作为rock抑制剂的酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为rock抑制剂的酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作ROCK抑制剂的新型酰胺衍生物及其盐。

背景技术：
Rho激酶(ROCK)是在Rho(其为一种小分子的GTP-结合蛋白)的下游发挥作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经鉴定出两种ROCK同种型，即，ROCK I和ROCK II。该酶与诸如细胞骨架调控、细胞生长、细胞迁移、凋亡、发炎之类的多种生物事件有关。迄今为止，已经报道了所述酶与循环系统疾病、肿瘤浸润、骨生成等的病理学有关(例如参见文献Satoh H.et al，Jpn.J.Pharmacol.79，Suppl I，211(1999)；Kuwahara K.et al，FEBS Lett 452，314-318(1999)；Sawada N.et al，Circulation 101，2030-2033(2000)；Kataoka C.et al，Hypertension.2002 Feb；39(2)245-50；Imamura F.et al，Jpn.J.Cancer Res.200；91811-16；Itoh K.et al，Nat.Med.1999；5221-5；Nakajima M.et al，Clin.exp.Pharmacol.Physiol.2003 Jul；30(7)457-63)，最近，人们对所述酶与软骨细胞分化和神经原性疼痛等的关系进行了研究(例如参见文献Guoyan W.et al，J.Biol.Chem.2004；279(13)，13205-13214，Tatsumi S，Neuroscience.2005；131(2)491-498)。随着ROCK在体内的这些多种功能被阐明，人们已经广泛地研究了许多可以抑制所述酶的功能的化合物(ROCK抑制剂)(例如参见文献WO98/06433、WO00/09162、WO00/78351、WO01/17562、WO02/076976、EP1256574、WO02/100833、WO03/082808、WO2004/009555、WO2004/024717、WO2004/108724、WO2005/003101、WO2005/035501、WO2005/035503、WO2005/035506、WO2005/058891、WO2005/074642、WO2005/074643、WO2005/080934、WO2005/082367、WO2005/082890、WO2005/097790、WO2005/100342、WO2005/103050、WO2005/105780、WO2005/108397、WO2006/044753、WO2006/051311、WO2006/057270、WO2006/058120、WO2006/072792等)，并且通常认为这些ROCK抑制剂对下列疾病具有治疗效果，所述疾病为高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、多发性硬化、糖尿病、泌尿器官疾病(例如膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH))、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病、自身免疫性疾病、病毒感染、心肌保护等。
发明概述 本发明涉及新型酰胺衍生物及其盐。
更具体地说，本发明涉及用作ROCK抑制剂的新型酰胺衍生物及其盐、包含所述酰胺衍生物及其盐的药物组合物以及在治疗和/或预防ROCK相关疾病中治疗性使用所述酰胺衍生物及其盐的治疗方法。
本发明的一个目的是提供用作ROCK抑制剂的新的且有用的酰胺衍生物及其盐。
本发明的另一个目的是提供一种包含所述酰胺衍生物及其盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供一种在患有ROCK相关疾病的患者中使用所述的酰胺衍生物及其盐来治疗和/或预防该疾病的治疗方法。
本发明的目标酰胺衍生物是新的，并且可由下述通式[I]表示
其中 A为低级烷基、可任选地被取代的芳基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的杂环基； L1为-H或-NH2； L2为CR14或N； L3为CH或N； L4为CR2或N； R1为-H并且R2为-H或低级烷基，或者R1和R2合并在一起形成低级亚烷基； R14为-H或卤素； X为化学键、-CHR3-、-NR4-、-CHR5-X1-或-X2-CHR6-； R3为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、可任选地被取代的杂环基； R4为-H或可任选地被取代的低级烷基； X1为-NH-、-CHR7-、-CHR15-X3-或-O-； R5为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR8、-NHC(O)OR9或可任选地被取代的芳基； R7为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的杂环基、-OH或-NR10R16； R8和R9各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基； R10和R16各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基； R15为-H、可任选地被取代的低级烷基或-NHC(O)OR17； R17为-H或可任选地被取代的低级烷基； X3为-NH-或-CHR18； R18为-H或-NH2； X2为-(CH2)n-NR11-或-O-； R6为-H或可任选地被取代的低级烷基； n为0或1； R11为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的低级烷酰基或-SO2R12； R12为-H或可任选地被取代的低级烷基。
发明详述 以下将详细说明在本说明书上下文的描述中所提及的多个定义(本发明旨在将这些定义包含在本发明的范围之内)的合适的例子。
除非另外指明，否则本说明书中的术语“低级”是指具有1至6个碳原子数的直的或支化的碳链(有时简称为C1-C6)。
本发明的化合物中使用的“低级烷基”可以包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在这些基团中，具有1至4个碳原子的那些是优选的，并且甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基是特别优选的。
本发明的化合物中使用的“芳基”可以包括具有6至14个碳原子的单环、二环、三环芳烃基(例如苯基、萘基、茚基等)和其中一个环被氢化的二环或三环芳基(例如四氢萘基、二氢-茚基等)。在这些基团中，具有6至10个碳原子的那些是优选的，并且苯基、萘基和二氢-茚基是更优选的。
本发明的化合物中使用的“环烷基”可以包括3至8元饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在这些基团中，环己基是更优选的。
本发明的化合物中使用的“杂环基”可以包括5至8元单环基团，其中该单环基团包含1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子；和双环的杂环基团，在该双环的杂环基团中，5至6元单环的杂环与苯环、环烷烃的环或其它单环的杂环稠合，所述基团的例子包括杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、噻吩基、噻喃基、呋喃基、吡喃基、二氧戊环基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻嗪基、唑基、异唑基、二唑基、呋咱基、二唑基、嗪基、二嗪基、二嗪基等；饱和杂环基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等；以及稠合的杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、3，4-二氢-异喹啉基、四氢异喹啉基、八氢-异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、吡啶并吡啶基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、噌啉基、异色原烷基(isochromanyl)、色原烷基(chromanyl)等。优选的基团是具有1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的、双环的杂环基团(5至6元单环的杂环与苯环或环己烷环稠合)或5至6元单环的杂环基团，例如吡咯基、吡啶基、呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、3，4-二氢-异喹啉基、四氢异喹啉基和八氢-异喹啉基。
表述“合并在一起形成低级亚烷基”是指R1和R2合并在一起形成低级亚烷基，并形成与相邻的苯环稠合的含N杂环的一部分。优选的是，R1和R2合并在一起形成亚乙基或亚丙基，更优选的是，R1和R2合并在一起形成亚乙基，并且它们形成了与相邻的苯环稠合以形成二氢吲哚的吡咯啉环的一部分。
本发明的化合物中使用的“低级烷酰基”可以包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、3，3-二甲基丁酰基等。
本发明的化合物中使用的“卤素”可以包括氟、氯、溴、碘等。
本发明的化合物中使用的“被取代的”基团的取代基可以是本领域中常用作所述基团的取代基的任意的取代基，并且所述“被取代的”基团可以具有一个或更多个彼此相同或不同的取代基。
用于“被取代的芳基”、“被取代的环烷基”和“被取代的杂环基”的取代基可以包括(但不限于)羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、低级烷基、卤代(低级)烷基(例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等)、羧基、氰基、氨基、硝基等。
用于“被取代的低级烷基”和“被取代的低级烷酰基”的取代基可以包括(但不限于)羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、羧基、氰基、氨基、硝基等。
本发明的优选实施方案如下所示。
当X为如上所述的化学键、-CHR3-或-NR4-时，优选的是，A为低级烷基，或者为单环或二环芳基、环烷基、杂芳基或稠合的杂环，这些基团中的每一个基团都可以可任选地被取代；更优选的是，A为苯基、萘基、二氢-茚基、环己基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基、3，4-二氢-异喹啉基、四氢异喹啉基和八氢-异喹啉基，这些基团中的每一个基团都可以可任选地被取代；最优选的是，A未被取代。当X为如上所述的-CHR5-X1-或-X2-CHR6-时，优选的是，A为芳基、环烷基或单环的杂环基，这些基团中的每一个基团都可以可任选地被取代；更优选的是，A为可任选地被取代的苯基、环己基或噻吩基；最优选的是，A为苯基、环己基或噻吩基。基团A中使用的取代基优选为羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、氨基或硝基。
L1、L2、L3和L4如上文所定义，并且更优选的是，L1为-H或NH2，L2为CH或N，L3为CH，L4为CR2。
R1和R2如上文所定义，并且优选的是，R1和R2各自独立地为-H，或合并在一起形成亚乙基，并由此形成吡咯啉环的一部分。
优选的是，R3为-H、低级烷基、-OH或-NH2，更优选的是，R3为-H。
优选的是，R4为-H或低级烷基，更优选的是，R4为-H。
X1如上文所定义，更优选的是，X1为-NH-或-CHR7-，其中R7为-H；均可以可任选地被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；-OH；-NR10R16，并且最优选的是，R7为-H、吗啉基、-OH或-NR10R16，其中R10和R16各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基，并且最优选的是，R10和R16各自独立地为-H或低级烷基。
R5如上文所定义，更优选的是，R5为-H、低级烷基、被羟基或羧基取代的低级烷基、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR8或-NHC(O)OR9，其中R8和R9各自独立地为-H或低级烷基。
优选的是，X2为-(CH2)n-NR11-或-O-，其中n为0并且R11如上文所定义；更优选的是，X2为-(CH2)n-NR11-或-O-，其中n为0并且R11为-H、低级烷基、被羟基或羧基取代的低级烷基、低级烷酰基、被羟基或氨基取代的低级烷酰基、或-SO2R12，其中R12为-H或低级烷基。
R6如上文所定义。
所述目标化合物[I]的合适的可药用的盐为常规的无毒性盐，其包括(例如)碱加成盐或酸加成盐之类的盐，例如与无机碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)和铵盐；与有机碱形成的盐，例如有机胺盐(例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐等；有机羧酸或磺酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等；以及与碱性或酸性氨基酸(例如精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐。
本发明的化合物或其盐可以参照本说明书和本领域技术人员已知的常规方法来制备。用于合成本发明的化合物的代表性的反应方法如下所示，但是用于合成本发明的化合物的反应方法不限于以下的示例性方法。
方法1
在上式中，R1、L1、L2、L3、L4、X和A各自表示如上文所定义的含义。方法1是用于制备化合物(I)的方法，其中化合物(I)是通过使化合物(II)和(III)发生酰胺化反应而合成的。
如果化合物(II)和(III)是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
方法1是用于由胺类化合物(II)和羧酸类化合物(III)在溶剂中制备化合物(I)的方法。
该方法可以采用常规的缩合法(例如通过使用缩合剂)来进行。
在使用缩合剂的情况中，对可用于所述方法中的缩合剂没有特别限定，只要其能够加速酰胺键的形成即可，并且所述缩合剂可以包括二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPCI)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSCD)和六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基磷(PyBOP)、六氟磷酸溴-三吡咯烷基磷(PyBROP)。
在这种情况下，通常使用碱。对可用于所述方法中的碱没有特别限定，只要其能够加速该过程即可，并且所述碱可以包括有机胺，例如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺(DIEA)。
对可用于所述方法中的溶剂没有特定限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)和卤代烃(例如二氯甲烷和氯仿)。
所述反应过程中的温度随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为环境温度。
加入碱后的反应时间随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
在所述反应结束之后，所得混合物在水和与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并将有机层分离。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并在无水硫酸镁或无水硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发。将目标化合物通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化。
方法2
在上式中，R1、R5、L1、L2、L3、L4和A各自表示如上文所定义的含义，并且n为0或1。方法2是用于制备化合物(Ib)的方法，其中化合物(Ib)是通过使化合物(II)和(IV)发生反应而合成的。
如果化合物(II)和(IV)是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
方法2是用于由胺类化合物(II)和异氰酸酯类化合物(IV)在溶剂中制备化合物(Ib)的方法。
在该方法中，在处于溶剂中的条件下，将化合物(IV)加入到化合物(II)中，在加入所述化合物之后，优选的是将所得溶液在环境温度下进行搅拌。
对可用于溶解化合物(IV)的溶剂没有特别限定，只要其为非反应性的即可，并且所述溶解可以包括二烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。
所述反应的时间随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
在所述反应结束之后，所得混合物在水和与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并将有机层分离。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并在无水硫酸镁或无水硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发。将目标化合物通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化。
方法3
在上式中，R1、R5、L1、L2、L3、L4、A和n各自表示如上文所定义的含义。方法3是用于制备化合物(Ib)的方法，其中化合物(Ib)是通过使化合物(II)和(V)发生反应而合成的。
如果化合物(II)和(V)是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
方法3是用于由胺类化合物(II)和叠氮化物类化合物(V)在溶剂中制备化合物(Ib)的方法。
在该方法中，首先将叠氮化物类化合物(V)溶解于溶剂中，然后在高温(例如约70℃至90℃)下进行搅拌。
对可用于溶解化合物(V)的溶剂没有特别限定，只要其是非反应性的即可，并且所述溶解可以包括二烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。
然后，在冷却(例如约-10℃至20℃)条件下将胺类化合物(II)加入到所得溶液中，在加入所述化合物之后，优选的是将温度升高至环境温度以使两种化合物发生反应。
所述反应的时间随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
在所述反应结束之后，所得混合物在水和与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并将有机层分离。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并在无水硫酸镁或无水硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发。将目标化合物通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化。
方法4
在上式中，R1、R5、L1、L2、L3、L4、A和n各自表示如上文所定义的含义，并且Y为任意的离去基团。方法4是用于制备化合物(Ib)的方法，其中化合物(Ib)是通过使化合物(VI)和(VII)发生反应而合成的。
如果化合物(VI)和(VII)是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。可供选用的其它方式是，可以根据本说明书中所述的其它制备方法合成化合物(VI)。
方法4是用于通过使用常规方法由氨基甲酸酯类化合物(VI)和胺类化合物(VII)在溶剂中制备化合物(Ib)的方法。
在这种情况中，通常使用碱。对可用于所述方法中的碱没有特别限定，只要其能够加速该过程即可，并且所述碱可以包括有机胺，例如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺(DIEA)。
对可用于所述方法中的溶剂没有特定限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)和卤代烃(例如二氯甲烷和氯仿)。
所述反应过程中的温度随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为环境温度。
加入碱后的反应时间随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
在所述反应结束之后，所得混合物在水和与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并将有机层分离。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并在无水硫酸镁或无水硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发。将目标化合物通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化。
方法5
在上式中，R1、R5、L1、L2、L3、L4、A、n和Y各自表示如上文所定义的含义。方法5是用于制备化合物(Ic)的方法，其中化合物(Ic)是通过使化合物(II)和(VIII)发生氨基甲酸酯化反应而合成的。
如果化合物(II)和(VIII)是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
方法5是用于由胺类化合物(II)和羰基化合物(VIII)在溶剂中制备化合物(Ic)的方法。优选的是，在处于溶剂中的条件下，将化合物(VIII)滴加到化合物(II)中。
在这种情况中，通常使用碱。对可用于所述方法中的碱没有特别限定，只要其能够加速该过程即可，并且所述碱可以包括(例如)吡啶。
对可用于所述方法中的溶剂没有特定限定，只要其在该反应中是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿等。
所述反应过程中的温度随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为环境温度。
加入碱后的反应时间随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
在所述反应结束之后，所得混合物在水和与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并将有机层分离。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并在无水硫酸镁或无水硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发。将目标化合物通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化。
方法6
在上式中，R1、L1、L2、L3、L4、X、Y和A各自表示如上文所定义的含义。方法6是用于制备化合物(Id)的方法，其中化合物(Id)是通过使化合物(IX)和(X)发生反应而合成的。
如果化合物(IX)是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
方法6是用于由化合物(IX)和硼酸酯(X)在溶剂中制备化合物(Id)的方法。
在该方法中，首先将化合物(IX)和硼酸酯(X)溶解于溶剂中。
对可用于溶解化合物(IX)的溶剂没有特别限定，只要其是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等。
然后，在氮气气氛下将无机碱和钯催化剂加入所得溶液中，在加入所述物质之后，优选的是将温度升高到80℃至150℃。
在使用无机碱的情况下，对可用于所述方法中的无机碱没有特别限定，只要其能够加速形成C-C键即可，并且所述无机碱可以包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。
在使用钯催化剂的情况下，对可用于所述方法中的钯催化剂没有特别限定，只要其能够加速形成C-C键即可，并且所述钯催化剂可以包括由[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷形成的络合物、二氯双(三环己基膦)合钯(II)、二氯双(三-o-甲苯基膦)合钯(II)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物等。
所述反应的时间随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
在所述反应结束之后，所得混合物在水和与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并将有机层分离。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并在无水硫酸镁或无水硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发。将目标化合物通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化。
方法7
在上式中，R1、L1、L2、L3、L4、X、Y和A各自表示如上文所定义的含义。方法7是用于制备化合物(Ie)的方法，其中化合物(Ie)是通过使化合物(XI)和(XII)发生反应而合成的。
如果化合物(XI)是市售的，则该化合物可以购买得到，或者可以根据对有机化学领域的技术人员而言显而易见的常规方法由市售的化合物来合成所述化合物。
方法7是用于由硼酸酯化合物(XI)和化合物(XII)在溶剂中制备化合物(Ie)的方法。
在该方法中，首先将硼酸酯化合物(XI)和化合物(XII)溶解于溶剂中。
对可用于溶解化合物(XI)的溶剂没有特别限定，只要其是非反应性的即可，并且所述溶剂可以包括1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等。
然后，在氮气气氛下将无机碱和钯催化剂加入到所述溶液中，在加入所述物质之后，优选的是将温度升高到80℃至150℃。
在使用无机碱的情况下，对可用于所述方法中的无机碱没有特别限定，只要其能够加速形成C-C键即可，并且所述无机碱可以包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。
在使用钯催化剂的情况下，对可用于所述方法中的钯催化剂没有特别限定，只要其能够加速形成C-C键即可，并且所述钯催化剂可以包括由[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷形成的络合物、二氯双(三环己基膦)合钯(II)、二氯双(三-o-甲苯基膦)合钯(II)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿加合物等。
所述反应的时间随起始材料、溶剂等的不同而不同，但是通常为1小时至30小时。
在所述反应结束之后，所得混合物在水和与水不相溶的有机溶剂(例如乙酸乙酯、氯仿等)之间分配，并将有机层分离。将该有机层用水、盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水等洗涤，并在无水硫酸镁或无水硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发。将目标化合物通过常规方法(例如硅胶柱层析法等)纯化。
可通过常规的方法(例如粉碎法、重结晶法、柱层析法、再沉淀法等)分离和纯化通过上述方法获得的化合物，并且如果需要的话，可以采用常规方法将所述化合物转化为所需的盐。
注意的是，化合物[I]可以包括由于不对称的碳原子而形成的一种或更多种立体异构体，并且所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。
还注意的是，由于光、酸、碱等的作用，目标化合物[I]可以发生异构化或重排，并且作为所述异构化或重排的结果而获得的化合物也包括在本发明的范围之内。
还注意的是，化合物[I]的溶剂化形式(例如水合物等)以及化合物[I]的任何晶体形式都包括在本发明的范围之内。
还注意的是，化合物[I]的可药用的前体药物也包括在本发明的范围之内。可药用的前体药物是指具有这样的官能团的化合物，所述官能团可以在生理条件下被转化为-COOH、-NH2、-OH等，从而形成本发明的化合物[I]。
本发明的化合物或其盐可以抑制任何Rho激酶(例如ROCK I和ROCK II)的活性。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防各种ROCK相关疾病。可以通过使用本发明的化合物来治疗和/或预防的ROCK相关疾病包括(但不限于)高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、多发性硬化、糖尿病、泌尿器官疾病(例如膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH))、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病、自身免疫性疾病、病毒感染、心肌保护。由于本发明的化合物或其盐具有减轻疼痛和保护软骨组织的作用，所以，优选的是，可以通过使用本发明的化合物来治疗和/或预防的ROCK相关疾病为骨关节炎、风湿性关节炎和骨质疏松症，并且更优选的是骨关节炎。
为了达到治疗的目的，本发明的化合物[I]及其可药用的盐可以以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有所述化合物中的一种作为活性成分，并且该活性成分与可药用的载体混合，其中所述载体(例如)为适合以下给药方式的有机或无机固体或液体赋形剂，所述给药方式为口服给药、胃肠外给药、包括局部给药在内的外部给药、内部给药、静脉内给药、肌内给药、吸入给药、鼻腔给药、关节内给药、脊柱内给药、经气管给药或经眼给药。所述药物制剂可以为固体、半固体或溶液，例如胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣片、粉末剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝胶剂、贴剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂等。如果需要的话，在这些制剂中可包括辅料、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂以及其他常用添加剂。
虽然化合物[I]的剂量取决于患者的年龄和状况，但是平均为约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg的单剂量的化合物[I]便可有效治疗ROCK相关疾病。通常，每天可施用的量为0.1mg/人至约1,000mg/人。
在上述用药形式的制备过程中，化合物[I]或其盐还可以与其它物质组合在一起使用。
为了说明本发明，给出以下制备例和实施例。
制备例1 在环境温度下，向由4-(4-吡啶基)苯胺(4.50g)在二氯甲烷(135mL)和吡啶(32.1mL)中形成的悬浮液中分次加入氯甲酸4-硝基苯酯(6.40g)，并将所得混合物在相同温度下搅拌4小时。将氯甲酸4-硝基苯酯(1.60g)加入所述混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将由此得到的混合物进行真空浓缩，并将水(80mL)加入到所得残余物中。通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用乙酸乙酯(40mL)粉碎，从而得到[4-(4-吡啶基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝9.3Hz)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝7.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，8.33(2H，d，J＝9.3Hz)，8.70(2H，d，J＝7.5Hz)，10.70(1H，s) MS(ESI，m/z)336(M+H) 制备例2 按照与以下实施例4相似的方法制得以下化合物。
(2S)-苯基[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酸叔丁酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，5.51(1H，d，J＝7.2Hz)，6.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(1H，s)，7.29-7.45(9H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，8.59(2H，d，J＝5.7Hz) MS(ESI，m/z)404(M+H) 制备例3 按照与以下实施例4相似的方法制得以下化合物。
(2R)-苯基[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酸叔丁酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，5.51(1H，d，J＝7.2Hz)，6.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(1H，s)，7.29-7.45(9H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，8.59(2H，d，J＝5.7Hz) MS(ESI，m/z)404(M+H) 制备例4 在环境温度下，向由1H-吲哚-3-羧酸(500mg)在四氢呋喃(10mL)中形成的溶液中加入三乙胺(0.519mL)和叠氮化磷酸二苯酯(0.802mL)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。在室温下，将乙酸乙酯(10mL)加入所述混合物中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、水和盐水洗涤所形成的有机层，然后将该有机层在硫酸镁上干燥并进行真空浓缩。使用乙酸乙酯(2mL)使残余固体重结晶。将所得晶体用正己烷/氯仿(3∶1，1mL)洗涤。使用乙酸乙酯使晶体再次重结晶，从而得到1H-吲哚-3-羰基叠氮化物(1H-indole-3-carbonylazide)(192mg)的白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(2H，m)，7.52(1H，m)，8.05(1H，m)，8.20(1H，s)，12.2(1H，s) 制备例5 按照与制备例4相似的方法制得以下化合物。
1-苯并呋喃-2-羰基叠氮化物 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.86(1H，d，J＝7.9Hz)，7.91(1H，s) 制备例6 在环境温度下，向由苯胺基乙酸(6.0g)在丙酮/H2O(1∶1，72mL)中形成的溶液中加入三乙胺(18.3mL)和二碳酸二叔丁酯(26.0g)，并将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将丙酮真空蒸发，并将残余溶液用乙醚(40mL)洗涤。使用1N盐酸将由此得到的水溶液酸化至pH＝3，并使用氯仿(70mL×3)提取该混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。将溶剂真空蒸发，并通过硅胶柱层析法(250g，浓度为10％的甲醇的氯仿溶液)纯化所得残余物，从而得到[(叔丁氧基羰基)(苯基)氨基]乙酸(8.78g)的褐色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，4.20(2H，s)，7.21(1H，m)，7.26(2H，m)，7.32(2H，m) 制备例7 将[4-(4-吡啶基)苯基]胺(5.35g)和[(叔丁氧基羰基)(苯基)氨基]乙酸(7.90g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中，然后在环境温度下将N，N-二异丙基乙胺(12.0mL)和六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(13.1g)加入所得混合物中。当将由此得到的混合物在环境温度下搅拌过夜后，将水(250mL)加入其中，并使用乙酸乙酯(500mL)提取所得混合物。将所形成的有机层用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。将溶剂真空蒸发，并将残余物通过硅胶柱层析法(250g，正己烷/乙酸乙酯(1∶1)，然后用2％的甲醇的氯仿溶液)纯化。将合并的部分真空浓缩。使用5％的乙酸乙酯的正己烷溶液(100mL)使残余物结晶。将所形成的晶体通过过滤收集，并使用5％的乙酸乙酯的正己烷溶液(20mL)进行洗涤，从而得到(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，4.37(2H，s)，7.19(1H，m)，7.35(4H，d，J＝4.4Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，10.30(1H，s) MS(ESI，m/z)404(M+H) 制备例8 将(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.30g)溶解于50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(26mL)中，将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将溶剂真空蒸发，并使用正己烷/乙酸乙酯(1∶1，15mL)使残余物结晶。将晶体通过过滤收集，并使用正己烷/乙酸乙酯(1∶1，5mL)洗涤，从而得到2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺双(三氟乙酸盐)(2-anilino-N-[4-(4-pyridinyl)phenyl]acetamide bis(trifluoroacetate))(1.46g)的黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)63.93(2H，s)，6.60(3H，m)，7.11(2H，m)，7.87(2H，d，J＝8.9Hz)，8.06(2H，d，J＝8.9Hz)，8.33(2H，d，J＝6.9Hz)，8.89(2H，d，J＝6.9Hz)，10.40(1H，s) MS(ESI，m/z)304(M+H) 制备例9 在环境温度下，向由2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺双(三氟乙酸盐)(11.0g)在甲醇(160ml)中形成的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(51.7mL)。在环境温度下将由此得到的混合物搅拌2小时后，将甲醇真空蒸发。将水(20mL)加入所得混合物中，并通过过滤收集残余固体。将所形成的晶体用水(30mL)洗涤，从而得到2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(5.16g)的无色晶体。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(2H，d，J＝6.0Hz)，6.02(1H，t，J＝6.0Hz)，6.60(3H，m)，7.10(2H，t，J＝7.4Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，7.79(4H，m)，8.59(2H，d，J＝6.0Hz)，10.20(1H，s) MS(ESI m/z)304(M+H) 制备例10 按照与以下实施例27相似的方法制得以下化合物。
乙酸2-氧代-2-[(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)(苯基)氨基]乙酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02(3H，s)，4.45(4H，s)，7.53(5H，m)，7.69(2H，d，J＝6.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59(2H，d，J＝6.2Hz)，10.28(1H，s) MS(ESI，m/z)404(M+H) 制备例11 在环境温度下，向由2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(50.0mg)和[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸(86.6mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中形成的混合物中加入二异丙基乙胺(0.189mL)和六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(207mg)，并将由此得到的混合物在相同温度下搅拌24小时。将水(3.0mL)加入所述混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯(6.0mL)提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空浓缩。将残余物通过制备薄层层析法(10％的甲醇的氯仿溶液)纯化，从而得到{2-氧代-2-[(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)(苯基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(36.5mg)的黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，3.50(2H，m)，4.46(2H，s)，6.84(1H，m)，7.41(1H，m)，7.49(4H，m)，7.68(2H，d，J＝6.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59(2H，d，J＝6.0Hz)，10.26(1H，s) MS(ESI，m/z)461(M+H) 制备例12 在环境温度下，向由苯胺基乙酸乙酯(700mg)在N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中形成的溶液中加入溴乙酸苄酯(1.85mL)和2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烷(2-tert-butylimino-2-diethylamino-1，3-dimethyl-perhydro-1，3，2-diazaphophorine)(2.14g)，将由此得到的混合物在60℃下搅拌3天。在环境温度下，将水(10mL)加入所述混合物中，并将所得混合物用乙酸乙酯(20mL)提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。将溶剂真空蒸发，并将残余物通过硅胶柱层析法(250g，10％的乙酸乙酯的正己烷溶液，然后用20％的乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化，从而得到2，2’-(苯基亚氨基)双醋酸苄酯乙酯(benzyl ethyl 2，2’-(phenylimino)diacetate)(1.51g)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，4.14(2H，s)，4.19(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，6.61(2H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，t，J＝8.3Hz)，7.21(2H，t，J＝8.3Hz)，7.34(5H，m) 制备例13 将2，2’-(苯基亚氨基)双醋酸苄酯乙酯(1.0g)溶解于甲醇(15mL)中，将10％的担载在炭上的钯(100mg)加入所得混合物中。将该混合物在环境温度下、在氢气气氛(3个大气压)中搅拌3小时，并通过celite床过滤。将滤液真空浓缩，从而得到[(2-乙氧基-2-氧代乙基)(苯基)氨基]乙酸(0.698g)的褐色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，4.08(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.17(2H，s)，6.51(2H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，t，J＝8.4Hz)，7.16(2H，t，J＝8.4Hz) 制备例14 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
[(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)(苯基)氨基]乙酸乙酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，4.21(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，s)，6.57(2H，d，J＝8.1Hz)，6.72(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21(2H，t，J＝8.1Hz)，7.68(2H，d，J＝6.2Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59(2H，d，J＝6.2Hz)，10.34(1H，s) 制备例15 向由苯基硼酸(1.46g)和4A分子筛(4.5g)在二氯甲烷(40mL)中形成的悬浮液中加入三乙胺(1.66mL)、(2S)-2-氨基-3-叔丁氧基丙酸甲酯盐酸盐(1.26g)和乙酸铜(II)(1.19g)，然后将所得混合物在环境温度下搅拌5天。用7N氨的甲醇溶液(15mL)使反应淬灭，并将所述混合物通过celite床过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱层析法(洗脱液正己烷/乙酸乙酯(2∶1))纯化，从而得到(2S)-2-苯基氨基-3-叔丁氧基丙酸甲酯(500mg)的无色浆料。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(9H，s)，3.68(1H，dd，J＝4.2，8.8Hz)，3.73(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝3.9，8.8Hz)，4.19(1H，dd，J＝3.9，4.2Hz)，4.43-4.54(1H，br)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz)，6.74(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17(2H，t，J＝8.0Hz) MS(ESI，m/z)252(M+H) 制备例16 向由(2S)-2-苯基氨基-3-叔丁氧基丙酸甲酯(230mg)在甲醇(2.30mL)中形成的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.75mL)，并将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。使用1N HCl(2.7mL)将所得溶液酸化至pH＝4，并用水(2.7mL)稀释。将由此形成的混合物在0℃下搅拌20分钟，并将沉淀通过过滤进行收集，再用水(2.7mL)进行洗涤，从而得到(2S)-2-苯基氨基-3-叔丁氧基丙酸(100mg)的米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，3.25-3.42(2H，br)，3.61(1H，dd，J＝5.1，8.7Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.5，8.7Hz)，4.05(1H，dd，J＝4.9，5.1Hz)，6.56(1H，t，J＝7.3Hz)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，dd，J＝7.3，8.0Hz) MS(ESI，m/z)238(M+H) 制备例17 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-苯胺基-3-叔丁氧基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，3.74(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.9，9.0Hz)，3.96(1H，ddd，J＝3.8，4.9，5.0Hz)，4.72(1H，d，J＝3.8Hz)，6.73(2H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(2H，dd，J＝7.3，7.8Hz)，7.48(2H，d，J＝6.0Hz)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(2H，d，J＝6.0Hz)，8.95(1H，s) MS(ESI，m/z)390(M+H) 制备例18 在环境温度下，向由(2S)-2-氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.0g)和碳酸钾(1.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中形成的悬浮液中加入(溴甲基)苯(1.1g)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌7天。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，并使用水和盐水依次洗涤。将所形成的有机层在无水硫酸镁上干燥，并进行过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析法并使用20％的乙酸乙酯/正己烷进行洗脱来纯化，从而得到(2S)-2-(苄基氨基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.27(6H，m)，3.37(1H，q，J＝7.0Hz)，3.67(1H，d，J＝12.5Hz)，3.80(1H，d，J＝12.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，7.33-7.32(5H，m) 制备例19 在环境温度下，向由(2S)-2-(苄基氨基)丙酸乙酯盐酸盐(200mg)和三乙胺(107mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中形成的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(232mg)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌5小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水依次洗涤。将所形成的有机层在无水硫酸镁上干燥，并进行过滤和真空浓缩，从而得到(2S)-2-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.53-1.34(12H，m)，3.93-3.91(1H，m)，4.15-4.09(2H，m)，4.62-4.49(2H，m)，7.32-7.29(5H，m) 制备例20 按照与制备例16相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.19(12H，m)，4.04-4.02(1H，m)，4.44-4.42(2H，m)，7.35-7.30(5H，m) 制备例21 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
苄基((1S)-1-甲基-2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.30(12H，m)，4.60-4.42(3H，m)，7.31-7.23(6H，m)，7.82-7.69(6H，m)，7.60(2H，d，J＝5.0Hz)MS(ESI，m/z)432(M+H) 制备例22 按照与制备例15相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-苯胺基丙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(3H，d，J＝6.5Hz)，4.22-4.13(3H，m)，6.61(2H，d，J＝7.5Hz)，6.74(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.17(2H，dd，J＝7.5，7.5Hz) 制备例23 按照与制备例16相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-苯胺基丙酸 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(3H，d，J＝7.0Hz)，3.92(1H，q，J＝7.0Hz)，6.57-6.52(3H，m)，7.06(2H，dd，J＝7.5，7.5Hz) 制备例24 按照与制备例15相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基丙酸甲酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，3.73(3H，s)，4.19-4.12(1H，m)，6.61(2H，d，J＝7.5Hz)，6.74(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.18(2H，dd，J＝7.5，7.5Hz) 制备例25 按照与制备例16相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基丙酸 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(3H，d，J＝7.0Hz)，3.92(1H，r，J＝7.0Hz)，6.57-6.52(3H，m)，7.06(2H，dd，J＝8.0，8.0Hz) 制备例26 按照与制备例15相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基-3-叔丁氧基丙酸甲酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(9H，s)，3.68(1H，dd，J＝4.2，8.8Hz)，3.73(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝3.9，8.8Hz)，4.19(1H，ddd，J＝3.9，4.2，9.0Hz)，4.48(1H，d，J＝9.0Hz)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz)，6.74(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17(2H，t，J＝8.0Hz) MS(ESI，m/z)252(M+H) 制备例27 按照与制备例16相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基-3-叔丁氧基丙酸 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(9H，s)，3.25-3.42(2H，br)，3.61(1H，dd，J＝5.1，8.7Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.5，8.7Hz)，4.05(1H，dd，J＝4.9，5.1Hz)，6.56(1H，t，J＝7.3Hz)，6.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，dd，J＝7.3，8.0Hz) MS(ESI，m/z)238(M+H) 制备例28 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基-3-叔丁氧基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，3.74(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.9，9.0Hz)，3.96(1H，ddd，J＝3.8，4.9，5.0Hz)，4.72(1H，d，J＝3.8Hz)，6.74(2H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(2H，dd，J＝7.3，7.8Hz)，7.48(2H，d，J＝6.0Hz)，7.61(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(2H，d，J＝6.0Hz)，8.95(1H，s) MS(ESI，m/z)390(M+H) 制备例29 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
2-({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)-1-二氢吲哚羧酸叔丁酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.59(9H，s)，3.40-3.66(2H，br)，5.02-6.00(1H，m)，7.03(1H，t，J＝7.4Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.47(2H，d，J＝5.9Hz)，7.58-7.68(5H，m)，8.63(2H，d，J＝5.9Hz) MS(ESI，m/z)416(M+H) 制备例30 在5℃下，向由5-溴二氢吲哚(13.86g)和三乙胺(8.50g)在二氯甲烷(100mL)中形成的溶液中滴加苯乙酰氯(11.9g)，并将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将分离的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱来纯化，从而得到5-溴-1-(苯基乙酰基)二氢吲哚(16.01g)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.17(2H，t，J＝6.8Hz)，3.84(2H，s)，4.18(2H，t，J＝6.8Hz)，7.2-7.35(6H，m)，7.42(1H，s)，7.98(1H，d，J＝6.9Hz) ESI-MS(m/z)340，338(M+Na) 制备例31 在环境温度下，向由5-溴二氢吲哚(5.0g)、2-吡啶基乙酸盐酸盐(4.82g)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基吡咯烷基磷(PyBOP)(15.8g)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中形成的溶液中滴加二异丙基乙胺(6.53g)，并将所得混合物在相同温度下搅拌20小时。将该混合物倒入乙酸乙酯与水的混合物中，并将分离的有机层用水和盐水洗涤，再在硫酸镁上干燥，然后进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用乙酸乙酯进行洗脱来纯化，从而得到5-溴-1-(2-吡啶基乙酰基)二氢吲哚(5.23g)的浅褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.16(2H，t，J＝6.8Hz)，4.01(2H，s)，4.22(2H，t，J＝6.8Hz)，7.25-7.45(4H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.7Hz)，8.45-8.5(1H，m) ESI-MS(m/z)319，317(M+Na) 制备例32 在环境温度下，向由1-乙酰基-5-溴二氢吲哚(12.01g)和4-吡啶基硼酸(9.22g)在1，2-二甲氧基乙烷(500mL)中形成的溶液中加入由[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷形成的络合物(1.23g)和磷酸钾(31.9g)，将所得混合物在100℃下搅拌20小时。将该混合物真空蒸发，从而除去1，2-二甲氧基乙烷，并将所得残余物溶解于由乙酸乙酯(600mL)和水(300mL)形成的混合物中。将分离的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用乙酸乙酯进行洗脱来纯化，从而得到1-乙酰基-5-(4-吡啶基)二氢吲哚(4.42g)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19(3H，s)，3.22(6.8H，t)，4.16(6.8H，t)，7.6-7.75(4H，m)，8.14(1H，d，J＝6.9Hz)，8.58(2H，d，J＝6.0Hz) ESI-MS(m/z)239(M+H) 制备例33 向由1-乙酰基-5-(4-吡啶基)二氢吲哚(715mg)在乙醇(20mL)中形成的悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.8mL)，并将所得混合物回流16小时。将该混合物用乙酸乙酯提取，并将分离的有机层用盐水洗涤，再在硫酸镁上干燥，然后进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用乙酸乙酯进行洗脱来纯化，从而得到5-(4-吡啶基)二氢吲哚(240mg)的黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，5.93(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.51(1H，s)，7.55-7.6(2H，m)，8.45-8.5(2H，m) 制备例34 按照与制备例1相似的方法制得以下化合物。
5-(4-吡啶基)-1-二氢吲哚羧酸4-硝基苯酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.27-3.37(2H，m)，4.28-4.40(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，s)，8.32(2H，d，J＝6.4Hz)，8.35(2H，d，J＝8.7Hz)，8.88(2H，d，J＝6.4Hz) MS(ESI，m/z)362(M+H) 制备例35 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
{2-氧代-2-[5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}苯基氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.25-3.36(2H，m)，4.08-4.19(2H，m)，4.47(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝7.1，7.1Hz)，7.30-7.55(8H，m)，8.35(1H，d，J＝8.3Hz)，8.61(2H，d，J＝5.4Hz) MS(ESI，m/z)430(M+H) 制备例36 向由4-溴苯胺(1.1g)、(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸(1.87g)和二异丙基乙胺(1.82g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中形成的溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HATU)(2.68g)，并将所得混合物搅拌24小时。向其中加入水，并将由此得到的混合物用乙酸乙酯提取。将分离的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，从而得到{(1S)-1-苄基-2-[(4-溴苯基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(2.62g)。
MS(ESI，m/z)420(M+H) 制备例37 向由{(1S)-1-苄基-2-[(4-溴苯基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.0g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(587mg)和磷酸钾(1.52g)在二甲氧基乙烷(30mL)中形成的悬浮液中加入1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(58mg)，并将所得混合物在120℃下搅拌4小时。向其中加入水，并使用氯仿提取由此得到的混合物。将分离的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，从而得到[(1S)-1-苄基-2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(830mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.8-3.1(2H，m)，4.3-4.45(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝6.8Hz)，8.90(2H，d，J＝6.8Hz) MS(ESI，m/z)418(M+H) 制备例38 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-1-苄基-2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.74-3.10(2H，m)，4.16-4.45(1H，m)，7.11-7.40(6H，m)，7.64-7.87(6H，m)，8.56-8.64(2H，m)，10.04-10.31(1H，br) MS(ESI，m/z)418(M+H) 制备例39 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-1-苄基-2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.36(9H，m)，2.61-2.87(5H，m)，4.70-5.18(1H，m)，7.12-7.40(5H，m)，7.64-7.89(6H，m)，8.57-8.64(2H，m)，9.95-10.31(1H，br) MS(ESI，m/z)432(M+H) 制备例40 向由(2E)-2-氰基-3-苯基丙烯酸乙酯(1.2g)在乙醇(30mL)中形成的溶液中加入10％的氢氧化钯(0.3g)，并将所得混合物在3个大气压下氢化2小时。在通过在celite垫上过滤除去催化剂之后，将所得滤液真空蒸发。将残余物溶解于1N HCl(2mL)中，并用氯仿洗涤。将分离的水层通过加入饱和的碳酸氢钠溶液调节为pH＝7，并用乙酸乙酯提取。将分离的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，从而得到3-氨基-2-苄基丙酸乙酯(388mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56-2.89(5H，m)，2.95-3.65(2H，br)，3.98(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07-7.33(5H，m)MS(ESI，m/z)208(M+H) 制备例41 向由3-氨基-2-苄基丙酸乙酯(380mg)在四氢呋喃(20mL)中形成的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(408mg)和三乙胺，并将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。向其中加入水，并使用乙酸乙酯提取该混合物。将分离的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，从而得到2-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙酯(566mg)的油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(9H，s)，2.69-2.88(3H，m)，3.01-3.24(2H，m)，3.96(2H，q，J＝7.2Hz)，6.94-7.06(1H，m)，7.10-7.33(5H，m) MS(ESI，m/z)330(M+Na) 制备例42 向由2-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸乙酯(310mg)在四氢呋喃(15mL)中形成的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(6.0mL)，并将所得混合物在60℃下搅拌5小时。将该混合物冷却，并通过加入1N HCl将其调节为pH＝2。使用乙酸乙酯提取所述混合物，并将分离的有机层用盐水洗涤，再在硫酸镁上干燥，然后进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，从而得到2-苄基-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(228mg)的油状粗产物。
制备例43 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
(2-苄基-3-氧代-3-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，2.67-3.30(5H，m)，6.91-7.04(1H，m)，7.11-7.34(5H，m)，7.60-7.82(6H，m)，8.54-8.64(2H，m)，9.96-10.10(1H，br) MS(ESI，m/z)432(M+H) 制备例44 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-1-苄基-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.74-3.24(4H，m)，3.80-4.10(1H，m)，4.13-4.32(1H，m)，4.35-4.55(1H，m)，7.12-7.50(8H，m)，8.01(1H，d，J＝8.5Hz) MS(ESI，m/z)468(M+Na) 制备例45 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-1-苄基-2-氧代-2-[5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.76-3.30(4H，m)，3.80-4.10(1H，m)，4.15-4.38(1H，m)，4.39-4.60(1H，m)，7.12-7.50(5H，m)，7.61-7.74(4H，m)，8.12-8.26(1H，m)，8.55-8.63(2H，m) MS(ESI，m/z)444(M+H) 制备例46 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-3-[(4-溴苯基)氨基]-3-氧代-1-苯基丙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.72(2H，d，J＝7.5Hz)，4.84-5.12(1H，m)，7.14-7.37(5H，m)，7.40-7.59(4H，m)，9.94-10.05(1H，br) MS(ESI，m/z)442(M+Na) 制备例47 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-3-氧代-1-苯基-3-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(9H，s)，2.76(2H，d，J＝7.5Hz)，4.86-5.14(1H，m)，7.16-7.40(5H，m)，7.48-7.59(1H，m)，7.63-7.82(6H，m)，8.55-8.63(2H，m)，10.03-10.11(1H，br) MS(ESI，m/z)418(M+H) 制备例48 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1R)-3-[(4-溴苯基)氨基]-3-氧代-1-苯基丙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.72(2H，d，J＝7.5Hz)，4.84-5.11(1H，m)，7.14-7.38(5H，m)，7.40-7.60(4H，m)，9.94-10.04(1H，br) MS(ESI，m/z)442(M+Na) 制备例49 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-3-氧代-1-苯基-3-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}丙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(9H，s)，2.76(2H，d，J＝7.5Hz)，4.86-5.14(1H，m)，7.14-7.40(5H，m)，7.47-7.60(1H，m)，7.62-7.82(6H，m)，8.55-8.63(2H，m)，10.02-10.12(1H，br) MS(ESI，m/z)418(M+H) 制备例50 按照与制备例1相似的方法制得以下化合物。
2，4′-联吡啶-5-基氨基甲酸4-硝基苯酯 未进行纯化，没有获得数据。
制备例51 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-2-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.85-2.95(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.1-7.35(5H，m)，7.65-7.8(6H，m)，8.55-8.6(2H，m)，10.16(1H，brs) MS(ESI，m/z)436(M+H) 制备例52 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-3-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.85-2.95(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.0-7.35(5H，m)，7.65-7.85(6H，m)，8.55-8.6(2H，m)，10.25(1H，brs) MS(ESI，m/z)436(M+H) 制备例53 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-4-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.8-2.9(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，7.15-7.45(3H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.65-7.85(6H，m)，8.55-8.6(2H，m)，10.25(1H，brs) MS(ESI，m/z)436(M+H) 制备例54 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-4-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.8-2.9(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，7.15-7.45(3H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.65-7.85(6H，m)，8.55-8.6(2H，m)，10.25(1H，brs) MS(ESI，m/z)436(M+H) 制备例55 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-2-氯-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.95-3.05(1H，m)，3.1-3.2(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，7.2-7.45(5H，m)，7.65-7.8(6H，m)，8.55-8.65(2H，m)，10.14(1H，brs) MS(ESI，m/z)462(M+H) 制备例56 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-4-氯-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.8-2.9(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.15-7.4(5H，m)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.81(2H d，J＝8.7Hz)，7.65-7.7(2H，m)，8.55-8.65(2H，m)，10.26(1H，brs) MS(ESI，m/z)462(M+H) 制备例57 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-4-三氟甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.9-3.0(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，4.35-4.45(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55-7.7(6H，m)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.81(2H d，J＝8.7Hz)，8.6-8.65(2H，m)，10.31(1H，brs)MS(ESI，m/z)486(M+H) 制备例58 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.65-2.75(1H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.71(3H，s)，4.35-4.45(1H，m)，7.0-7.3(5H，m)，7.65-7.8(6H，m)，8.6-8.65(2H，m)，10.22(1H，brs) MS(ESI，m/z)448(M+H) 制备例59 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(2-噻吩基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，2.98-3.06(1H，m)，3.2-3.27(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，6.95(2H，d，J＝4.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝4.6Hz)，7.65-7.7(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.59-8.62(2H，m)，10.30(1H，brs) MS(ESI，m/z)424(M+H) 制备例60 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(2-噻吩基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，2.98-3.06(1H，m)，3.2-3.27(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，6.95(2H，d，J＝4.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝4.6Hz)，7.65-7.7(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.59-8.62(2H，m)，10.30(1H，brs) MS(ESI，m/z)424(M+H) 制备例61 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(噻唑-4-基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，3.05-3.13(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，4.46-4.53(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，s)，7.67-7.7(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59-8.62(2H，m)，10.26(1H，brs) MS(ESI，m/z)425(M+H) 制备例62 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(噻唑-4-基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，3.05-3.13(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，4.46-4.53(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，s)，7.67-7.7(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59-8.62(2H，m)，10.26(1H，brs) MS(ESI，m/z)425(M+H) 制备例63 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-N-α-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.6-2.7(1H，m)，2.89(3H，s)，3.2-3.3(1H，m)，7.2-7.35(4H，m)，7.65-7.7(2H，m)，7.75-7.85(4H，m)，8.55-8.65(2H，m)，10.22(1H，brs) MS(ESI，m/z)432(M+H) 制备例64 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
(3R)-3-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧基叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，3.02(1H，q，J＝7.4Hz)，3.25(1H，dd，J＝5.8，15.2Hz)，4.36-4.90(3H，m)，7.24(4H，br)，7.62-7.84(6H，m)，8.60(2H，d，J＝6.0Hz)，10.24(1H，s) MS(ESI，m/z)430(M+H) 制备例65 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
(3S)-3-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基甲酰基]-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧基叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，3.02(1H，q，J＝7.4Hz)，3.25(1H，dd，J＝5.8，15.2Hz)，4.36-4.90(3H，m)，7.24(4H，br)，7.62-7.84(6H，m)，8.60(2H，d，J＝6.0Hz)，10.24(1H，s) MS(ESI，m/z)430(M+H) 制备例66 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-色氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34(9H，s)，2.96-3.05(1H，m)，3.1-3.18(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，6.94-7.02(2H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.18(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64-7.71(3H，m)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.95(2H，d，J＝9.0Hz)，8.59-8.62(2H，m)，10.24(1H，s) MS(ESI，m/z)457(M+H) 制备例67 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1R)-1-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，3.1-3.2(1H，m)，3.23-3.3(1H，m)，4.48-4.58(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.45(2H，m)，7.51(1H，s)，7.66-7.68(2H，m)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95-8.02(2H，m)，8.59-8.62(2H，m)，10.31(1H，s) MS(ESI，m/z)474(M+H) 制备例68 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1R)-2-氧代-1-苯基-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，5.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.37(2H，t，J＝7.1Hz)，7.52(2H，d，J＝7.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.67(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，10.46(1H，s) MS(ESI，m/z)404(M+H) 制备例69 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-2-氧代-1-苯基-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，5.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.37(2H，t，J＝7.1Hz)，7.52(2H，d，J＝7.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.67(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，10.46(1H，s) MS(ESI，m/z)404(M+H) 制备例70 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，5.66(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.38(2H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.76-7.83(5H，m)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，10.46(1H，s) MS(ESI，m/z)460(M+H) 制备例71 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{1-(2-氟苯基)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，5.61(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(2H，q，J＝7.7Hz)，7.34-7.42(1H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.66-7.73(3H，m)，7.78(4H，dd，J＝9.0，16.1Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，10.43(1H，s) MS(ESI，m/z)444(M+Na) 制备例72 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，5.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.51-7.56(1H，m)，7.66-7.75(5H，m)，7.76-7.82(4H，m)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，10.44(1H，s) MS(ESI，m/z)472(M+H) 制备例73 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{1-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，3.83(3H，s)，5.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，td，J＝0.9，7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)，7.78(4H，t，J＝9.9Hz)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，10.15(1H，s) MS(ESI，m/z)456(M+Na) 制备例74 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，5.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，t，J＝8.8Hz)，7.52-7.58(3H，m)，7.67(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，10.46(1H，s) MS(ESI，m/z)444(M+Na) 制备例75 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{1-(2-呋喃基)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.75(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.65(1H，m)，6.43(1H，dd，J＝1.9，3.1Hz)，6.40(1H，s)，5.45(1H，d，J＝8.3Hz)，1.40(9H，s) MS(ESI，m/z)394(M+H) 制备例76 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-2-氧代-2-[[4-(4-吡啶基)苯基]氨基]-1-(2-噻吩基)乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，5.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.0，3.6Hz)，7.12-7.15(1H，m)，7.48(1H，d，J＝4.2Hz)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.67-7.7(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(2H，d，J＝8.7Hz)，8.32(1H，s)，8.59-8.62(2H，m)，10.52(1H，brs) MS(ESI，m/z)410(M+H) 制备例77 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-(4-溴苯基)-N-α-(叔丁氧基羰基)-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.84(1H，dd，J＝10.1，13.6Hz)，2.98(1H，dd，J＝4.6，13.7Hz)，4.26-4.36(1H，m)，7.18(2H，m)，7.25-7.35(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，10.17(1H，s) MS(ESI，m/z)441(M+Na) 制备例78 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-(4-溴苯基)-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(1H，dd，J＝8.0，13.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝5.5，13.4Hz)，3.58(1H，dd，J＝5.5，8.0Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.48(2H，d，J＝8.9Hz)，7.61(2H，d，J＝8.9Hz)MS(ESI，m/z)319(M+H) 制备例79 向由N-(4-溴苯基)-D-苯丙氨酰胺(500mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中形成的溶液中加入1，1’-氧基双(2-溴乙烷)(545mg)和二异丙基乙胺(607mg)，并将所得混合物在50℃下搅拌6小时。在将该混合物冷却至5℃后，将其倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将所形成的有机层用水和盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)进行洗脱来纯化，从而得到(2R)-N-(4-溴苯基)-2-吗啉-4-基-3-苯基丙酰胺(430mg)粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56-2.69(4H，m)，2.88(1H，dd，J＝5.0，13.2Hz)，3.07(1H，dd，J＝9.6，13.2Hz)，3.45(1H，dd，J＝5.1，9.6Hz)，3.52-3.62(4H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.20-7.25(4H，m)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，9.93(1H，s) MS(ESI，m/z)391(M+H) 制备例80 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-(4-溴苯基)-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(1H，dd，J＝8.0，13.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝5.5，13.4Hz)，3.58(1H，dd，J＝5.5，8.0Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.48(2H，d，J＝8.9Hz)，7.61(2H，d，J＝8.9Hz)MS(ESI，m/z)319(M+H) 制备例81 按照与制备例79相似的方法制得以下化合物。
(2S)-N-(4-溴苯基)-2-吗啉-4-基-3-苯基丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56-2.69(4H，m)，2.88(1H，dd，J＝5.0，13.2Hz)，3.07(1H，dd，J＝9.6，13.2Hz)，3.45(1H，dd，J＝5.1，9.6Hz)，3.52-3.62(4H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.20-7.25(4H，m)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(2H，d，J＝9.0Hz)，9.93(1H，s) MS(ESI，m/z)391(M+H) 制备例82 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-(4-溴苯基)-2-羟基-3-苯基丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.8-2.86(1H，m)，3.0-3.06(1H，m)，4.2-4.26(1H，m)，5.87(1H，brs)，7.15-7.3(6H，m)，7.45-7.5(2H，m)，7.65-7.7(2H，m)，9.85(1H，brs) MS(ESI，m/z)342(M+H) 制备例83 在5℃下，向由N-(4-溴苯基)-2-羟基-3-苯基丙酰胺(1.5g)在二氯甲烷(60mL)和四氢呋喃(30mL)中形成的溶液中加入二异丙基乙胺(908mg)和4-二甲基氨基吡啶(114mg)，然后滴加甲磺酰氯(805mg)，并将所得混合物在环境温度下搅拌20小时。将该混合物倒入水中，并进行真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，再在硫酸镁上干燥，然后进行真空蒸发，从而得到甲磺酸1-苄基-2-[(4-溴苯基)氨基]-2-氧代乙酯粗产物。将该甲磺酸酯粗产物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并向其中加入4-哌啶醇(1.19g)。将所得混合物在80℃下搅拌5小时，并倒入水中。将由此得到的混合物用乙酸乙酯提取，并用水和盐水洗涤，再在硫酸镁上干燥，然后进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用乙酸乙酯进行洗脱来纯化，从而得到N-(4-溴苯基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-3-苯基丙酰胺(894mg)粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.3-1.4(2H，m)，1.64-1.74(2H，m)，2.26-2.4(2H，m)，2.78-2.92(2H，m)，3.01-3.1(1H，m)，3.36-3.46(2H，m)，4.52(1H，d，J＝3.9Hz)，7.1-7.26(5H，m)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，9.86(1H，brs) MS(ESI，m/z)403(M+H) 制备例84 向由溴(苯基)乙酸乙酯(5.0g)在乙醇(20mL)中形成的溶液中加入4-哌啶醇(5.05g)，并将所得混合物在60℃下搅拌4小时。将该混合物倒入稀释的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将所形成的有机层用水和盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用己烷/乙酸乙酯(3∶7)进行洗脱来纯化，从而得到(4-羟基哌啶-1-基)(苯基)乙酸乙酯(5.21g)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.4-1.45(1H，m)，1.56-1.7(2H，m)，1.82-1.96(2H，m)，2.66-2.86(2H，m)，3.65-3.78(1H，m)，4.0-4.08(1H，m)，4.1-4.24(2H，m)，7.3-7.37(3H，m)，7.41-7.46(2H，m)MS(ESI，m/z)264(M+H) 制备例85 将由(4-羟基哌啶-1-基)(苯基)乙酸乙酯(5.2g)在6N盐酸(80mL)中形成的悬浮液回流14小时，并将所得混合物真空蒸发。将残余物使用甲醇研磨，并通过过滤收集，然后进行真空干燥，从而得到(4-羟基哌啶-1-基)(苯基)乙酸盐酸盐(4.65g)粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.6-1.8(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.7-3.9(4H，m)，4.8-5.2(1H，m)，5.27(1H，brs)，7.45-7.6(5H，m) MS(ESI，m/z)236(M+H) 制备例86 向由N-(4-溴苯基)-D-苯丙氨酰胺(600mg)和四氢-4H-吡喃-4-酮(230mg)在1，2-二氯乙烷(30mL)中形成的混合物中加入乙酸(135mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(503mg)，并将所得混合物在环境温度下搅拌5小时。将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，并使用乙酸乙酯进行提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用氯仿/甲醇(100∶1)进行洗脱来纯化，从而得到N-(4-溴苯基)-N-α-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰胺(323mg)粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.31(2H，m)，1.58-1.74(2H，m)，2.0-2.07(1H，m)，2.76-2.84(2H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.5-3.59(1H，m)，3.7-3.77(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.22-7.28(4H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.52-7.55(2H m)，9.95(1H，brs) MS(ESI，m/z)403(M+H) 制备例87 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-1-苄基-2-(3，4’-联吡啶-6-基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.6-3.2(2H，m)，4.4-4.6(1H，m)，7.1-7.4(7H，m)，7.7-7.8(2H，m)，8.15-8.3(1H，m)，7.6-7.7(2H，m)，8.84(1H，s)，10.90(1H，s) MS(ESI，m/z)未获得数据 制备例88 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-1-苄基-2-(3，4’-联吡啶-6-基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.77-2.88(2H，m)，2.97-3.06(1H，m)，4.03-4.12(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.3(5H，m)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝4.4Hz)，8.19-8.28(1H，m)，8.65(1H，d，J＝4.4Hz)，10.89(1H，brs) MS(ESI，m/z)419(M+H) 制备例89 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-1-苄基-2-(2，4’-联吡啶-5-基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.78-3.13(2H，m)，4.15-4.47(1H，m)，7.13-7.41(6H，m)，8.01(2H，dd，J＝1.5，4.6Hz)，8.11(1H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，8.67(2H，dd，J＝1.5，4.6Hz)，8.86(1H，d，J＝2.5Hz)，10.35-10.55(1H，m) MS(ESI，m/z)419(M+H) 制备例90 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-1-苄基-2-(2，4’-联吡啶-5-基氨基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.82-2.94(1H，m)，3.0-3.06(1H，m)，4.34-4.4(1H，m)，7.18-7.36(5H，m)，7.95(1H，s)，8.01(2H，dd，J＝5.0，1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝8.7Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，8.67(2H，dd，5.0，1.7Hz)，8.86(1H，d，J＝2.4Hz)，10.48(1H，brs) MS(ESI，m/z)419(M+H) 制备例91 向由(4-硝基苯基)硼酸(1.6g)、4-氯-3氟吡啶(1.11g)和四(三苯基膦)合钯(462mg)在1，2-二甲氧基乙烷(25mL)中形成的搅拌的悬浮液中加入0.8M碳酸钾水溶液(25mL)，并将所得混合物在氮气条件下回流20小时。在冷却后，真空除去1，2-二甲氧基乙烷。向残余物中加入乙酸乙酯，并用水洗涤，再在硫酸镁上干燥，然后进行浓缩，从而得到3-氟-4-(4-硝基苯基)吡啶(2.23g)的褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.64(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝5.0，2.6Hz)，7.97(2H，dd，J＝8.8，1.3Hz)，8.39(2H，dd，8.8，1.3Hz)，8.59(1H，d，J＝5.0Hz)，8.76(1H，d，J＝2.6Hz) MS(ESI，m/z)189(M+H) 制备例92 向由3-氟-4-(4-硝基苯基)吡啶(2.23g)、三氯化铁(130mg)和活性炭(1.12g，占起始材料的50重量％)在乙醇(74mL)中形成的回流的混合物中滴加水合肼(1.6g)，并将所得混合物搅拌3小时。将不溶性材料通过热过滤除去，并用乙醇对该材料进行洗涤。真空除去大部分乙醇，向所得残余物中加入水。通过过滤收集所得固体，再通过硅胶柱层析法并使用己烷/乙酸乙酯(1∶2)进行洗脱来纯化，从而得到4-(3-氟吡啶-4-基)苯胺(1.36g)的浅橙黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.59(2H，brs)，6.67(2H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.42(2H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.53(1H，dd，7.4，5.1Hz)，8.36(1H，dd，J＝3.4，1.1Hz)，8.51(1H，d，J＝3.4Hz) MS(ESI，m/z)189(M+H) 制备例93 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-N-[4-(3-氟吡啶-4-基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.82-3.04(2H，m)，4.32-4.4(1H，m)，7.16-7.38(6H，m)，7.6-7.66(1H，m)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)，8.48(1H，d，J＝5.8Hz)，8.63(1H，d，J＝2.8Hz)，10.29(1H，brs) MS(ESI，m/z)458(M+Na) 制备例94 在环境温度下，向由3-甲基-4-硝基苯酚(1.5g)在吡啶(15mL)中形成的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(3.32g)，并将所得混合物搅拌1小时。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将所形成的有机层用1N盐酸和盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。残余物通过硅胶柱层析法并使用己烷/乙酸乙酯(9∶1)进行洗脱来纯化，从而得到三氟甲磺酸3-甲基-4-硝基苯酯(1.91g)的黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(3H，s)，7.64(1H，d，J＝9.0，2.7Hz)，7.78(1H，d，J＝2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝9.0Hz) MS(ESI，m/z)未获得数据 制备例95 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
4-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(3H，s)，7.81(2H，dd，J＝1.8，4.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，8.71(2H，dd，J＝1.8，4.5Hz) MS(ESI，m/z)215(M+H) 制备例96 按照与制备例92相似的方法制得以下化合物。
2-甲基-4-吡啶-4-基苯胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(3H，s)，5.28(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.48(2H，m)，7.56(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.47(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)185(M+H) 制备例97 在环境温度下，向由4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-胺(1.17g)在二氯甲烷(30mL)中形成的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.19g)和4-二甲基氨基吡啶(66mg)，并将所得混合物搅拌20小时。向其中加入水(10mL)，并将所形成的有机层用盐水洗涤，再在硫酸镁上干燥，然后进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并使用氯仿/甲醇(20∶1)进行洗脱来纯化，从而得到[4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-基]亚氨二碳酸二叔丁酯(1.72g)的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(18H，s)，8.22(1H，d，J＝5.3Hz)，8.40-8.47(4H，m)，9.04(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)439(M+Na) 制备例98 按照与制备例92相似的方法制得以下化合物。
[4-(4-氨基苯基)嘧啶-2-基]亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(18H，s)，5.91(2H，s)，6.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝5.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.63(1H，d，J＝5.5Hz) MS(ESI，m/z)未获得数据 制备例99 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-(4-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)-N-α-(叔丁氧基羰基)-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.4(27H，m)，2.86(1H，dd，J＝13.5，9.9Hz)，3.01(1H，dd，J＝13.5，4.6Hz)，4.33-4.39(1H，m)，7.18-7.21(2H，m)，7.27-7.34(4H，m)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(1H，d，J＝5.4Hz)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，d，J＝5.4Hz)，10.31(1H，brs) MS(ESI，m/z)656(M+Na) 制备例100 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-(4-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)-N-α-(叔丁氧基羰基)-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.40(27H，m)，2.81-2.87(1H，m)，2.98-3.02(1H，m)，4.30-4.35(1H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(2H，dd，J＝5.8，8.2Hz)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝5.4Hz)，8.18(2H，d，J＝8.9Hz)，8.84(1H，d，J＝5.4Hz) MS(ESI，m/z)674(M+Na) 制备例101 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-(4-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)-N-α-(叔丁氧基羰基)-4-氯-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.40(27H，m)，2.85(1H，dd，J＝10.4，13.4Hz)3.02(1H，d，J＝4.6，13.4Hz)，4.31-4.37(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8.2Hz)7.36(4H，s)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，d，J＝5.3Hz)，8.19(2H，d，J＝8.8Hz)，8.85(1H，d，J＝5.3Hz)，10.38(1H，br) MS(ESI，m/z)691(M+Na) 制备例102 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-(4-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)-N-α-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-酪氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.40(27H，m)，2.79(1H，dd，J＝10.2，13.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝4.5，13.6Hz)，3.71(3H，s)，4.27-4.32(1H，m)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(1H，d，J＝5.4Hz)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，d，J＝5.3Hz)，10.34(1H，br) MS(ESI，m/z)686(M+Na) 制备例103 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[4-(4-{[(2R)-2-吗啉-4-基-3-苯基丙酰基]氨基}苯基)嘧啶-2-基]亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(18H，s)，2.63-2.67(4H，m)，2.90(1H，dd，J＝5.0，13.2Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.6，13.2Hz)，3.52(1H，dd，J＝5.0，9.6Hz)，3.56-3.59(4H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.24-7.25(4H，m)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，d，J＝5.3Hz)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，d，J＝5.4Hz)，10.13(1H，br) MS(ESI，m/z)604(M+H) 制备例104 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-4-氰基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.36(9H，m)，2.88-2.99(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，4.34-4.44(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67-7.84(8H，m)，8.59-8.62(2H，m)，10.28(1H，s) MS(ESI，m/z)443(M+H) 制备例105 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-O-叔丁基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-酪氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(9H，s)，1.33(9H，s)，2.78-2.98(2H，m)，4.29-4.38(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(2H，d，J＝8.2Hz)，7.67-7.74(4H，m)，7.77-7.81(2H，m)，8.59-8.62(2H，m)，10.17(1H，s) MS(ESI，m/z)490(M+H) 制备例106 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α-(叔丁氧基羰基)-4-硝基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.35(9H，m)，2.94-3.23(2H，m)，4.26-4.48(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68-7.71(2H，m)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(2H，d，J＝8.6Hz)，8.59-8.62(2H，m)，10.41(1H，s) MS(ESI，m/z)463(M+H) 制备例107 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-1-苄基-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.8-2.88(1H，m)，2.96-3.06(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.9-3.99(1H，m)，4.18-4.26(1H，m)，4.4-4.48(1H，m)，7.17-7.45(7H，m)，8.01(1H，d，J＝8.6Hz) MS(ESI，m/z)467(M+Na) 制备例108 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-1-苄基-2-氧代-2-(5-吡啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.81-3.30(4H，m)，3.82-4.04(1H，m)，4.22-4.33(1H，m)，4.44-4.54(1H，m)，7.16-7.37(5H，m)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.64-7.73(4H，m)，8.15-8.26(1H，m)，8.56-8.63(2H，m) MS(ESI，m/z)444(M+H) 制备例109 向由[(1S)-1-苄基-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.55g)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(972mg)在1，4-二烷(6mL)中形成的溶液中加入乙酸钾(1.03g)和二氯双(三苯基膦)合钯(244mg)，并将所得混合物在氮气条件下回流3小时。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，从而得到{(1S)-1-苄基-2-氧代-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.44g)粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.32(21H，m)，2.75-2.91(1H，m)，2.95-3.22(3H，m)，3.79-4.01(1H，m)，4.12-4.23(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，7.13-7.51(7H，m)，7.97-8.05(1H，m) MS(ESI，m/z)493(M+H) 制备例110 向由{(1S)-1-苄基-2-氧代-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(672mg)和4-氯-2-嘧啶胺(265mg)在1，4-二烷(10mL)中形成的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(2.0mL)和四(三苯基膦)合钯(16mg)，并将所得混合物在氮气条件下回流3小时。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，从而得到{(1S)-2-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-苄基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(507mg)粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.75-2.91(1H，m)，2.95-3.22(3H，m)，3.79-4.01(1H，m)，4.12-4.23(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，6.60(2H，brs)，7.00-7.40(6H，m)，7.90-7.96(2H，m)，7.97-8.05(1H，m)，8.23-8.28(1H，m) MS(ESI，m/z)460(M+H) 制备例111 按照与制备例110相似的方法制得以下化合物。
{(1R)-1-苄基-2-氧代-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.32(21H，m)，2.75-2.91(1H，m)，2.95-3.22(3H，m)，3.79-4.01(1H，m)，4.12-4.23(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，7.13-7.51(7H，m)，7.97-8.05(1H，m) MS(ESI，m/z)493(M+H) 制备例112 按照与制备例109相似的方法制得以下化合物。
{(1R)-2-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-苄基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.75-2.91(1H，m)，2.95-3.22(3H，m)，3.79-4.01(1H，m)，4.12-4.23(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，6.60(2H，brs)，7.00-7.40(6H，m)，7.90-7.96(2H，m)，7.97-8.05(1H，m)，8.23-8.28(1H，m) MS(ESI，m/z)460(M+H)) 制备例113 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{4-[4-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)苯基]嘧啶-2-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.40(27H，m)，5.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.38(4H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，d，J＝5.3Hz)，8.17(2H，d，J＝8.9Hz)，8.84(1H，d，J＝5.3Hz)，10.55(1H，br) MS(ESI，m/z)未获得数据 制备例114 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{4-[4-({(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}氨基)苯基]嘧啶-2-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.40(27H，m)，5.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.38(4H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，d，J＝5.3Hz)，8.17(2H，d，J＝8.9Hz)，8.84(1H，d，J＝5.3Hz)，10.55(1H，br) MS(ESI，m/z)642(M+Na) 制备例115 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[4-(4-{[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酰基]氨基}苯基)嘧啶-2-基]亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(18H，s)，2.63-2.67(4H，m)，2.90(1H，dd，J＝5.0，13.2Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.6，13.2Hz)，3.52(1H，dd，J＝5.0，9.6Hz)，3.56-3.59(4H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.74(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，d，J＝5.3Hz)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，d，J＝5.4Hz)，10.13(1H，br) MS(ESI，m/z)604(M+H) 制备例116 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[4-(4-{[(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-噻吩基)乙酰基]氨基}苯基)嘧啶-2-基]亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.40(27H，m)，3.09-3.15(1H，m)，3.212-3.27(1H，m)，4.33-4.39(1H，m)，6.95(2H，s)，7.25(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.3，4.7Hz)，7.79(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(1H，d，J＝5.4Hz)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，8.84(1H，d，J＝5.3Hz)，10.42(1H，br) MS(ESI，m/z)未获得数据 制备例117 按照与制备例1相似的方法制得以下化合物。
[4-(4-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}苯基)嘧啶-2-基]亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(18H，s)，7.59(2H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝5.4Hz)，8.21(2H，d，J＝8.8Hz)，8.86(1H，d，J＝5.4Hz)，10.83(1H，brs) MS(ESI，m/z)未获得数据 制备例118 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
{4-[4-({[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]氨基甲酰基}氨基)苯基]嘧啶-2-基}亚氨二碳酸二叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(18H，s)，3.57-3.70(2H，m)，4.74-4.79(1H，m)，5.03(1H，t，J＝5.3Hz)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.27(1H，m)，7.33-7.34(4H，m)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，d，J＝5.5Hz)，8.08(2H，d，J＝8.9Hz)，8.78(1H，d，J＝5.4Hz)，9.04(1H，br) MS(ESI，m/z)572(M+Na) 制备例119 在110℃下，将由1-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙酮(6.0g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(14.2g)形成的混合物回流4小时，并进行真空蒸发。将残余物使用二异丙醚研磨，并通过过滤收集，再进行真空干燥，从而得到(2E)-1-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(7.4g)粗产物。向由该粗产物在甲醇(100mL)中形成的溶液中加入盐酸胍(3.56g)和叔丁醇钾(3.86g)，并将所得混合物在100℃下搅拌3小时。在所形成的沉淀冷却至环境温度后，将该沉淀通过过滤收集，并用甲醇洗涤，再进行真空干燥，从而得到4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(2.71g)的灰色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，3.20(2H，d，J＝8.8Hz)，4.15(2H，d，J＝8.8Hz)，6.55(2H，brs)，7.06(1H，d，J＝5.3Hz)，7.90(1H，d，J＝5.3Hz)，7.96(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.7Hz) MS(ESI，m/z)255(M+H) 制备例120 向由4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(1.27g)在乙醇(60mL)和1，4-二烷(40mL)中形成的溶液中加入氢氧化钠(颗粒)(2.8g)，并将所得混合物回流6小时。将所得溶液冷却至环境温度，并通过加入1N盐酸进行中和。将由此得到的混合物进行真空蒸发，并将残余物用氯仿提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发，从而得到4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-胺(1.03g)粗产物的粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(2H，d，J＝8.6Hz)，3.51(2H，d，J＝8.6Hz)，6.03(1H，brs)，6.36(2H，brs)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝5.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，s)，8.13(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)213(M+H) 制备例121 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1S)-2-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代-1-苯乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，3.06-3.28(2H，m)，3.73-3.88(1H，m)，4.34-4.43(1H，m)，5.54(1H，d，J＝7.4Hz)，6.58(2H，s)，7.06(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.58(6H，m)，7.91-7.96(2H，m)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，d，J＝5.2Hz) MS(ESI，m/z)446(M+H) 制备例122 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
{(1R)-2-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代-1-苯乙基}氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，3.06-3.28(2H，m)，3.73-3.88(1H，m)，4.34-4.43(1H，m)，5.54(1H，d，J＝7.4Hz)，6.58(2H，s)，7.06(1H，d，J＝5.2Hz)，7.30-7.58(6H，m)，7.91-7.96(2H，m)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，d，J＝5.2Hz) MS(ESI，m/z)446(M+H) 制备例123 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1S)-2-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-(4-氟苄基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.64-2.74(1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.06-3.25(2H，m)，3.73-3.83(1H，m)，3.92-4.03(1H，m)，4.24-4.37(1H，m)，6.58(2H，brs)，7.03-7.13(3H，m)，7.26-7.35(2H，m)，7.88-7.99(2H，m)，8.13-8.21(1H，m)，8.26(1H，d，J＝5.2Hz) MS(ESI，m/z)478(M+H) 制备例124 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
[(1R)-1-苄基-2-(6-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，1.62-1.86(2H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.72-2.86(2H，m)，3.82-3.92(1H，m)，4.76-4.82(1H，m)，6.76-7.1(2H，m)，7.1-7.26(4H，m)，7.32(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36-7.4(2H，m)，7.42-7.52(1H，m) MS(ESI，m/z)481(M+Na) 实施例1 向[4-(4-吡啶基)苯基]胺(100mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中形成的悬浮液中加入(异氰酸基甲基)苯(86mg)，并将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将所形成的有机层分离，并用水和盐水洗涤，再在硫酸钠上干燥，然后进行真空蒸发。将残余物用乙酸乙酯研磨，从而得到1-苄基-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲(135mg)的黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.30(2H，d，J＝6Hz)，6.67(1H，t，J＝6Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝6Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，8.55(2H，d，J＝6Hz)，8.81(1H，s) 实施例2 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-(4-甲氧基苄基)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.24(2H，d，J＝5.8Hz)，6.63(1H，t，J＝5.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.72(2H，d，J＝8.6Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.77(1H，s). MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例3 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-1-苯乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(3H，d，J＝7.0Hz)，4.84(1H，五重峰，J＝7.0Hz)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25(1H，m)，7.36(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.9Hz)，7.99(2H，d，J＝8.9Hz)，8.29(2H，d，J＝6.8Hz)，8.82(2H，d，J＝6.8Hz)，9.32(1H，s). MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例4 在环境温度下，向由[4-(4-吡啶基)苯基]氨基甲酸4-硝基苯酯(7.50g)和N，N-二异丙基乙胺(5.84mL)在二氯甲烷(150mL)中形成的溶液中加入(2S)-2-氨基-2-苯乙醇(4.60g)，并将所得混合物在相同温度下搅拌20小时。将该混合物真空浓缩，然后将水(45mL)和乙酸乙酯(45mL)加入所得残余物中。将沉淀的固体通过过滤收集，并用水(30mL×5)洗涤，从而获得黄色晶体。将该晶体用乙酸乙酯(30mL)研磨，从而得到1-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲(6.1g)的浅黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.73(2H，m)，4.73-4.82(1H，m)，5.02(1H，t，J＝5.0Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.30-7.38(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝5.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，8.56(2H，d，J＝5.4Hz)，8.92(1H，s) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例5 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S)-1-苯乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(3H，d，J＝6.8Hz)，4.83(1H，五重峰，J＝6.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，m)，7.35(4H，d，J＝4.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(2H，d，J＝6.2Hz)，7.71(2H，d，J＝8.7Hz)，8.55(2H，d，J＝6.2Hz)，8.65(1H，s) MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例6 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.54-3.73(2H，m)，4.73-4.83(1H，m)，5.02(1H，t，J＝5.0Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66(2H，d，J＝5.4Hz)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，8.57(2H，d，J＝5.4Hz)，8.90(1H，s) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例7 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
(2R)-苯基[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酸甲酯 1H-NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，5.28(1H，s)，5.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，s)，7.34-7.56(9H，m)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，8.60(2H，d，J＝6.0Hz) MS(ESI，m/z)362(M+H) 实施例8 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
(2S)-苯基[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酸甲酯 1H-NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，5.28(1H，s)，5.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(1H，s)，7.34-7.56(9H，m)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，8.60(2H，d，J＝6.0Hz) MS(ESI，m/z)362(M+H) 实施例9 在环境温度下，将由(2S)-苯基[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酸叔丁酯(50.0mg)在二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(954μL)中形成的溶液静置2小时。将所得混合物真空浓缩，并将残余物用氯仿(2mL)稀释，然后再进行浓缩。向由此得到的残余物中加入乙酸乙酯(2.0mL)，并通过过滤收集沉淀的固体，然后用乙酸乙酯(2.0mL)进行洗涤，从而得到(2S)-苯基[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酸三氟乙酸盐(39mg)的米黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.27(1H，d，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝7.2Hz)，7.31-7.45(5H，m)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，8.17(2H，d，J＝6.5Hz)，8.78(2H，d，J＝6.5Hz)，9.18(1H，s) MS(ESI，m/z)348(M+H-CF3CO2H) 实施例10 按照与实施例9相似的方法制得以下化合物。
(2R)-苯基[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酸三氟乙酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.27(1H，d，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝7.2Hz)，7.31-7.45(5H，m)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，8.17(2H，d，J＝6.5Hz)，8.78(2H，d，J＝6.5Hz)，9.18(1H，s) MS(ESI，m/z)348(M+H-CF3CO2H) 实施例11 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯基-2-[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.31(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.55(8H，m)，7.65(2H，d，J＝5.1Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，s)，8.56(2H，d，J＝5.1Hz)，9.08(1H，s) MS(ESI，m/z)347(M+H) 实施例12 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-苯基-2-[({[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}羰基)氨基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.31(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.55(8H，m)，7.65(2H，d，J＝5.1Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，s)，8.56(2H，d，J＝5.1Hz)，9.08(1H，s) MS(ESI，m/z)347(M+H) 实施例13 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(1H，m)，2.49(1H，m)，2.81(1H，m)，2.91(1H，m)，5.19(1H，q，J＝7.7Hz)，6.61(1H，d，J＝7.7Hz)，7.26(4H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝5.5Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，8.57(2H，d，J＝5.5Hz)，8.65(1H，s) MS(ESI，m/z)330(M+H) 实施例14 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(1H，m)，2.45(1H，m)，2.84(1H，m)，2.93(1H，m)，5.19(1H，q，J＝8.1Hz)，6.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26(4H，m)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝5.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，8.57(2H，d，J＝5.7Hz)，8.65(1H，s) MS(ESI，m/z)330(M+H) 实施例15 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87(2H，t，J＝5.8Hz)，3.72(2H，t，J＝5.8Hz)，4.66(2H，s)，7.20(4H，s)，7.67(4H，m)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.81(1H，s) MS(ESI，m/z)330(M+H) 实施例16 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-(环己基甲基)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(2H，m)，1.18(3H，m)，1.39(1H，m)，1.69(5H，m)，2.95(2H，t，J＝5.7Hz)，6.25(1H，t，J＝5.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，d，J＝5.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(2H，d，J＝5.8Hz)，8.62(1H，s) MS(ESI，m/z)310(M+H) 实施例17 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S)-1-环己基乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.35(9H，m)，1.64(5H，m)，3.55(1H，m)，6.09(1H，d，J＝9.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝5.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，8.55(3H，m) MS(ESI，m/z)324(M+H) 实施例18 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-1-环己基乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.35(9H，m)，1.70(5H，m)，3.52(1H，m)，6.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.1Hz)，7.65(2H，d，J＝3.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.1Hz)，8.55(3H，m). MS(ESI，m/z)324(M+H) 实施例19 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]八氢-2(1H)-异喹啉甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.89(12H，m)，4.37(4H，m)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)，8.60(0.82H，s)，8.66(0.18H，s) MS(ESI，m/z)336(M+H) 实施例20 在90℃下，将由1H-吲哚-3-羰基叠氮化物(82.0mg)在二烷(1.5mL)中形成的溶液搅拌4小时，然后在0℃下将[4-(4-吡啶基)苯基]胺(50.0mg)加入上述得到的混合物中。将该混合物在环境温度下搅拌过夜，并将溶剂真空蒸发。将所得残余物溶解于氯仿(3.0mL)中，并将所形成的有机层依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将溶剂真空蒸发，从而得到1-(1H-吲哚-3-基)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲(46.6mg)的白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.02(1H，t，J＝7.4Hz)，7.09(1H，t，J＝7.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.7Hz)，7.53(2H，m)，7.66(4H，m)，7.77(2H，m)，8.58(3H，s)，8.88(1H，s)，10.77(1H，s) MS(ESI，m/z)329(M+H) 实施例21 按照与实施例20相似的方法制得以下化合物。
1-(1-苯并呋喃-2-基)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ6.51(1H，s)，7.17(2H，m)，7.47(2H，m)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝5.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，8.60(2H，d，J＝5.8Hz)，9.09(1H，s)，9.83(1H，s) MS(ESI，m/z)330(M+H) 实施例22 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(6H，m)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.5Hz)，8.61(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，9.44(1H，s) MS(ESI，m/z)347(M+H) 实施例23 在环境温度下，向由4-(4-吡啶基)苯胺(50mg)在二氯甲烷(1.50mL)和吡啶(356.4μL)中形成的悬浮液中滴加苄氧基碳酰氯(75.5L)，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，并将水(10mL)加入所得残余物中。将由此得到的水溶液用乙酸乙酯(15mL)提取，并将所形成的有机层依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后进行干燥和浓缩。将残余固体用二异丙醚(2.0mL)研磨，从而得到[4-(4-吡啶基)苯基]氨基甲酸苄酯(70.3mg)的黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.18(2H，s)，7.33-7.48(5H，m)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，7.68(2H，d，J＝6.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz)，8.59(2H，d，J＝6.3Hz) MS(ESI，m/z)305(M+H) 实施例24 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.66(2H，t，J＝7.9Hz)，2.93(2H，t，J＝7.9Hz)，7.15-7.23(1H，m)，7.24-7.33(4H，m)，7.68(2H，d，J＝5.9Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59(2H，d，J＝5.9Hz)，10.13(1H，s) MS(ESI，m/z)303(M+H) 实施例25 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
2-苯氧基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.74(2H，s)，6.93-7.07(3H，m)，7.27-7.39(2H，m)，7.70(2H，d，J＝4.7Hz)，7.77-7.88(4H，m)，8.60(2H，d，J＝4.7Hz)，10.30(1H，s) MS(ESI，m/z)305(M+H) 实施例26 在环境温度下，向由2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(5.03g)在四氢呋喃(100.6ml)中形成的混合物中加入1N盐酸(16.5mL)，并将由此得到的混合物在环境温度下搅拌1小时。将四氢呋喃(300mL)加入所述混合物中，并将该混合物用冰浴冷却同时搅拌20分钟。将所形成的晶体通过过滤收集，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤，从而得到2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺盐酸盐(5.00g)的黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(2H，s)，6.60(1H，t，J＝7.1Hz)，6.64(2H，d，J＝7.1Hz)，7.11(2H，t，J＝7.1Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.34(2H，d，J＝7.0Hz)，8.88(2H，d，J＝7.0Hz)，10.60(1H，s) MS(ESI，m/z)304(M+H) 实施例27 在环境温度下，向由2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(50mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中形成的溶液中加入三乙胺(0.092mL)和乙酰氯(0.0352mL)，并将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将水(3mL)加入该混合物中，并将由此得到的混合物用乙酸乙酯(5mL)提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。将溶剂真空蒸发，并将残余物通过制备薄层层析法(10％的甲醇的氯仿溶液)纯化，从而得到2-[乙酰基(苯基)氨基]-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(46.9mg)的白色非晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84(3H，s)，4.43(2H，s)，7.38(1H，m)，7.47(4H，m)，7.69(2H，d，J＝6.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.59(2H，d，J＝6.2Hz)，10.25(1H，s) MS(ESI，m/z)346(M+H) 实施例28 在环境温度下，向由[(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)(苯基)氨基]乙酸乙酯(40.8mg)在甲醇(0.60mL)中形成的混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.157mL)，并将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将该混合物用1N盐酸中和，并将所形成的沉淀通过过滤收集。将形成的固体用正己烷/乙酸乙酯(1∶1，1.0mL)洗涤，从而得到[(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)(苯基)氨基]乙酸(24.8mg)的白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.23(2H，s)，4.33(2H，s)，6.55(2H，d，J＝7.9Hz)，6.72(1H，t，J＝7.9Hz)，7.21(2H，t，J＝7.9Hz)，7.68(2H，d，J＝6.0Hz)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.6Hz)，8.60(2H，d，J＝6.0Hz)，10.67(1H，s) MS(ESI，m/z)362(M+H) 实施例29 向由N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1-叔丁氧基羰基二氢吲哚-2-甲酰胺(100mg)在乙酸乙酯(0.60mL)中形成的悬浮液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(2.41mL)，并将所得混合物在环境温度下搅拌1.5小时。用正己烷(6.0mL)稀释该混合物，并将所形成的固体通过过滤收集，然后用乙酸乙酯/正己烷(1∶2，1.0mL)进行洗涤，从而得到N-[4-(4-吡啶基)苯基]二氢吲哚-2-甲酰胺(80mg)的米黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.21(1H，dd，J＝7.2，16.3Hz)，3.49(1H，dd，J＝10.1，16.3Hz)，4.67(1H，dd，J＝7.2，10.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.3，7.5Hz)，6.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.5，7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.3Hz)，7.97(2H，d，J＝9.0Hz)，8.11(2H，d，J＝9.0Hz)，8.41(2H，d，J＝6.9Hz)，8.92(2H，d，J＝6.9Hz)，10.84(1H，s) MS(ESI，m/z)316(M+H-2HCl) 实施例30 按照与实施例29相似的方法制得以下化合物。
2-氨基-N-(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)-N-苯基乙酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.29(2H，s)，4.46(2H，s)，7.30(2H，m)，7.43(3H，m)，7.48(2H，dd，J＝4.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，8.64(2H，d，J＝4.6Hz)，8.69(1H，s) MS(ESI，m/z)361(M+H) 实施例31 在0℃下，向由2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(40.0mg)在二氯甲烷(0.80mL)中形成的溶液中加入吡啶(0.0533mL)和甲磺酰氯(0.0204mL)，并将所得混合物在环境温度下搅拌2天。在环境温度下，向所述混合物中加入水(4.0mL)，并将由此得到的混合物用乙酸乙酯(6.0mL)提取。将所形成的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空浓缩。将残余物通过制备薄层层析法(4％的甲醇的氯仿溶液)纯化，从而得到2-[(甲磺酰基)(苯基)氨基]-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(31.4mg)的白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ3.08(3H，s)，4.52(2H，s)，7.37-7.53(7H，m)，7.64(4H，m)，8.16(1H，s)，8.64(2H，d，J＝6.0Hz) MS(ESI，m/z)382(M+H) 实施例32 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
2-[甲基(苯基)氨基]-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.11(3H，s)，3.99(2H，s)，6.86(2H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，t，J＝7.5Hz)，7.32(2H，dd，J＝7.5，7.9Hz)，7.48(2H，dd，J＝1.7，4.4Hz)，7.64(4H，m)，8.56(1H，s)，8.63(2H，dd，J＝1.7，4.4Hz) MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例33 按照与实施例28相似的方法制得以下化合物。
2-[乙醇酰(苯基)氨基]-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.96(2H，s)，4.49(2H，s)，7.33(2H，m)，7.47(5H，m)，7.62(2H，d，J＝8.9Hz)，7.67(2H，d，J＝8.9Hz)，8.43(1H，s)，8.64(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)390(M+H) 实施例34 将[(2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基)(苯基)氨基]乙酸乙酯(50.0mg)溶解于甲醇/四氢呋喃(1∶1，1.0mL)中，并将硼氢化钠(14.6mg)分次加入到处于冰浴搅拌冷却条件下的所得混合物中。将该混合物在0℃下搅拌5小时，并向由此得到的混合物中加入水(2.0mL)。将该混合物用1N盐酸中和，并用乙酸乙酯(3.0mL)提取。将所形成的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。将溶剂真空蒸发，并将残余物通过硅胶柱层析法(2g，10％的甲醇的氯仿溶液)纯化，从而得到2-[(2-羟乙基)(苯基)氨基]-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(21.4mg)的白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ3.00(1H，s)，3.70(2H，t，J＝4.9Hz)，4.04(2H，t，J＝4.9Hz)，4.07(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.85(1H，t，J＝7.1Hz)，7.28(2H，dd，J＝7.1，8.6Hz)，7.43(2H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.5，5.0Hz)，9.82(1H，s) MS(ESI，m/z)348(M+H) 实施例35 向由(2S)-2-苯胺基-3-叔丁氧基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺(70mg)在乙酸乙酯(0.42mL)中形成的悬浮液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.8mL)，并将所得混合物在环境温度下搅拌5小时。将该混合物用正己烷(2.5mL)稀释，并将所形成的固体通过过滤收集，再用正己烷(2.5mL)洗涤，从而得到(2S)-2-苯胺基-3-羟基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺二盐酸盐(72mg)的米黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74-3.87(2H，m)，4.17(1H，t，J＝5.5Hz)，5.60-5.97(2H，br)，6.64(1H，t，J＝7.2Hz)，6.74(2H，d，J＝7.8Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.2，7.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.7Hz)，8.07(2H，d，J＝8.7Hz)，8.39(2H，d，J＝6.6Hz)，8.90(2H，d，J＝6.6Hz)，10.67(1H，s) MS(ESI，m/z)334(M+H-2HCl) 实施例36 按照与实施例29相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-(苄基氨基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62(3H，d，J＝7.0Hz)，4.26-4.12(3H，m)，7.45-7.43(4H，m)，7.60-7.58(2H，m)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，8.10(2H，d，J＝8.5Hz)，8.35(2H，d，J＝6.5Hz)，8.92(2H，d，J＝6.5Hz) 实施例37 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，4.08-4.03(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，6.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.67(2H，d，J＝6.0Hz)，7.79(4H，m)，8.59(2H，d，J＝6.0Hz) 实施例38 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，4.08-4.01(1H，m)，6.56(2H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，6.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.68(2H，d，J＝6.0Hz)，7.78(4H，m)，8.59(2H，d，J＝6.0Hz) MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例39 按照与实施例35相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基-3-羟基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74-3.87(2H，m)，4.17(1H，t，J＝5.5Hz)，5.63-5.99(2H，br)，6.64(1H，t，J＝7.2Hz)，6.74(2H，d，J＝7.8Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.2，7.8Hz)，7.93(2H，d，J＝8.7Hz)，8.07(2H，d，J＝8.7Hz)，8.39(2H，d，J＝6.6Hz)，8.90(2H，d，J＝6.6Hz)，10.67(1H，s)MS(ESI，m/z)334(M+H-2HCl) 实施例40 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-苯胺基-3-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丁酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝7.2Hz)，1.13(3H，d，J＝7.2Hz)，2.45-2.58(1H，m)，3.69(1H，dd，J＝2.9，3.6Hz)，3.98(1H，d，J＝2.9Hz)，6.72(2H，d，J＝7.5Hz)，6.86(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(2H，dd，J＝7.3，7.5Hz)，7.47(2H，d，J＝6.0Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(2H，d，J＝6.0Hz)，8.82(1H，s) MS(ESI，m/z)346(M+H) 实施例41 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-苯胺基-3-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丁酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝7.2Hz)，1.13(3H，d，J＝7.2Hz)，2.45-2.58(1H，m)，3.69(1H，dd，J＝2.9，3.6Hz)，3.98(1H，d，J＝2.9Hz)，6.72(2H，d，J＝7.5Hz)，6.86(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(2H，dd，J＝7.3，7.5Hz)，7.47(2H，d，J＝6.0Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63(2H，d，J＝6.0Hz)，8.82(1H，s) MS(ESI，m/z)346(M+H) 实施例42 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
((1S，2R)-2-羟基-3-氧代-1-苯基-3-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}丙基)氨基甲酸叔丁酯 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，4.25-4.33(1H，m)，5.00-5.07(1H，m)，5.88(1H，d，J＝7.1Hz)，7.07(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.69(2H，d，J＝6.3Hz)，7.74-7.83(4H，m)，8.60(2H，d，J＝6.3Hz)，10.00(1H，s) MS(ESI，m/z)434(M+H) 实施例43 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-喹啉甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ7.77(3H，m)，7.92(3H，m)，8.15(3H，m)，8.29(2H，m)，8.64(3H，m)，10.96(1H，s) MS(ESI，m/z)326(M+H) 实施例44 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
2-(1H-吲哚-1-基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.11(2H，s)，6.47(1H，d，J＝3.1Hz)，7.04(1H，t，J＝7.0Hz)，7.13(1H，t，J＝7.0Hz)，7.40(1H，d，J＝3.1Hz)，7.44(1H，d，J＝7.0Hz)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，10.60(1H，s) MS(ESI，m/z)328(M+H) 实施例45 在0℃下，向由1H-吡咯-2-羧酸(45.0mg)在二氯甲烷(1.8mL)中形成的混合物中加入乙二酰氯(0.053mL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。在15分钟后，在0℃下，将[4-(4-吡啶基)苯基]胺(68.9mg)和吡啶(0.131mL)加入上述所得的混合物中，并将由此得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。向所述混合物中加入水(3mL)。将所形成的沉淀通过过滤收集，并用水(2mL)洗涤，从而得到N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(65.2mg)的白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.19(1H，m)，7.00(1H，m)，7.11(1H，m)，7.73(2H，d，J＝4.6Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，8.61(2H，d，J＝4.6Hz)，9.94(1H，s)，11.74(1H，s) MS(ESI，m/z)264(M+H) 实施例46 按照与实施例45相似的方法制得以下化合物。
1-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90(3H，s)，6.11(1H，dd，J＝2.6，3.8Hz)，7.04(1H，m)，7.07(1H，m)，7.71(2H，d，J＝6.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.60(2H，d，J＝6.0Hz)，9.93(1H，s) MS(ESI，m/z)278(M+H) 实施例47 在环境温度下，向由5-溴-1-(苯乙酰基)二氢吲哚(15.98g)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(12.4g)在1，2-二甲氧基乙烷(500mL)中形成的溶液中加入由[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷形成的络合物(1.24g)和磷酸钾(32.2g)，并将所得混合物在100℃下搅拌60小时。将该混合物真空蒸发，从而除去1，2-二甲氧基乙烷，并将残余物溶解于由乙酸乙酯(600mL)和水(300mL)形成的混合物中。将分离的有机层用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，再进行真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法并用乙酸乙酯进行洗脱来纯化，从而得到1-(苯乙酰基)-5-(4-吡啶基)二氢吲哚(8.02g)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24(6.8H，t)，3.88(2H，s)，4.24(6.8H，t)，7.2-7.4(5H，m)，7.6-7.75(4H，m)，8.16(1H，d，J＝6.9Hz)，8.55-8.65(2H，m) ESI-MS(m/z)315(M+H) 实施例48 按照与实施例47相似的方法制得以下化合物。
5-(4-吡啶基)-1-(2-吡啶基乙酰基)二氢吲哚 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.25(2H，t，J＝6.8Hz)，4.06(2H，s)，4.76(2H，t，J＝6.8Hz)，7.25-7.7(7H，m)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.51(1H，d，J＝4.7Hz)，8.57(2H，d，J＝6.0Hz) ESI-MS(m/z)316(M+H) 实施例49 向由5-(4-吡啶基)二氢吲哚(80mg)在乙腈(10mL)中形成的溶液中加入异氰酸苯酯(53mg)，并将所得混合物在80℃下搅拌6小时。将该混合物蒸发至干态，并将残余物通过硅胶柱层析法并使用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)进行洗脱来纯化，从而得到N-苯基-5-(4-吡啶基)-1-二氢吲哚甲酰胺(60mg)的浅褐色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6).δ3.37(2H，t，J＝6.8Hz)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.55-7.65(4H，m)，7.68(2H，d，J＝6.0Hz)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.56(2H，d，J＝6.0Hz)，8.61(1H，s) ESI-MS(m/z)316(M+H) 实施例50 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
N-苄基-5-(4-吡啶基)-1-二氢吲哚甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22(2H，t，J＝8.6Hz)，4.02(2H，t，J＝8.6Hz)，4.36(2H，d，J＝5.8Hz)，7.19-7.28(1H，m)，7.29-7.42(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，7.63-7.69(3H，m)，7.93(1H，d，J＝8.6Hz)，8.55(2H，d，J＝6.3Hz) MS(ESI，m/z)330(M+H) 实施例51 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
N-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-5-(4-吡啶基)-1-二氢吲哚甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.23(2H，t，J＝8.6Hz)，3.57-3.74(2H，m)，4.10(2H，t，J＝8.6Hz)，4.83-4.95(1H，m)，4.92(1H，t，J＝5.9Hz)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.1Hz)，7.32(2H，t，J＝7.1Hz)，7.39(2H，d，J＝7.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝5.6Hz)，7.65(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，8.54(2H，d，J＝5.6Hz) MS(ESI，m/z)360(M+H) 实施例52 按照与实施例29相似的方法制得以下化合物。
N-{2-氧代-2-[5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]乙基}苯胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.31(2H，t，J＝8.4Hz)，4.20(2H，s)，4.31(2H，t，J＝8.4Hz)，6.72(1H，t，J＝7.2Hz)，6.84(2H，d，J＝8.0Hz)，7.17(2H，dd，J＝7.2，8.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.5Hz)，8.39(2H，d，J＝6.9Hz)，8.90(2H，d，J＝6.9Hz) MS(ESI，m/z)330(M+H-2HCl) 实施例53 向由[(1S)-1-苄基-2-氧代-2-{[4-(4-吡啶基)苯基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg)在乙醇(30mL)中形成的溶液中加入4N盐酸在乙酸乙酯(5mL)中形成的溶液，并将所得混合物在60℃下搅拌1小时。通过真空蒸发除去溶剂，并用2-丙醇使所得残余物重结晶，从而得到(2S)-2-氨基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺二盐酸盐(625mg)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.1-3.3(2H，m)，4.35-4.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.87(2H，d，J＝8.8Hz)，8.07(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(2H，d，J＝6.8Hz)，8.54(3H，br)，8.90(2H，d，J＝6.8Hz) MS(ESI，m/z)318(M+H，游离形式) 实施例54 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-氨基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(1H，dd，J＝7.7，13.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝5.5，13.4Hz)，3.60(1H，dd，J＝5.5，7.7Hz)，7.13-7.34(5H，m)，7.63-7.85(6H，m)，8.55-8.65(2H，m) MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例55 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-(甲基氨基)-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝7.4，13.4Hz)，2.94(1H，dd，J＝6.4，13.4Hz)，3.30-3.41(1H，m)，7.10-7.33(6H，m)，7.63-7.84(7H，m)，8.56-8.64(2H，m)，9.90-10.15(1H，br) MS(ESI，m/z)332(M+H) 实施例56 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.11(1H，s，J＝3.8Hz)，4.23(1H，s，J＝3.8Hz)，5.64-6.15(1H，br)，7.15-7.46(5H，m)，7.65-7.89(6H，m)，8.55-8.65(2H，m)，9.40-10.30(1H，br) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例57 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
3-氨基-2-苄基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63-2.99(5H，m)，6.91-7.04(1H，m)，7.10-7.33(5H，m)，7.61-7.82(6H，m)，8.54-8.64(2H，m) MS(ESI，m/z)332(M+H) 实施例58 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-1-氧代-3-苯基-1-[5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-丙胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78-1.92(2H，br)，2.64-2.80(1H，m)，2.89-3.24(3H，m)，3.73-3.98(2H，m)，4.16-4.38(1H，m)，7.12-7.32(5H，m)，7.61-7.73(4H，m)，8.16-8.28(1H，m)，8.54-8.64(2H，m) MS(ESI，m/z)344(M+H) 实施例59 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(3S)-3-氨基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(2H，d，J＝7.0Hz)，4.32(1H，t，J＝7.0Hz)，7.16-7.48(6H，m)，7.63-7.84(7H，m)，8.55-8.65(2H，m)，10.21-10.35(1H，br) MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例60 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(3R)-3-氨基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(2H，d，J＝7.0Hz)，4.33(1H，t，J＝7.0Hz)，7.16-7.48(6H，m)，7.63-7.84(7H，m)，8.54-8.65(2H，m)，10.20-10.36(1H，br) MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例61 按照与实施例4相似的方法制得以下化合物。
1-(2-羟基苄基)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.22(2H，s)，6.60-6.90(3H，m)，7.00-7.20(2H，m)，7.50-7.75(6H，m)，8.50-8.60(3H，m)，9.13(1H，br-s) MS(ESI，m/z)320(M+H) 实施例62 向由4-(4-吡啶基)苯胺(400mg)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(1.34g)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(480mg)和(2-硝基苯氧基)乙酸(695mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中形成的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.3ml)，并将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水(30ml)中，并搅拌30分钟。收集不溶性的材料，并用水对其进行洗涤，再进行干燥，然后通过硅胶柱层析法(进行梯度洗脱，CHCl3，10％的MeOH的CHCl3溶液)进行纯化。将由获得的产物(100mg)和10％的担载在炭上的钯(50重量％，30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中形成的等分液在环境温度下、在压力为大气压力的氢气中搅拌3小时。除去催化剂，并减压蒸发。将所得物通过硅胶柱层析法(进行梯度洗脱，CHCl3，10％的MeOH的CHCl3溶液)进行纯化，再使用EtOH进行重结晶，从而得到2-(2-氨基苯氧基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺(30mg)的米黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.67(2H，s)，5.07(2H，s)，6.45-6.57(1H，m)，6.63-6.90(3H，m)，7.11(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.83(4H，s)，8.61(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，10.17(1H，s) MS(ESI，m/z)342(M+Na) 实施例63 按照与实施例62相似的方法制得以下化合物。
3-(2-氨基苯基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.53-2.67(2H，m)，2.70-2.84(2H，m)，4.92(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝1.3，7.2Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，6.84-6.99(2H，m)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.70-7.84(4H，m)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，10.12(1H，s) MS(ESI，m/z)318(M+H) 实施例64 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
3-(3-羟基苯基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.54-2.70(2H，m)，2.75-2.91(2H，m)，6.54-6.71(3H，m)，7.07(1H，t，7.9Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.70-7.84(4H，m)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，9.29(1H，s)，10.11(1H，s) MS(ESI，m/z)319(M+H) 实施例65 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[4-(4-吡啶基)苯基]-3-(2-噻吩基甲基)脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.48(2H，d，J＝5.8Hz)，6.77(1H，t，J＝6.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝3.6，5.1Hz)，7.00-7.02(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝1.5，5.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.8，4.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.82(1H，s) MS(ESI，m/z)310(M+H) 实施例66 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[4-(4-吡啶基)苯基]-3-(3-噻吩基甲基)脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.30(2H，d，J＝5.6Hz)，6.64(1H，t，J＝5.9Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，7.31-7.34(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝3.0，5.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.7，4.5Hz)，8.76(1H，s) MS(ESI，m/z)310(M+H) 实施例67 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-2-羟基-1-(2-噻吩基)乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.64-3.76(2H，m)，5.01-5.09(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.5，5.0Hz)，7.02(1H，d，J＝3.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.89(1H，s) MS(ESI，m/z)340(M+H) 实施例68 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S)-2-羟基-1-(2-噻吩基)乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.64-3.76(2H，m)，5.01-5.09(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.5，5.0Hz)，7.02(1H，d，J＝3.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝1.2，5.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.89(1H，s) MS(ESI，m/z)340(M+H) 实施例69 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S)-2-羟基-1-(3-噻吩基)乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.61-3.72(2H，m)，4.84-4.91(1H，m)，5.00(1H，t，J＝5.2Hz)，6.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.4，5.1Hz)，7.31-7.33(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝3.0，5.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.72(2H，d，J＝8.7Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.82(1H，s) MS(ESI，m/z)340(M+H) 实施例70 向由1-[(1R)-2-羟基-1-(2-噻吩基)乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲(700mg)和乙酸(734mg)在二氯甲烷(10mL)中形成的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(303mg)，并将所得混合物回流3小时。将该混合物真空蒸发，并将残余物通过硅胶柱层析法并使用氯仿/甲醇(9∶1)进行洗脱来纯化，然后用乙醇进行结晶，从而得到1-[(1R)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2-羟乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲(280mg)的晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.63-3.74(2H，m)，4.93-5.00(1H，m)，5.31(1H，t，J＝5.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，dd，J＝0.9，3.8Hz)，6.97(1H，d，J＝3.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.7，4.5Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.92(1H，s) MS(ESI，m/z)374(M+H) 实施例71 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S)-1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.51-3.59(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，5.12-5.19(2H，m)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，td，J＝2.0，7.8Hz)，7.35(1H，td，J＝1.4，3.8Hz)，7.43(2H，ddd，J＝1.6，3.6，7.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.97(1H，s) MS(ESI，m/z)368(M+H) 实施例72 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-{(1S)-2-羟基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.43-3.53(1H，m)，3.67-3.74(1H，m)，5.10-5.17(1H，m)，5.22(1H，t，J＝5.3Hz)，7.05(1H，d，J＝6.9Hz)，7.44-7.51(3H，m)，7.62-7.72(7H，m)，8.56(2H，d，J＝1.6，4.5Hz)，8.93(1H，s) MS(ESI，m/z)402(M+H) 实施例73 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-1-苄基-2-羟乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.72(1H，dd，J＝7.4，13.6Hz)，2.85(1H，q，J＝6.8Hz)，3.32-3.44(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.92(1H，t，J＝5.1Hz)，6.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.17-7.22(1H，m)，7.23-7.33(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.7，4.7Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.7，4.7Hz)，8.74(1H，s) MS(ESI，m/z)348(M+H) 实施例74 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-1-(2-氟苄基)-2-羟乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(1H，dd，J＝8.2，13.8Hz)，2.91(1H，dd，J＝6.0，13.8Hz)，3.37-3.48(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.95(1H，t，J＝5.1Hz)，6.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.21-7.29(1H，m)，7.33(1H，td，J＝1.7，7.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.72(1H，s) MS(ESI，m/z)366(M+H) 实施例75 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-1-(3-氟苄基)-2-羟乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(1H，dd，J＝7.7，13.7Hz)，2.88(1H，dd，J＝6.4，13.7Hz)，3.34-3.45(2H，m)，3.81-3.95(1H，m)，4.95(1H，t，J＝5.0Hz)，6.22(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98-7.12(3H，m)，7.34(1H，q，J＝11.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.74(1H，s) MS(ESI，m/z)366(M+H) 实施例76 按照与制备例7相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-1-(4-氟苄基)-2-羟乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(1H，dd，J＝7.5，13.7Hz)，2.85(1H，dd，J＝6.5，13.7Hz)，3.34-3.45(2H，m)，3.78-3.88(1H，m)，4.93(1H，t，J＝5.0Hz)，6.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，t，J＝8.8Hz)，7.25-7.31(2H，m)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.7，4.6Hz)，8.73(1H，s) MS(ESI，m/z)366(M+H) 实施例77 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-1-(4-氯苄基)-2-羟乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(1H，dd，J＝7.6，13.6Hz)，2.85(1H，dd，J＝6.3，13.6Hz)，3.34-3.44(2H，m)，3.79-3.90(1H，m)，4.94(1H，t，J＝5.3Hz)，6.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.8，4.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.8，4.7Hz)，8.71(1H，s) MS(ESI，m/z)382(M+H) 实施例78 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-2-羟基-1-(2-噻吩基甲基)乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93(1H，dd，J＝7.4，14.8Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.2，14.8Hz)，3.35-3.49(2H，m)，3.81-3.91(1H，m)，4.96(1H，t，J＝5.2Hz)，6.23(1H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，br)，6.96(1H，dd，J＝3.4，4.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.1，5.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，dd，J＝1.4，4.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.79(1H，s) MS(ESI，m/z)354(M+H) 实施例79 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-2-羟基-1-(3-噻吩基甲基)乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(1H，dd，J＝7.3，14.3Hz)，2.88(1H，dd，J＝6.5，14.3Hz)，3.34-3.46(2H，m)，3.82-3.93(1H，m)，4.90(1H，t，J＝5.2Hz)，6.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝1.2，4.9Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.9，4.9Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.76(1H，s) MS(ESI，m/z)354(M+H) 实施例80 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S，2S)-2-羟基-1-(羟甲基)-2-苯乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.37-3.45(1H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.73-3.83(1H，m)，4.90(1H，dd，J＝4.5，6.1Hz)，4.98(1H，br)，5.70(1H，d，J＝3.9Hz)，6.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz)，7.31(2H，t，J＝7.4Hz)，7.39(2H，d，J＝7.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.7Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，8.91(1H，s) MS(ESI，m/z)364(M+H) 实施例81 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.20(1H，m)，3.36-3.46(1H，m)，4.61-4.69(1H，m)，5.60(1H，d，J＝4.3Hz)，6.31(1H，dd，J＝4.9，6.1Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.57(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.89(1H，s) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例82 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1R)-3-羟基-1-苯丙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.93(2H，m)，3.36-3.48(2H，m)，4.61(1H，t，J＝4.9Hz)，4.86(1H，q，J＝7.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.30-7.37(4H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.71(1H，s) MS(ESI，m/z)370(M+Na) 实施例83 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-[(1S)-3-羟基-1-苯丙基]-3-[4-(4-吡啶基)苯基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.93(2H，m)，3.36-3.48(2H，m)，4.61(1H，t，J＝4.9Hz)，4.86(1H，q，J＝7.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.30-7.37(4H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.70(2H，d，J8.8Hz)，8.56(2H，dd，J＝1.5，4.5Hz)，8.71(1H，s) MS(ESI，m/z)348(M+H) 实施例84 按照与实施例1相似的方法制得以下化合物。
1-(2，4′-联吡啶-5-基)-3-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.51-3.76(2H，m)，4.71-4.86(1H，m)，5.04(1H，t，J＝5.1Hz)，6.97(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.31(1H，m)，7.34(4H，d，J＝4.4Hz)，7.94-8.10(4H，m)，8.63(3H，d，J＝6.0Hz)，9.11(1H，s) MS(ESI，m/z)335(M+H) 实施例85 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
2-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75-2.85(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.6-3.65(1H，m)，7.1-7.4(4H，m)，7.65-7.8(6H，m)，8.55-8.6(2H，m) MS(ESI，m/z)336(M+H) 实施例86 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
3-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6).δ2.75-2.85(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，6.95-7.1(3H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.65-7.8(6H，m)，8.55-8.6(2H，m) MS(ESI，m/z)336(M+H) 实施例87 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.26(1H，br)，2.75(1H，dd，J＝7.8，13.4Hz)，2.99(1H，dd，J＝5.5，13.4Hz)，3.57(1H，dd，J＝5.5，7.8Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.24-7.32(2H，m)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.73-7.82(4H，m)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，9.20-10.80(1H，br) MS(ESI，m/z)336(M+H) 实施例88 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-氟-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-2.28(1H，br)，2.75(1H，dd，J＝7.8，13.4Hz)，2.99(1H，dd，J＝5.5，13.4Hz)，3.57(1H，dd，J＝5.5，7.8Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.25-7.32(2H，m)，7.69(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，7.74-7.82(4H，m)，8.60(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，9.20-10.80(1H，br) MS(ESI，m/z)336(M+H) 实施例89 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
2-氯-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-2.30(1H，br)，2.89(1H，dd，J＝7.9，13.6Hz)，3.15(1H，dd，J＝6.1，13.6Hz)，3.66(1H，dd，J＝6.1，7.9Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.69(2H，dd，J＝1，6，4.5Hz)，7.74-7.83(4H，m)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，9.20-10.80(1H，br) MS(ESI，m/z)352(M+H) 实施例90 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-氯-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.7-2.8(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.55-3.6，1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65-7.7(2H，m)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz) MS(ESI，m/z)352(M+H) 实施例91 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
3，4-二氯-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.7-2.8(1H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.55-3.6，1H，m)，7.2-7.25(1H，m)，7.55-7.6(1H，m)，7.65-7.7(2H，m)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.55-8.65(2H，m) MS(ESI，m/z)386(M+H) 实施例92 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-三氟甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.28(1H，br)，2.84(1H，dd，J＝8.2，13.3Hz)，3.11(1H，dd，J＝5.4，13.3Hz)，3.63(1H，dd，J＝5.4，8.2Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，7.74-7.83(4H，m)，8.60(2H，dd，J＝1.5，4.4Hz)，9.30-10.80(1H，br) MS(ESI，m/z)386(M+H) 实施例93 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-甲氧基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65-2.75(1H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.5-3.6(1H，m)，3.71(3H，s)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.65-7.7(2H，m)，7.75-7.85(4H，m)，8.55-8.65(2H，m) MS(ESI，m/z)348(M+H) 实施例94 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-3-(2-噻吩基)-D-丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.0-3.08(1H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.56-3.63(1H，m)，6.86-6.96(2H，m)，7.33(1H，d，J＝4.8Hz)，7.69(2H，d，J＝4.4Hz)，7.76-7.82(4H，m)，8.60(2H，d，J＝6.1Hz) MS(ESI，m/z)324(M+H) 实施例95 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-3-(2-噻吩基)-L-丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.0-3.08(1H，m)，3.17-3.25(1H，m)，3.56-3.63(1H，m)，6.86-6.96(2H，m)，7.33(1H，d，J＝4.8Hz)，7.69(2H，d，J＝4.4Hz)，7.76-7.82(4H，m)，8.60(2H，d，J＝6.1Hz) MS(ESI，m/z)324(M+H) 实施例96 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-3-(噻唑-4-基)-L-丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92-2.99(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.73-3.78(1H，m)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66-7.7(2H，m)，7.75-7.5(4H，m)，8.58-8.63(2H，m) MS(ESI，m/z)323(M+H) 实施例97 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-3-(噻唑-4-基)-D-丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92-2.99(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.73-3.78(1H，m)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66-7.7(2H，m)，7.75-7.5(4H，m)，8.58-8.63(2H，m) MS(ESI，m/z)323(M+H) 实施例98 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-α-甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.13(1H，br)，2.24(3H，s)，2.83(1H，dd，J＝7.3，13.4Hz)，2.94(1H，dd，J＝6.5，13.4Hz)，3.29-3.41(1H，m)，7.15-7.29(5H，m)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，7.72-7.80(4H，m)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.4Hz)，9.94-10.10(1H，br) MS(ESI，m/z)332(M+H) 实施例99 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
N-α，N-α-二甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.33(6H，s)，2.83-2.89(1H，m)，3.03-3.11(1H，m)，3.43-3.48(1H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.22-7.28(4H，m)，7.65-7.68(2H，m)，7.71(2H，d，J＝9.1Hz)，7.76(2H，d，J＝9.1Hz)，8.55-8.6(2H，m)，9.98(1H，brs) MS(ESI，m/z)346(M+H) 实施例100 向由N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺(280mg)在甲醇(10mL)中形成的溶液中加入甲醛溶液(37重量％)(0.36mL)和10％的担载在木炭上的钯(200mg)，并将所得混合物在环境温度氢化5小时。通过在celite垫上过滤除去催化剂，并将滤液真空蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，从而得到N-α，N-α-二甲基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺(95mg)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.39(6H，s)，2.86-2.97(1H，m)，3.02-3.12(1H，m)，3.47-3.57(1H，m)，7.13-7.29(5H，m)，7.64-7.73(4H，m)，7.73-7.79(2H，m)，8.56-8.64(2H，m)，9.96-10.08(1H，br) MS(ESI，m/z)346(M+H) 实施例101 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(3R)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(1H，dd，J＝10.0，16.2Hz)，3.00(1H，dd，J＝4.7，16.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝4.7，10.0Hz)，3.97(2H，dd，J＝16.6，20.3Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.11-7.18(3H，m)，7.70(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.6) MS(ESI，m/z)330(M+H) 实施例102 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(3S)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(1H，dd，J＝10.0，16.2Hz)，3.00(1H，dd，J＝4.7，16.2Hz)，3.66(1H，dd，J＝4.7，10.0Hz)，3.97(2H，dd，J＝16.6，20.3Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.11-7.18(3H，m)，7.70(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，10.12(1H，s) MS(ESI，m/z)330(M+H) 实施例103 在5℃下，向由N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺(400mg)在二氯甲烷(24mL)中形成的溶液中滴加三氯乙酰基异氰酸酯(261mg)，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。将该混合物真空蒸发，并将残余物用己烷研磨，从而得到N-[4-(4-吡啶基)苯基]-N-α-[(三氯乙酰基)氨基甲酰基]-D-苯丙氨酰胺粗产物。将该粗产物溶解于甲醇(20mL)中，并加入硅胶(10g)。将由此得到的混合物在环境温度下搅拌20小时，并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析法纯化，并用乙醇进行重结晶，从而得到N-α-氨基甲酰基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺(287mg)的白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.8-2.87(1H，m)，2.92-3.04(1H，m)，4.52-4.60(1H，m)，5.63(2H，brs)，6.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.3(4H，m)，7.67-7.82(6H，m)，8.56-8.63(2H，m)，10.28(1H，brs) MS(ESI，m/z)360(M+H) 实施例104 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-色氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87-2.94(1H，m)，3.13-3.19(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，6.94-6.99(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.18(1H，d，J＝2.3Hz)，7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67-7.71(2H，m)，7.76-7.82(4H，m)，8.57-8.62(2H，m)，10.85(1H，brs) MS(ESI，m/z)357(M+H) 实施例105 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
3-(1-苯并噻嗯-3-基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.05(1H，m)，3.28-3.35(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，7.33-7.44(2H，m)，7.52(1H，s)，7.67-7.71(2H，m)，7.76-7.82(4H，m)，8.58-8.62(2H，m) MS(ESI，m/z)374(M+H) 实施例106 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-氨基-4-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丁酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.8(1H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.6-2.8(2H，m)，7.14-7.31(3H，m)，7.67-7.72(2H，m)，7.9-8.02(4H，m)，8.58-8.62(2H，m) MS(ESI，m/z)332(M+H) 实施例107 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
(3R)-3-氨基-4-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丁酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23-2.31(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.6-2.75(2H，m)，7.19-7.34(2H，m)，7.64-7.68(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz)，7.78(2H，s，J＝8.9Hz)，8.57-8.62(2H，m)，10.32(1H，brs) MS(ESI，m/z)332(M+H) 实施例108 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-氨基-2-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.57(1H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.34(2H，t，J＝7.3Hz)，7.49(2H，d，J＝7.3Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.79(4H，t，J＝9.5Hz)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)304(M+H) 实施例109 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-2-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.57(1H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.34(2H，t，J＝7.3Hz)，7.49(2H，d，J＝7.3Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.79(4H，t，J＝9.5Hz)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)304(M+H) 实施例110 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.89(1H，s)，7.28-7.38(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.7，7.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.9，7.5Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.82(4H，td，J＝2.5，9.2Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)338(M+H) 实施例111 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
2-氨基-2-(2-氟苯基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.79(1H，s)，7.14-7.23(2H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.53(1H，td，J＝1.7，7.6Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.81(4H，t，J＝9.8Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz) MS(ESI，m/z)322(M+H) 实施例112 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.87(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66-7.73(4H，m)，7.76-7.86(5H，m)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)372(M+H) 实施例113 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.79(3H，s)，4.74(1H，s)，6.93(1H，td，J＝0.9，7.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.5Hz)，7.26(1H，td，J＝1.7，7.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.7，7.5Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.81(4H，dd，J＝9.0，14.2Hz)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例114 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.58(1H，s)，7.17(2H，t，J＝8.8Hz)，7.53(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.93(4H，s)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)322(M+H) 实施例115 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
2-氨基-2-(2-呋喃基)-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(2H，d，J＝6.1Hz)，7.80(4H，s)，7.69(2H，d，J＝6.1Hz)，7.59(1H，s)，6.41(1H，dd，J＝1.8，3.2Hz)，6.34(1H，d，J＝3.2Hz)，4.61(1H，s) MS(ESI，m/z)316(M+Na) 实施例116 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.79(1H，s)，6，97(1H，dd，J＝5.0，3.4Hz)，7.07(1H，d，J＝3.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝5.0，1.0Hz)，7.67-7.7(2H，m)，7.78-7.83(4H，m)，8.58-8.62(2H，m) MS(ESI，m/z)310(M+H) 实施例117 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-吗啉-4-基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58-2.72(4H，m)，2.89(1H，dd，J＝4.9，13.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.8，13.0Hz)，3.50(1H，q，J＝4.9Hz)，3.58(4H，br)，7.13-7.19(1H，m)，7.22-7.27(4H，m)，7.67(2H，dd，J＝1.7，4.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.59(2H，dd，J＝1.7，4.5Hz)，10.00(1H，s) MS(ESI，m/z)388(M+H) 实施例118 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-吗啉-4-基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58-2.72(4H，m)，2.89(1H，dd，J＝4.9，13.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.8，13.0Hz)，3.50(1H，q，J＝4.9Hz)，3.58(4H，br)，7.13-7.19(1H，m)，7.22-7.27(4H，m)，7.67(2H，dd，J＝1.7，4.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.59(2H，dd，J＝1.7，4.5Hz)，10.00(1H，s) MS(ESI，m/z)388(M+H) 实施例119 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
2-吗啉-4-基-2-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35-2.47(4H，m)，3.58-3.77(4H，m)，4.03(1H，s)，7.29-7.34(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.54(1H，d，J＝7.0Hz)，7.66-7.69(2H，m)，7.76-7.8(4H，m)，8.58-8.62(2H，m)，10.32(1H，s) MS(ESI，m/z)374(M+H) 实施例120 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
2-(4-羟基哌啶-1-基)-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.42(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，2.3-2.42(2H，m)，2.8-2.96(3H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.45-3.55(1H，m)，4.53(1H，d，J＝4.1Hz)，7.12-7.18(1H，m)，7.21-7.26(4H，m)，7.64-7.66(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.76(2H，d，J＝8.9Hz)，8.58-8.62(2H，m)，9.94(1H，brs) MS(ESI，m/z)402(M+H) 实施例121 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基-N-([4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.4-1.52(2H，m)，1.66-1.78(2H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.55-2.63(1H，m)，2.7-2.78(1H，m)，3.42-3.52(1H，m)，4.02-4.06(1H，m)，4.58(1H，dd，J＝4.0Hz)，7.26-7.39(4H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.64-7.68(2H，m)，7.76-7.81(3H，m)，8.58-8.62(2H，m)，10.24(1H，brs) MS(ESI，m/z)388(M+H) 实施例122 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-2-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84-2.94(2H，m)，2.96-3.06(2H，m)，3.11-3.27(4H，m)，4.55(1H，s)，7.32-7.57(5H，m)，7.69(2H，d，J＝6.2Hz)，7.78-7.84(4H，m)，8.60(2H，d，J＝6.1Hz)，10.33(1H，brs) MS(ESI，m/z)422(M+H) 实施例123 按照与制备例37相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-N-α-(四氢-2H-吡喃-4-基)-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.1-1.32(2H，m)，1.6-1.75(2H，m)，2.1-2.22(1H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.79-2.98(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，3.7-3.78(2H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.24-7.28(4H，m)，7.66-7.69(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(2H，D，J＝8.8Hz)，8.58-8.62(2H，m)，10.03(1H，brs) MS(ESI，m/z)402(M+H) 实施例124 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
3-环己基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79-1.00(2H，m)，1.06-1.38(4H，m)，1.39-1.84(7H，m)，3.35-3.42(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.76-7.81(4H，m)，8.56-8.62(2H，m) MS(ESI，m/z)324(M+H) 实施例125 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-氨基-2-环己基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.96-1.28(5H，m)，1.49-1.64(3H，m)，1.65-1.78(3H，m)，3.13(1H，d，J＝5.6Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.75-7.83(4H，m)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)310(M+H) 实施例126 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-2-环己基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95-1.29(5H，m)，1.49-1.64(3H，m)，1.65-1.80(3H，m)，3.13(1H，d，J＝5.6Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，7.74-7.84(4H，m)，8.59(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz) MS(ESI，m/z)310(M+H) 实施例127 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-羟基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86(1H，dd，J＝8.2，13.6Hz)，3.08(1H，dd，J＝4.2，13.6Hz)，4.28(1H，br)，5.90(1H，s)，7.14-7.31(5H，m)，7.69(2H，d，J＝6.1Hz)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(2H，d，J＝6.2Hz)，9.91(1H，s) MS(ESI，m/z)319(M+H) 实施例128 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-羟基-3-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86(1H，dd，J＝8.2，13.6Hz)，3.08(1H，dd，J＝4.2，13.6Hz)，4.28(1H，br)，5.90(1H，s)，7.14-7.31(5H，m)，7.69(2H，d，J＝6.1Hz)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(2H，d，J＝6.2Hz)，9.91(1H，s) MS(ESI，m/z)319(M+H) 实施例129 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-羟基-2-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.14(1H，s)，6.51(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，10.15(1H，s) MS(ESI，m/z)327(M+Na) 实施例130 按照与制备例36相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-羟基-2-苯基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ5.14(1H，s)，6.51(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.69(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.60(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，10.15(1H，s) MS(ESI，m/z)327(M+Na) 实施例131 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-3，4’-联吡啶-6-基-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.6-2.8(1H，m)，3.0-3.15(1H，m)，4.65-4.75(1H，m)，7.1-7.3(5H，m)，7.75-7.85(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)，8.6-8.7(2H，m)，8.81(1H，s) MS(ESI，m/z)未获得数据 实施例132 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-3，4’-联吡啶-6-基-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(1H，dd，J＝8.3，13.4Hz)，3.06(1H，dd，J＝5.2，13.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝5.2，8.3Hz)，7.15-7.23(1H，m)，7.23-7.31(4H，m)，7.76(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.19-8.31(2H，m)，8.63(2H，dd，J＝1.6，4.5Hz)，8.76-8.72(1H，m) MS(ESI，m/z)319(M+H) 实施例133 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-2，4’-联吡啶-5-基-L-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(1H，dd，J＝7.9，13.4Hz)，3.03(1H，dd，J＝5.6，13.4Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.6，7.9Hz)，7.12-7.38(5H，m)，8.01(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.6Hz)，8.26(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，8.66(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.91(1H，d，J＝2.5Hz) MS(ESI，m/z)319(M+H) 实施例134 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-2，4′-联吡啶-5-基-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.78(1H，dd，J＝7.9，13.4Hz)，3.03(1H，dd，J＝5.6，13.4Hz)，3.64(1H，dd，J＝5.6，7.9Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.23-7.33(4H，m)，8.01(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.08-8.13(1H，m)，8.25(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.66(2H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.88-8.93(1H，m) MS(ESI，m/z)319(M+H) 实施例135 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(3-氟吡啶-4-基)苯基]-D-苯丙氨酰胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.1-3.27(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.23-7.36(4H，m)，7.69-7.81(4H，m)，8.45-8.52(2H，m)，8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.75(1H，d，3.0Hz) MS(ESI，m/z)335(M+H) 实施例136 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-(2-甲基-4-吡啶-4-基苯基)-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.1-3.27(2H，m)，4.3-4.4(1H，m)，7.23-7.36(4H，m)，7.69-7.81(4H，m)，8.45-8.52(2H，m)，8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.75(1H，d，3.0Hz) MS(ESI，m/z)335(M+H) 实施例137 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74(1H，dd，J＝13.5，8.0Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.5，5.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.8，5.5Hz)，6.59(2H，s)，7.08(1H，d，J＝5.1Hz)，7.17-7.30(5H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，dd，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝5.0Hz) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例138 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-4-氟-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.73(1H，dd，J＝8.0，13.5Hz)，2.99(1H，dd，J＝5.5，13.5Hz)，3.56(1H，dd，J＝5.5，8.0Hz)，6.59(2H，s)，7.07-7.11(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.4Hz) MS(ESI，m/z)352(M+H) 实施例139 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-3-氟-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(1H，dd，J＝8.2，13.5Hz)，3.03(1H，dd，J＝5.3，13.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝5.3，8.2Hz)，6.59(2H，s)，6.99-7.04(1H，m)，7.07-7.13(3H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝5.0Hz) MS(ESI，m/z)352(M+H) 实施例140 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-2-氟-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80(1H，dd，J＝8.0，13.6Hz)，3.03(1H，dd，J＝6.0，13.6Hz)，3.61(1H，dd，J＝6.0，8.0Hz)，6.59(2H，s)，7.07-7.15(1H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)352(M+H) 实施例141 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-4-氯-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.73(1H，dd，J＝8.2，13.5Hz)，2.99(1H，dd，J＝5.5，13.5Hz)，3.55-3.59(1H，m)，6.59(2H，s)，7.08(1H，d，J＝5.4Hz)，7.26-7.34(4H，m)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)368(M+H) 实施例142 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-O-甲基-D-酪氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(1H，dd，J＝7.8，13.5Hz)，2.95(1H，dd，J＝5.6，13.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝5.6，7.8Hz)，3.71(3H，s)，6.59(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝5.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)364(M+H) 实施例143 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-2-吗啉-4-基-3-苯基丙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(1H，dd，J＝7.8，13.5Hz)，2.95(1H，dd，J＝5.6，13.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝5.6，7.8Hz)，3.71(3H，s)，6.59(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝5.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)364(M+H) 实施例144 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-苯基乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63-2.67(4H，m)，2.89(1H，dd，J＝5.0，13.2Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.7，13.2Hz)，3.51(1H，dd，J＝5.0，9.7Hz)，3.56-3.59(4H，m)，6.60(2H，s)，7.06(1H，d，J＝5.3Hz)，7.13-7.19(1H，m)，7.24-7.25(4H，m)，7.67(2H，d，J＝8.9Hz)，8.01(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.2Hz)，10.02(1H，br) MS(ESI，m/z)404(M+H) 实施例145 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-缬氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.95(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，3.14(1H，d，J＝5.5Hz)，7.69(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz)，7.76-7.83(4H，m)，8.60(2H，dd，J＝4.5，1.6Hz) MS(ESI，m/z)270(M+H) 实施例146 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-亮氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.3-1.38(1H，m)，1.45-1.53(1H，m)，1.76(1H，七重峰，J＝6.6Hz)，3.32-3.38(1H，m)，7.69(2H dd，J＝4.6，1.6Hz)，7.77-7.83(4H，m)，8.60(2H，dd，J＝4.6，1.6Hz) MS(ESI，m/z)284(M+H) 实施例147 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-氰基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(1H，dd，J＝13.4，8.2Hz)，3.09(1H，dd，J＝13.4，5.3Hz)，3.64(1H，dd，J＝8.2，5.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.66-7.71(2H，m)，7.72-7.82(6H，m)，8.57-8.63(2H，m) MS(ESI，m/z)343(M+H) 实施例148 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-酪氨酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(1H，dd，J＝13.5，7.8Hz)，2.89(1H，dd，J＝13.5，5.6Hz)，3.52(1H，dd，J＝7.6，5.7Hz)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67-7.70(2H，m)，7.74-7.81(4H，m)，8.57-8.62(2H，m)，9.15(1H，s) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例149 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-硝基-N-[4-(4-吡啶基)苯基]-D-苯丙氨酰胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.25-3.33(1H，m)，3.42-3.50(1H，m)，4.48-4.56(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，8.07(2H，d，J＝8.7Hz)，8.21(2H，d，J＝8.7Hz)，8.31(2H，d，J＝6.7Hz)，8.55(3H，brs)，8.89(2H，d，J＝6.7Hz)，11.72(1H，brs) MS(ESI，m/z)334(M+H) 实施例150 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-1-氧代-3-苯基-1-(5-吡啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86-2.97(1H，m)，3.10-3.30(3H，m)，3.45-3.55(1H，m)，4.23-4.33(1H，m)，4.44-4.56(1H，br)，7.23-7.35(5H，m)，7.93-7.99(2H，m)，8.20-8.26(1H，m)，8.28-8.34(2H，m)，8.57-8.80(3H，br)，8.87-8.92(2H，m) MS(ESI，m/z)344(M+H) 实施例151 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-{1-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}嘧啶-2-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65-2.76(1H，m)，2.93-2.99(1H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.22-4.34(1H，m)，6.58(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.3Hz)，7.14-7.30(5H，m)，7.89-7.97(2H，m)，8.15-8.21(1H，m)，8.25(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)360(M+H) 实施例152 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-{1-[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}嘧啶-2-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65-2.76(1H，m)，2.93-2.99(1H，m)，3.01-3.21(2H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.22-4.34(1H，m)，6.58(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝5.3Hz)，7.14-7.30(5H，m)，7.89-7.97(2H，m)，8.15-8.21(1H，m)，8.25(1H，d，J＝5.3Hz) MS(ESI，m/z)360(M+H) 实施例153 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.56(1H，s)，6.60(2H，s)，7.07(1H，d，J＝5.3Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.324-7.36(2H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.1Hz) MS(ESI，m/z)320(M+H) 实施例154 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-2-氨基-N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.56(1H，s)，6.58(2H，s)，7.07(1H，d，J＝5.3Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.32-7.36(2H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝5.2Hz) MS(ESI，m/z)320(M+H) 实施例155 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.79(1H，br)，6.60(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝3.4，4.9Hz)，7.06-7.09(2H，m)，7.41(1H，dd，1.3，5.0Hz)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝5.1Hz) MS(ESI，m/z)326(M+H) 实施例156 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2S)-2-氨基-N-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(1H，dd，J＝8.8，13.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝5.5，13.6Hz)，4.74-4.78(1H，m)，7.01-7.06(1H，m)，7.09-7.11(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝7.7，14.4Hz)，7.68-7.73(4H，m)，7.80-7.82(2H，m)，8.59-8.61(2H，m)，10.34(1H，br) MS(ESI，m/z)340(M+H) 实施例157 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
1-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)苯基]-3-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]脲 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.56-3.69(2H，m)，4.73-4.78(1H，m)，5.01(1H，t，J＝5.1Hz)，6.54(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7.7Hz)，7.03(1H，d，J＝5.3Hz)，7.21-7.27(1H，m)，7.32-7.34(4H，m)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝5.3Hz)，8.93(1H，br) MS(ESI，m/z)350(M+H) 实施例158 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-{1-[(2S)-2-氨基-2-苯乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}嘧啶-2-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(2H，s)，3.05-3.24(2H，m)，3.73-3.82(1H，m)，4.36-4.44(1H，m)，4.80(1H，s)，6.58(2H，s)，7.06(1H，d，J＝5.3Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.33-7.43(4H，m)，7.91-7.95(2H，m)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝5.2Hz) MS(ESI，m/z)346(M+H) 实施例159 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-{1-[(2R)-2-氨基-2-苯乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}嘧啶-2-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(2H，s)，3.05-3.24(2H，m)，3.73-3.82(1H，m)，4.36-4.44(1H，m)，4.80(1H，s)，6.58(2H，s)，7.06(1H，d，J＝5.3Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.33-7.43(4H，m)，7.91-7.95(2H，m)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝5.2Hz) MS(ESI，m/z)346(M+H) 实施例160 按照与实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-{1-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}嘧啶-2-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.64-2.74(1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.06-3.25(2H，m)，3.73-3.83(1H，m)，3.92-4.03(1H，m)，4.24-4.37(1H，m)，6.58(2H，brs)，7.03-7.13(3H，m)，7.26-7.35(2H，m)，7.88-7.99(2H，m)，8.13-8.21(1H，m)，8.25(1H，d，J＝5.2Hz) MS(ESI，m/z)378(M+H) 实施例161 按照与制备例36和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
4-{(2S)-2-氨基-3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-氧代丙基}苯酚 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70-2.78(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，2.96-3.07(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，3.70-3.79(1H，m)，3.91-3.99(1H，m)，4.18-4.29(1H，m)，6.59(2H，brs)，6.64(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝5.3Hz)，7.89-7.99(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝5.2Hz)，9.23(1H，brs) MS(ESI，m/z)376(M+H) 实施例162 按照与制备例37和其后的实施例53相似的方法制得以下化合物。
(2R)-1-氧代-3-苯基-1-(6-吡啶-4-基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-胺二盐酸盐 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.85(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.85-4.0(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，6.75-6.95(1H，m)，7.1-7.4(4H，m)，7.75-7.95(3H，m)，8.36(2H，d，J＝6.2Hz)，8.6-8.8(1H，m)，8.93(2H，d，J＝6.2Hz)，8.9-9.0(2H，m) MS(ESI，m/z)358(M+H) 表1实施例编号及其化合物 Ex实施例编号；Str.化学结构式；
表1(续)
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在该表中，“Me”是指甲基，“Boc”是指叔丁氧基羰基。
药理学检测 为了显示化合物[I]在预防和治疗人或动物的上述疾病中的用途，以下对上述实施例中所示出的本发明化合物[I]中的一些代表性化合物的ROCK抑制活性进行测试。
1.ROCK酶抑制作用的检测 以下检测本发明化合物的ROCK酶抑制活性。将由Rho激酶的底物MYTP形成的水溶液加入96孔板中。然后将其在4℃下温育过夜，并使用含有BSA的封闭缓冲液封闭该96孔板。向该板中加入反应缓冲液(分别含有各种浓度的化合物，以及合适浓度的人ROCKI(得自Caruna Biosciences公司)、ATP、β-磷酸甘油、EGTA、原钒酸钠和DTT)，然后将该96孔板温育1小时。在使用洗涤缓冲液洗涤所述板之后，将抗磷酸苏氨酸抗体加入该板中，然后将所述板温育1小时。在使用洗涤缓冲液再次洗涤所述板之后，将HRP标记的抗磷酸化蛋白抗体加入该板中，然后将该板温育1小时。在使用洗涤缓冲液又一次洗涤所述板后，将比色底物(TMB微孔过氧化物酶底物)加入该板中，然后将该板温育合适的时间。在温育后，将H2SO4加入到所述板中，从而使反应停止，然后，使用分光计测定吸光度(450nm)。基于各种化合物的吸光度，使用Prism软件对数据进行拟合，从而获得IC50值。
表2实施例编号及其人ROCK I的IC50 2.ROCK抑制剂对改变后肢重量分布的检测 作为关节内注射单碘醋酸钠(monosodium iodoacetate)(MIA)在膝关节中诱发的人膝关节骨关节炎样组织病理学的变化，这种模型对于研究人骨关节炎是非常有用的。近年来，据报道关节疼痛的临床评分与组织学检查所见的评价等级密切相关(J Vet Med Sci65，1195，2003)，并且所述模型可用于估测对骨关节炎引起的疼痛的治疗效果。
使用氟烷(得自位于日本的Takeda株式会社)麻醉雄性SD大鼠，并经右膝的髌韧带单次关节内注射1mg的单碘醋酸钠(MIA，得自位于美国St.Louis市的Sigma公司)。将MIA溶解于生理盐水中，并使用规格为27、0.5英寸的针头注射50μl体积的所得物。在注射三周以后，使用双足平衡法测痛仪(得自位于英国Norfork的LintonInstrumentation公司)测定后肢的重量分布。使大鼠适应该测量装置，当静止时，在5秒钟内读取数据。口服本发明的化合物使左肢和右肢之间的重量差异得到恢复。在各次试验中，每组的试验动物为约8只。
表3实施例编号及重量分布ED50 3.ROCK抑制剂对缓激肽诱发的关节疼痛模型的疼痛缓解的影响 已知，在各种疼痛中，缓激肽是一种重要的疼痛相关介质，特别的是，用于骨关节炎疼痛的透明质酸钠被报道在缓激肽诱发的关节疼痛模型中是有效的。因此，我们对本发明的化合物在所述模型中的效果进行检测。
大体基于在Folia pharmacol.japon.，92，17-27(1988)中所描述的方法得到关节疼痛模型和疼痛程度的评价。使用氟烷(得自Wako株式会社)麻醉雌性SD大鼠(6-7周龄，得自Charles River Japan株式会社)。使用鼠用口服探头使大鼠口服上述实施例中的化合物。在服用所述化合物60分钟后，将缓激肽生理盐溶液注射(3μM/位置/50μl)到大鼠后肢的膝关节腔内，然后观察在注射缓激肽后大鼠的疼痛反应。将疼痛程度以以下五个级别的分数(0-4)进行评分0无跛行至跛行10秒；1跛行10秒至跛行30秒；2在10秒钟内抬起后肢或跛行31秒或更长的时间；3在10秒钟内3只脚走路，然后跛行；43只脚走路达到10秒或更长的时间，然后跛行。在每个试验组中使用约10只大鼠模型。证实注射缓激肽引起的疼痛反应评分为约3。以32mg/kg的量注射的本发明化合物明显地改善大鼠模型的疼痛反应。实施例26的化合物剂量依赖性地改善缓激肽引起的疼痛反应，具体是，将疼痛评分由注射赋形剂时评出的2.7显著地降至注射剂量为32mg/kg时评出的1.4。
4.ROCK抑制剂对软骨组织表面损伤的变化的评价 作为关节内注射单碘醋酸钠(MIA)在膝关节内诱发的人膝关节骨关节炎样组织病理学的变化，这种模型对于研究人骨关节炎是非常有用的。为了评价本发明的化合物在骨关节炎中的关节软骨组织损伤中的用途，我们对本发明的化合物对模型的软骨组织损伤的效果进行检测。
使用氟烷(得自位于日本的Takeda株式会社)麻醉雄性SD大鼠，并经右膝的髌韧带单次关节内注射1mg的单碘醋酸钠(MIA，得自位于美国St.Louis市的Sigma公司)。将MIA溶解于生理盐水中，并使用规格为27、0.5英寸的针头注射50μl体积的所得物。在注射三周后，分离右胫骨，并将胫骨表面的损伤评价为0-4个分值。在各次试验中，每组的试验动物为约8只。在注射MIA三周后，肉眼观察软骨组织损伤的严重程度为约3分。每周两次关节注射本发明的化合物可抑制软骨组织损伤。
5.ROCK抑制剂对后肢血液流量的影响的评价 作为弄清本发明的化合物对外周动脉疾病的用途的研究之一，我们进行了本发明的化合物对大鼠后肢血液流量的影响的评价的研究。
口服本发明的化合物之后，通过腹腔内注射戊巴比妥(得自位于日本的Kanto chemical株式会社)麻醉雄性Wistar大鼠。将大鼠放置在加热的板上，以用于随后进行的后肢血液流量分析。我们使用激光Doppler血液流量计(得自位于瑞典Stockholm市的PeriScan System公司)测定了后肢血液流量。在记录下激光Doppler图像后，计算两支后肢的平均灌流值，并评价本发明的化合物对后肢血液流量的影响。每次实验使用约4只动物。
表4实施例编号及血液流量增加的％ 6.ROCK抑制剂对去氧肾上腺素诱发的尿道压力增加的抑制作用的评价 为了评价本发明的化合物在与良性前列腺增生有关的尿道机能障碍中的用途，我们研究了静脉注射本发明的化合物对大鼠中去氧肾上腺素诱发的尿道压力增加的抑制作用。
使用尿烷(得自位于美国的SIGMA公司)麻醉雄性Wistar大鼠。在沿腹部正中做出切口之后，将用于测定尿道压力的导尿管(3.5Fr，得自位于美国的Millar公司)从膀胱的顶部插入尿道中。在证实去氧肾上腺素(30ug/kg i.v.)诱发尿道压力升高以后，以增加的剂量静脉注射本发明的化合物。在施用本发明的化合物之后，每隔5分钟注射一次去氧肾上腺素(30ug/kg i.v.)，并评价本发明的化合物对去氧肾上腺素诱发的尿道压力增加的抑制作用。每次实验使用约4只动物。
表5.实施例编号及对尿道压力增加的抑制作用ED30
权利要求
1.一种由式[I]表示的化合物或其可药用的盐，式[I]为
其中
A为低级烷基、可任选地被取代的芳基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的杂环基；
L1为-H或-NH2；
L2为CR14或N；
L3为CH或N；
L4为CR2或N；
R1为-H并且R2为-H或低级烷基，或者R1和R2合并在一起形成低级亚烷基；
R14为-H或卤素；
X为化学键、-CHR3-、-NR4-、-CHR5-X1-或-X2-CHR6-；
R3为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、可任选地被取代的杂环基；
R4为-H或可任选地被取代的低级烷基；
X1为-NH-、-CHR7-、-CHR15-X3-或-O-；
R5为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR8、-NHC(O)OR9或可任选地被取代的芳基；
R7为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的杂环基、-OH或-NR10R16；
R8和R9各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基；
R10和R16各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基；
R15为-H、可任选地被取代的低级烷基或-NHC(O)OR17；
R17为-H或可任选地被取代的低级烷基；
X3为-NH-或-CHR18；
R18为-H或-NH2；
X2为-(CH2)n-NR11-或-O-；
R6为-H或可任选地被取代的低级烷基；
n为0或1；
R11为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的低级烷酰基或-SO2R12；
R12为-H或可任选地被取代的低级烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其可药用的盐为下式[I’]表示的化合物或其可药用的盐，式[I’]为
其中
A为低级烷基、芳基、环烷基或杂环基，这些基团均可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代；
L1为-H或-NH2；
L2为CR14或N；
L3为CH或N；
L4为CR2或N；
R1为-H并且R2为-H或甲基，或者R1和R2合并在一起形成低级亚烷基；
R14为-H或卤素；
X为化学键、-CHR3-、-NR4-、-CHR5-X1-或-X2-CHR6-；
R3为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；-OH；-NH2；或可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的杂环基；
R4为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；
X1为-NH-、-CHR7-、-CHR15-X3-或-O-；
R5为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；-OH；-NH2；-C(O)NH2；-C(O)OR8；-NHC(O)OR9；或可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的芳基；
R7为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；或可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的杂环基；-OH；-NR10R16；
R8、R9、R10和R16各自独立地为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；
R15为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；或-NHC(O)OR17；
R17为-H；或可被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；
X3为-NH-或-CHR18；
R18为-H或-NH2；
X2为-(CH2)n-NR11-或-O-；
R6为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；
n为0或1；
R11为-H；或各自可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基或低级烷酰基；或-SO2R12；
R12为-H；或可被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基。
3.权利要求2所述的化合物或其盐，其中
A为低级烷基、单环芳基或二环芳基、环烷基、杂芳基或稠合的杂环基，这些基团均可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代；
L1为-H或-NH2；
L2为CH或N；
L3为CH；
L4为CR2；
R1和R2各自独立地为-H或者R1和R2合并在一起形成亚乙基；
X为化学键、-CHR3-或-NR4-；
R3为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；-OH；-NH2；或可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的饱和杂环基；
R4为-H或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中
A为苯基；萘基；二氢-茚基；环己基；选自吡咯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基中的杂芳基；或选自吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、3，4-二氢-异喹啉基、八氢-异喹啉基、苯并噻唑基和苯并呋喃基中的稠合的杂环基；A所表示的这些基团均可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代；
L1为-H或-NH2；
L2为CH或N；
L3为CH；
L4为CR2；
R1和R2各自独立地为-H或者R1和R2合并在一起形成亚乙基；
X为化学键、-CHR3-或-NR-；
R3为-H；-OH；-NH2；或各自可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中
A为苯基；萘基；二氢-茚基；环己基；选自吡咯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基中的杂芳基；或选自吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、3，4-二氢-异喹啉基、八氢-异喹啉基、苯并噻唑基和苯并呋喃基中的稠合的杂环基；
L1为-H或-NH2；
L2为CH或N；
L3为CH；
L4为CR2；
R1和R2各自独立地为-H或者R1和R2合并在一起形成亚乙基；
X为化学键、-CH2-或-NH-。
6.权利要求2所述的化合物或其盐，其中
A为芳基、环烷基或单环杂环基，这些基团均可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代；
L1为-H或-NH2；
L2为CH或N；
L3为CH或N；
L4为CR2或N；
R1为-H并且R2为-H或甲基，或者R1和R2合并在一起形成低级亚烷基；
X为-CHR5-X1-或-X2-CHR6-；
X1为-NH-、-CHR7-、-CHR15-X3-或-O-；
R5为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；-OH；-NH2；-C(O)NH2；-C(O)OR8；-NHC(O)OR9；或可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的芳基；
R7为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；或可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的饱和的杂环基；-OH或-NR10R16；
R8、R9、R10和R16各自独立地为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；
R15为-H；可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；或-NHC(O)OR17；
R17为-H；或可被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；
X3为-NH-或-CHR18；
R18为-H或-NH2；
X2为-NR11-或-O-；
R6为-H；或可被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基；
R11为-H；或各自可被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基或低级烷酰基；或-SO2R12；
R12为-H或低级烷基。
7.权利要求6所述的化合物或其盐，其中
A为苯基、环己基或噻吩基，这些基团均可以被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代；
L1为-H或-NH2；
L2为CH或N；
L3为CH；
L4为CR2；
R1和R2各自独立地为-H或者R1和R2合并在一起形成亚乙基或
亚丙基；
X为-CHR5-X1-；
X1为-NH-或-CHR7-；
R5为-H；或可以被-OH或羧基取代的低级烷基；-OH；-NH2；-C(O)NH2；-C(O)OR8；-NHC(O)OR9；
R7为-H；或各自可被选自-OH、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；-OH；-NR10R16；
R8、R9、R10和R16各自独立地为-H；或可以被选自-OH、卤素、羧基、氰基、-NH2和硝基中的取代基取代的低级烷基。
8.权利要求7所述的化合物，其中
A为苯基、环己基或噻吩基；
L1为-H或-NH2；
L2为CH或N；
L3为CH；
L4为CR2；
R1和R2各自独立地为-H或者R1和R2合并在一起形成亚乙基；
X为-CHR5-X1-；
X1为-NH-或-CHR7-；
R5为-H；或可以被-OH或羧基取代的低级烷基；-OH；-NH2；-C(O)NH2；-C(O)OR8；-NHC(O)OR9；
R7为-H、吗啉基、-OH或-NR10R16；
R8、R9、R10和R16各自独立地为-H或低级烷基。
9.一种式[I]表示的化合物或其盐的制备方法，式[I]为
其中
A为低级烷基、可任选地被取代的芳基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的杂环基；
L1为-H或-NH2；
L2为CR14或N；
L3为CH或N；
L4为CR2或N；
R1为-H并且R2为-H或低级烷基，或者R1和R2合并在一起形成低级亚烷基；
R14为-H或卤素；
X为化学键、-CHR3-、-NR4-、-CHR5-X1-或-X2-CHR6-；
R3为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、可任选地被取代的杂环基；
R4为-H或可任选地被取代的低级烷基；
X1为-NH-、-CHR7-、-CHR15-X3-或-O-；
R5为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR8、-NHC(O)OR9或可任选地被取代的芳基；
R7为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的杂环基、-OH或-NR10R16；
R8和R9各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基；
R10和R16各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基；
R15为-H、可任选地被取代的低级烷基或-NHC(O)OR17；
R17为-H或可任选地被取代的低级烷基；
X3为-NH-或-CHR18；
R18为-H或-NH2；
X2为-(CH2)n-NR11-或-O-；
R6为-H或可任选地被取代的低级烷基；
n为0或1；
R11为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的低级烷酰基或-SO2R12；
R12为-H或可任选地被取代的低级烷基；
所述方法包括
(1)使式[II]表示的化合物或其在氨基处的反应性衍生物或它们的盐与式[III]表示的化合物或其在羧基处的反应性衍生物或它们的盐发生反应，从而得到式[I]表示的化合物或其盐，
其中，式[II]为
其中R1、L1、L2、L3和L4各自如上文所定义，
式[III]为
其中A和X各自如上文所定义，
式[I]为
其中R1、L1、L2、L3、L4、X和A各自如上文所定义；或者
(2)使式[II]表示的化合物或其盐与式[IV]表示的化合物发生反应，
从而得到式[Ib]表示的化合物或其盐，
其中，式[II]为
其中R1、L1、L2、L3和L4各自如上文所定义，
式[IV]为
其中A和R5各自如上文所定义，并且n为0或1，
式[Ib]为
其中R1、R5、L1、L2、L3、L4、A和n各自如上文所定义；或者
(3)使式[II]表示的化合物或其盐与式[V]表示的化合物发生反应，
从而得到式[Ib]表示的化合物或其盐，
其中，式[II]为
其中R1、L1、L2、L3和L4各自如上文所定义，
式[V]为
其中A、R5和n各自如上文所定义，
式[Ib]为
其中R1、R5、L1、L2、L3、L4、A和n各自如上文所定义；或者
(4)使式[VI]表示的化合物与式[VII]表示的化合物发生反应，从而
得到式[Ib]表示的化合物或其盐，
其中，式[VI]为
其中R1、L1、L2、L3和L4各自如上文所定义，并且Y为任意的离去基团，
式[VII]为
其中A，R5和n各自如上文所定义，
式[Ib]为
其中R1、R5、L1、L2、L3、L4、A和n各自如上文所定义；或者
(5)使式[II]表示的化合物或其盐与式[VIII]表示的化合物发生反应，
从而得到式[Ic]表示的化合物或其盐，
其中，式[II]为
其中R1、L1、L2、L3和L4各自如上文所定义，
式[VIII]为
其中A、R5和n各自如上文所定义，并且Y为任意的离去基团，
式[Ic]为
其中R1、R5、L1、L2、L3、L4、A和n各自如上文所定义；或者
(6)使式[IX]表示的化合物或其盐与式[X]表示的化合物或其盐发生反应，从而得到式[Id]表示的化合物或其盐，
其中，式[IX]为
其中R1、L3、L4、X、Y和A各自如上文所定义，
式[X]为
其中L1和L2各自如上文所定义，
式[Id]为
其中R1、L1、L2、L3、L4、X和A各自如上文所定义；或者
(7)使式[XI]表示的组合物或其盐与式[XII]表示的化合物或其盐发生反应，从而得到式[Ie]表示的化合物或其盐，
其中，式[XI]为
其中R1、L3、L4、X和A各自如上文所定义，
式[XII]为
其中L1、L2和Y各自如上文所定义，
式[Ie]为
其中R1、L1、L2、L3、L4、X和A各自如上文所定义。
10.一种药物组合物，该组合物包含与可药用的载体或赋形剂形成混合物的作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
11.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备用于抑制Rho激酶3(ROCK)的药物中的用途。
12.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途，所述疾病为高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、多发性硬化、糖尿病、诸如膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH)之类的泌尿器官疾病、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病、自身免疫性疾病、病毒感染或心肌保护。
13.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗和/或预防骨关节炎、外周动脉疾病或良性前列腺增生症(BPH)的药物中的用途。
14.一种ROCK抑制剂，该抑制剂包含作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。
15.一种治疗和/或预防ROCK相关疾病的方法，该方法包括对需要进行这种治疗的人施用权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、多发性硬化、糖尿病、诸如膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH)之类的泌尿器官疾病、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病、自身免疫性疾病、病毒感染和心肌保护。
16.一种治疗和/或预防ROCK相关疾病的方法，该方法包括对需要进行这种治疗的人施用权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自骨关节炎、外周动脉疾病和良性前列腺增生症(BPH)。
17.一种用于治疗和/或预防ROCK相关疾病的药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、多发性硬化、糖尿病、诸如膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH)之类的泌尿器官疾病、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病、自身免疫性疾病、病毒感染和心肌保护。
18.一种用于治疗和/或预防ROCK相关疾病的药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述ROCK相关疾病选自骨关节炎、外周动脉疾病和良性前列腺增生症(BPH)。
全文摘要
本发明涉及新型的酰胺衍生物及其盐。更具体地说，本发明涉及用作ROCK抑制剂的新型酰胺衍生物及其盐、包含所述酰胺衍生物及其盐的药物组合物以及在治疗和/或预防ROCK相关疾病中治疗性使用所述酰胺衍生物及其盐的治疗方法。在式[I]中，其中A为低级烷基、可任选地被取代的芳基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的杂环基；L1为-H或-NH2；L2为CR14或N；L3为CH或N；L4为CR2或N，如式(I)。
文档编号C07D401/12GK101253152SQ200680032158
公开日2008年8月27日 申请日期2006年8月29日 优先权日2005年9月2日
发明者泽田弘造, 善光龙哉, 寺泽武志, 今村佳正, 福留裕树, 黑田聪, 前田纯, 渡边顺子, 井波宽, 竹下畅昭 申请人:安斯泰来制药株式会社