4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法

专利名称：4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法
技术领域：
本发明提供了用于降低哺乳动物的肿瘤坏死因子oc水平或活性的化合物 的制备方法。更具体地，本发明提供了未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌 啶-3-基)异吲哚啉-l，3-二酮化合物的制备方法。3. 背景技术在许多疾病状况中涉及肿瘤坏死因子a或TNF-a的过量的或不受调节的 产生。这些疾病状况包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征(Tracey等，Nature 330, 662-664 (1987)和Hinshaw等Circ. Shock 30, 279-292 (1990))、恶病质 (Dezube等，Lancet 335 (8690), 662 (1990))和成人呼吸窘迫综合征(Millar等, Lancet 2 (8665)， 712-714 (1989))。文献中已经显示某些取代的2-(2,6-二氧派吱 -3-基)-1-氧基异吲哚啉能降低TNF-a的水平，如国际公开号WO 98/03502和 Muller等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999)。已经证明有 一 定治疗价值的取代的异巧l咮-U-二酮为2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(THALOMID )。已经证明或相信该化合物可以用于治疗或预防多种疾病和状况，包括但不限于炎症、自体免疫疾病、癌症、心脏病、 遗传疾病、过敏症、骨质疏松症和狼疮。美国专利号6,395,754和5,635,517公开了合成未取代和取代的4-氨基 -2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异"引咮-1,3-二酮化合物的现有方法。尽管这些方法可以 用于制备未取代和取代的4-氨基-62-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l,3-二酮化合物，但是仍然需要制备该化合物的替代或改进的方法，特别是用于工业生 产规模的方法。本申请第2部分中对任何参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是 本发明的现有技术。4.发明内容本发明提供了制备未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚 啉-l,3-二酮化合物的有效方法，特别是未取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基) 异"引哚啉-l,3-二酮的制备方法。一方面，本发明提供了制备式(I)的未取代或取代的4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异"l哚-l,3-二酮化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合 物或多晶型物的方法N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺化合物或式(IIA)的N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-异谷氨酰胺化合物或其 盐；<formula>formula see original document page 11</formula>(II)或其中Ri为H、 F、千基、(C广Cs)烷基、(C2-C8)烯基或(CVC8)炔基；X和Y的 每一个独立地为未取代或取代的咪唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基。在一些 实施方式中，式(I)或(II)中的R/为H。在一些实施方式中，环化剂为式(VI)的羰基二咪唑化合物其中，每个R2、 R3、 R4、 R5、 R"和R7独立地为H、烷基、卣素、硝基、氰基、 酰基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基或烷氧曱基。在具体实施方式
中，羰基二 咪唑化合物为l,l，-羰基二咪唑(即其中式(VI)中的每个R2、 R3、 R4、 R5、 116和 W分别为H)。在进一步的实施方式中，式(II)的化合物和u，-羰基二咪唑的 比例为约1: 1至约1: 1.2。在另一实施方式中，环化反应在乙腈中进行。在另一实施方式中，环化反应在四氢呋喃中进行。在进一步实施方式中，环化反应温度约为80。C-约87 °C。在另一实施方式中，环化反应时间约为1小时至约5小时。另一方面，本发明^是供了制备式(I)的未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧 -3-哌啶基)异-引咮-1，3-二酮化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物或多晶型物 的方法，其中该方法包括将3-氨基邻苯二甲酸或其盐和式(X)的3-氨基戊二酰 亚胺化合物或其盐在溶剂进行反应的步骤其中W为H、 F、千基、(C广C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-Q)炔基。在一些实施 方式中，式(I)或(X)的中的R/为H。在某些实施方式中，反应步骤在有碱、酸或其组合的存在下进行。在另 一实施方式中，反应步骤在碱的情况下进行，在一些例子中，该碱可以是三 烷基胺、取代或未取代的咪唑或其混合物。在某些实施方式中，反应步骤在 石咸和酸的存在下进行，其中石咸可以是胺如三乙胺，酸可以是羧酸如乙酸。在 某些实施方式中，三乙胺和乙酸的摩尔比为约1: 10至约1: 1。在另一实施方式中，溶剂为乙腈。在进一步的实施方式中，反应温度约 为85-87。C。在进一步的实施方式中，反应时间约为5小时-约7小时。5.本发明的详细说明除非特别说明，此处所用的术语"卤"、"卤素"等为-F、 -Cl、 -Br或-I。5.1术语除非特别说明，此处所用的术语"烷基"或"烷基基团"为饱和的、一 价的、无支链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于(CrQ)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基 -l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、 4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异 戌基、新戊基，以及己基、庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或被一个或 两个合适的取代基取代。除非特别说明，此处所用的术语"烯基"或"烯基基团"指其中具有一 个或多个双键的一价的、无支链的或支链的烃链。烯基基团中的双键可以是 非共轭的或和另一不饱和基团共轭。合适的烯基基团包括但不限于(C2-C6)烯 基基团，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯 基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯基)-戊烯基。 烯基基团可以是未取代的，或被一个或两个合适的取代基取代。除非特别说明，此处所用的术语"炔基"或"炔基基团"指的是其中具 有一个或多个三键的一价的、无支链的或支链的烃链。炔基基团中的三键可 以是非共辄的或和另一不饱和基团共轭。合适的炔基包括但不限于(CVC8)炔 基基团，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基 -l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基基团可以是未取代的， 或被一个或两个合适的取代基取代。除非特别说明，此处用于描述化合物或化学基团的术语"取代的"指该 化合物或化学基团的至少一部分被另 一化学基团替代。该另 一化学基团可以 是任何合适的不会导致本发明化合物的合成、药物用途无效的取代基或用于制备化合物的中间产物。合适的取代基的实例包括但不限于(C广Q)烷基； (CVC8)烯基;(C2-Cs)炔基；芳基；(<:2-<:5)杂芳基;(C,-QO杂环烷基;(C3-C7) 环烷基；O-(C广Q)烷基；0-(<:2-(:8)烯基;0-((:2-(:8)炔基；O-芳基;CN; OH; 氧基；卤素；C(O)OH; CO卤素；O(CO)卤素；CF3、 N3; N02、 NH2; NH((C广Cs) 烷基)；N((C广Cs)烷基)2; NH(芳基)；N(芳基)2; (CO)NH2; (CO)NH((C广C8)烷 基)；(CO)N((C广C8)烷基)2; (CO)NH(芳基)；(CO)N(芳基)2; 0(CO)NH2; NHOH; NOH((C隱Cs)烷基)；NOH(芳基)；0(CO)NH((C广C8)烷基)；0(CO)N((C广C8)烷 ^)2; O(CO)NH(芳基)；0(CO)N(芳基)2; CHO; CO((C,-Q)烷基)；CO(芳基)； C(0)0((C,-C8)烷基)；C(O)O(芳基)；0((30)(((:1-(:8)烷基)-;O(CO)(芳基)； O(CO)O((d-Cs)烷基)；O(CO)O(芳基)；S-(d画C8)烷基；S-(C广C8)烯基；S-(d-C8) 炔基和S-芳基。本领域的技术人员容易根据本发明的化合物的稳定性及药学 和合成活性选择合适的取代基。除非特别说明，此处所述的"基本不含"某化合物的組合物指的是含有 少于约20%重量、更优选少于10%重量、甚至更优选少于5%重量、最优选少 于3%重量的该化合物的組合物。除非特别说明，此处所用的术语"立体异构纯的"指含有化合物的一种 立体异构体，并基本不含该化合物的其它立体异构体的組合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯的組合物基本不含该化合物的相反的对 映异构体。具有二个手性中心的化合物的立体异构纯的组合物基本不含该化 合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物含有大于约80%重量 的该化合物的一种立体异构体和小于约20%重量的该化合物的其它立体异构 体；更优选地，含有大于约卯％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约 10%重量的该化合物的其它立体异构体；甚至更优选地，含有大于约95%重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5%重量的该化合物的其它立体异构体；最优选地，含有大于约97%重量的该化合物的一种立体异构体和小于 约3%重量的该化合物的其它立体异构体。除非特别说明，此处所用的术语"对映异构纯的"指的是具有一个手性 中心的化合物的对映异构纯的组合物。除非特別说明，此处所用的术语"外消旋的"或"外消旋物"指的是相对于分子中的所有手性中心大约50%的一种对映异构体以及大约50%的相对异构富集的、非对映异构纯的、非对映异构富集的和外消旋的混合物。除非特别说明，此处所用的术语"本发明的方法"或"制备方法"或"用 于制备的方法"指的是本发明公开的用于制备本发明化合物的方法。对此处 公开的方法的改变(如起始物质、反应试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时 间、纯度)也包含在本发明的范围内。除非特别说明，此处所用的术语"加入"、"反应"等指将一种反应物、 反应试剂、溶剂、催化剂、反应基团等与另一种反应物、反应试剂、溶剂、 催化剂、反应基团等进行反应。反应物、反应试剂、溶剂、催化剂、反应基 团等可以单独、同时或分别加入，并可以以任何顺序加入。这些物质可以在 加热或不加热时加入，且任选地可在惰性环境下加入。"反应"可以指原4立 生成或分子内反应，该反应中反应基团在同一分子中。除非特别说明，此处所用的"基本完成的"或使之"基本完成"的反应 指的是含有大于约80%产率、更优选地大于约90%产率、甚至更优选地大于 约95%产率、且最优选大于约97%产率的理想产物的反应。除非特别说明，此处所用的术语"药学上可接受的盐"包括但不限于可 存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。天然碱性的本发明化合物能 够和多种无机和有机酸形成多种盐。可以用于制备这些碱性化合物的药学上 可接受盐的酸是那些形成含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，该盐包括但 不限于乙酸盐、苯磺酸盐、安息香酸盐、重石岌酸盐、酸式酒石酸盐、溴化物、 右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托盐(estolate)、乙基磺酸盐、延胡索酸 盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇基阿散酸盐、己基间苯二酚 酸盐、海巴明、幾基萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果 酸盐、马来酸盐、扁-桃酸盐、甲磺酸盐、甲基磺酸盐、肉豆蔻醇盐(muscate)、 萘磺酸盐、硝酸盐、右旋泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨 酸盐、石更脂酸盐、琥珀酸盐、碌u酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氯茶石威盐、三 乙碘酸盐和双羟萘酸盐。除了上述的酸之外，含有氨基的本发明的化合物也 可以和多种氨基酸形成药学上可接受的盐。天然酸性的本发明的化合物能和 多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的非限制性的实例包括碱金属 盐或碱土金属盐，特别是4丐、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。除非特别说明，此处所用的术语"水合物"指的是本发明的化合物或其 盐，其进一步含有通过非共价键分子间力结合的化学计量或非化学计量量的 水。除非特別说明，此处所用的术语"溶剂化物"指的是一或多个溶剂分子 和本发明化合物结合形成的溶剂化物。术语"溶剂化物"包括水合物(如单水合物、二水合物、三水合物、四7JC合物等)。除非特别说明，此处所用的术语"多晶型物"指的是本发明化合物或其 络合物的固体晶型。相同化合物的不同多晶型物可呈现不同的物理、化学和/ 或光i善性质。除非特別说明，此处所用的短语"和TNF-a的异常高的水平或活性相关 的疾病或状况"指的是如果TNF-a的水平或活性较低，则不会产生、持续或 引起症状的疾病或状况，或者通过降低TNF-a的水平或活性可被预防或治疗 的疾病或状况。除非特别说明，此处所用的短语"治疗"指的是患者患有特定疾病或病 症时进行的行为，该行为降低了该疾病或病症的严重程度或症状，或者减慢 或延迟了该疾病或病症的进程或症状。基团或反应试剂的首字母缩写或符号具有如下定义HPLC =高效液相色 谱，CH3CN二乙腈；DMF= 二甲基曱酰胺，DMSO = 二甲亚砜，THF=四氢呋喃，012(:12= 二氯甲烷和CDi二i, r-羰基二咪唑。如果图示的结构和结构的名称之间有矛盾，以图示的结构为主。而且， 如果某结构或其某部分的立体化学没有用如粗体或虚线表示，该结构或其该 部分应理解为包括其所有的立体异构体。可以通过参考以下具体说明和示例性例子对本发明进行更充分的理解， 这些说明和例子意在举例说明本发明的非限制性实施方式。5.2本发明的方法本发明提供了未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮化合物的制备方法。总的来说，本发明的方法可包括用于大规模或商业生产未取代和取代的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l,3-二酮化合物的改进或有效率的方法。未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l,3-二酮化合物可 以用于制备治疗多种疾病和状况的药物組合物和/或剂型，这些疾病和状况包 括但不限于炎症、自免疫疾病、癌症、心脏病、遗传疾病、过敏症、骨质疏 松症和狼掩。通常，药物組合物可包含4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉 -1,3-二酮化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或立体异构体中 的至少 一 种。所述药物组合物可以施用于因各种疾病和状况而接受治疗的患 者。任选地，所述药物组合物可以进一步含有至少一种载体、赋形剂、稀释 剂、第二活性试剂或其组合。在一些实施方式中，所述药物組合物用于制备 单独的单位剂型。单位剂型适合通过口腔、黏膜(舌下、鼻腔、阴道、膀胱、 直肠、幽门、眼、脸颊或耳)、肠胃外(如皮下、静脉内、大药丸注射、肌肉内 或动脉内)、局部(如滴眼液或其它眼用制剂)、透皮或经皮向患者给药。剂型 的非限制性实例包括片剂、囊片、胶嚢(如软弹性明胶胶囊)、扁胶剂、锭剂、 糖锭、分散剂、栓剂、粉剂、气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂，适合患 者口服或向患者教膜给药的液体剂型包括悬浮剂(如水性或非水性液体悬浮剂 或非水溶液悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)，溶液和西也剂，适合肠胃外对患者给药的液体剂型，滴眼液或其它适合局部给药的眼用制剂，以及 可被重新配制成适合肠胃外对患者给药的液体剂型的无菌固体(如晶体或无定 形固体)。在一些实施方式中，本发明提供了式(I)的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基) 异W哚啉-l，3-二酮化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或立m n 2 (i)该方法包括用环化剂环化式(ii)的n-(3-氨基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺化合 物、式(iia)的n-(3-氨基邻苯二甲酰基)-异谷氨酰胺化合物或其盐，(IIA)其中W为h、 f、千基、(c广q)烷基、(c2-C8)烯基或(c2-q)炔基。在一实施方式中，式(i)和/或(ii)中的r1为h。在具体实施方式
中，式(i)和/或(n)中的r1为(c广C8)烷基。在进一步的实施方式中，式(i)和/或(n)中的 w为甲基。在另一实施方式中，溶剂化物为水合物。用环化剂对式(n)化合物的环化在溶剂中进行，溶剂如乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和其组合。在一实施方式中，溶剂为乙腈。在另一 实施方式中，溶剂为沸腾的乙腈。反应温度可以是本领域的普通技术人员理解的任何用于环化反应的温度。例如，在某些实施方式中，环化反应温度在约2(TC至IO(TC之间变化。 在一些实施方式中，环化反应温度约为50。C至90°C。在另一实施方式中，环 化反应温度约为80。C至87°C。在具体实施方式
中，环化反应温度为乙腈的沸 点(即1个大气压时为81匿82。C)。环化反应时间可以是本领域的普通技术人员理解的任何用于环化反应的 时间段。例如，在某些实施方式中，环化反应时间根据反应温度在约1到24小时之间变化。通常，反应温度越高，反应时间越短。在一实施方式中，溶剂为乙腈，反应温度约为80°C至87°C ,反应时间约为1到5小时。环化剂是能够在式(II)或(IIA)中的氨基基团和羧基基团之间引起环生成反 应的任何化学物质。在一些实施方式中，环化剂的分子式如下<formula>formula see original document page 20</formula> (V)其中X和Y独立地为未取代和取代的咪唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基。式 (V)的环化剂可以从供应商处购买，或用本领域普通技术人员公知的任何方法 进行制备。例如，式(V)的环化剂可以通过光气(COCl2)和未取代和耳又代的1H-咪唑化合物、lH-苯并咪唑或lH-苯并三唑反应进行制备。在Batey等， Tetrahedron Lett., 1998, 39, 6267中公开了光气和1H-咪唑化合物之间的反应。 Katritzky等，J. Org. Chem., 1997， 62， 4155中公开了光气和lH-苯并三唑之间 的反应。在一些实施方式中，环化剂为具有下式的羰基二咪唑其中R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7中的每一个独立地为H、烷基、卣素、硝 基、氰基、酰基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基或烷氧甲基。式(VI)的羰基二咪唑化合物可以从供应商处购买，或用本领域普通技术人 员公知的任何方法进行制备。例如，式(VI)所示的羰基二咪唑可以通过光气 (COCl2)和未取代或取代的lH-咪唑化合物或其组合进行反应进行制备。适合本发明的1H-咪唑化合物的一些非限制性实例包括1H-咪唑、2-甲基-lH-咪唑、1H-咪唑-5-乳糖醛、2-乙基-lH-咪唑、2-异丙基-lH-咪唑、2-乙基-5-甲基-lH-咪唑、2-丙基-lH-咪唑、2-硝基-lH-咪唑、5-硝基-lH-咪唑、甲基-1H-咪峻-5-羧酸酯、4-(2-甲氧乙基)-lH-咪唑、2-甲基-5-硝基-lH-咪唑和5-甲基-4-硝基-lH-咪唑，所有这些化合物均可以从如Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI等供应商 处购买，或用本领域普通技术人员公知的方法进行制备。羰基二咪唑化合物 的非限制性实例包括l，l，-羰基二咪唑、2,2，-二甲基-l，r-羰基二咪唑、2,2，-二 乙基-l,l，-羰基二咪唑、2，2，-二异丙基-1,1，-羰基二咪唑和2,2，-二硝基-1,1，-羰基 二。米唑，所有这些化合物均可以从如Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI等4共应 商处购买，或用上述方法进行制备。在一实施方式中，羰基二咪唑化合物为i,r-羰基二咪唑。在进一步的实施方式中，环化剂选自式(V)、 SOCl2、 P0C13、 S0C12的名亍生物、POCl3的衍生物，及其组合。除了环化剂外，使用碱可以将环化反应进一步加速或催化。所述石成选自有机胺如三乙胺、吡啶、吡啶衍生物和其组合。 在具体实施方式
中，可以通过在回流乙腈中用i,r-羰基二咪唑(CDi)环化式(II)的N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺化合物或其盐约3小时制备式(I)的 4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l,3-二酮化合物，如下述流程A所述。 或者，在室温下，相同的反应可以在N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃中进行约13 到15小时。在一些实施方式中，流程A中的R/为H。3小时流程A式(II)的化合物和i,r-羰基二咪唑的比率可以是本领域普通技术人员理解可用于环化反应的任何比率。例如，式(n)的化合物和i,r-羰基二咪唑的比率可为约2: l至约l: 2。在一些实施方式中，式(II)的化合物和l,l'-羰基二咪 唑的比率为约l: l至约l: 1.5。在其它的实施方式中，式(II)的化合物和l,l'-羰基二咪唑的比率可为约1: l至约l: 1.2。在一实施方式中，用l,l，-羰基二咪唑对式(n)进行的环化在乙腈中进行i到24小时。在另 一实施方式中，式(n)的环化在回流乙腈中进行3小时。在另一实施方式中，通过用l，l，-羰基二咪唑(CDI)在溶剂如乙腈、N-甲基 吡咯烷酮和四氢呋喃中环化式(IIA)的N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-异谷氨酰胺化 合物可以制备式(I)的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l，3-二酮化合物， 如下述流程A，所述。所述反应可以在约室温至约150t的温度范围下进行约 30分钟到约24小时。式(IIA) 式(i) 流程A，在一实施方式中，式(I)的化合物可以是游离胺。任选地，通过将式(I)的 游离胺和相应的酸按照约为1: l的摩尔比进行反应，可将反应式(I)的游离胺 转化成酸盐。合适的酸的一些非限制性实例包括甲磺酸、三氟乙酸、4-(三氟 甲基)安息香酸、对甲苯磺酸、盐酸、硝酸、)琉酸和磷酸。在一实施方式中， 用盐酸在约Ot-约22。C的温度下将式(I)的4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲 咮-l,3-二酮转化成盐酸盐。如果式(I)的外消旋化合物是所需的，则式(II)的外消旋N-(3-氨基邻苯二甲 酰基)-谷氨酰胺化合物可以用于环化反应。相反的，如果式(I)的对映异构纯的化合物是所需的，则可以使用式(II)的对映异构纯的N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺。或者，如果式(I)的对映异构纯的化合物是所需的，可以制备式(I) 的外消旋混合物，然后通过常规的拆分技术(如生物学拆分和化学拆分)将其拆 分成对映异构体。通常，生物学拆分使用代谢一种特定对映异构体而单独留 下另一种对映异构体的微生物。在化学拆分中，将外消旋混合物转化成可以通过常规技术(如分级结晶和层析法)分离的两种非对映异构体。分离后，非对 映异构体可以分别转化回对映异构体。式(n)的化合物可以用本领域普通技术人员公知的任何方法制备。例如， 如下述流程b所述，可以通过将式(ni)化合物中的硝基基团还原成胺基基团制 备式(n)的化合物式(iii)<formula>formula see original document page 23</formula> 式(n)<formula>formula see original document page 23</formula>流程B其中Ri为H、 F、千基、(Q-Q)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-Cs)炔基。在一些实施 方式中，流程B中的W为H。类似地，如下述流程B，所述，可以通过将式(IIIA)化合物中的硝基基团还 原成胺基基团制备式(IIA)的化合物<formula>formula see original document page 24</formula>流程B在上述的流程B和流程B，中，通过使用本领域公知的可以将硝基基团还化合物。这些还原剂的一些非限制性实例包括加氢催化剂(催化氢化)、酸如盐 酸和乙酸中的还原金属、氢氧化铵溶液中的^1化钠、甲酸铵溶液中的锌、肼 单甲酸盐溶液中的镁和稀盐酸溶液中的二氯化锡。合适的氢化催化剂的一些 非限定性实例包括钯金属(Pd)、铂金属(Pt)，以及Pd和Pt的衍生物和络合物。 氬化催化剂可以溶入溶剂中；或者分散或包被在催化剂支持物如碳和无机颗 粒如氧化铝、硅石、硅化铝等的表面上。合适的还原金属的一些非限制性实 例包括铁、锌汞齐、锌和锡。在具体实施方式
中，还原剂为加氢催化剂。在 进一步的实施方式中，催化剂为Pd催化剂。在另一实施方式中，催化剂为5% Pd/C。在另一实施方式中，催化剂为10q/oPd/C。此外，可以使用湿的或干的 氬化催化剂。催化加氢通常在使得反应基本完成的氢气压力下进行。在具体实施方式
中，催化加氢反应中的氢气压力约为2.76巴(即40 psi或276千帕)至4.14巴(即 60 psi或414千帕)。在一实施方式中，催化加氩在环境温度下进行。催化加氬通常进行到反 应基本完成。在具体实施方式
中，催化加氢在温度约为15。C-30。C下进行约;p(iia)的1- 24小时。在进一步的实施方式中，催化加氢在温度约为18。C-24t下进行约2- 3小时。在一实施方式中，在温度约为18。C-24。C下，催化加氢在含有10% Pd/C 的甲醇中进行约2-3小时。可以使用湿的或干的氢化催化剂。在进一步的实施 方式中，催化加氢在压力约为40 psi(即2.76巴或276千帕)至50 psi(即3.45 巴或345千帕)中进行。催化加氪可以在溶剂中进行。在一实施方式中，催化加氢在质子溶剂中 进行，如醇、水及其組合。在进一步的实施方式中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、 丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和其組合。在另一实施方式中，催化 加氢在非极性、非质子溶剂如1，4-二恶烷中进行。在另一实施方式中，催化加 氢在极性、非质子溶剂如丙酮、DMSO、 DMF和THF中进行。在一实施方式 中，溶剂为质子溶剂。在进一步的实施方式中，催化加氩的溶剂为甲醇。在 进一步的实施方式中，可以使用溶剂混合物。如果想得到式(II)或(IIA)的外消旋化合物，可以使用式(ni)或(IIIA)的外消 旋化合物。反之，如果想得到式(n)或(IIA)的对映异构纯的化合物，可以使用式(iii)或(niA)的对映异构纯的化合物。或者，如果想得到式(n)或(iiA)的对映 异构纯的化合物，可以制备式(n)或(iiA)的外消旋混合物，然后通过常规拆分 技术(如生物学拆分和化学拆分)将其拆分成对映异构体。如，如以下流程C所示，可以通过将3-硝基邻苯二甲酸酐和式(IV)的谷氨酰胺反应制备式(m)的化合物。W如上述定义。在一些实施方式中，流程c中的R1为H。<formula>formula see original document page 26</formula>式(m)流程c类似地，如以下流程C，所示，可以通过将3-硝基邻苯二甲酸酐和式(IVA)的异谷氨酰胺反应制备式(niA)的化合物。W如上述定义。在一些实施方式中，流程C，中的R'为H。3-硝基邻苯二甲酸酐和式(IV)的谷氨酰胺或式(IVA)的异谷氨酰胺之间的 反应可以在溶剂如乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二乙醚、四氢呋喃、 二氯甲烷、氯仿、N-曱基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和其组合中进 行。在一实施方式中，溶剂为二甲基甲酰胺。反应温度可以是本领域普通技术人员理解的可用于流程C和流程C，中的 反应的任何温度。例如，在某些实施方式中，3-硝基邻苯二甲酸酐和式(IV)或 式(IVA)的反应温度为约20。C-约90。C。在一些实施方式中，反应温度为约40 。C-约9(TC。在其它实施方式中，反应温度为约60。C-约90°C。在进一步的实 施方式中，反应温度为约80。C-约卯。C。反应的任何时间。例如，反应时间可以根据反应温度在约1小时到24小时之NH2 ,C02H式(niA)流程c'间变化。通常，反应温度越高，反应时间越短。在具体实施方式
中，反应温度为约80°C -约90°C时的反应时间约为8小时。如果想得到式(ni)或(niA)的外消旋化合物，可以使用式(iv)或(iva)的外 消旋谷氨酰胺。反之，如果想得到式(m)或(niA)的对映异构纯的化合物，可以使用式(IV)或(IVA)的对映异构纯的谷氨酰胺。式(IV)的谷氨酰胺的非限制性 实例包括D-谷氨酰胺和L-谷氨酰胺，这两种谷氨酰胺均可以从供应商如 Aldrich, Milwaukee, WI处购得。或者，如果想得到式(III)或(IIIA)的对映异构 纯的化合物，可以先制备式(III)或(IIIA)的外消旋混合物，然后通过常规技术(如 生物学拆分和化学拆分)将其拆分成对映异构体。3-硝基邻苯二甲酸酐可以从供应商如Aldrich Chemical处购得，或用本领 域公知的任何方法制备。而且，根据上述3-硝基邻苯二甲酸酐和式(IV)的谷氨 酰胺化合物之间的反应条件，通过将马来酸酐和式(IV)的谷氨酰胺反应可以制备式(vn)的化合物。或者，根据下述的流程D所述的方法制备式(m)的化合物。关于下述的流程D， R'如上迷定义，RS为烷基如叔丁基或芳烷基如千基。在一些实施方式 中，流程D中的R^为H， 118为叔丁基。在另一些实施方式中，流程D中的 Ri为H， R8为千基。<formula>formula see original document page 28</formula>式(III)流程D关于上述的流程D ， 3-硝基邻苯二甲酰亚胺可以在催化剂如三乙胺存在下 在溶剂中和氯甲酸乙酯反应生成3-硝基-N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺。合适溶 剂的一些非限制性实例包括乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二乙醚、 四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和 其组合。在一实施方式中，溶剂为二甲亚砜。反应温度可以是本领域普通技 术人员理解的可用于本发明的任何温度。例如，在某些实施方式中，反应溫 度为约Ot-约5°C 。反应时间可以是本领域普通技术人员理解的任何可用于被 反应的时间。例如，根据反应温度，反应时间可在约1小时到约24小时之间 变化。通常，反应温度越高，反应时间越短。在具体实施方式
中，在0。C-5。C 下的反应时间约为4小时。式(IX)的叔丁基或千基N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺可以购买；或者 在催化剂如三乙胺存在下，通过将3-硝基-N-乙氧羰基-邻苯二甲酰亚胺与式(vin)的谷氨酰胺叔丁基或千基酯或其酸盐如盐酸盐在溶剂中反应进行制备，其中R/为H、 F、千基、(C广Cs)烷基、(CrC8)烯基或(C2-C8)炔基；仪8为叔丁 基或千基。在一些实施方式中，将谷氨酰胺叔丁基酯盐酸的外消旋混合物用 于制备式(IX)化合物。在其它实施方式中，将L-谷氨酰胺叔丁基酯盐酸用于 制备式(IX)化合物。在进一步的实施方式中，将D-谷氨酰胺叔丁基酯盐酸用 于制备式(IX)化合物。合适的溶剂的一些非限定性实例包括乙腈、乙酸乙酯、 丙酮、甲基乙基酮、二乙醚、四氲呋喃、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、 二甲基甲酰胺、二甲亚石风和其组合。在一实施方式中，溶剂为四氢呋喃。反在某些实施方式中，反应溫度为约25t-约IO(TC。反应时间可以是本领域普 通技术人员理解的任何可用于本反应的时间。例如，根据反应温度，反应时 间在约1小时到约48小时之间变化。通常，反应温度越高，反应时间越短。 在具体实施方式
中，反应时间在约65。C-66。C下约为24小时。氯化氢和式(IX)的叔丁基N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺在溶剂中的反应可以得到式(ni)的化合物。合适溶剂的一些非限制性实例包括乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡 咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和其組合。在一实施方式中，溶剂为二氯例如，在某些实施方式中，反应温度为约0t-约100°C。反应时间可以是本领 域普通技术人员理解的任何可用于本反应的时间。例如，根据反应温度，反 应时间在约1小时到24小时之间变化。通常，反应温度越高，反应时间越短。 在具体实施方式
中，在约2(TC-25。C下的反应时间约为16小时。关于流程D，如果想得到式(in)的外消旋化合物，可以用式(VIII)的外消 旋叔丁基N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺。反之，如果想得到式(in)的对映异构纯的化合物，可以使用式(VIII)的对映异构纯的叔丁基N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺。或者，如果想得到(in)的对映异构纯的化合物，可以先制备 式(ni)的外消旋混合物，然后通过常规技术(如生物学拆分和化学拆分)将其拆 分成对映异构体。通常，生物学拆分使用代谢一特定对映异构体而留下另一 种对映异构体的微生物。在化学拆分中，外消旋混合物被转化成可以通过常 规技术(如分级结晶和层析法)分离的两种非对映异构体。分离后，非对映异构 体可以分别转化回对映异构体。在一些实施方式中，根据下述的和流程D类似的流程D'所述的方法制备 式(IIIA)的化合物。关于式(VIIIA)、 (IXA)和(IIIA), R^和RS如上述定义。在一 些实施方式中，流程D，中的Ri为H， RS为叔丁基。在另一些实施方式中，流 程D，中的R^为H， 118为千基。式(IIIA)流程D，或者，式(I)的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l，3-二酮化合物或其 药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或立体异构体可以通过3-氨基邻苯 二甲酸或其盐与式(X)的3-氨基戊二酰亚胺化合物或其盐在溶剂中发生反应进 行制备<formula>formula see original document page 31</formula>
其中R'为H、 F、千基、(C,-Cs)烷基、(C2-C8)蜂基或(C2-C8)炔基。在一些实施 方式中，式(X)中的R'为H。3-氨基戊二酰亚胺化合物可以从供应商如Evotec OAI, Hamburg,德国处 购买；或根据文献如Capitosti等，Organic Letters, 2003,第5巻，第16号， 第2865-2867页中公开的方法进行制备。在一些实施方式中，式(X)的化合物 3-氨基戊二酰亚胺化合物为3-氨基戊二酰亚胺(即式(X)中的R1为H)或其盐。 式(X)合适的盐的一些非限制性实例包括羧酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、4-(三 氟甲基)安息香酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和 磷酸盐。3-氨基邻苯二甲酸或其盐与式(X)化合物或其盐之间的上述缩合或偶合反 应可以在催化剂存在下进行。催化剂可以是^5咸、酸如羧酸或其組合。在一些 实施方式中，催化剂是碱或包含碱。合适的碱的一些非限制性实例包括碱金 属氢氧化物、碱性氢氧化物、碱金属羧酸盐(如乙酸钠)、碱金属碳酸盐或碳酸 氢盐(如石炭酸氢钠)、杂环;威(如取代和未取代的吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌 啶酮、吡咯、吡啶、咪唑、苯并咪唑、苯并三唑等)、胺和其组合。在一些实 施方式中，催化剂是胺或含有胺。合适的胺的非限制性实例包括烷基胺(如乙 胺)、二烷基胺(如二乙胺)、三烷基胺(如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺)、芳胺(如 苯胺)、二芳基胺(如二苯胺)、烷基芳胺(如N-甲基苯胺)、三芳基胺(如三苯胺)、 二烷基芳胺(如N,N-二甲基芳胺)和烷基二芳基胺(如N-甲基二苯胺)。在一实 施方式中，催化剂是或含有三乙胺、未取代的咪唑或其組合。在某些实施方式中，催化剂是或含有式(XI)的羧酸R8-C02H (XI)其中RS为烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或其組合。在一些实施方式 中，羧酸是或含有脂肪羧酸如乙酸。在进一步的实施方式中，催化剂包含至 少一种胺和至少一种在此公开的式(XI)所示的羧酸。在具体实施方式
中，催化 剂含有三乙胺和乙酸。用于缩合反应的溶剂可以是任何能够分散或溶解3-氨基邻苯二甲酸或其 盐以及式(X)的3-氨基戊二酰亚胺化合物或其盐的溶剂。合适的溶剂的非限定 性实例包括乙腈、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二乙醚、四氢呋喃、二氯 甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙酸异丙 酯、异丙醇、正丁醇和其组合。在一实施方式中，溶剂为乙腈。缩合反应温度可以是本领域普通技术人员理解的任何可用于该反应的温 度。例如，在某些实施方式中，缩合反应温度为约25。C-约IO(TC。缩合反应时间可以是本领域普通技术人员理解的任何可用于本反应的时 间。例如，根据反应温度，反应时间在约1小时到约48小时之间变化。通常， 反应溫度越高，反应时间越短。在具体实施方式
中，反应温度为约80。C-约90 。C时的反应时间为约5小时-约7小时。在一实施方式中，式(I)的化合物是根据下述流程E制备的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l,3-二酮(即式(I)中的R1为H)。关于流程E， 3-氨基 邻苯二甲酸盐酸(即化合物(l))和3-氨基戊二酰亚胺(即式(X)中的R1为H)盐酸 (即化合物(2))在溶剂如乙腈中在催化剂的存在下反应，其中的催化剂含有三乙 胺和乙酸。在一些实施方式中，三乙胺和乙酸的摩尔比为约1: 10至约10: 1。在另一实施方式中，三乙胺和乙酸的摩尔比为约1: 10至约1: 1。在进一步 的实施方式中，三乙胺和乙酸的摩尔比为约1: 2。0) (2) (3)流程E式(I)的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-l,3-二酮化合物可以用任 何常规的提纯技术如重结晶、萃取、层析等进行提纯。在一些实施方式中， 式(I)的化合物用重结晶提纯。在其它实施方式中，式(I)的化合物是4-氨基 -2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(即式(1)中的R1为H)，该化合物可通 过与含有二甲亚砜和水的溶剂混合物一起重结晶得以提纯。在进一步的实施 方式中，溶剂混合物中二甲亚砜和水的体积比为约1: 10至约10: 1。在进一 步的实施方式中，溶剂混合物中二甲亚砜和水的体积比为约1: 4至约1: 8。本发明的具体实施方式
通过根据流程A-E及其变化的实施例1-17的合成 进行说明。在合成4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-l，3-二酮或其酸盐的具 体实施方式中对变量的改变对本领域普通技术人员而言是显而易见的，这些 变量包括但不限于反应溶剂、反应时间、反应温度、反应试剂、起始反应物 和官能团。6.实施例实施例1根据流程C制备N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺 将DMF(37L)、3-硝基邻苯二甲酸酐(4080 g, 21.1摩尔)和L-谷氨酰胺(3020 g， 20.7摩尔)混合物加入到圓底烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、冷凝器、温度计、氮气进口和加热套。反应混合物在80-87。C下搅拌8小时。反应温度一直保持在90t以下。反应进程通过HPLC监控，其中HPLC使用WatersNova-PakC18柱(3.9Xl50mm、微粒大小=4微米、UV波长二240nm，保留时间=3.64分钟)以及用体积比为的10/90乙腈和0.1%磷酸水溶液混合物作为洗堤液，流速为1毫升/分钟。反应完成后，将反应混合物冷却到室温，然后在减压(泵中的压力为400毫托)、40。C热浴下浓缩成油状物(除去了约90%的DMF)。将该油状物和水(39.7 L)—起搅拌6小时，生成浆状物。过滤除去浆状物中的固体，用水(8.8L)清洗，空气中干燥，然后在真空电炉中在60。C和<1 mm的压力下干燥。得到的粗产品为4915 g(HPLC， 92.9%的纯度)。通过将粗产品以10 mL乙酸乙酯对1 g粗产品的比例进一 步分散在乙酸乙酯中以进一步提纯粗产品。在将分散液搅拌过夜后，将其过滤，干燥滤出的固体，得到4780 g(70Q/o)的产品。通过HPLC测定的产品纯度为99.62%,其中HPLC使用WatersNova-Pak/C18柱(3.9Xl50mm、微粒大小=4微米、UV波长=240 nm,保留时间=5分钟)以及用^f本积比为10: 90的乙腈和0.1%磷酸水溶液混合物作为洗堤液，流速为1毫升/分钟。产品在DMSO-d6中用iHNMR光谱表征，呈现下述化学位移(5, ppm): 13.32 (b, 1H), 8.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22(d， J=7.4 Hz， 1H), 8.11 (t， J=7.8 Hz, 1H)， 7.20 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.83-4.77 (dd, J=4.6和9.7 Hz, 1H), 2.37-2.12 (m, 4H);以及用13C NMR表征，呈现下述化学位移(5,ppm): 173.24、 170.05、 165.44、 162.77、 144.47、 136.71、 133.00、 128.85、127.27、 122.55、 51.88、 31.32、 23.89。产品的熔点为180-182°C 。元素分析得出下述重量百分比的结果C， 48.75; H, 3.48; N， 13.07，其与C13H N307的重量百分比的计算值相当C, 48.60; H, 3.45; N， 13.08。实施例2根据流程B制备N-(3-氨基邻苯二甲酰基)-谷氨酰胺在50psi下，实施例1的混合物(4780, 14.88摩尔)、10% Pd/C(120 g)和甲 醇(44 L)的混合物在100L的加氢反应器中氢化2.5小时。反应进程通过HPLC 监控，其中HPLC使用Waters Nova-Pak C18柱(3.9 X 150 mm、徵粒大小=4 微米、UV波长^ 240 nm,保留时间=3.64分钟)以及用体积比为10: 90的 乙腈和0.1%磷酸水溶液作为洗堤液，流速为1毫升/分钟。混合物用硅藻土垫 过滤，硅藻土垫用甲醇(6 L)清洗。滤液在真空中浓缩，得到粘性物质。该粘 性物质用乙酸乙酯(22L)搅拌过夜，形成浆状物。过滤该浆状物，过滤出的黄 色固体用乙酸乙酯(10L)洗涤。黄色固体在空气中干燥，然后在真空电炉中在 60°(:和<1 mm的压力下干燥，得到4230 g产品。HPLC测定的产品纯度为 99.75%,其中HPLC使用WatersNova-PakC18柱(3.9X 150mm、微粒大小= 4微米、UV波长=240 nm，保留时间=3.64分钟)以及用体积比为10: 90 的乙腈和0.1%磷酸水溶液混合物作为洗堤液，流速为1毫升/分钟。产品在 DMSO-d6中用'H NMR光谱表征，呈现下述化学位移(5, ppm): 13.10 (b, 1H), 7.50-7.43 (dd， J=7.0和8.4 Hz, 1H), 7.24 (s， 1H), 7.03-6.98 (dd, J=5.0和8.4 Hz， 2H), 6.75 (s， 1H), 6.52 (s， 2H(， 4.70-4.64 (dd, J=4.5和10.5 Hz, 1H), 2.41-2.04 (m, 4H);以及用BCNMR表征，呈现下述化学位移(5, ppm): 173.16、 170.81、 168.94、 167.68、 146.70、 135.41、 132.07、 121.63、 110.93、 108.68、 50.77、 31.38、 24.08。 产品的熔点为177-179°C。元素分析得出下述重量百分比的结果C， 53.61; H, 4.47; N， 14.31;其与C13H13N3075的重量百分比的计算值相当C, 53.60; H， 4.50; N， 14.4。实施例3根据流程A制备4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)乙吲哚-l,3-二酮将乙腈(42 L)、实施例2的化合物(2120 g， 7.28摩尔)的混合物加入到圆底 烧瓶中以形成溶液，该烧瓶装有机械搅拌器、冷凝器、氮气进口和加热套。 在搅拌该溶液并将其加热到约40-45。C时，加入U，-羰基二咪唑(1290 g, 7.95 摩尔)。搅拌反应混合物，回流4.5小时。反应进程通过HPLC监控，其中HPLC 使用Waters Nova-Pak C18柱(3.9X 150 mm、微粒大小=4微米、UV波长= 240 nm，保留时间=3.64分钟)以及用体积比为20: 80的乙腈和0.1%磷酸水 溶液混合物作为洗堤液，流速为1毫升/分钟。冷却到室温后，过滤反应混合 物得到黄色的固体，然后用乙腈(6.5L)洗涤该固体。黄色固体在空气中干燥， 然后在真空电炉中在60°(:和<1 mm的压力下干燥，得到1760 g (88%)产品。 HPLC测定的产品纯度为99.57%，其中HPLC使用Waters Nova-Pak C18柱(3.9 Xl50mm、 -徵粒大小=4^鼓米、UV波长=240 nm，保留时间=3.64分钟) 以及用体积比为20: 80的乙腈和0.1%磷酸水溶液混合物作为洗提液，流速为 1毫升/分钟。产品在DMSO-d6中用iHNMR光谱表征，呈现下述化学位移(S, ppm): 11.10 (s, 1H), 7.47(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03-6.99 (dd, J=4.8和8.4 Hz， 2H), 6.52 (s, 2H), 5.09-5.02 (dd, J-5.3和12.4 Hz, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H)， 2.62-2.46 (m: 2H), 2.07-2.00 (m， 1H);以及用13C NMR表征，呈现下述化学位移(S, ppm): 172.82、 170.11、 168.57、 167.37、 146.71、 135.46、 131.99、 121.70、 110.97、 108.52、 48.47、 30.97、 22.14。产品的熔点为315.5-317.5°C 。元素分析得出下 述重量百分比的结果C, 56.98; H， 3.86; N, 15.35;其与CnHuNsC^的重 量百分比的计算值相当C, 57.14; H， 4.06; N, 15.38。实施例4根据流程D制备3-硝基-N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺在约0-5。C，氮气氛围下，将氯甲酸乙酯(1.89g， 19.7mmol)用10分钟逐 滴加入到3-硝基邻苯二甲酰亚胺(3.0g， 15.6 mmol)和三乙胺(1.78g, 17.6 mmol) 的DMF(20mL)搅拌溶液中。反应恢复到室温，搅拌4小时。将反应混合物慢 慢加入到搅拌的冰水混合物(60mL)中。过滤该浆状物，从CHCl3(15mL)和石 油醚(15 mL)中结晶固体，得到3.1 g(75。/o)的灰白色固体产物熔点为 100.0-100.5°C ; & NMR(CDC13)S 8.25(d, J=7.5 Hz, IH)， 8.20(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03(t, J=7.9 Hz， 1H), 4.49(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13) 5 161.45、 158.40、 147.52、 145.65、 136.60、 132.93、 129.65、 128.01、 122.54、 64.64、 13.92; HPLC, WatersNova-Pak/Cl8, 3.9x150mm, 4微米， 1毫升/分钟，240 nm， 30〃0 CH3CN/0.1% H3P04(aq)， 5.17分钟(98.11%); CnH8N206的计算出的分析值C, 50.00; H， 3.05; N， 10.60;测量值C， 50.13; H， 2.96; N， 10.54。实施例5叔丁基N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-L-谷氨酰胺的制备 将实施例4的化合物(l.O g, 3.8 mmol)、L-谷氨酰胺叔丁基酯盐酸(0.9 g， 3.8 mmol)和三乙胺(0.54g， 5.3 mmol)在THF(30 mL)中的混合物回流24小时。在 真空中除去THF溶剂，将残余物溶于CH2C12(50 mL)中。CH2Cl2溶液用水(2 X15 mL)和盐水(15 mL)洗涤，然后干燥。除去溶剂，残余物用快速层析法 (CH2C12: EtOAc/7: 3)提纯，得到0.9 g(63。/o)的玻璃状物质& NMR(CDC13)5 8.15(d, J=7.9 Hz, 2H)， 7.94(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.57(b, 2H)， 4.84(dd， J=5.1和9.7 Hz, 1H), 2.53-2.30(m, 4H), 1,43(s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/C18 ， 3,9 X 150 mm， 4微米，1毫升/分钟，240 nm, 30/70 CH3CN/0.1% 113 04(水溶液)，6.48分钟 (99.68%);手性分析，DaicelChimlPakAD， 0.4X25 cm, 1毫升/分钟，240 nm，5.32分钟(99.39%); C17H19N307经计算的分析值:C， 54.11; H, 5,08; N， 11.14; 实测值C, 54.21; H， 5.08; N， 10.85。实施例6N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-L-谷氨酰胺的制备将氯化氢气体在实施例5的化合物(5.7 g， 15.1 mmol)的CH2C12(100 mL) 搅拌冷溶液(5。C)中起泡25分钟。然后将混合物在室温下搅拌16小时。加入 乙醚(50mL),将生成的混合物搅拌30分钟。过滤浆状物，得到4.5g固体， 其被用于下一步的反应& NMR (DMSO-d6) 5 8.36(dd, J=0.8和8.0 Hz, 1H), 8.24(dd， J=0.8和7.5 Hz， 1H), 8.11(t, JN7.9 Hz, 1H)， 7.19(b, 1H)， 6.72(b, 1H)， 4.80(dd， J=3.5和8.8 Hz， 1H), 2.30-2.10(m， 4H)。实施例7 (S)-3-(3，-硝基苯二甲酰亚氨基)-哌啶-2,6-二酮的制备 将实施例6的化合物(4.3 g, 13.4mmol)的无水CH2Cl2(170mL)悬浮混合物 用异丙醇(IPA)/干冰浴冷却到-40。C。逐滴加入亚硫酰氯(1.03 mL， 14.5mmo1)， 然后加入吡啶(U7mL, 14.5 mmol)。 30分钟后，加入三乙胺(2.06 mL， 14.8 mmol)，将混合物在约-30至-40t搅拌3小时。过滤混合物，用012(:12洗涤， 得到2.3 g(57。/。)的粗产品。粗产品在丙酮(300mL)中重结晶，得到2g的白色 固体产物熔点259.0-284.0。C(dec.); !H丽R(DMSO-d6) S 11.19(s, 1H),8.34(d， J=7.8 Hz， 1H)， 8.23(d, J=7.1 Hz, 1H), 8.12(t， J=7.8 Hz, 1H), 5.25-5.17(dd, J=5.2 和12.7 Hz, 1H), 2.97-2.82(m, 1H)， 2.64陽2.44(m, 2H), 2.08-2.05(m， 1H); 13CNMR (DMSO-d6)S 172.67、 169.46、 165.15、 162.50、 144.42、 136.78、 132.99、 128.84、 127.27、 122.53、 49.41、 30.84、 21.71; HPLC， Waters Nova-Pak/Cl8, 3.9X 150 mm， 4微米，1毫升/分钟，240 nm， 10/90CH3CN/0.1。/。H3PO4(水溶液)，384.27分钟(99.63%); C13H9N306经计算的分析值:C， 51.49; H， 2.99; N， 13.86; 实测值C， 51.67; H， 2.93; N， 13.57。实施例8 (S)-3-(3，-氨基苯二甲酰亚氨基)-哌啶-2,6-二酮的制备 将(S)-3-(3，-硝基苯二甲酰亚氨基)-哌啶-2，6-二嗣(0.76g， 2.5 mmol)和10% Pd/C (0.3 g)的丙酮溶液(200 mL)混合物在50 psi下于Parr-Shaker装置中氢化 24小时。用硅藻土过滤混合物，滤液在真空中浓缩。固体在热的乙酸乙酯中 搅拌30分钟，得到0.47 g (69%)黄色固体产物熔点309-310°C ; & NMR(DMSOd6)S 11.10 (s, 1H), 7.47(dd, J=7.2和8.3 Hz, 1H), 7.04-6.99(dd, J=6.9 和8.3 Hz, 2H), 6.53(s, 2H), 5.09-5.02(dd, J=5.3和12.4 Hz, IH)， 2.96-2.82(m， 1H): 2.62-2.46(m, 2H), 2.09-1.99(m, 1H); 13C NMR (DMSOd6)5 172.80、 170.10、 168.57、 167.36、 146.71、 135.44、 131.98、 121.69、 110.98、 108.54、 48.48、 30.97、 22.15; HPLC， WatersNova-Pak/Cl8, 3.9x150mm, 4微米，1毫升/ 分钟，240 nm, 15/85 CH3CN/0.1 % 113 04(水溶液)，4.99分钟(98.77%);手性 分析，DaicelCWralPakAD, 0.46X25 cm, 1毫升/分钟，240 nm， 30/70己烷 /IPA9.55分钟(1.32%)， 12.55分钟(97.66%); C13HnN304经计算的分析值:C, 57.14; H， 4.06; N， 15.38;实测值C， 57.15; H， 4.15; N, 14.99。实施例9叔丁基N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-D-谷氨酰胺的制备 实施例4的化合物(5.9 g,22.3 mmol)、D-谷氨酰胺叔丁醚(4.5 g，22.3 mmol) 和三乙胺(0.9 g, 8.9 mmol)的THF(IOO mL)溶液混合物回流24小时。用CH2C12 (100mL)稀释该混合物，并用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥。真 空除去溶剂，残余物用快速层析法(含有2% CH3OH的CH2Cb)提纯，得到6.26 g(75。/。)的玻璃状产物THNMR (CDC13)S 8.12(d, J=7.5 Hz， 2H), 7.94(dd, J=7.9和9.1 Hz, 1H), 5.50(b, 1H), 5.41(b, 1H), 4.85(dd， J=5.1和9.8 Hz, 1H), 2.61-2.50(m, 2H), 2.35画2.27(m,2H), L44(s, 9H); 13C丽R (CDC13)S 173.77、 167.06、 165.25、 162.51、 145.07、 135.56、 133.78、 128.72、 127.27、 123.45、 83.23、 53.18、 32.27、 27.79、 24.42; HPLC, WatersNova-Pak/C 18， 3.9x150 mm, 4微米，1毫升/分钟，240 nm， 25〃5 CH3CN/0.1% HsP04(水溶液)4.32 分钟(99.74%);手性分析，DaicelChiralPakAD, 0.46X25 cm， 1毫升/分钟， 240 nm， 55/45己烷/IPA5.88分钟(99.68%); C17H19N307经计算的分析值C， 54.11; H， 5.08; N， 11.14;实测值C， 54.25; H， 5.12; N， 10.85。实施例10 N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-D-谷氨酰胺的制备 将氯化氩气体在实施例9的化合物(5.9 g, 15.6 mmol)的CH2C12(100 mL)搅 拌冷溶液(5。C)中起泡1小时，然后在室温下再搅拌1小时。加入乙醚(100mL) 再搅拌30分钟。过滤混合物，用乙醚(60 mL)洗涤，并干燥(40t ， <1 mm Hg), 得到4.7 g(94%)产物& NMR (DMSO-d6)5 8'33(d， J=7.8 Hz, IH)， 8.22(d, J=7.2 Hz， 1H), 8.11(t, J=7.8 Hz, IH)， 7.19(b, 1H), 6,72(b, IH)， 4.81(dd， J=4.6和9.7 Hz, IH)， 2.39-2.12(m，4H); 13C NMR (DMSO-d6)5 173.21、 169.99、 165.41、 162.73、 144.45、 136.68、 132.98、 128.80、 127.23、 122.52、 51.87、 31.31、 23.87。实施例11 (R)-3-(3，-硝基苯二甲酰亚氨基)-哌啶-2,6-二酮的制备 用IPA/干冰浴将实施例10的化合物(4.3g， 13.4 mmol)的无水CH2Cb( 170 mL)的悬浮混合物冷却到-4(TC。逐滴加入亚石克酰氯(1.7g, 14.5mmo1),然后加 入吡咬(1.2g, 14.5mmo1)。 30分钟后，加入三乙胺(1.5g， 14.8mmo1)，将混合 物在-30至-40。C搅拌3小时。过滤混合物，用CH2Cl2(50mL)洗涤，并干燥(60。C, <1 mmHg)得到2.93 g产物。从二氯甲烷滤液中得到另外的0.6 g产品。合并两部分(3.53g),在丙酮(450mL)中重结晶，得到2.89 g(71。/。)的白色固体产物 熔点256.5-257.5。C ;'H顧R(DMSO-d6)5 11.18(s, 1H), 8.34(dd， J=0.8和7.9 Hz, 1H), 8.23(dd, J=0.8和7.5 Hz, 1H), 8.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 5.22(dd, J=5.3和12.8 Hz， 1H), 2.97-2.82(m， 1H), 2.64-2.47(m, 2H), 2.13-2.04(m, 1H); 13C醒R (DMSO-d6)5 172.66、 169.44、 165.14、 162,48、 144.41、 136.76、 132.98、 128.83、 127.25、 122.52、 49.41、 30.83、 21.70; HPLC， Waters Nova-Pak/C 18 ， 3.9X 150mm, 4微米,1毫升/分钟，240 nm, 10/90 CH3CN/0.1% 113 04(水溶液)3.35 分钟(100%); C13H9N306经计算的分析值C, 51.49; H， 2.99; N.13.86;实 测值C, 51.55; H， 2.82; N, 13.48。实施例12 (R)-3-(3，-氨基苯二甲酰亚氨基)-哌啶-2,6-二酮的制备 将实施例11的化合物(l.O g, 3.3 mmol)和10% Pd/C (0.2 g)的丙酮溶液(250 mL)混合物在50 psi下于Parr-Shaker装置中氢化4小时。用硅藻土过滤混合 物，滤液在真空中浓缩。黄色固体在热的乙酸乙酯(20mL)中搅拌成浆30分钟， 得到0.53 g (59%)黄色固体产物炫点307.5-309.5°C ; NMR (DMSO-d6)5 U.06(s， IH)， 7.47(dd, J=7.0和8.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J=4.6和8.4 Hz, 2H)， 6.53(s, 2H)， 5.07(dd, 1=5.4和12.5 Hz, IH)， 2.95-2.84(m， 1H), 2.62-2.46(m, 2H), 2.09-1.99(m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6)S 172.78、 170.08、 168.56、 167.35、 146.70、 135.43、 131.98、 121,68、 110.95、 108.53、 48.47、 30.96、 22.14; HPLC, Waters Nove-Pak/C 18, 3.9Xl50mm, 4微米，1毫升/分钟，240 nm, 10/90 CH3CN/0.1 %11#04(水溶液)，3.67分钟(99.68%);手性分析，Daicel Chiral Pak AD， 0.46 X25cm, 1毫升/分钟，240 nm， 30〃0己烷/IPA7.88分钟(97.48%); C13HnN304经计算的分析值C， 57.14; H, 4.06; N, 15.38;实测值C, 57.34; H, 3.91; N, 15.14。实施例13根据流程E制备4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-l,3-二酮 3-氨基邻苯二甲酸盐酸(200 g， 0.92 mol,从Prosynth公司，Suffolk,英 国获得)、3-氨基戊二酰亚胺盐酸(159g， 0.96mol，从EvotecOAI， Hamburg, 德国获得)、乙腈(2.0 L)和乙酸(577 g， 9.6 mol，从Fisher Scientifc获得)的混合 物加入反应器中。搅拌混合物15分钟后，用30-35分钟将三乙胺(465.0g， 4.6 mol，从Aldrich, Milwaukee, WI获得)逐滴加入，同时反应温度保持在20-25 。C。接着进一步搅拌反应混合物10-15分钟，然后在约85-87t下回流约5-7 小时或直至过程内控制(即在240 nm的HPLC AP)表明反应混合物中剩下的3-氨基邻苯二甲酸<2%。将反应混合物在1 -2小时中冷却到约20-25。C ,在约20-25 。C用15-30分钟加入1.0 L的水。在约15-20。C将得到的混合物搅拌约20-30 分钟，得到黄色固体沉淀，将其过滤，用DI水(3X1.0 L)和乙腈(2X500 mL) 洗涤，然后在约35-40。C下真空干燥至恒重210.0 g (84%)。实施例14 4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-l,3-二酮的制备 根据实施例13的方法类似地制备实施例14的化合物，不同之处在于 没有乙酸；三乙胺的量从4.6摩尔降到3.2摩尔；回流时间从约5-7小时增加 到约47小时。反应混合物中的4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-l,3-二酮的 量为94%。实施例15 4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异巧l哚-l,3-二酮的制备根据实施例13的方法类似地制备实施例15的化合物，不同之处在于没有乙酸，并用9.2摩尔的咪唑替换4.6摩尔的三乙胺。反应混合物中的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)异吲咮-l,3-二酮的量为92%。实施例16 4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异巧l哚-l,3-二酮的制备 根据实施例13的方法类似地制备实施例16的化合物，不同之处在于用9.2摩尔的咪唑替换4.6摩尔的三乙胺。反应混合物中的4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-1，3-二酮的量为85%。实施例17 4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-l,3-二酮的重结晶 4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)异吲哚-l,3-二酮的外消旋物和立体异构体例 如实施例3、 8和12-16中的化合物可以通过下述的重结晶进行提纯。将实施 例13的粗产品(200g)和DMSO(800mL)的混合物装入到反应器中。将得到的 浆状物加热到约45-50。C，然后搅拌，直至实现固体的完全溶解(约10-15分钟)。 得到的溶液在约45-50。C澄清，接着在约45-50。C下用DMSO (400 mL)冲洗。 溶液在约75-80。C下经过至少60分钟加到纯化水(7.2 L)中。得到的悬浮液经过 至少1.5小时冷却到约15-20°C,并在相同温度下搅拌约1.5-2小时。过滤悬 浮液，固体用纯化水(2X2 L)洗涤。纯化产物在真空、约35-40t下干燥，直 至实现恒重。纯化产物的产量为196.8 g(回收率98%)。纯化产物的熔点为 321-323。C。本发明的范围不受到实施例中公开的特定实施方式的限制，这些实施例 意在例举本发明的一些方面，且功能上等价的任何实施方式都在本发明的范围内。事实上，除了在此展示和说明的，对本发明的各种改变对本领域技术 人员而言将是显而易见的且应落入所附权利要求的范围。
权利要求
1.制备式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或立体异构体的方法，包括用式(V)的环化剂环化式(II)或式(IIA)的化合物或其盐的步骤，其中R1为H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；X和Y每一个独立地为未取代或取代的咪唑基、苯并咪唑基或苯并三唑基。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中式(II)的化合物是环化的。
3. 根据权利要求l所述的方法，其中式(IIA)的化合物是环化的。
4. 根据权利要求l所述的方法，其中式(I)化合物为溶剂化物，该溶剂化 物为水合物。
5. 根据权利要求l所述的方法，其中所述的环化剂为羰基二咪唑化合物。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述的羰基二咪唑化合物为l，l'-羰 基二咪"坐。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中式(ii)或式(iia)的化合物和i,r-羰基二咪唑的比率约为l: l至l: 1.2。
8. 根据权利要求6所述的方法，其中所述的环化步骤在溶剂中进行。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述的溶剂为乙腈或N-甲基吡咯烷酉同。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述的溶剂为乙腈，反应温度为约 80。C-约87°C。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述的反应时间为约1小时-约5 小时。
12.根据权利要求i所述的方法，其中式(n)或式(iiA)中的化合物通过用还原剂分别还原式(ni)或式(IIIA)的化合物进行制备<formula>formula see original document page 3</formula>其中Rt为H、 F、千基、(C广C8)烷基、(C2-C8)烯基或(CVC8)炔基。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述还原剂为氢和10%Pd/C。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述氢的压力约为2.76巴-3.45巴。
15. 根据权利要求13所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述的溶剂为甲醇。
17. 根据权利要求12所述的方法，其中所述的式(III)或式(IIIA)的化合物 通过将3-硝基邻苯二甲酸酐分别和式(IV)或式(IVA)的化合物反应来制备其中R/为H、 F、千基、(C广C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所述的反应在溶剂中进行。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述的溶剂为二甲基甲酰氨。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中所述的反应温度为约80°0约87
21.根据权利要求l所述的方法，其中所述的式(I)化合物为游离胺。
22. 根据权利要求21所述的方法，进一步包括摩尔比约为1: 1的游离胺 和酸反应形成酸盐的步骤。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中所述的酸为盐酸。
24. 根据权利要求12所述的方法，其中式(III)的化合物通过下述步骤制(a)在第一催化剂存在下，将3-硝基-N-乙氧羰基-邻苯二甲酰亚胺和式(vm)的谷氨酰胺酯或其酸盐反应，形成式(IX)的化合物，或其盐、溶剂化物、多晶型物或立体异构体；以及(b)将式(IX)的化合物，或其盐、溶剂化物、多晶型物或立体异构体与氯化氢反应，其中W为H、 F、千基、(C广C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，RS为烷基或芳烷基。
25.根据权利要求24所述的方法，进一步包括在第二催化剂存在下、通 过3-硝基邻苯二甲酰亚胺和氯甲酸乙酯的反应制备3-硝基-N-乙氧羰基-苯邻二甲酰亚胺的步骤。
26. 根据权利要求25所述的方法，其中所述的第一催化剂和第二催化剂 分別为三乙胺。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述的W为H， RS为叔丁基或苄基。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中所述的式(VIII)的化合物为L-谷氨 酰胺叔丁基酯盐酸，式(III)的化合物为(S)-对映异构体。
29. 根据权利要求27所述的方法，其中所述的式(VIII)的化合物为D-谷氨酰胺叔丁基酯盐酸，式(m)的化合物为(R)-对映异构体。
30. 根据权利要求27所述的方法，其中所述的式(vm)的化合物为谷氨酰 胺叔丁基酯盐酸的外消旋混合物，式(III)的化合物为外消旋混合物。
31. 制备式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或立 体异构体的方法，包括将3-氨基邻苯二甲酸或其盐和式(X)的3-氨基戊二酰亚胺化合物或其盐在 溶剂中反应的步骤，<formula>formula see original document page 7</formula>其中W为H、 F、千基、(C广Q)烷基、(C2-Cs)烯基或(C2-C8)炔基。
32. 根据权利要求1、 12、 17或31所述的方法，其中所述的R1为H。
33. 根据权利要求l或31所述的方法，其中所述的式(I)的化合物为外消 旋混合物、(+)-对映异构体或(-)-对映异构体。
34. 根据权利要求31所述的方法，其中所述的反应步骤在催化剂的存在 下进行，该催化剂选自；咸、酸或其組合。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述的催化剂为碱。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中所述的碱为三甲基胺、取代或未 取代的咪唑或其混合物。
37. 根据权利要求34所述的方法，其中所述的催化剂为碱和酸的组合。
38. 根据权利要求37所述的方法，其中所述的碱为胺，所述的酸为羧酸。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述的胺为三乙胺，所述的羧酸 为乙酸。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中所述的三乙胺和乙酸的摩尔比约 为1: 10至约1:1。
41. 根据权利要求31所述的方法，其中所述的溶剂为乙腈。
42. 根据权利要求41所述的方法，其中所述的反应温度为约80。C-约87
43. 根据权利要求42所述的方法，其中所述的反应时间为约5小时-约7 小时。
全文摘要
本发明提供了制备未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮化合物的新方法，该化合物可用于例如预防或治疗和TNF-α异常的高水平或活性相关的疾病或状况。本发明还提供了商业制备未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮化合物的改进的和/或有效率的方法，该化合物包括但不限于未取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1，3-二酮。
文档编号C07D401/04GK101253163SQ200680031945
公开日2008年8月27日 申请日期2006年6月29日 优先权日2005年6月30日
发明者C·葛, R·陈, 乔治·W·穆勒, 马诺哈尔·T·塞恩丹 申请人:细胞基因公司