取代的苯并咪唑及其制备方法

专利名称：：取代的苯并咪唑及其制备方法取代的苯并咪唑及其制备方法相关申请的交叉参照本申请要求于2005年8月30日提交的美国临时专利申请序号为60/713,108、2005年8月30日提交的序号为60/712,539、2005年10月27日提交的序号为60/731,591和2006年2月17日提交的序号为60/774,684的申请的优先权，这些专利申请都整体引入本文用作参考。发明领域本发明涉及制备用于预防或治疗癌症的新的取代的苯并咪唑化合物、它们的互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或其可药用盐的方法。发明背景Raf丝氨^/苏氨酸激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的主要成分，该模块响应细胞外刺激调控复杂的转录程序。Raf基因编码了已知与ras癌基因结合的高度保守的丝氨^/苏氨酸-特异性蛋白激酶。它们是信号转导通路的一部分，所述信号转导通路被认为包括受体酪氨酸激酶、p21ras、Raf蛋白激酶、Mekl(ERK的活化剂或MAPKK)激酶和ERK(MAPK)激酶，其最终将转录因子磷酸化。在该通路中，Raf激酶被Ras激活，并且磷酸化和激活了促分裂原活化蛋白激酶的两个亚型(称作Mekl和Mek2)，其属于双特异性丝氨^/苏氨酸激酶。Mek的两个亚型激活了促分裂原活化蛋白激酶1和2(MAPK,也称作细胞外信号调节激酶1和2或Erkl和Erk2)。MAPK磷酸化了包括转录因子在内的多种底物并且由此启动转录程序。参与Ras/MAPK通路的Raf激酶影响和调节许多细胞功能，例如增殖、分化、存活、致癌性转化和调亡。利用哺乳动物细胞中失控和显性抑制的Raf突变体的研究以及利用模式生物的生化和遗传技术的研究，证实了Raf在多种信号通路中的重要作用和位置。在很多情况下，通过刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体来活化Raf取决于Ras的活性，表明Ras在Raf的上游起作用。Raf-l被激活后接着踌酸化和激活Mekl，导致信号传导至下游的效应子，例如MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)(Crews等人，(1993)CW/74:215)。Raf丝氨l苏氨酸激酶被认为是参与动物细胞增殖的主要的Ras效应子(Avruch等人，(1994)7>ew<fo必/oc/^附.19:279)。Raf激酶有三种不同的亚型，Raf-l(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，通过与Ras相互作用而激活MAPK激酶通路的能力、组织分布和亚细胞定位来区(分它们(Marias等人，祝oc/^附./.351:289-305，2000;Weber等人，19:169國176，2000;Pritchard等人，Mo/.CW/.祝o/.15:6430-6442，1995)。Raf激酶被Ras活化，并且磷酸化和激活促分裂原活化蛋白激酶的两个亚型(称作Mekl和Mek2)，其属于双特异性丝氨i^/苏氨酸激酶。Mek的两个亚型激活了促分裂原活化蛋白激酶1和2(MAPK，也称作细胞外信号调节激酶1和2或Erkl和Erk2)。MAPK磷酸化了包括胞质蛋白和ETS家族的转录因子在内的多种底物。参与Ras/MAPK通路的Raf激酶影响和调节许多细胞功能，例如增殖、分化、存活、细胞周期进程和调亡。在所有肿瘤中约20%可以观察到一种Ras基因的激活突变，在约30%的肺瘤中Raf/MEK/ERK通路被激活(Bos等人，49:4682-4689，1989;Hoshino等人，18:813-822，1999)。最近的研究已表明在皮肤痣中B-Raf突变是黑色素瘤形成的关键步骤(Pollock等人，JVfl似"(^w"/cs25:1-2,2002)。此外，最近研究已显示B-Raf激酶结构域的激活突变发生在约66%的黑素瘤、12。/。的结肠癌和14。/。的肝癌中(Davies等人，iVa,"re417:949-954，2002)(Yuen等人，CVi"c^及^efl/TA62:6451-6455，2002)(Brose等人，C"rtcer及MeflrcA62:6997-7000,2002)。在Raf激酶水平上的Raf/MEK/ERK通路的抑制剂可作为有效的肿瘤治疗剂，对抗具有过表达的或突变的受体酪氨酸激酶、被激活的胞内酪氨酸激酶的肿瘤、具有Grb2(经Sos交换因子刺激Ras的衔接蛋白)异常表达的肺瘤以及含有Raf自身活化突变的肿瘤(Crump,CwnwifiVm簡acewrictf/Desig/f8:2243-2248，2002;Sebastien等人,Cwmif尸/^r附a固ftca/Z)^/g"8:2249-2253,2002)。通过应用RNA反义技术在细胞系中中断Raf的表达已显示出抑制由Ras和Raf介导的致肺瘤性(Kolch等，AW"re349:416-428，1991;Monia等，A^"reMW/""e2(6):668-675，1996)。在体外和/或体内试验中，一些Raf激酶抑制剂已显示出抑制肿瘤细胞增殖的功效(参见，例如美国专利序列号为6,391,636、6,358,932、6，037，136、5，717，100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它专利和专利申请提示了Raf激酶抑制剂在治疗非白血性白血病中的应用(参见，例如序号为6,268,391和6,204,467的美国专利，和已7>开的专利申请序号为20020137774;20020082192;20010016194和20010006975的美国专利申请)，或治疗乳腺癌的应用(参见，例如序号为6，358，932、5,717,100、6，458，813、6,268,391和6,204,467的美国专利，和已公开的专利申请序号为20010014679的美国专利申请)。2005年8月30日提交的临时专利申请序号为60/713,108、2005年8月30日提交的序列号为60/712,539、2005年10月27日提交的序列号为60/731,591和2006年2月17日提交的序列号为60/774,684的美国申请公开了取代的苯并咪唑化合物、它们的合成方法和用途。本文所述的化合物是有效的激酶抑制剂，并用于治疗由激酶如Raf激酶介导的增殖性疾病。发明概述本发明提供了制备具有式(I)的取代的苯并咪唑化合物、它们的互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或其可药用盐的改进方法和相关的中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，W各自独立地选自羟基、卣素、d—6烷基、d—6烷氧基、(d、6烷基)硫烷基、(d—6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是d_6烷基或卣代(d.6烷基)；R3各自独立地选自卣素、d-6烷基和d.6烷氧基；W各自独立地选自羟基、烷基、d—6烷氧基、卤素、杂环烷基羰基、羧基、(d-6烷氧基)羰基、氨基羰基、Cw烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、113和114可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卣素、C,—6烷基、卣代(C"烷基)、Ci6烷氧基和卣代(d—6烷氧基)的取代基所取代；a是l、2、3、4或5;b是0、1、2或3;并且c是l或2。优选的实施方案详述本发明一方面提供了制备式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用盐的方法，R20)其中，W各自独立地选自羟基、卣素、CL6烷基、d,6烷氧基、(CL6烷基)硫烷基、(C"烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是C"烷基或卣代(d-6烷基)；R3各自独立地选自g素、d_6烷基和d-6烷氧基；R"各自独立地选自羟基、d—6烷基、Cw烷氧基、卣素、杂环烷基羰基、羧基、(C^6烷氧基)羰基、氨基羰基、C"烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、113和W可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卣,素、d—6烷基、卣代(CL6烷基)、d—6烷氧基和囟代(Ci6烷氧基)的取代基所取代；a是l、2、3、4或5;b是0、1、2或3;并且c是l或2;所述方法包括(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应得到式(IV)化合物Q，"LWR，fR2HN(n)则(rv)，其中Q是NH2或N02;L1或1^之一是离素而另一个L1或I是OH或其阴离子；Z是氰基、COOR5、CH2ORs、CHO、或被一个或两个R4基团取代的咪唑-2-基并且其中Rs是氢或羟基保护基团；(b)当式(IV)化合物中Z是COORS或CH2OR5时，将所述化合物转化为Z是CHO的式(IV)化合物；(c)当式(IV)化合物中Z是氰基时，将氰基官能团转化为脒基官能团，并将所述脒基官能团与式(Va)的化合物在形成咪唑环的条件下反应得到式(VI)化合物；或在式(IV)化合物中Z是CHO时，将所述化合物与式(Vb)化合物反应得到式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(Va)(Vb)(VI),其中在式(Va)中的Xa是离去基团且在式(Vb)中的R—和R"独立地是H或R4,条件是至少一个R化和R4q为议4且Xb是-O或-NHOH，并且条件是当式(VI)化合物从式(Va)化合物制备时，c是l;(d)当在式(VI)化合物中Q是N02时，将所述化合物转化为Q是NH2的式(VI)化合物；(e)将Q是NH2的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应得到式(VIII)化合物或其互变异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(vm)物；(g)任选地将式(l)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用的盐；(h)任选地将式(i)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐；并且(i)任选地将式(l)化合物或其互变异构体或可药用的盐转化成式(i)的酯、代谢物或前药。在一些实施方案中，在极性溶剂中于有机或无机碱存在下进行(a)部分。合适的无积碱包括NaOH、KOH、CaC03和K;jC03。合适的极性溶剂包括二曱基亚砜和二曱基甲酰胺。在一些实施方案中，(b)部分包括当Z是COOR5时将式(IV)化合物与还原剂反应。在某些方面，RS是叔丁基。在其它方面，还原剂为二异丁基氢化铝。在一些实施方案中，在式(Va)化合物中离去基团Xa是卤素。在另一个实施方案中，Xa是-S02R1、其中R"是d-6烷基或苯基，其中该C"烷基或苯基任选地被一至三个卣素、Cw烷氧基或CL6烷基取代。在某些方面，R"是曱基或三氟甲基。在一个实施方案中，式(Va)化合物是3-溴-l，l，l-三氟丙酮(即乂3是Br且R4是CF3)。在一个实施方案中，(c)部分的脒基官能团是通过将Z是氰基的式(IV)化合物与醇盐和铵试剂反应生成。一方面，所述醇盐是甲醇钠。在其它方面，铵试剂是乙酸铵。在另一方面，铵试剂是苯曱酸铵。在一个实施方案中，(c)部分咪唑环的形成条件包括将脒基官能团与式(Va)化合物反应所生成的产物和酸接触。一方面，所述酸是有机酸。合适的有机酸包括乙酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟甲烷磺酸和三氟乙酸。在另一方面，所述酸是无机酸如盐酸和硫酸。在一个实施方案中，(c)部分咪唑环的形成条件包括将脒基官能团与式(Va)化合物反应生成的产物加热。在某些方面，加热在醇溶剂中进行。合适的醇溶剂包括l-丙醇。在一些实施方案中，加热在约80-100°C的温度下进行。在其它实施方案中加热在约85。C进行。在一些实施方案中，当式(IV)化合物中Z是CHO时，与NH4OH在极性溶剂中进行(c)部分的反应。在某些方面，极性溶剂是乙酸乙酯和乙醇的混合物。在一些实施方案中，(d)部分包括当Q是N02时，将式(VI)化合物与还原剂反应。在某些方面，还原剂是连二亚硫酸钠。在一些实施方案中，(e)部分在乙腈中进行。在一些实施方案中，(f)部分中的脱硫试剂选自FeCl3、2-氯-l-曱基碘化吡咬镛、2-氯-l,3-二曱基氯化咪唑错和POCl3。19在另一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物可药用的盐或其互变异构体的方法，其中，W各自独立地选自羟基、卣素、Q-6烷基、Cw烷氧基、(Ci6烷基)硫烷基、(C]U6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是CV6烷基或卣素(Cw烷基)；R3各自独立地选自卣素、d-6烷基和d-6烷氧基；W各自独立地选自羟基、d—6烷基、d—6烷氧基、卣素、杂环烷基羰基、羧基、(d一6烷氧基)羰基、氨基羰基、C^烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、113和114可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、囟素、Cw烷基、卣代(d-6烷基)、Q-6烷氧基和卣代(d-6烷氧基)的取代基所取代；a是l、2、3、4或5;b是0、1、2或3;c是l或2;所述方法包括(a)将式(I)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用的盐；或(b)将式(I)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐。在一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用盐的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I)其中，Ri各自独立地选自羟基、卣素、d-6烷基、Cp6烷氧基、(C，-6烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是d-6烷基或卣代(d-6烷基)；R3各自独立地选自卤素、d.6烷基和d-6烷氧基；W各自独立地选自羟基、d—6烷基、d—6烷氧基、卣素、杂环烷基羰基、羧基、(d—6烷氧基)羰基、氨基羰基、C"烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、113和114可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卣素、d—6烷基、卣代(C^烷基)、C^烷氧基和卣代(d-6烷氧基)的取代基所取代；a是l、2、3、4或5jb是0、1、2或3;c是1或2;所述方法包4舌将式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(I)化合物，卿(xrv)其中17或L"之一是囟素且另一个l/或l/是OH或其阴离子；或将式(XV)化合物与式(Vb)化合物反应得到式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R4p和R4q独立地是H或R4,条件是R4p和R4q中至少一个是R4;且Xb是-O或二NHOH;或将式(VIII)化合物或其互变异构体与脱硫试剂反应得到式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，提供了式(I)化合物的互变异构体。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，R2是d—6烷基。在某些方面，ie是甲基。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，RS是d-6烷氧基。在某些方面，RS是曱氧基。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，b是0。在某些方面，a是l且c是l。在一些实施方案中，R1、R2、W和W可以任选地被1至5个独立地选自羟基、卣素、Cw烷基、卣代(C"烷基)、Q-6烷氧基和卣代(d-6烷氧基)的取代基所取代。在一些实施方案中，R1、R2、W和R"可以任选地被1至3个独立地选自羟基、卣素、Ch6烷基、卣代(d—6烷基)、d-6烷氧基和卣代(Ci6烷氧基)的取代基所取代。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，RM虫立地选自卣素、d—6烷氧基、卣代(d—6烷基)、羟基、闺代(d—6烷氧基)、卣代(d—6烷基)磺酰基、杂芳基、卣代(Cw烷基)硫烷基、杂环烷基和(Q-6烷基)杂环烷基。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，a是l且RM虫立地选自2-氯、2-乙基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-叔丁基、4-叔丁基、3-乙基、4-乙基、4-氯、4-溴、4-三氟甲氧基、4-三氟甲硫基、4-三氟甲基磺酰基和4-(4-甲基哌嚷基)。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，a是2并且R1各自独立地选自含有2-氟、2-氯、2-羟基、2-甲氧基、3-曱氧基、5-甲氧基、4-氯、4-氟、3-三氟甲基、4-三氟甲基、5-三氟甲基、5-吡咬基、5-吡啶基-3-基、5-吡啶基-4-基、3-四氩呋喃-3-基、3-异丙基、5-异丙基和5-叔丁基。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，R"选自d—6烷基、羟基(C"烷基)、卣代(C^烷基)、闺代(C"烷基)硫烷基、(C"烷氧基)羰基、(C,.6烷基)杂环烷基、氰基、苯基、卣代(Cw烷基)苯基、(Cw烷基)杂环烷基羰基和羟基(CL6烷基氨基羰基)的基团。在某些这种实施方案中，c是l且I^选自三氟甲基、氰基、苯基、三氟曱硫基、甲氧基羰基、4-乙基派噪基、4-乙基p底溱基-l-羰基或2-羟基乙基氨基羰基。在其它实施方案中，W选自C^烷基、羟基(Q-6烷基)、卤代(d—6烷基)、(Cw烷基)杂环烷基、苯基和卣代(d-6烷基)苯基。在某些这种实施方案中，114选自曱基、三氟甲基和苯基。在某些这种方面，W是三氟曱基。在其它实施方案中，c是2且I^各自独立地选自甲基、3-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、三氟曱基、乙氧基羰基、羟基甲基和苯基。在一个实施方案中且结合本文公开的任何实施方案，式(I)选自下列基团，或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用的盐(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基苯基)-胺，(2-氟-5-吡啶-3-基-苯基)-{1-甲基_5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-叔丁基-苯基)-{1-甲基-s-p-(s-三氟曱基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶4-基氧基j-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺，(3-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-氯-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(4-乙基-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺，{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-(l-曱基-5-{2-[5-甲基4-(3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基]-吡咬-4-基氧基)-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-(l-甲基-5-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基-吡啶-4-基氧基}-111-苯并咪唑-2-基)-胺，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯氨基基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基]画吡咬-2-基}-5-三氟甲基-111-咪哇-4-甲酸乙酯，(2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-1-曱基-111-苯并咪唑-5-基氧基1-吡啶-2-基}-5-三氟甲基-111-咪唑-4-基)-甲醇，2-{4-[1-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基)-3H-咪唑-4-腈，(3-叔丁基-苯基)-(l-曱基-5-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，{1-甲基-5-[2-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲硫基-苯基)-胺，(3-叔丁基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基l-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，[4-氟-3-(四氢呋喃-3-基)-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-溴-苯基)-{1-甲基_5-[2-(5_三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶斗基氧基-lH-苯并咪唑-2-基L胺，(4-氟-3-异丙基-苯基)-U-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，U-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱硫基-苯基)-胺，(2-氟-5-异丙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-三氟甲基-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(5-叔丁基-2-氟-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-U-甲基_5-[2-(5-曱基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(2-氟-5-吡啶-3-基-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯基氨基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜吡啶-2-基卜3H-咪唑-4-腈，(2-氯-4-三氟曱基-苯基Hl-曱基-5-[2_(5-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(5-叔丁基-2-氯-苯基)-{1-甲基-5_[2-(5-三氟曱基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基l-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基Hl-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶一4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-s-三氟曱基-苯基)-{1-曱基-5-[2_(4-苯基_5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，{1-曱基-5-[2-(4-苯基-5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺，(3-乙基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(4-苯基-5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-胺，(4-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-曱基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基1-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-(l-曱基-5-2-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-叔丁基-苯基)-{1-曱基-5_[2-(5-甲基-4-苯基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，{1-曱基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟曱基-苯基)-胺，(5-叔丁基-2-氟-苯基Hl-曱基-5-2-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基卜胺，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-曱酸曱酯，2-{4-[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜吡啶-2-基}-5-三氟甲基-lH-咪唑-4-甲酸乙酯，(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氯-苯基Hl-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2，5-二曱氧基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(3，5-二甲氧基-苯基Hl-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(l-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(2-三氟曱基-苯基)-胺，(L乙基-苯基Hl-甲基-S-[2-(S-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2_{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜吡啶-2-基}-311-咪唑-4-基)-曱酮，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-曱酸(2-羟基-乙基)-酰胺，(l-乙基-S-P-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基l-lH-苯并咪唑-2-基}-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-胺，(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-{6-曱氧基-l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，{6-甲氧基-1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟曱基-苯基)-胺，(4-乙基-哌嗪-l-基)-(2-(4-[l-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-基)-甲酮，(l-乙基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟曱基-苯基)-胺，2-(4-[l-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-曱酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2-(l-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-5-三氟甲基-苯酚，和3-(l-甲基-5-2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-6-三氟甲基-苯酚。在一个实施方案中，提供了制备式(IXa)化合物或其互变异构体(IXb)或其可药用的盐或代谢物的方法所述方法包才舌(a)将式(XI)化合物或其互变异构体与4-三氟甲基苯基异硫氰酸酯反应得到式(XII)化合物或其互变异构体(IXb)的化合物；(c)任选地将式(IXa)或(IXb)的化合物与酸反应得到第一种可药用的盐；(d)任选地将式(IXa)或(IXb)的化合物第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐；并且(e)任选地将式(IXa)或(IXb)的化合物或可药用的盐转化成其代谢物。在一个实施方案中，(a)部分在乙腈中进行。在一个实施方案中，(b)部分的脱硫试剂选自FeCl3、2-氯-l-甲基碘化吡啶鑰、2-氯-l，3-二曱基氯化咪唑错和POCl3。在一个实施方案中，式(XI)化合物通过下面的方法制备，(a)将4-曱氨基-3-硝基苯酚或其阴离子与4-氯吡啶-2-曱酸叔丁酯反应得到4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酯；(b)将4-(4-曱氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酯转化成4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡咬-2-甲醛；(c)将4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-曱醛与3，3，3-三氟-2-氧代丙醛以得到式(X)化合物或其互变异构体(d)将式(X)化合物或其互变异构体与还原剂反应得到式(XI)化合物或其互变异构体。在某些这种方面，(a)部分在碱性溶液中进行。在某些这种方面，碱性溶液是含有K2C03的二曱基亚砜溶液。在某些这种方面，(a)部分中的4-甲氨基-3-硝基苯酚是从4-氨基-3-硝基苯酚制备。在某些这种方面，将4-氨基-3-硝基苯酚与甲酸和乙酸酐接触得到甲酰胺产物，并将所述甲酰胺产物与还原剂接触得到4-甲氨基-3-硝基酚。在其它方面，还原剂是硼氢化钠和三氟化硼乙醚络合物。而在其它方面，将4-氨基-3-硝基苯酚与三氟乙酸酐接触以得到酰胺产物，所述酰胺产物与硫酸二甲酯在碱性条件下接触得到4-甲氨基-3-硝基苯酚。在某些这种方面，从吡啶甲酸制备(a)部分中的4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯。在某些这种方面，将吡啶甲酸与亚硫酰氯和氢氧化钠接触以得到4-氯吡啶-2-酰氯。而在其它这种方面，将4-氯吡P定-2-酰氯与二叔丁基二碳酸酯和吡咬接触以得到4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯。在某些这种方面，将(b)部分中的4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酯与还原剂接触以得到4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲醛。在某些这种方面，还原剂是二异丁基氢化铝。在其它方面，将(b)部分中的4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-曱酸叔丁酯与还原剂接触以得到(4_(4-(甲氨基)-3-硝基苯氧基)吡啶-2-基)曱醇，然后将其与氧化剂接触得到4-(4-曱氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-曱醛。在某些方面，还原剂氢化铝锂或硼氢化锂。在某些方面，氧化剂是Mn02。在某些这种方面，在含有NH4OH的极性溶剂中进行4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲醛与3，3，3-三氟-2-氧代丙醛的反应。在某些这种方面，极性溶剂是乙酸乙酯和乙醇的混合物。在某些方面，将1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮与乙酸钠在水中反应制备3，3，3-三氟-2-氧代丙醛。在一个实施方案中，式(XI)化合物通过下面方法制备，(a)将4-甲氨基-3-硝基苯酚或其阴离子与4-氯吡啶-2-腈反应以得到4-(4-曱氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-腈；(b)将4-(4-曱氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-腈的氰基官能团转化成脒基官能团，并且在咪唑环形成条件下将所述脒基官能团与3-溴-l，l，l-三氟丙酮反应得到式(X)化合物或其互变异构体(c)将式(X)化合物或其互变异构体与还原剂反应以得到式(XI)化合物或其互变异构体。在某些方面，将4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-腈与醇盐和铵试剂反应生成(b)部分的脒基官能团。在一方面，所述醇盐是甲醇钠。在其它方面，铵试剂是乙酸铵。在另一方面，铵试剂是苯甲酸铵。在某些方面，(b)部分的咪唑环形成条件包括将脒基反应产物与酸接触。在一方面，所述酸是有机酸。合适的有机酸包括乙酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟甲磺酸和三氟乙酸。在另一方面，所述酸是无机酸如盐酸和硫酸。在某些方面，(b)部分的咪唑环形成条件包括将脒基官能团与3-溴-l，l,l-三氟丙酮反应生成的产物进行加热。在某些方面，加热在醇溶剂中进行。合适的醇溶剂包括l-丙醇。在某些实施方案中，加热在约80-100。C的温度下进行。在其它实施方案中加热在约85。C进行。在某些这种方面，(d)部分中的还原剂是连二亚硫酸钠Na2S204。在一个实施方案中，式(XI)化合物通过下面方法制备，(a)将4-曱氨基-3-硝基酚或其阴离子与4-氯-2-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡咬反应得到式(X)化合物或其互变异构体(b)将式(X)化合物或其互变异构体与还原剂反应得到式(XI)化合物或其互变异构体。在某些这种方面，(b)部分中的还原剂是连二亚硫酸钠Na2S204。在另一个实施方案中，提供了制备式(Ia)化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用盐的方法;并且以得到式(XVII)化合物(b)将式(XVII)化合物脱水以得到式(Ia)化合物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>其中，Ri各自独立地选自羟基、卣素、CL6烷基、d-6烷氧基、(d-6烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是Cw烷基或卣代(C^烷基)；R3各自独立地选自囟素、烷基和d_6烷氧基；R"各自独立地选自d—6烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中a是l、2、3、4或5;并且b是0、1、2或3;所述方法包4舌(a)将式(XVI)化合物的氰基官能团转化成脒基官能团，并且将所述脒基官能团与其中xa是离去基团的式(Va)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>(c)任选地将式(Ia)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用的盐；(d)任选地将式(Ia)化合物或其互变异构体的第一种可药用盐转化成笫二种可药用的盐；并且(e)任选地将式(Ia)化合物或其互变异构体转化成式(Ia)的前药或代谢物。在一个实施方案中，式(Va)化合物中的离去基团Xa是卣素。在另一个实施方案中，Xa是-s02r1、其中r1g是d-6烷基或苯基，其中该C"烷基或苯基任选地被一至三个闺素、d—6烷氧基或d—6烷基基团取代。在某些方面，r"是甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，式(Va)化合物是3-溴-l，l，l-三氟丙酮(即Xa是Br且R4是CF3)。在一个实施方案中，式(XVI)化合物是4-[l-曱基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-腈(即W是4-CF3，rZ是甲基，且b是0)。在一个实施方案中，通过将式(XVI)化合物与醇盐和铵试剂反应而将氰基官能团转化成(a)部分的脒基官能团。在一方面，所述醇盐是甲醇钠。在其它方面，铵试剂是乙酸铵。在另一方面，铵试剂是苯甲酸铵。在一个实施方案中，(b)部分的脱水包括将式(XVII)化合物与酸接触。在一方面，所述酸是有机酸。合适的有机酸包括乙酸、甲磺酸、樟脑磺酸、三氟曱磺酸和三氟乙酸。在另一方面，所述酸是无机酸如盐酸和^L酸。在其它实施方案中，(b)部分的脱水包括将式(XVII)化合物加热以生成式(Ia)化合物。在某些方面，(b)部分的脱水在醇溶剂中进行。合适的醇溶剂包括l-丙醇。在一些实施方案中，脱水在约80-100。C的温度下进行。在其它实施方案中脱水在约85°C进行。在另一个实施方案中，式(XVI)化合物通过下面方法制备，(a)将式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物反应得到式(XX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中R2、RS和b如本文所定义，Q是NH2或N02并且l/或I^之一是卣素且另一个L1或1^是OH或其阴离子；(c)将式(XX)化合物与R1和a如本文所定义的式(XXI)化合物反应以得到式(XXII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(d)当在式(XXII)化合物中Q是N02时，将所述化合物转化成Q是NH2的式(XXII)化合物；并且(e)将Q是NH2的式(XXII)化合物与脱硫试剂反应得到式(XVI)化合物。在一个实施方案中，在极性溶剂中于有机或无机碱存在下进行(a)部分。在某些方面，所述无积碱选自NaOH、KOH、CaC03和K2C03。在其它方面，极性溶剂选自二甲基亚砜和二甲基曱酰胺。在一个实施方案中，式(XVIII)化合物是4-甲氨基-3-硝基苯酚(即W是甲基，Q是N02，b是0，且I^是OH)。在一个实施方案中，式(XIX)化合物是4-氯-2-氰基-吡啶(即L2是氯)。在一个实施方案中，式(XX)化合物是4-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-腈。在一个实施方案中，式(XXI)化合物是4-三氟曱基苯基异硫氰酸酯。在一个实施方案中，(d)部分包括将式(XXII)化合物与还原剂反应。在某些方面，所述还原剂是连二亚硫酸钠。在一个实施方案中，(e)部分在乙腈中进行。在一个实施方案中，(e)部分中的脱硫试剂选自FeCl3、2-氯-l-甲基碘化吡啶馕、2-氯-l，3-二甲基氯化咪唑错和POCl3。在其它实施方案中，脱硫试剂是2-氯-l，3-二曱基氯化咪唑錄。在另一个实施方案中，提供了制备式(Ia)化合物或其互变异构体的可药用盐的方法其中，Ri各自独立地选自羟基、囟素、CL6烷基、d一6烷氧基、(CL6烷基)硫烷基、(d—6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是d-6烷基或面代(C"烷基)；R3各自独立地选自卤素、d_6烷基和d.6烷氧基；W各自独立地选自Cw烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、R"和R"可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卣素、Cw烷基、囟代(C"烷基)、d-6烷氧基和卣代(C^烷氧基)的取代基所取代；a是l、2、3、4或5;并且b是0、1、2或3;所述方法包括(a)将式(Ia)化合物或其互变异构体与酸反应得到笫一种可药用的盐；或(b)将式(Ia)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐。在另一个实施方案中，提供了具有式(XVI)的中间体(XVI)其中，Ri各自独立地选自羟基、囟素、d，6烷基、Cw烷氧基、(d-6烷基)硫烷基、(d—6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是C"垸基或卣代(Cw烷基)；R3各自独立地选自囟素、d_6烷基和d-6烷氧基；其中R、W和113可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卣素、d，6烷基、卣代(C^烷基)、d—6烷氧基和卣代(d-6烷氧基)的取代基所取代；a是l、2、3、4或5j并且b是0、1、2或3;条件是该化合物不是4-[2-(4-氯-苯基氨基)-1-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡吱-2-腈。在一个实施方案中，式(XVI)化合物是4-[l-曱基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜吡啶-2-腈。在一个实施方案中，提供了式(XVI)化合物用于制备治疗Raf激酶介导的疾病的药物的用途。在某些方面，所述疾病是癌症。在本申请中使用了以下术语。本文所用的"Raf抑制剂"是指显示出对Raf激酶活性的ICs。不超过约100nM、并且更通常不超过约50nM的化合物，按照美国临时专利申请60/712,539所述的Raf/Mek滤过实验进行测定。"烷基"指不含杂原子的饱和烃基团且包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。烷基也包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于下列提供的例子CH(CH3)2、CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CHs)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)，以及其它例子。由此烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。术语"Cw2烷基"指具有一至十二个碳原子的烷基。术语"d-6烷基"指具有一至六个碳原子的烷基。"链烯基"指具有2-6个碳原子、并优选2-4个碳原子和具有至少1个且优选1-2个不饱和的乙烯基位点(〉COc)的直链或支链烃基。这类基团例如乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基。该术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。"烷氧基"指RO-，其中R是烷基。本文所用术语"d—6烷氧基"指RO-其中R是d-6烷基。代表性的CL6烷氧基的例子包括曱氧基、乙氧基、叔丁氧基等等。"(C^烷氧基)羰基"指的是酯-C(-O)-OR，其中R是烷基。"脒基"或"脒基官能团"指-C(-NH)NH2基团。"脒"指含有这类基团的化合物。本文的"氨基羰基，，指-C(0)-NH2基团。"C^烷基氨基羰基"-C(O)-NRR'基团，其中R是C"烷基且R，选自氢和Cw烷基。"羰基"指二价的-C(O)-基团。"羧基"指-C(-O)-OH。"氰基"或"腈"、或"氰基官能团"指-CN。"环烷基"指单-或多环的烷基取代基。典型的环烷基具有3-8个碳环原子。代表性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。"卤素"指氯、溴、氟和碘基团。"卣代(C１－６烷基)"指被一个或多个卣素原子、优选1-5个卣素原子取代的Cw烷基。更优选的卣代(d—6烷基)是三氟甲基。"卣代(d-6烷基)苯基"指被g素(Cw烷基)取代的苯基。"卣代(Cw烷氧基)"指被一个或多个g素原子、优选1-5个卣素原子取代的d—6烷氧基。更优选的卣代(Cw烷氧基)是三氟甲氧基。"卣代(d—6烷基)磺酰基"和"g代(d-6烷基)硫烷基，，指被卣代(C^烷基)取代的磺酰基和硫烷基，其中磺酰基和硫烷基如本文所定义(例如-S(V卣代烷基或-S-卣代烷基)。"杂芳基"指在芳环中具有1-4个杂原子作为环原子且剩余的环原子是碳原子的芳香族基团。用于本发明化合物的合适的杂原子是氮、氧和硫，其中氮和硫原子可以任选地被氧化。举例的杂芳基具有5-14个环原子并且包括例如，苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并^恶唑基、二氮杂革基、呋喃基、吡溱基、吡唑基、吡咬基、哒溱基、嘧咬基、吡咯基、噁唑基、异鳴唑基、咪唑基、吲哚基、吲嗤基、喹啉基、异会啉基、喹唑啉基、查鬼啉基、噻唑基、塞汾基和三哇基。本文的"杂环烷基"指在环结构中具有1-5个并且通常为1-2个杂原子的环烷基取代基。用于本发明化合物的合适的杂原子是氮、氧、和硫，其中氮和硫原子可以任选地被氧化。代表性的杂环烷基基团包括如吗啉代、哌溱基、哌咬基等等。"(C^烷基)杂环烷基"指被d-6烷基取代的杂环烷基。本文的"杂环烷基羰基"指-C(0)-R"基团，其中R"是杂环烷基。"(C^烷基)杂环烷基羰基"指-C(O)-R11基团，其中R11是(C^烷基)杂环烷基。"羟基"指-OH。"羟基(C"烷基)"指被羟基取代的Cw烷基。"羟基(Cw烷基氨基羰基)"指被羟基取代的C"烷基氨基羰基。"亚氨酸酯"或指-C(-NH)O-基团或含有这类基团的化合物。亚氨酸酯包括，例如亚氨酸甲酯-C(-NH)OCH3。"硝基，，指-N02。"磺酰基"本文指-S02-基团。"硫烷基"本文指-S-基团。"烷基磺酰基"指被取代的磺酰基-S02R12结构，其中1112是烷基。"烷基硫烷基"指被取代的硫烷基-SR"结构，其中R12是烷基。用于本发明化合物的烷基磺酰基和烷基硫烷基包括(Cw烷基)磺酰基和(d-6烷基)硫烷基。因此，通常的基团包括，例如甲基磺酰基和甲基硫烷基(即其中RU是曱基)、乙基磺酰基和乙基硫烷基(即其中1112是乙基)、丙基磺酰基和丙基硫烷基(即其中1112是丙基)等等。"羟基保护基团"指对OH的保护基团。本文所用的该术语也指保护酸COOH的OH的基团。合适的羟基保护基团以及用于特定官能团的保护和脱保护的适宜条件在本领域是众所周知的。例如，在T.W.greene和P.g.M.Wuts,有机合成中的保护基团，笫三版，Wiley，纽约，1999中描述了大量的这类保护基团。这类羟基保护基团包括d-6烷基醚、节基醚、p-曱氧基节基醚、甲硅烷基醚、酯、碳酸酯等等。"代谢物"指在个体中施用母体化合物后产生的任何衍生物。这类衍生物可以在个体中由母体化合物经过多种生化转化如氧化、还原、水解或结合而产生，并包括例如氧化物和去甲基衍生物。对应这类衍生物的代谢物也可以经体外方法或合成方法生成。在一些实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物的代谢物是氧化物。在某些方面，所述氧化物是通过式(I)或(Ia)化合物与氧化剂反应合成的N-氧化物。在某些方面，所述氧化剂是N-甲基吗啉N-氧化物或氢过氧化物例如过氧化氢。在一些实施方案中，式(I)或(Ia)化合物与葡萄糖醛酸结合形成代谢物。在另一方面，提供了具有下列结构的其代谢物、互变异构体或立体异构体"任选地被取代"或"被取代"指用一价或二价基团替代一个或多个氢原子。当被取代的取代基包括直链基团时，取代可在链内(例如2-羟基丙基、2-氨基丁基等等)或链的末端(例如2-羟基乙基、3-氰基丙基等等)发生。被取代的取代基可以是直链、支链或环状排列的共价连接的碳原子或杂原子。应当了解，上述定义不包括不允许的取代型式(例如，被五个氟取代的甲基或被另一个卣素原子取代的卣素原子)。这类不可能的取代型式对本领域的技术人员而言是公知的。对于本领域的技术人员而言显而易见，本发明的化合物，包括式(I)和(Ia)的化合物或它们的立体异构体、酯、前药或其可药用的盐，可以发生互变异构化并因此可以以多种互变异构的形式存在，其中分子中一个原子上的质子转移到另一个原子上并且分子中原子间的化学键因此重排。参见，例如，March,高等有机化学反应、机制和结构，笫四版，JohnWiley&Sons,69-74页(1992)。本文所用的术语"互变异构体"指由质子转移产生的化合物，并且应当理解所有互变异构的形式在它们可以存在的范围内均涵盖于本发明之内。例如，仅用于例证的目的，其中W是曱基且c是l的式(I)化合物的互变异构体显示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>CH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>CH3也可以以下述方式描述这些互变异构体:CH3本发明的化合物，包括式(I)、(Ia)、(II)或(III)化合物或它们的互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或其可药用的盐，可以包含不对称取代的碳原子。这类不对称取代的碳原子可导致本发明的化合物存在对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可以用立体化学的绝对构型例如(R)-或(S)-构型来定义。因此，本发明包括所有这类可能的异构体、以其光学纯形式的单一立体异构体、它们的混合物、消旋混合物(或"外消旋物")、非对映异构体的混合物，以及本发明化合物的单个非对映异构体。本文所用的术语"S，，和"R"构型，是如IUPAC1974年建议的E部分，立体化学基本原则，户M"C^肌45:13-30(1976)所定义。术语a和卩应用于环状化合物的环位置。参考平面的a-位是指在较低编号位置上的优选的取代基所位于的那一侧。位于参考平面相反一侧的这些取代基定义为P-位。应当指出该用法不同于环状立体母核的用法，其"a"指"低于平面"且表示绝对构型。本文所用的术语a和p构型，如化学文摘索引指南-附录IV(1987)的段落203所定义。本文所用的术语"可药用的盐"指式(I)或(Ia)的化合物、互变异构体、立体异构体、酯、代谢物或前药的无毒的酸或碱土金属盐。这些盐可以在最终分离和纯化式(I)或(Ia)化合物过程中或者将酸或碱官能团各自与合适的有机或无机酸或碱反应而在原位制备。代表性的盐包括但不限于以下的盐醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、p-甲苯磺酸盐和十一酸盐。而且，含氮的碱性基团可以被以下试剂季铵化，如d—6烷基囟化物，例如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、淡化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卣化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，苯基烷基卣化物如节基和苯乙基溴化物，以及其它。由此得到水溶性或油溶性的或可分散的产物。可应用于生成可药用的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸及磷酸和有机酸如草酸、马来酸、曱磺酸、琥珀酸和柠檬酸。可以在最终分离和纯化式(I)或(Ia)化合物期间，或者分别将羧酸部分与合适的碱如可药用的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者与氨水或有机的伯、仲、叔胺反应，在原位制备碱加成盐。可药用的盐包括但不限于，基于碱金属和碱土金属的阳离子如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二曱胺、三曱胺、三乙胺、乙胺等等。用于生成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、派，秦等等。本发明化合物的盐和制剂也公开于2006年7月21日提交的题为"苯并咪哇吡咬基醚的制剂，，的临时专利申请("FormulationsForBenzimidazolePyridylEthers",美国序列号60/832715;代理人案巻号PP028237.0001)和2006年7月21日提交的"苯并咪唑基吡咬基醚的盐及其制剂"("SaltsofBenzimidazolylPyridylEthersandFormulationsThereof"，代理人案巻号PP028258.0001),这些专利申请都整体51入本文用作参考。本文所用的术语"可药用的酯"指在体内水解并包括这些在人体内容易裂解并释放出母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括，例如从可药用的脂肪族羧酸特别是链烷酸，链烯酸，环烷酸和烷二酸衍生而来的酯，其中各烷基或链烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包括曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。本文所用的术语"可药用的前药"指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，具有相称的合理的利益/风险比例，并且对其预期应用有效的本发明化合物的这些前药，以及如果可能的话，本发明化合物的兼性离子形式。术语"前药"指在体内快速转化例如在血液中通过水解生成上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，前药-新的递药系统，临床科学家协会学术讨论会丛刊(A.C.S.SymposiumSeries)第14巻和EdwardB.Roche编辑，药物设计中的生物可逆性载体，美国药剂师协会和培格曼出版公司(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress),1987中提供了详细的讨论，二者均引入本文用作参考。对于本领域的技术人员而言显而易见，本发明的化合物，包括式(I)或(Ia)化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、前药或可药用的盐，可以通过体内代谢加工而生成药理学活性代谢物，其保留了作为Raf激酶抑制剂的活性。本发明化合物的活性代谢物可采用本领域已知的常规技术鉴定。参见，例如Bertolini，G.等人，/Af^f.C7^附.40:2011-2016(1997);Shan,D.等人，/尸/^r附.86(7):765-767;BagshaweK.，Z)r"gDev.34:220-230(1995);Bodor，N.,yUvflwcesZ"及m.13:224-331(1984);Bundgaard,H.,前药的设计(ElsevierPress1985);和Larsen,I.K.，前药的设计和应用，药物设计和开发(Krogsgaard-Larsen等编辑，HarwoodAcademicPublishers,1991)。应当了解，本发明化合物的全部活性代谢物均涵盖于本发明内。术语"癌症，，指可以通过抑制激酶特别是Raf激酶来进行有效治疗的癌症疾病，其包括，例如实体癌症，如癌(例如肺、胰腺、甲状腺、卵巢、膀胱、乳腺、前列腺或结肠癌)、黑素瘤、骨髓病症(例如髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病)、腺瘤(例如绒毛结肠腺瘤)和肉瘤(例如骨肉瘤)。体，详细描述如下。图解1说明了本发明化合物中心的二芳基醚部分的形成。将化合物1.1与L1或L2之一是卣素且另一个L1或L2是OH的化合物1.2反应来生成醚1.3。该偶合可以在碱存在下、于有机溶剂例如乙腈或二甲基亚砜中进行，并且也可在较高的或回流温度下进行。合适的碱包括K2C03、CaC03、KOH、NaOH或KFA1203(有机化学杂志(JournalofOrganicChemistry),Vol.63，No.18，1998，6338-6343页)。化合物1.1中的基团Q可以是NHb或氨基前体例如N02或被保护的氨基，其随后可分别通过对相应的氨基前体的还原或脱保护转化成胺。化合物1.2中的Z基团可以是被一个或两个R4基团所取代的咪唑基团或用于生成这类咪唑基团的官能团。合适的官能团包括醛或任何醛的前体例如随后可转化成醛的酯或腈。所述酯和腈可以用还原剂如二异丁基氢化铝还原成醛。Z也可以是-CH20R5，其中R5是羟基保护基团。该醛可以在较晚阶段通过脱去RS基团的保护和将所得的醇氧化成醛而暴露出来。图解3显示了将该醛转化成^皮取代的咪唑基团。方案6描述了形成取代的咪唑基团的其它方法。图解l1.1121.3图解2显示合成某个二芳基醚的实施例。应当了解，为了说明的目的，图解2釆用了下列取代型式Q是N02,U是OH，1是(:1,且Z是叔丁基酯。实施例l显示了合成RZ是甲基且b是0的醛2.7的实例。可以通过很多已知的方法将胺2.1转化成烷基胺2.2。在一方面，将胺2.1与乙酸酐和甲酸反应生成相应的甲酰胺，其可被还原成烷基胺2.2。合适的还原剂包括在BF3(OCH2CH3)2存在下的NaBH4。或者，将胺2.1与三氟乙酸酐反应，将相应的酰胺用烷基化试剂如卣代烷进行烷化，并且用碱如NaOH处理来脱去三氟乙酰胺保护基团，可以合成烷基胺2.2。将吡啶甲酸2.3与过量亚硫酰氯反应以生成酰氯2.4，然后将其与二叔丁基二碳酸酯和吡啶接触以制备得到氯化物2.5。在碱性条件下将烷基胺2.2的醇与氯化物2.5偶合，得到醚2.6,然后用二异丁基氢化铝直接将其还原转化成醛2.7，或通过两步反应，将酯2.6还原成醇接着氧化成醛。图解2图解3阐明咪唑环的形成。醛2.7可以与Xb是-O或-NHOH且R4p和R化独立的是H或R"的化合物3.1反应，其中R"如前面所定义，条件是R化和R"至少一个是R4。该反应在极性溶剂如乙酸乙酯/乙醇混合物中并在NH4OH存在下进行，得到化合物3.2。化合物3.2的硝基用还原剂如连二亚硫酸钠(Na2S204)处理，可以被还原成胺3.3。图解33.13.2图解4阐明苯并咪唑环的形成。将二胺3.3与异硫氰酸盐4.1反应以得到硫脲4.2。将4.2与脱硫试剂反应以得到式(1)化合物。术语"脱硫试剂"指适于引起环的闭合的试剂例如FeCl3、2-氯-l-曱基》典化吡啶(Mukaiyama试剂)、2-氯-l，3-二甲基氯化咪唑鑰、POCl3或卣代烷如碘曱烷。也可以使用改进的Mukaiyama试剂(有机化学杂志，巻70，第7期，2005，2835-2838页)。图解4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>也可以通过修改偶合反应的顺序来合成本发明的化合物。图解5阐明5.1与5.2的偶合生成醚键以及5.3与3.1的偶合生成咪唑环，作为倒数第二步生成了完全配对的五环核。对于中间体5.1和5.2而言，1^3或1/之一是卣素且另一个I或"是OH。这些中间体可以按照前面的图解所示以适当的反应顺序、釆用合适的原料和/或保护基团进行制备。这类因素涵盖在本领域技术范围内。例如，可以用二异丁基氢化铝还原相应的腈来制备醛5.3，所述腈的合成显示在实施例71中。依照上面的图解3将醛5.3与酮3.1反应得到式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>应当理解，采用其它合成路线也可制备偶合反应中所用的咪唑中间体。图解6显示了一种此类方法。将Z是氰基的化合物1.3转化成Z是脒基的化合物。该转化可以通过将1.3与醇盐如曱醇盐反应以将腈转化成亚氨酸酯，其接着与铵试剂如乙酸铵或苯甲酸铵反应以生成脒来完成。脒与化合物(Va)的反应，其中X3是离去基团，得到烷基化和环化的化合物6.2或其互变异构体。加热化合物6.2导致除水(脱7片)和中间物6.3的形成。其它脱水条件包括将6.2与有机酸如乙酸、曱磺酸、樟脑磺酸、三氟曱磺酸和三氟乙酸，以及与无机酸如盐酸和硫l良应。这四步反应一生成亚氨酸酯、生成脒、烷基化/环化和脱水一通常以一锅化的反应顺序进行。图解6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>本发明的化合物用于体外或体内抑制癌细胞生长。该化合物可单独或以组合物的形式与可药用的载体或赋形剂一起使用。合适的可药用的载体或赋形剂包括，例如加工助剂和药物递送调节剂和增强剂，如磷酸钓、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、曱基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-P-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等等，以及上述任何两种或多种的组合。在"雷明顿的药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)"MackPub.Co.，新泽西(1991)中描述了其它合适的可药用的赋形剂，其引入本文用作参考。虽然本发明的化合物可作为单一活性药物施用，但它们也可以与一种或多种用于治疗癌症的其它试剂联合施用。本发明化合物也用于与已知治疗剂和抗癌剂联合施用，并且现在公开的化合物与其它抗癌剂或化疗剂的组合也涵盖于本发明范围内。在癌症原理和肿瘤学实践(Omcer/V7Vi";p/^0/Owco/og力，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(Feb.15，2001)，LippincottWilliams&Wilkins出版社中可以找到这类药物的实例。本领域的普通技术人员根据药物的特定性质和所涉及的癌症，能够辨别所述药物的组合是否有效。这类抗癌剂包括但不限于下列雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点的药物。当与放射治疗联合施用时，本发明的化合物依然有效。通过参考下面的实施例，本发明将更容易理解，这些实施例用来说明本发明，并不意欲对本发明有任何限制。在下面实施例中以及本申请中，下列缩写具有以下含义。如果不加以定义，则术语具有其通常可接受的含义。APCI大气压化学电离质语cm厘米。C摄氏度DIPEA二异丙基乙胺DMC2-氯-l，3-二曱基氯化咪唑错<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将500mL的三颈烧瓶配上机械搅拌器并装入K2C03(4.15g，30mmol)。将该容器密封、抽真空和烤干。将该设备冷却至室温且用氩气清洗。将4-氨基-3-硝基酚la(3.08g，20mmol)、4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯lb(5,2g，24mmol)和干燥的DMSO(二曱基亚砜，30mL)加入反应瓶中。将所得混合物强烈搅拌并加热到100。C持续14h。将反应物倒入水冷的磷酸盐緩冲液&11=7)中并将反应烧瓶用MTBE(甲基叔丁基醚)和水洗涤干净。将合并的二相混合物通过Celite(>2cm垫料)过滤。将各层分配和分离并用MTBE(3xl00mL)萃取水相。合并的有机层用水洗涤(5xl00mL)，干燥(MgS04)和浓缩。将该粗残余物用Si02吸收，并通过快速色i普法纯化(4:l,2:l,l:l己烷-EtOAc(乙酸乙酯))，得到4.92g(14.9mmo1，74%产率)黄褐色固体状的lc。HNMR(300MHz，CDC13)S8.58(d，/=5.8Hz,1H)，7.卯(d，/=2.8Hz，1H)，7.56(d，/=2.5Hz，1H)，7.17(dd，/=2.8，8.8Hz，1H)，6.94(dd，/=2,8，5.8，Hz，1H)，6.91(d，/=9.1Hz，1H),6.15(brs，2H)，1.62(s，9H);13CNMR(75MHz，CDC13)8165.8，164.0,151.8，151.5,143.4，143.2，131.5，129.8，121.0，118.0，114.2，113.1，83.0，28.4;mp163-1660C。步骤21.TFAA，CH2C12o°c到室温-_-2.TBACI,Me2S0410%NaOH_1c1d在0。C下将TFAA(三氟乙酸酐，2.4mL，3.6g,17mmol)加入到硝基苯胺lc(5.62g，17mmol)的CH2Cl2(85mL)溶液中。然后移去冷却浴并将反应在室温下维持2h。将反应冷却至0°C并加入TBAC1(四丁基氯化铵，2.5g，8.5mmol)，Me2S04^t酸二甲酯，3.2mL，4.3g,34mmol)和10%的NaOH(34mL)。将所得混合物在室温下强烈搅拌4h。反应物用水稀释且将所得各层分配和分离。7K相用CH2Cl2(3xl00mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(2xl00mL)洗涤，干燥(MgS04)和浓缩。将该粗残余物用Si02吸收，并通过快速色镨法纯化(4:1，2:1,1:1，1:2己烷/EtOAc)得到4.5g(13.0mmo1,76%)橙黄色固体状的ld。力NMR(300MHz，CDC13)S8.54(d，/=5.5Hz，1H)，8.04(brd，/=4.7Hz，1H)，7.93(d，/=2.8Hz,1H)，7.53(d，/=2.5Hz,1H),7.25(appdd，/=2.8，9.1Hz，1H)，6.91(m,2H),3.04(d，/=4.9Hz，3H)，1.59(s，9H);13CNMR(75MHz,CDC13)5165.9,164.1，151.5，144.7,142.1，130.4，118.8，115.5，114.1，112.9，82.9，30.4，28.5;mp187-1890C。步骤3"1.LAH,THF2.NaBH43.H20,NaOH将烤干的用N2清洗过的500mL三颈圆底烧瓶中装入LAH(氢化铝锂，3.0g,75mmol)和干燥的THF(240mL)。将所得混悬液冷却至0°C并緩慢加入叔丁基酯ld(20.7g，60mmol)，同时保持内部反应温度低于5°C。反应混合物在0。C搅拌2h,接着在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(2.27g，60mmol)并将反应混合物在室温下再搅拌1小时。然后往反应混合物中依次滴加水(3mL)、15%的NaOH(3mL)和水(9mL)。将所得混合物用Celite过滤，并将残余固体用EtOAc和甲醇洗涤。将合并的有机部分蒸发，将所得粗残余物用Si02吸收，并用快速色语法纯化(97:3CH2Cl2-MeOH)得到7.63g(27.7mmo1，46%)桔红色固体状的le。NMR(300MHz,CDC13)S8.40(d,/=5.5Hz,1H)，8.05(brs，IH),7.96(d，《/=2.75Hz，1H)，7.29(d，/=2.75Hz，1H)，6.92(d，/=9.35Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.68(s，2H)，3.07(d，A5.23Hz，3H)。步骤4室温，2天向lOOmL圆底烧瓶中装入苯曱醇le(l,38g，5.0mmol)、Mn02(6.52g，75mmol)和CHCl3(20mL)。将所得混悬液在室温下搅拌2天。反应混合物通过Celite过滤，将剩余固体依次用CHCl3和EtOH洗涤。将合并的有机部分蒸发，用硅胶吸收，并用快速色镨法纯化(98:2CH2Cl2/MeOH)得到790mg(2.89mmo1,58%)橙色固体状的lf。&NMR(300MHz，CDC13)510.01(s，1H)，8.64(d,/=5.5Hz,1H)，8.09(brs,1H),7.96(d，/=2.75Hz,1H),7.37(d，/=2.48Hz，1H)，7.29(d，/=2.75Hz，1H)，7.08(dd，/=2.47，5.5Hz，1H)，6.94(d,/=9.35Hz，1H)，3.08(d，/=5.23Hz，3H)。咪唑环的形成(Baldwin，J.J.;EngelHardt，E.L.;Hirschmann，R;Lundell，G.F.;Ponticello，G.S.J.Med.Chem1979，22，687):将化合物lg(Lancaster(Windham，NH)，25.75mL，136.5mmol)加入到NaOAc(乙酸钠，22.4g，273mmol)在H2O(60mL)的溶液中并将所得溶液加热至100。C持续40分钟。冷却到室温后，将lh的溶液加入到If(25g，91mmol)在NH4OH(150mL)和曱醇(450mL)中的混悬液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC(薄层色谱，95:5CH2Cl2/MeOH)显示lf完全消耗。将该粗产物浓缩成水性浆体，并用饱和Na2C03和CH2Ch分配。水相用CH2Ch萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgS04)和浓缩得到31.6g橙色固体状的li(83mmol)(91。/。的产率)。将硝基苯胺li(45.76g，120mmol)在MeOH(220mL)和EtOAc(200mL)中的浆体通入氮气20分钟，然后加入10%的Pd/C(12.77g，120mmol)在MeOH(60mL)中的混悬液。反应用H2净化并在氢气氛下保持2天。反应通过一层Celite过滤并将收集的固体依次用MeOH和EtOAc洗涤。将合并的有机滤液浓缩，将所得固体与CH2Cl2共沸，然后在真空下干燥过夜，得到40.17g(115mmol)黄褐色粉末状的lj(96%的产率)。LCMSm/z336.1(MH+)，&=1.81min。将4-三氟曱基苯基异硫氰酸盐(23.378，115mmol)在室温下加入到搅拌的二胺lj(40.17g，115mmol)在MeOH(460mL)的溶液中。该反应在室温下持续16h。当判断反应完全后，将FeCl3(20.52g，126.5mmol)的MeOH(50mL)溶液加入到反应中并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该粗的反应混合物加入到含有EtOAc(750mL)和水(750mL)的3L分液漏斗中。分离这些层，并用EtOAc萃取水相(保留水相)。合并有机层，用饱和Na2C03水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)和浓缩。加入饱和Na2C03水溶液使所保留的水相呈碱性(pEN10)，并将所得浆体加入到含有EtOAc(500mL)的3L分液漏斗中。搅拌混合物并通过滤纸过滤所得乳浊液，然后分离各层并用EtOAc(2x500mL)萃取水相。合并有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，加入到前面所萃取的物质中并浓缩。将合并的产物用CH2Cl2(500mL)研磨，用Si02吸收并釆用快速色镨法纯化。最终用CH2Ch研磨产物，得到纯的、-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基j-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)-胺。LCMS(液相色i普质谱分析)m/z519.1(MH+);iH匪R(300MHz，CDC13)38.44(d，/=5.5Hz，1H)，7.75(d,/=8.8Hz，2H)，7.61(dd,/=2.2，8.5Hz，1H),7.59(d，/=8.8Hz,2H)，7.56(d,/=2.5Hz，1H)，7.38(appd，/=8.5Hz5lH)，7.23(d,/=1.9Hz，1H)，6.96(dd，/=2.2,8.5Hz，1H)，6.93(dd，/=2.5，5.5Hz，1H),3.76(s，3H);LCMSw/z=519.0，,R=2.57min(MH^;C24H16F6N60计算值C55.6，H3.ll,N16.21;实际值C55.81，H3.43,N16.42;mp:217-220。C(分解)。下列实施例描述了制备二取代的咪唑化合物的方法。实施例la使用3，3，3-三氟-1-苯基丙烷1,2-二酮，依据实施例1的步骤5合成中间体li2，如下所示(MeOH-甲醇，RT-室温，o/n-过夜，min=分钟)使用l-(3-三氟甲基苯基)-l，2-丙烷二酮或l-(4-三氟甲基苯基)-l，2-丙烷二酮，依据实施例1的步骤5合成中间体li4，如下所示结合序列号为5,374,615的美国专利的方法，使用由4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯制备而来的(2Z)-4,4,4-三氟-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯，依据实施例1的步骤5合成中间物li5，如下所示(AcOH-乙酸，NaOAc:乙酸钠，NMA-N-曱基乙酰胺)实施例2(2-氟-5_吡啶-3-基-苯基)-{1-曱基-s-p-(s-三氟甲基-lH-咪唑-!2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺的制备如前面实施例1的步骤7所描述，使用3-(4-氟-3-异疏氰酸根合-苯基)-吡啶来合成(2-氟-5-吡啶-3-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺。LCMSm/z546.1(MH+)，R,1.82min。实施例3(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-111-苯并咪唑-2-基}-胺的制备如前面实施例1的步骤7所描述，使用4-(4-氟-3-异硫氰酸根合-苯基)-吡咬合成(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺。LCMSm/z546.5(MH"，R,1.83min。实施例4(4-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-1H-咪唑-:2-基)-吡啶4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺的制备如前面实施例1的步骤7所描述，使用4-叔丁基苯基异硫氰酸盐合成(4-叔丁基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺。LCMS/n/z425.4(MH+)，R,2.56min。实施例5U-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺的制备如前面实施例1的步骤7所描述，使用3-(三氟曱基)苯基异硫氰酸盐合成U-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2陽基}曙(3画三氟甲基-苯基)-胺。LCMS/w/z519.4(MH+)，R,2.36min。实施例6(3-乙基-苯基Hl-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基}-胺的制备广CH3如前面实施例1的步骤7所描述，使用3-乙基苯基异硫氰酸盐合成(3-乙基-苯基)-U-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基}-胺。LCMS/m/z479.4(MH+)，R,2.32min。(4-氯-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺的制备h3c'如前面实施例1的步骤7所描述，使用4-氯苯基异硫氰酸盐合成(4-氯-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基1-111-苯并咪唑画2-基}-胺。LCMS/w/z485.4(MH+)，R,2.23min。实施例7实施例8(4-乙基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺的制备如前面实施例1的步骤7所描述，使用4-乙基苯基异硫氰酸盐合成(4-乙基-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-胺。LCMSm/z479.5(MH+)，R,2.31min。(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基)-胺的制备如前面实施例1的步骤7所描述，使用4-氯-3-(三氟曱基)苯基异硫氰酸盐合成(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-U-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺。LCMSm/z553.4(MH+),R,2.51min。实施例10(4-氟-l三氟甲基-苯基)-{1-甲基-s-p-(s-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺的制备实施例9H3G'如前面实施例1的步骤7所描述，使用4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸盐合成(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-(l-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪峻-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺。LCMSm/z537.4(MH+)，R,2.40min。实施例11(l-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱氧基-笨基)-胺的制备如前面实施例1的步骤7所描述，使用4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸盐合成{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑—2-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺。LCMSm/z535.4(MH+),R,2.24min。实施例12(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-(l-甲基-5-{2-[5-曱基-4-(3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑-2-基l-吡啶-4-基氧基)-lH-苯并咪唑-2-基)-胺的制备采用如前面实施例1所述的相似操作，使用2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸盐合成(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-(l-甲基-5-{2-[5-甲基-4-(3-三氟曱基-苯基)-lH-咪唑-2-基-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺。LCMSm/z627.5(MH+)，R,2.79min。实施例13(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-(l-甲基-5-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基-吡咬-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺的制备采用如前面实施例l所述的类似方法，使用2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸盐合成(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-(l-甲基-5-{2-[5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基-吡啶-4-基氧基)-lH-苯并咪唑-2-基)-胺。LCMSm/z627.5(MH+)，R,2.79min。实施例142-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-5-三氟曱基-lH-咪唑-4-曱酸乙酯的制备采用如前面实施例1所述的类似方法，使用2-氟-5-(三氟曱基)苯基异硫氰酸盐合成2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-基氧基I-吡咬-2-基)-5-三氟曱基-lH-咪唑-4-甲酸乙酯。LCMS/m/z609.5(MH+)。实施例15(2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯氨基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡咬-2-基}-5-三氟曱基-111-咪唑-4-基)-甲醇的制备将红铝(双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠，在曱苯中占65%重量比的溶液，O.lmL)滴加到2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯基氨基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-5-三氟甲基-111-咪喳-4-曱酸乙酯(0.0104g，0.017mmo1)在曱苯的溶液中。观察到泡腾现象并在20min后，反应用H20、NaOH淬灭并用EtOAc萃取。有机层用HbO洗涤，通过Na2S04干燥，过滤和浓缩以得到5.9mg粗的(2-(4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜吡啶-2-基}-5-三氟甲基-111-咪唑-4-基)-甲醇，其采用RPHPLC(反相HPLC)进一步纯化得到l.lmg纯化合物(98。/。纯度)。LCMS/n/z567.1(MH+)，R,2.40min。实施例162-{4-1-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基卜3H-咪唑-4-腈的制备将依照实施例1制备的U-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4画基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟甲基-苯基)-胺(1.83g,3.4mmol)和28。/oNH40H(23mL)在MeOH(10mL)的浆体密封在管中并加热至140。C持续3h。通过LCMS监测该反应。然后，将该粗的反应混合物加入到分液漏斗并用EtOAc(50)和水(50mL)分配。分离各层，并用EtOAc(2x50mL)萃取水相。合并有机层，用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)和浓缩。该粗的残余物用Si02吸收并用快速色镨法纯化得到白色固体状的2-{4-[1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-111-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-腈。LCMS//"76.1(MH+)。实施例17-59b依照实施例1-16所描述的方法制备下表l(实施例17-59b)所示的化合物。合成这些化合物所用的各种原料对本领域的技术人员而言是显而易见的(寸列力口Tordeux，M.;Langlois，B.;Wakselman，C./C/ie/w尸erA:Z"7>騰719卯，2293)。41实施例结构式化合物名称MH+17H3C(3-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-吡吱-4-基氧基-lH-苯并咪喳画2画基}画胺515.418O{1-甲基-5-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱硫基-苯基)-胺559.319H3CH3C(3-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪哇-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺507.1<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>实施例60^-(4-羟基-2-硝基苯基)-甲酰胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>可以依照下列方法制备7V-(4-羟基-2-硝基苯基)-曱酰胺1.组建装有内部温度探头、温度调节器、加热套、冷凝器、机械搅拌器、l-L加料漏斗和氮气进口的3-L、5-颈的反应烧瓶。该反应器通氮气5分钟。2.将乙酸酐(245mL)装入该烧瓶。在氮气下搅拌。3.—次性地加入曱酸(125mL)(由于乙酸酐和甲酸之间的混合和反应，观察到^L热现象)。4.将内部温度(IT)终点设定为60。C并开始加热。内部温度(IT)达到60。C后，搅拌并再持续2小时。5.用冰浴冷却内容物。6.当IT达到环境温度(约20。C)时，经l-L加料漏斗开始分批加入4-氨基-3-硝基酚(160g)在700mL无水THF(四氢呔喃)中的溶液，以使IT不超过40。C。产物开始以黄色固体沉淀出来。7.当加料完成后，用加热套代替冰浴。设定IT终点至60°C并开始力口热。8.采用HPLC监测反应进程。反应通常不超过l小时。9.当原料<1面积％时，加入500mL水。用冰浴冷却至室温。10.通过真空过滤收集产物。用3x200mL水洗涤滤饼。在空气中干燥，并在烘箱中于50°C、27英寸汞柱真空下，在轻柔的空气或氮气流下进一步干燥直至达到恒重。实施例614-曱氨基-3-硝基酚的制备可以依照下列方法制备4-甲氨基-3-硝基酚1.组建装有内部温度探头和氮气进口的500mL、3-颈的反应烧瓶。用氮气冲洗该反应器5分钟2.将N-(4-羟基-2-硝基苯基)-曱酰胺(5g)和无水THF(四氢呋喃，lOOmL)装入该反应器。在N2搅拌下得到黄色浆体。3.经注射器緩慢加入三氟化硼乙醚络合物(3.83mL)。4.在室温下搅拌反应混合物30分钟。5.经加料漏斗分批加入硼氢化钠(1.04g)。6.搅拌反应一小时，此后采用HPLC每小时监测该反应(反应通常持续3小时)。7.当HPLC样品显示原料少于1.0%时，通过注射器历经10分钟緩慢加入1MHCl(40mL)。8.搅拌60分钟。9.经注射器按所需加入1MNaOH将pH调至7±0.5。10.将反应混合物倒入500mL圆底烧瓶并减压浓缩(20mmHg，25。C)直至除去约100mL的澄清液体。11.将水(100mL)加入到反应容器中。在搅拌下冷却至0土2。C。产物以红色固体沉淀。12.用粗玻璃漏斗通过真空过滤收集产物。用水洗涤滤饼(2x20mL)。空气干燥，然后在烘箱中于50。C、27英寸汞柱真空下干燥直至达到恒重。提交样品用于分析。实施例624-氯吡咬-2-酰氯的制备可以依照下列方法制备4-氯吡啶-2-酰氯1.组建装有内部温度(IT)探头、温度调节器、加热套、冷凝器、机械搅拌器、氮气进口、冷凝器顶端的气体出口的5-L、5-颈反应烧瓶，所述冷凝器与2-L、2-颈的液体分离器相连，该液体分离器依次与装有约6升8M的NaOH溶液和用磁力搅拌子搅拌的12-L洗涤器相连。用氮气冲洗该反应器5分4j^然后关闭氮气流。2.将亚石克酰氯(1.18L)装入到反应器中，接着加入溴化钾(38.4g)同时保持温和搅拌(约200转/分)。3.将吡啶曱酸(397g)装入到反应器中。4.设定IT终点在80°C并开始加热。5.取样并用HPLC监测反应进程。通常反应至结束持续约14小时。延长加热将导致更多的二氯化反应。6.当认为完全反应时(少于1%的吡啶甲酸存在于反应混合物中)，停止加热。移去加热套。7.当IT低于30°C时，转移该液体至3-L反应烧瓶中。用700mL甲苯洗涤所述的5-L反应器。转移洗涤液至3-L烧瓶。在减压下除去剩余的SOCl2和甲苯。用2次700mL甲苯重复该过程。除去所有溶剂得到桔黄色固体。将甲苯(400mL)加入到反应混合物中。所得混合物按下面的步骤进行。实施例634-氯吡吱-2-甲酸叔丁酯的制备可以依照下列方法制备4-氯吡啶-2-曱酸叔丁酯1.组装具有机械搅拌器和温度计的12L圆底烧瓶(4-颈)。2.将曱苯(1L)、吡啶(977.7g)和二叔丁基二碳酸酯(BOC)20(855.5g)装入反应器。3.冷却反应器以便内部温度为0。C。4.将4-氯吡P定-2-酰氯(686g)以保持反应的内部温度低于5°C的速率加入到反应器中。5.将该反应緩慢升到室温(20。C)并搅拌16小时。6.当使用HPLC(原料0.5面积％)认为反应完全时，该反应用水(2x4L)洗涤，然后用lMHCl溶液(2x2L)洗涤。7.减压浓缩反应混合物以除去甲苯和残存的吡啶。8.加入曱苯(500mL),然后在减压浓缩反应混合物以得到所期望的产物。实施例644-(4-甲氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>可以依照下列方法制备4-(4-曱氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-曱酸叔丁基酯1.组装具有机械搅拌器、温度计和氮气入口的3L圆底烧瓶。2.将K2C03(123g)装入反应器。3.将反应容器通入惰性气体。4.将4-曱氨基-3-硝基酚(100g)、4-氯吡咬-2-曱酸叔丁基酯(127g)和干燥的DMSO(IL)装入反应器。5.剧烈地搅拌反应并加热至100。C。6.当使用HPLC认为反应完全时(4-氯吡咬-2-曱酸^L丁基酯0.5面积%),将热反应混合物倒入3L搅拌的冷水中(按体积计)。7.通过过滤分离桔色至桔褐色固体状的所期望的化合物。8.用水(2x200mL)接着用庚烷(2x200mL)洗涤分离到的固体。9.在真空烘箱中于45-50。C下干燥直至达到恒重。实施例654-(4-(曱氨基)-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲醛的制备可以依照下列方法制备4-(4-(曱氨基)-3-硝基苯氧基)吡啶-2-曱醛1.组装具有氮气入口、机械搅拌器和温度计的1000mL圆底烧瓶。2.经漏粉斗装入4-(4-曱氨基-3-硝基苯氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁基酯3.经漏粉斗加入2-曱基四氬呋喃(100mL)。4.冷却反应器直至内部温度-25。C。5.经加料漏斗以保持反应的内部温度低于-15。C的速率加入DIBAL(二异丁基氢化铝，1.5M在曱苯中；72mL)。6.采用HPLC或GC(气相色谦)分析反应，检测酯的消失。7.在-20。C搅拌反应，每小时进行监测。8.如果2小时后反应没有*，加入另外0.5当量的DIBAL(二异丁基氢化铝)并监测反应。继续重复这一步骤直至所有的酯被消耗。9.一旦反应结束，用MeOH(10mL)緩慢淬灭。10.将酒石酸钾钠(40g)加入200mL水中并搅拌至溶解。11.将所述水溶液加入反应混合物中并将其加热至RT。12.将2-甲基四氢呋喃(100mL)加入反应容器。13.搅拌下加热至50。C持续1小时。14.将各相分离。15.移去下层的水层。16.通过珪藻土过滤有机层。17.用2-甲基四氢呋喃(2x50mL)洗涤硅藻土。18.将反应混合物加入至500mL圆底烧瓶中。19.通过蒸馏浓缩反应混合物至约50mL。20.在搅拌下冷却反应混合物至0。C。21.在0。C搅拌反应混合物1小时。22.通过粗玻璃滤器过滤反应混合物。23.将该固体在过滤器上干燥30分钟至1小时。24.通过气相和NMR分析该固体以测定醇。X)，如果需要去除醇杂质，在30。C下甲醇中浆体化1小时(每克化合物5mL甲醇)。实施例664-(2-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-曱基-2-硝基苯胺的制备可以依照下列方法制备4-(2-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-甲基-2-硝基苯胺1.组装具有机械搅拌器、内部温度探头、温度控制器和冷凝器的2L圆底烧瓶。2.经漏粉斗将水(5卯mL)加入反应器。3.开始搅拌该混合物并将乙酸钠(240g)装入反应器。4.用水(30mL)洗涤用于装入乙酸钠的烧瓶。5.加热反应至50。C。6.在50。C分批加入3，3-二溴-l，l，l-三氟丙烷-2-酮(395g),保持反应内部温度低于100。C。7.加热反应至内部温度为100。C。8.在100°C搅拌该反应1小时，取样用于分析。9.在100°C持续搅拌该反应直至原料<1.5%。10.—旦反应结束，冷却反应混合物至〈65。C。11.当反应冷却时，组装具有内部温度探头、温度控制器、回流冷凝器和机械搅拌器的5L圆底烧瓶(套层、4颈的)。12.经漏粉斗将乙酸乙酯(500mL)装入该5L反应器并开始搅拌。13.经漏粉斗将4-(4-(甲氨基)-3-硝基苯氧基)吡啶-2-甲醛(200g)装入5L反应器。14.用乙酸乙酯(200mL)洗涂漏粉斗至5L反应器中。15.将95。/。乙醇(1.3L)装入5L反应器。16.将丙酮醛反应混合物从2L反应器转移至5L反应器中。在此时混合物温度是约35°C。17.分批緩慢加入浓NKUOH(l.3L)以监测温度。由于该反应是放热的，所以第一次的500mL应分批加入，以保持内部温度低于50oC。总加料时间约25分钟。温度升高引起终产物变红。18.加热5L反应器至50°C。19.在50。C搅拌反应混合物。在此时溶液通常是红桔色。20.每小时监测反应直至反应结束。21.—旦认为结束反应，将反应混合物冷却至0。C持续2小时。22.通过粗玻璃滤器过滤分离产物。23.用冷乙醇(150mL)洗涤反应器。将洗涤液转移至过滤器。24.将水(2L)装入5L反应器。25.搅拌并冷却反应器至10。C。26.将湿滤饼从过滤器转移至5L反应器。27.在10。C搅拌60分钟。28.通过粗玻璃滤器过滤产物。29.用水(250mL)洗涤反应器。将洗涤液转移至过滤器。30.在过滤器上干燥该湿滤饼l小时。31.将产物转移至2L圆底烧瓶(单颈)并用旋转蒸发仪在45°C浴温下旋转干燥直至达到恒重。实施例674-(2-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-Nl-甲基苯-l,2-二胺的制备可以依照下列方法制备4-(2-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡咬-4-基氧基)-Nl-曱基苯-l，2-二胺1.组装具有机械搅拌器、内部温度探头、温度控制器、氮气清洗装置和回流冷凝器的2L圆底烧瓶(4颈)。2.经漏粉斗将EtOH(125mL)装入反应器。开始快速搅拌。3.经漏粉斗将4-(2-(5-(三氟曱基)-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-N-甲基-2-硝基苯胺(50g)装入反应器。4.加热反应至50。C。5.当反应加热时，经漏粉斗将水(75mL)装入250mL的锥形瓶(Erlenmeyer)。开始快速搅拌。6.经漏粉斗将3.0当量的碳酸钠(41.92g)装入250mL锥形瓶。7.搅拌混合物直至所有固体溶解。8.—旦混悬液达到50°C，经漏粉斗将来自250mL锥形瓶的碳酸钠混合物转移至反应混合物。9.经漏粉斗将水(75mL)装入250mL锥形瓶。开始快速搅拌。10.在加料至反应烧瓶前，经漏粉斗将l.O当量的连二亚硫酸钠(22.95g)装入250mL锥形瓶。11.快速搅拌该固体直至其大部分溶解。12.经漏粉斗快速地将来自250mL锥形瓶的连二亚硫酸钠混合物转移至反应混合物。13.在50°C搅拌该反应30分钟。14.经漏粉斗将水(75mL)装入250mL锥形瓶。开始快速搅拌。15.就在加料至反应烧瓶前，经漏粉斗将1.0当量的连二硫酸钠(22.95g)装入250mL锥形瓶。16.快速搅拌该固体直至其大部分溶解。17.经漏粉斗快速地将来自250mL锥形瓶的连二亚硫酸钠混合物转移至反应混合物。18.在50°C搅拌该反应30分钟。19.经漏粉斗将水(150mL)装入250mL锥形瓶。20.在加料至反应烧瓶前，经漏粉斗将2.0当量的连二亚硫酸钠(45.卯g)装入250mL锥形瓶。21.快速搅拌该固体直至其大部分溶解。22.经漏粉斗快速地将来自250mL锥形瓶的连二亚硫酸钠混合物转移至反应混合物。23.在50°C搅拌该反应60分钟。24.取样验证反应完成。25.如果反应>98%完成，进行步骤36。如果没有完成，继续进行步骤26。26.经漏粉斗将l.O当量的连二亚硫酸钠(22.95g)装入2L反应烧瓶。27.在50°C快速搅拌该反应混合物60分钟。28.取样验证反应完成。29.如果反应>98%完成，进行步骤36。如果没有完成，继续进行步骤30。30.经漏粉斗将l.O当量的碳酸钠(13.97g)装入2L反应烧瓶。31.在50°C快速搅拌该反应混合物15分钟。32.经漏粉斗将l.O当量的连二亚硫酸钠(22.95g)装入2L反应烧瓶。33.在50°C快速搅拌该反应混合物60分钟。34.取样验证反应完成。35.当反应>98%完成时，进行步骤36。36.—旦反应被认为结束，经漏粉斗将水(125mL)装入2L反应烧瓶。37.冷却该反应混合物至10°C并搅拌1小时。38.经粗玻璃滤器过滤分离产物。39.用水(50mL)洗涤反应器。将洗涤液转移至过滤器。40.在过滤器上干燥该湿滤饼直至其不再滴下。41.经漏粉斗将水(500mL)装入2L反应烧瓶。42.经漏粉斗将滤饼转移回反应烧瓶。43.在室温下搅拌该物质60分钟。44.经粗玻璃滤器过滤分离产物。45.用水(25mL)洗涤反应器。将洗涤液转移至过滤器。46.在过滤器上干燥该湿滤饼约1小时。47.将产物转移至2L圆底烧瓶(单颈)并用旋转蒸发仪在50°C浴温下緩慢旋转干燥直至达到恒重。实施例68{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)-胺的制备可以依照下列方法制备(l-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)-胺1.组装具有机械搅拌器、内部温度探头、温度控制器、氮气净化装置和冷凝器的2-L、4-颈的圆底烧瓶。2.将參G-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-:2-基)吡啶4-基氧基)-Nl-曱基苯-l，2國二胺(200g)装入反应器。3.经漏粉斗将乙腈(1L)装入反应器。4.在环境温度下和氮气氛中开始搅拌混合物。5.在20士5min后，经漏粉斗将4-三氟曱基苯基异硫氰酸盐(104g)装入反应器。6.加入异A&氰酸盐30min后取样以验证反应完全。7.—旦反应结束，通过粗玻璃滤器过滤混合物。8.用乙腈(200mL)洗涤反应器。将洗涤液转移至过滤器。9.用乙腈(200mL)洗涤移去的固体。10.将滤液转移至具有机械搅拌器、内部温度探头、温度控制器、氮气净化装置和冷凝器的3-L、4-颈的圓底烧瓶。11.经漏粉斗将N，N-二异丙基乙胺装入反应器。12.经漏粉斗分四个相同部分每10min—批(总加料时间为30min)将2-氯-l,3-二甲基氯化咪唑镥装入反应器。最终加料后，将反应混合物再搅摔10min。13.加热反应至50。C士5。C。14.加热混合物30分钟后取样来验证反应完全。15.—旦反应结束，通过在线的0.2nm膜过滤器将反应混合物转移至如步骤10所装配的3-L圆底烧瓶。16.经漏粉斗加入水。17.加热反应至50。C士5。C。18.加热2h后，将反应混合物冷却至20-25°C并再搅拌lh。19.通过中等的玻璃滤器过滤分离产物。20.用2:1乙腈/水(300mL)洗涤反应器。将洗涤液转移至过滤器。21.用2:1乙腈/水(300mL)洗涂滤饼。22.在过滤器上干燥该湿滤饼约1小时。23.将产物转移至干燥盘中并在70士5。C、少量的氮气流下的真空烘箱中干燥直至残存乙腈量少于410ppm。24.为了重结晶，将产物在15倍体积(重量/体积)的EtOH中、在装有机械搅拌器、内部温度探头、温度控制器、氮气净化装置和冷凝器的反应器中加热至回流。25.当用冷凝器替换蒸馏头时，回流混合物30分钟。26.蒸馏EtOH直至剩余4倍体积。停止加热并加入一体积的水。27.将混合物冷却至0-5。C。28.通过中等的玻璃滤器过滤分离产物。29.用4:lEtOH/水(l倍体积)洗涤反应器。将洗涤液转移至过滤器。30.用水(l倍体积)洗涂滤饼。31.在过滤器上千燥该湿滤饼约1小时。32.将产物转移至干燥盘中并在50。C士5。C、少量氮气流下的真空烘箱中干燥该物质直至达到恒重。实施例69{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪喳-2-基)-吡，定-4-基氧基-lH-苯并咪峻-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)-胺的制备将4-三氟甲基苯基异硫氰酸盐(200mg，lmmol)加入到4-(2-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-Nl-曱基苯-l，2-二胺(350mg，lmmol)在3mL乙腈的混合物中。在环境温度下搅拌该反应20min并采用HPLC监测。加入三乙胺(0,3mL，2.2mmo1),接着加入2-氯-l-甲基捵化吡咬错(270mg,1.05mmo1)。将反应混合物加热至50。C持续5h。停止加热并加入1.5mL水。在搅拌混合物2h后，通过过滤收集固体并用2:1乙腈/水(3xlmL)洗涤，得到317mg(61V。)的标题化合物。实施例70(l-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4_三氟曱基-苯基)-胺的制备将4-三氟甲基苯基异硫氰酸盐(200mg，lmmol)加入到4-(2-(5-(三氟甲基)-lH-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-Nl-甲基苯-l，2-二胺(350mg,lmmol)在3mL乙腈的混合物中。在环境温度下搅拌20min后，HPLC分析显示完全转化。在环境温度下搅拌硫脲(553mg,lmmol)在POa3(3mL)中的混合物。在4h后，加热该混合物至约SO。C。加热2h后通过HPLC监测，得到标题化合物。实施例714-2-(2-氟-5-三氟-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基l-吡咬-2-腈的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>步骤1.4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)吡梵-2-腈的合成将碳酸钾(9g)在真空下加热干燥，在氮气下冷却至室温。加入4-氨基-3-硝基酚(3.4g)、4-氯-2-氰基吡啶(3.0g)和二曱基亚砜(30mL，无水)。在氮气下搅拌该体系同时将其加热至103°C,并在此温度下保持l小时。然后将反应冷却至室温，倒入水/H2O(500mL)中，收集沉淀，洗涤(1120)、溶解(EtOAc)、干燥(Na2S04),过滤并被挤压成固体。该固体被悬浮(Et20),收集，空气干燥4.1g(73,5。/o)并收集二次产物(0.55g，10%)。m/^=257(M+l)。步骤2.^[4-(2-^^-吡啶-4-基氧基)-2-硝基-苯基-2,2，2-三氟-1\-曱基-乙酰胺的合成将碳酸钾(1.6g)在真空下加热干燥，在氮气下冷却至室温并与4-(4-氨基-3-硝基-苯氧基)吡梵-2-腈(2.0g)悬浮在二氯甲烷(30mL)中。将其冷却至0。C并加入纯净的三氟乙酸酐(2.2mL)。在0。C、10min后，将混合物用二氯曱烷稀释，洗涤0320，NaCl溶液)，干燥(K2C03)，过滤并挤压成黄色泡沫物。》i/z=353(M+l)。该产物不经纯化直接使用。在氮气下将碘曱烷(0.53mL)加入至碳酸钾(1.858g)在二曱基甲酰胺DMF(30mL，含有化合物76b(7.8mmol))的混悬液中。在室温下搅拌该混悬液过夜，然后倾倒至水(300mL)中，萃取(Et20，3xl50mL)，合并的萃取物进行洗涤(1120，NaCl溶液)，干燥(碳酸钾)，过滤并挤压得到橙色油状物(7.4922g)。wi/z=367(M+l)。步骤3.4-(4-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈的合成在室温下将NaOH(lmL,1N水溶液)滴加至N-[4-(2-氰基-吡咬-4-基氧基)-2-硝基-苯基-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺(76c,440mg)的乙醇(6mL)溶液中。在40min后，用H2O(20mL)稀释该混合物并冷却至0。C。收集鲜橙色结晶，洗涤(H20)并空气干燥(311.1mg，94%)。/w/z=271(M+l)。步骤4.4-2-(2-氟-5-三氟-苯氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基]-吡啶-2-腈的合成/7Bg在氮气下将钯碳(46mg,10。/。w/w)混悬于MeOH(2mL)。在氮气中和室温下将所得的混悬液加入至4-(4-甲M-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈(311mg)在MeOH(3mL)的混悬液中。用氬气置换气氛，并将该系统在1个大气压的氢气下剧烈搅拌lh。然后用氮气置换气氛，过滤该混合物(硅藻土)并且不经进一步纯化将该滤液用于下一步反应。》j/z=242(m+l)。将2-氟-5-三氟曱基苯基异硫氰酸盐(250mg)加入至化合物76e的MeOH(10mL)溶液中。将该溶液搅拌回流2h。然后，将无水FeC]3(1.3当量，244mg)加入该反应并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗的反应混合物加入到含有EtOAc和水的分液漏斗中。分离各层并用EtOAc萃取水相。合并有机层，用饱和Na2C03水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)和浓缩。该物质通过色谱(硅胶柱，梯度0-5%的MeOH在二氯曱烷中)分离所预期的化合物，化合物76g产率为28%。wi/z=428(M+l)。实施例724-(2-(5-(三氟曱基)-111-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)-^甲基-2-硝基苯胺的制备将NaOMe(1.5mL，63mmol,25重量％，在MeOH中)加入至4誦(4-(曱氨基)-3-硝基苯氧基)吡咬-2-腈(1.72g，6.3mmol)在l-PrOH(10mL)的混合物中。加热混合物至50。C(内部温度)。加热lh后，HPLC分析显示原料完全转化。加入NH4OAc(1.46g，18.9mmol)并将该混合物加热至70°C。在70。C、lh后，将混合物加热至85。C。同时，每隔30min以4x0.2mL分批加入3-溴-l，l,l-三氟丙酮(0.8mL，7.56mmol)。混合物加热至85。C持续20h。然后将该混合物冷却至环境温度并加入水(10mL)。搅拌数小时后，将该混合物在水/水浴中冷却。在冰/水浴中lh后，通过过滤收集固体并用1:1的l-PrOH/水(2x7mL)洗涤。在真空烘箱中于50°C下干燥该固体约16h，得到0.982g(41。/。)标题化合物。实施例734-氯-2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶的制备将NaOMe(0.46mL,2mmo1，25重量％,在MeOH中)加入至4-氯画2画氰基-吡啶(277mg，2mmol)在l-PrOH(3mL)的混合物中。将混合物加热至50。C(反应块温度)。加热lh后，HPLC分析显示原料完全转化。将混合物加热至70。C并加入NH40Ac(462mg，6mmo1)。在70°C、lh后，加热混合物至85。C。同时，每30min以4x0.063-mL分批加入3-溴-l,l，l-三氟丙酮(0.25mL，2.4mmo1)。将混合物加热至85。C持续约20h。经HPLC分析粗产物为72.4%(LCAP)，并通过LC-MS分析进行证实。实施例744-氯-2-氰基-吡啶84经外部冷却装置将4-氯-2-吡啶曱酰胺(93.9g，0.6mol)和TEA(125mL，0.9mol)的EtOAc(500mL)溶液冷却至0.2。C。通过加料漏斗历经40min加入TFAA(92mL，0.66mol)。加料期间内部温度升至10°C。结束加料时温度为0.0oC。加料完成后，关闭冷却器。在30min后，HPLC分析显示原料为4.3%(LCAP)。再加入8.3mL(0.06mol)的TFAA。再次搅拌该反应混合物20min后，HPLC分析显示完全转化。加入10%K2C03(w/v,500mL)水溶液。内部温度从13.7升至22.0。C。搅拌20min后将混合物转移至分液漏斗。分离各层并用EtOAc(150mL)萃取水层。合并的有机层用10%柠檬酸水溶液(w/v，300mL)洗涂，干燥(Na2S04)，过滤和浓缩。将粗产物在真空烘箱中于50°C干燥16h，得到72.85g(87%)的标题化合物NMR(400MHz，CDCl3)88.6(m，1H)，7.7(m，1H)，7.5(m，1H);13C醒R(100MHz，CDC13)5151.8，145.3，134.9，128.7,127.4，116.1;HPLC>99%(LCAP)。实施例754-(4-甲氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈将4-氯-2-氰基-吡啶(6.9g,0.05mol)、4-曱氨基-3-硝基酚(8.4g,0.05mol)和K2CO3(10.4g，0.075mol)在DMSO(80mL)中的混合物加热至60。C。11.5h后，HPLC分析显示两种原料完全转化。冷却至20。C后，将水(240mL)加入至该反应混合物。在温度升至40。C后下降至环境温度。通过过滤收集固体并用水(2x40mL)洗涂。然后将该固体在庚烷(40mL)中浆体化。收集固体并用庚烷(40mL)洗涤。将粗产物在真空烘箱中于50。C干燥16h，得到10.33g(76。/。)标题化合物NMR(400MHz，DMSO曙^)38.5(m，1H)，8.2(m，1H)，7.9(m，1H)，7.7(m,1H),7.5(m，1H),7.2(m,1H)，7.1(m,1H)，3.0(s，3H);13CNMR(100MHz，DMSO-^)5165.1，152.9，144.4，140.6,134.1，130.4，130.1，117.9，117.1，117.0，116.5，114.9，29.8;APCIMS[M+H]+=271;HPLC>99%(LCAP)。实施例764-(4-甲氨基-3-氨基-苯氧基)-吡啶-2-腈将4-(4-曱氨基-3-硝基-苯氧基)-吡啶-2-腈(5.0g,0.019mol)在EtOH(15mL)加热至40。C。加入Na2C03(4.7g,0.044mol),接着加入H20(8.4mL)。加入Na2S:s04(3.3g，0.019mol)，接着加入H2O(10mL)。温度从41.7。C升至49.50C。冷却至41.7。C后，加入Na2S204(3.3g，0.019mol)，接着加入H2O(10mL)。温度升至44.5。C。冷却至36.7。C后，加入Na2S204(6.6g，0.038mol)，接着加入H2O(20mL)。温度升至44.0。C。HPLC分析显示原料为4.1%(LCAP)。再加入Na2S204(3.3g,0.019mol)。另外搅拌15min后，移走加热并加入H20(12.5mL)。在25。C下再加入Na2C03(1.3g，0.012mol)并在冰/水浴中冷却混合物。在5。C以下，将混合物陈化30min(终温度1.5。C)。通过过滤收集固体并用H2O(10mL，接着5mL)洗涤。该固体在过滤器上干燥30min,然后转移至反应烧瓶并加入H2O(50mL)。搅拌混合物45min。然后通过过滤收集固体并用H20(2xl0mL)洗涤。将粗产物在真空烘箱中于50°C干燥16h，得到3.50g(76。/o)标题化合物&NMR(400MHz,DMSO-^)68.5(m，IH)，7.5(m，IH)，7.1(m，IH)，6.4(m，IH)，6.3(m，2H)，4.8(s，2H)，4.7(s,IH)，2.7(s,3H);APCIMS[M+H]+=241;HPLC>99%(LCAP)。实施例774-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基l-吡啶-2-将4-(三氟曱基)苯基异硫氰酸盐(9.65g，0.0475mol)加入至4-(4-甲氨基-3-氨基-苯氧基)-吡啶-2-腈(12.0g，0.05mol)在MeCN(60mL)的溶液中。HPLC分析显示40min后该胺完全转化。过滤混合物并用MeCN(2xl2mL)洗涤所滤出的固体。将DIPEA(17.5mL，O.lmol)加入至滤液。每10min以4x2.11g分批加入2-氯-l，3-二甲基氯化咪唑错(DMC)(8.44g，0.05mol)。最后一次加料后，将混合物再搅拌10min，此时HPLC分析显示完全转化。然后加热该混合物至50。C(内部温度)。在50。C、45min后，HPLC分析显示完全转化成产物。将混合物冷却至环境温度然后加入H20(45mL)。该反应混合物最初是均匀的，之后化合物开始从混合物中沉淀。搅拌2h后，通过过滤收集固体并用2:1的MeCN/H2O(2x20mL)洗涤。将粗产物在真空烘箱中于50°C干燥16h，得到16.10g(78。/o)标题化合物。NMR(400MHz5DMSO-^)69.5(m，1H)，8.5(m，1H)，8.0(m，2H)，7.7(m，2H)，7.6(m，1H)，7.4(m,1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.9(m，1H)，3.7(m，3H);APCIMS[M+H]+=410;HPLC>99%(LCAP)。实施例78(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱基-苯基)-胺将NaOMe(0.23mL，lmmol,25重量％,在MeOH中)加入到实施例77(409mg,lmmol)在MeOH(4mL)的混合物中。在环境温度下lh后，HPLC分析显示原料为46.2%(LCAP)。将混合物加热至50。C(反应块温度)。加热lh后，HPLC分析显示剩余原料为4.1。/。(LCAP)。加入NH4OAc(231mg，3mmo1)，接着加入3-溴-l，l，l-三氟丙酮(0.13mL,1.2mmo1)。在50。C加热混合物约20h。另外加入3-溴-l，l，l-三氟丙酮(0.06mL，0.58mmol)并将混合物加热至60。C。在60°C、24h后，将混合物冷却至环境温度。加入水(4mL)，接着加入EtOAc(4mL)。分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层(Na2S04)干燥、过滤和浓缩。将该粗产物溶解在IPA(4mL)中。将曱磺酸(0.020mL)加入至lmL的所述IPA溶液中。将混合物加热至80°C过夜。然后将混合物冷却至环境温度并浓缩，得到标题化合物APCIMSM+H1+=519。实施例79{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基HH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺将NaOMe(0.23mL，lmmol，25重量％，在MeOH中)加入到实施例77(409mg,lmmol)在l-PrOH(2mL)的混合物中。将混合物加热至50。C(反应块温度)。加热lh后，HPLC分析显示原料完全转化。将混合物加热至70。C并加入NH4OAc(231mg，3mmo1)。在70。C、lh后，将混合物加热至85。C。同时，每30min以4x0.033mL分批加入3-溴-l，l，l-三氟丙酮(0.13mL，1.2mmo1)。在85°C加热混合物约20h。将混合物冷却至环境温度并加入水(2mL)。搅拌数小时后，通过过滤收集固体并用1:1的l-PrOH/水(2x3mL)洗涤。将固体在真空烘箱中于50。C干燥16h，得到0.11g(21%)的标题化合物。虽然例举和描述了本发明的优选实施方案，但应当理解，在不偏离本发明的主旨和范围的情况下可以对其进行多种修改。权利要求1.一种制备式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用盐的方法其中，R1各自独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)硫烷基、(C1-6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是C1-6烷基或卤代(C1-6烷基)；R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；R4各自独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、杂环烷基羰基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、R3和R4可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基、卤代(C1-6烷基)、C1-6烷氧基和卤代(C1-6烷氧基)的取代基所取代；a是1、2、3、4或5；b是0、1、2或3；c是1或2；所述方法包括(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应得到式(IV)化合物其中Q是NH2或NO2；L1或L2之一是卤素且另一个L1或L2是OH或其阴离子；Z是氰基、COOR5、CH2OR5、CHO或被一个或两个R4基团取代的咪唑-2-基并且其中R5是氢或羟基保护基团；(b)当式(IV)化合物中Z是氰基、COOR5或CH2OR5时，将所述化合物转化为Z是CHO的式(IV)化合物；(c)当在式(IV)化合物中Z是氰基时，将氰基官能团转化为脒基官能团，并将所述脒基官能团与式(Va)化合物在咪唑环形成的条件下反应；或当在式(IV)化合物中Z是CHO时，将所述化合物与式(Vb)化合物反应，得到式(VI)化合物其中在式(Va)中的Xa是离去基团并且在式(Vb)中的R4p和R4q独立地是H或R4，条件是R4p和R4q中至少一个是R4并且Xb是＝O或＝NHOH，而且条件是当式(VI)化合物是从式(Va)化合物制备时，c是1；(d)当在式(VI)化合物中Q是NO2时，将所述化合物转化为Q是NH2的式(VI)化合物；(e)将Q是NH2的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化合物或其互变异构体(f)将式(VIII)化合物或其互变异构体与脱硫试剂反应得到式(I)化合物；(g)任选地将式(I)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用的盐；(h)任选地将式(I)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐；并且(i)任选地将式(I)化合物或其互变异构体或可药用的盐转化成式(I)的酯、代谢物或前药。1.一种制备式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用盐的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Q是NH2或N02;U或I之一是卣素且另一个W或l/是OH或其阴离子；Z是氰基、COOR5、CH2OR5、CHO或被一个或两个R4基团取代的咪唑-2-基并且其中R5是氢或羟基保护基团；(b)当式(IV)化合物中Z是氰基、COOR5或CH2OR5时，将所述化合物转化为Z是CHO的式(IV)化合物；(c)当在式(IV)化合物中Z是氰基时，将氰基官能团转化为脒基官能团，并将所述脒基官能团与式(Va)化合物在咪唑环形成的条件下反应；或当在式(IV)化合物中Z是CHO时，将所述化合物与式(Vb)化合物反应，得到式(VI)化合物xDR2HN(Va)(Vb)(VI)，其中在式(Va)中的Xa是离去基团并且在式(Vb)中的R化和R"独立地是H或R4,条件是R4P和R4q中至少一个是R4并且Xb是-0或-NHOH，而且条件是当式(VI)化合物是从式(Va)化合物制备时，c是1;(d)当在式(VI)化合物中Q是N02时，将所述化合物转化为Q是NH2的式(VI)化合物；(e)将Q是NH2的式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(VIII)化合物或其互变异构体(vm)物；(g)任选地将式(I)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用的盐；(h)任选地将式(l)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐；并且(i)任选地将式(l)化合物或其互变异构体或可药用的盐转化成式(I)的酯、代谢物或前药。2.如权利要求1所述的方法，其中(a)部分在极性溶剂中在有机或无机碱存在下进行。3.如权利要求2所述的方法，其中所述无机碱选自NaOH、KOH、CaC(K2C03。4.如权利要求2所述的方法，其中所述极性溶剂选自二曱基亚砜和二曱基甲酰胺。5.如权利要求l所述的方法，其中(b)部分包括将Z为COOR5的式(IV)化合物与还原剂反应。6.如权利要求5所述的方法，其中r5是叔丁基。7.如权利要求5所述的方法，其中所述还原剂是二异丁基氢化铝。8.如权利要求l所述的方法，其中(c)部分在极性溶剂中在NH40H存在下进行。9.如权利要求8所述的方法，其中所述极性溶剂是乙酸乙酯和乙醇的混合物。10.如权利要求1所述的方法，其中(d)部分包括将Q为N02的式(VI)化合物与还原剂反应。11.如权利要求10所述的方法，其中所述还原剂是连二亚硫酸钠。12.如权利要求l所述的方法，其中(e)部分在乙腈中进行。13.如权利要求l所述的方法，其中(f)部分中的脱石克试剂选自FeCl3、2-氯-l-甲l^典化吡咬错、2-氯-l，3-二甲基氯化咪唑错和POCl3。14.一种制备式(I)化合物或其互变异构体的可药用盐的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，W各自独立地选自羟基、卣素、C^烷基、Cw烷氧基、(d-6烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是d-6烷基或卣代(d-6烷基)；R3各自独立地选自卣素、d.6烷基和d_6烷氧基；W各自独立地选自羟基、Cw烷基、d—6烷氧基、卣素、杂环烷基羰基、羧基、(CL6烷氧基)羰基、氨基羰基、d，6烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、113和W可以任选地被一个或多个独立地选自雍基、卣素、d—6烷基、卣代(C^烷基)、C,-6烷氧基和闺代(d-6烷氧基)的取代基所取代；a是l、2、3、4或5;b是0、1、2或3;c是l或2;所述方法包括(a)将式(I)化合物或其互变异构体与酸反应得到第一种可药用的盐；或(b)将式(I)化合物或其互变异构体的第一种可药用的盐转化成第二种可药用的盐。15.—种制备式化合物(I)或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物，前药或可药用的盐的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中，W各自独立地选自羟基、卣素、d—6烷基、C^烷氧基、(Cw烷基)硫烷基、(d，6烷基)磺酰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；R2是烷基或卤代(C"烷基)；R3各自独立地选自卣素、d-6烷基和d.6烷氧基；W各自独立地选自羟基、d—6烷基、d—6烷氧基、卣素、杂环烷基羰基、羧基、(Cw烷氧基)羰基、氨基羰基、d-6烷基氨基羰基、氰基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基；其中R1、R2、113和114可以任选地被一个或多个独立地选自羟基、卣素、Cw烷基、卣代(d—6烷基)、d，6烷氧基和卣代(d—6烷氧基)的取代基所取代；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>c是l或2;所述方法包才舌将式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应得到式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中I或l/之一是卣素且另一个I或l/是OH或其阴离子；或将式(XV)化合物与式(Vb)化合物反应得到式(I)化合物其中R卸和R"独立地是H或R4，条件是R化和R"中至少一个是R,且Xb是-O或-NHOH;或将式(VIII)化合物或其互变异构体与脱硫试剂反应得到式(I)化合物16.如权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物选自下列化合物或其互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或可药用的盐，U-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基)-胺，(2-氟-5-吡啶-3-基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪峻-2-基)-他咬-4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪峻-2-基)-P比夂-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-叔丁基-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺，{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺，(3-乙基-苯基Hl-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基l-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-氯-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，{1-甲基-5-[2_(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱氧基-苯基)-胺，(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-(l-甲基-5-{2-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基l-吡啶-4-基氧基)-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-(l-曱基-5-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-lH-咪唑-2-基I-吡啶-4-基氧基}-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜吡啶-2-基}-5-三氟甲基-1￡^咪哇-4-曱酸乙酯，(2-{4-[2-(2-氟-5-三氟曱基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-5-三氟甲基-111-咪唑-4-基)-曱醇，2-{4-[1-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基l-吡啶-2-基)-3H-咪唑-4-腈，(3-叔丁基-笨基Hl-曱基-5-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，{1-甲基-S-[2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟曱硫基-苯基)-胺，(3-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，[4-氟_3_(四氢呋喃-3_基)_苯基_{1_曱基_5_[2-(5-三氟曱基-111-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基P胺，(4-溴-苯基Hl-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-氟-3-异丙基-苯基)-U-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基HH-苯并咪唑-2-基)-胺，{1-甲基-5_[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲硫基-苯基)-胺，(2-氟-5-异丙基-苯基)-U-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(5-叔丁基_2-氟-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-三氟曱基-苯基Hl-甲基-5-[2-(5-曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟_5-吡啶-3-基-苯基)-{1-曱基-S-[2-(S-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基V胺，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基)-3H-咪唑-4-腈，(2-氯-4-三氟甲基-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(5-叔丁基-2-氯-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2-氟-5-吡啶-4-基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪哇-2-基)-他咬一4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(2-氯_5-三氟甲基-苯基Hl-甲基-5-[2_(4-苯基-5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基L胺，{1-曱基-5-[2-(4_苯基-5-三氟甲基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟甲基-苯基)-胺，(3-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟曱基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-叔丁基-苯基)-U-甲基-5-[2-(4-苯基-5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氟-S-三氟曱基-苯基)-u-曱基-5-[2-(5_甲基4-苯基-lH-咪唑-:2-基)-吡咬-4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，(2-氯-5-三氟甲基-苯基Hl-甲基-5-2-(5-甲基-4-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(4-叔丁基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-甲基4-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基I-lH-苯并咪唑-2-基卜胺，{1-曱基-5-[2-(5-甲基4-苯基-lH-咪唑J-基)-吡啶4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基}-(3-三氟曱基-苯基)-胺，(5-叔丁基-2-氟-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-甲基-4-苯基-111-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜111-苯并咪唑-2-基}-胺，[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基Hl-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基I-吡咬-2-基}-311-咪唑-4-甲酸甲酯，2-{4-[2-(2-氯-5-三氟曱基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜他淀-2-基}-5-三氟曱基-111-咪喳-4-甲酸乙酯，(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-{1-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基1-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(2-氯-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-:2-基)-吡啶4-基氧基]-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(2，5-二甲氧基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶一基氧基I-lH-苯并咪唑-2-基)-胺，(3,5-二甲氧基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基l-lH-苯并咪唑-2-基l胺，{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(2-三氟甲基-苯基)-胺，(2-乙基-苯基)-{1-甲基-5-[2-(5-三氟曱基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-111-苯并咪唑-2-基}-胺，(4-乙基-哌嗪-l-基)-(2-(4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-曱基-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-基)-曱酮，2-{4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-5-基氧基卜吡啶-2-基}-311-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，U-乙基-5-2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-胺，(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-{6-甲氧基-l-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜lH-苯并咪唑-2-基)-胺，{6-曱氧基-1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基H4-三氟甲基-苯基)-胺，(4-乙基-哌嗪-1-基)-(2-{4-[1-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基I-吡啶-2-基卜3H-咪唑-4-基)-曱酮，U-乙基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)-胺，2-{4-[1-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-lH-苯并咪唑-5-基氧基-吡啶-2-基}-311-咪唑-4-曱酸(2-羟基-乙基)-酰胺，2-(l-曱基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-5-三氟甲基-苯酚，和3-(l-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-lH-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-lH-苯并咪唑-2-基氨基}-6-三氟甲基-苯酚。17.如权利要求l、14或15中任意一项所述的方法，其中所述化合物是式(IXa)化合物或其互变异构体(IXb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>全文摘要本发明提供了制备用于治疗激酶介导的疾病、具有式(I)的新的取代的苯并咪唑化合物的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、a、b、和c如本文的式(I)所定义。文档编号C07D401/14GK101253169SQ200680031826公开日2008年8月27日申请日期2006年8月30日优先权日2005年8月30日发明者B·R·米勒,B·S·史迪威,B·迪亚斯,D·A·西塞尔,D·J·蓬,D·里克曼,D·顾,J·P·范迪克,M·迪米特罗夫,T·E·皮克,T·斯威夫特尼申请人:诺瓦提斯公司