苄基哌嗪衍生物及其医学用途的制作方法

专利名称：：苄基哌嗪衍生物及其医学用途的制作方法千基哌。秦衍生物及其医学用途本发明涉及具有药理学活性的新型千基哌。秦衍生物、其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗各种疾病中的用途。GPR38为一种七跨膜的G蛋白偶联受体，与促胃动素(motilin)肽具有高亲和力[Feighner等人，5Wewce1999,284,2184]，表明内源性促胃动素通过此受体发挥其所有或绝大部分活性。促胃动素为一种在胃肠道尤其是十二指肠-空肠区域的内分泌样细胞中大量发现的22氨基酸肽。在禁食期，已知此肽与启动胃内III期迁移的复杂活性有关[Boivin1992,37,1562]，表明其在促运动活性机制中发挥作用。促胃动素也在进食、假饲、胃膨胀或通过口腔或静脉内注射用途营养物期间从肠释放[Christofides等人，Gw1979，20，102;Bormans等人，Sc朋d乂Go^rae"&ra/.1987，22,781],表明该肽在进食期调节运动模式方面的其它作用。在动物或人中，很久以前已知促胃动素在禁食和进食状态下增加胃肠蠕动，并促进胃排空和由肠向肛门方向的推进。这种活性据认为主要是由于至少促进了肠的胆碱能兴奋性功能[VanAssche等人，￡wJP/7wmac0/.1997:337,267]，也许还涉及迷走神经的激活[Mathis&Malbert，/尸—1998，274，G80]。此外，较高浓度的促胃动素直接引起肌肉的小幅收缩[VanAssche等人，￡J尸/w画co/.1997,337，267]。除先前描述的抗生素特性外，抗生素红霉素显示出拟促胃动素的胃肠活性[参见Peeters,in尸ra6/e駆决eG^加/她Wz'wa/7>a"z>JwaeW/zew'aEd.，HerbertMK等人Springer-Verlag,Berlin,Heidelberg1999,pp39-51]。最近，已显示红霉素激活GPR38受体，证实了其拟促胃动素功能的能力[Carreras等人M腦/，说'oc/ze肌2002,300,146]。此外，该非肽促胃动素受体激动剂的可用性已允许至少开展一些临床研究，以检验促胃动素受体激动剂的临床潜能。这些研究一致证明其在与胃轻瘫，如机能性消化不良和糖尿病性胃轻瘫有关的各种条件下增加胃排空的能力。此外，已显示红霉素增加人食管下端括约肌压力，同时增加胃排空，表明其在治疗胃食管反流疾病(GERD)中的作用。最后，已将红霉素用于促进肠推进活性，发现其在治疗假梗阻和具有受损的结肠蠕动的疾病中的临床实用性[Peeters,in尸raWemso/Ae(7astra/"to"""(3/TracJwae^/zew'aEd.，HerbertMK等人Springer-Verlag，Berlin,Heidelberg1999,pp39-51]。因此，期待GPR38受体激动剂将模拟促胃动素活性并发现在治疗与运动减弱有关的胃肠疾病，尤其是功能性肠疾病，如GERD、机能性消化不良(FD)和肠易激综合征(IBS)中的临床实用性。这些化合物也将用于治疗其它原因已知且GI运动性减少的GI疾病。这些疾病包括由各种疾病如与神经病有关的那些疾病引起的，和/或由使用其它药物引起的便秘、假性肠梗塞、由手术或一些其它操作引起的麻痹性肠梗阻、由各种疾病如糖尿病引起的和/或由使用其它药物引起的胃潴瘤或运动减弱。有趣的是，促胃动素或红霉素激活迷走神经的能力及该神经与进食行为变化的联系[例如Furness等人，iVeMrosc/.2001，92，28]和GPR38[基于Ensembl:13q21.1(58.46-59.46Mb)]在与肥胖症有关的基因座[Feitosa等，Jm.Fwm.Ge"e/.2002,70,72]的标记物(D13S257-13ql4.11toD13S258at13q21.33)中的染色体定位也表明，除促进胃肠蠕动外，活性的GPR38受体激动剂也至少促进那些存在某种程度食欲减退或恶病质的患者的进食行为。这些活性表明，将发现此受体激动剂的临床实用性，治疗例如与治疗癌有关的或癌自身存在的症状。除促胃动素受体激动剂促进胃肠蠕动的能力外，促胃动素基因多态性与节段性回肠炎的联系[Annese等人，D/g.Sc/.1998,43,715-710]和促胃动素受体密度在结肠炎期的变化[Depoortere等人，7VwragaWrae"fera/.Mo说2001，13，55]大体上表明了促胃动素受体激动剂治疗炎性肠病的实用性。最后，在胃肠道外部的区域中也发现了GPR38。这些区域包括垂体、脂肪组织、膀胱和脑的一些区域。前者表明在促进垂体功能，如释放生长激素促分泌素中的临床实用性，在脂肪组织内的存在再次表明其在控制体重中的作用，以及在膀胱中的存在表明该受体激动剂在治疗失禁中的作用。在脑内存在GPR38支持已提及的胃肠和进食实用性，但此外，也表明该受体涉及更多的迷走神经-下丘脑功能。WO9410185、EP838469、W09823629、DE19805822和US6165985要求保护基于GPR38靶标的用于与胃肠蠕动有关疾病的红霉素衍生物。WO9921846、WO0185694、WO0168620、WOO168621和WO0168622乂>开了一系列gpr38受体的小分子拮抗剂。jp07138284和ep807639公开了肽激动剂。JP09249620、WO02092592、WO05027637、US2005065156和Li等(2004,JournalofMedicinalChemistry,47(7)pl704-1708;K^开了系列的小分子激动剂。现已发现一类结构新型的化合物，其提供GPR38受体的部分或全部激动剂。因此，本发明提供式(i)化合物或其可药用盐或溶剂化物(i)其中A为任选被卣素、C(M)烷基或C(M)烷氧基取代的苯基或6-员杂芳基环；R1和112独立地为H或C(M)烷基；R3为任选被取代的苯基或任选被取代的5或6员杂芳基；X为(CR4R、；n为1或2;Y为NH、O或CH2;R4和R5独立地选自氢和C(M)烷基。当R被取代时，其可具有1、2或3个取代基，各取代基独立地选自卣素、C(M)烷基、C(M)烷氧基、C(3-7)环烷基、羟基、三氟曱氧基、三氟曱基、硝基、氰基、苯基、NH2、NHR8、NR8R9、NHCOR8、NHS02R8、C(0)CF3、C(O)C(M)烷基、C(0)C(3-7)环烷基、c(o)oc('—4)烷基、c(o)oc(r7)环烷基、OC(O)C(M)烷基、OC(O)C(r"环烷基、CONH2、CONHR8、conr8r9、sor9、so2r9、oso2r9、oso2cf3、so2nh2、so2nhr8、s02-nr8r9，其中rs和i^可相同或不同且表示c(m)烷基、任选被卣素取代的苯基或任选被卣素取代的5或6员杂芳基。作为基团或基团的部分，如烷氧基或羟基烷基的术语"烷基"指所有异构形式的直链或支链烷基。术语"C(M,烷基"指如上定义的包含至少1个且最多4个碳原子的烷基。这些烷基的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，这些烷氧基的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。此处所用的术语"卣素，，指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)以及术语"卤，，指卤素氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。术语"杂芳基"表示包括一或多个杂原子的5或6员不饱和的环。当术语杂芳基表示5员基团时，其包含选自O、N或S的杂原子且可任选包含另外的1至3个氮原子。当杂芳基表示6-员基团时，其包含1至3个氮原子。这种5或6员杂芳基环的实例包括吡咯基、三唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、异p塞唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、呋咱基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。在本发明的一个实施方案中，A为苯基或吡。定基；W为氢或曱基；W为氢或曱基；R为任选被取代的苯基；Y为NH或0;X为(CR4R、；n为1或2;以及114和115独立地为氬或曱基。在本发明的另一个实施方案中，A为苯基；R'为氢或曱基；R为氢或曱基；R为任选被取代的苯基；Y为NH或O;以及X为(CR4R、；n为1或2;以及114和115都为氬。在本发明的另一个实施方案中，(哌嗪基)亚曱基取代基和X彼此处于环A的对位。在一些式(I)化合物中，依赖于取代基的性质，有手性碳原子，如以"*"标示的碳原子，因此，式(I)化合物可以立体异构体存在。本发明包括式(I)化合物的所有旋光异构体，如立体异构体形式，包括对映异构体、非对映异构体及其混合物，如消旋化合物。不同的立体异构体形式可通过常规方法将彼此分离或拆分，或通过常规的立体选择性或不对称合成获得任何给定的异构体。优选的其中R'和R2均为曱基的式(I)化合物，为那些其中哌。秦(:*碳具有顺式构型的化合物。此处的一些化合物能以各种互变异构形式存在，且应该理解为本发明包括所有这些互变异构形式。合适的本发明化合物为1-[(4-{[(3/，55>3,5-二曱基-l-哌溱基]曱基}苯基)乙酰基]-,(4-氟笨基)-4-哌啶胺(El),(3_氟苯基)-1-[(4-{[(3^>3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]_4-哌啶胺(E2)1(4-氟苯基)-1-[(4-{[(38)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}-苯基)乙酰基]-4-哌啶胺(E3)3-({1-[(4-{[(3S)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)节腈(E4)4-(U-[(4-([(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基)苯基)乙酰基]-4-哌啶基)氨基)节腈(E5)N-(3，4-二氟苯基)-l-[(4-U(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基卜苯基)乙酰基]-4-哌啶胺(E6)N-W-氟-3-(曱氧基)苯基]-l-[(M[C3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基)笨基)乙酰基]-4-哌咬胺(E7)(38)-1-{[4-(2-{4-[(4-氟苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3-曱基哌嗪(E8)(38)-1-{[4-(2-{4-[(3-氟苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3-曱基哌嗪(E9)l-[(4-{[(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]-4-哌啶胺(E10)l-[(4-{[(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-哌啶胺(EU)N-(3-氟苯基)-1-{[4-(1-哌嗪基曱基)苯基]乙酰基}4-哌啶胺(E12)N-O氟苯基)-1-[(4-{[(311)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶胺(E13)N-(3,4-二氟笨基)-1-[(4-{[(3R)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌咬胺(E14)(311)-1-{[4-(2-{4-[(4-氟笨基)氧基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3-曱基哌嗪(E15)(311)-1-{[4-(2-{4-[(3-氟苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3-曱基哌嗪(E16)4-({1-[(4-{[(311)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氧基)苄腈(E17)4_({1-[(4-{[(3R)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈(E18)3—({1-[(4-{[(311)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈(E19)1-[(4-{[(3R)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]-4-哌啶胺(E20)N-(3-氟苯基)-l-[(3-(曱氧基)-4-([(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基)苯基)乙酰基]-4-哌啶胺(E21)2-氟-5-({1-[(4-{[(38)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈(E22)l-[3-(4-U(3R,5S)-3，5-二曱基-l-哌嗪基]曱基〉苯基)丙酰基]-N-(4-氟苯基)-4-哌咬胺(E23)1_[3_(4_{[(3r,5S)_3,5-:曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-N-0氟苯基)-4-哌啶胺(E24)N-0氟苯基)-l-[H^([。S"-曱基-l-哌嗪基]曱基)苯基)丙酰基]-t哌啶胺(E25)1(3-氟苯基)-1-[3-(4-{[(35>3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-4-哌啶胺(E26)l-[2—(4-([(3R,5S)-3,5-二曱基-l-哌嗪基]曱基}笨基)丙酰基]-^(4-氟苯基)-4-艰咬胺l-[2-(4-([(3R,5S)-3,5-二曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-N-P-氟苯基)-4-艰啶胺(E28)1—[2-(4-{[(3!1，58)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]曱基}苯基)-2-曱基丙酰基]->^(4-氟苯基)4-哌啶胺(E29)1—[2-(4-{[(3R,5S)-3,5-二曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)-2-曱基丙酰基]-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺(E30)(3R，5S)-l-([4-(2-H-[(4-氟苯基)氧基]-l-哌啶基卜l,l-二曱基-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3，5-二曱基哌嗪(E31)N-P-氟苯基)-l-口-(5-([。S"-甲基-l-哌嗪基]曱基口-吡啶基)丙酰基]—4-哌咬胺(E32)1_[(3—氯_4_{[(3。-3-曱基-1-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰基]-^-(3-氟苯基)-4-口底咬胺(E33)#-(2-氟苯基)-1-[(4-{[(3/)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶胺^-(3-氟苯基)-1-[(5-{[(35>3-曱基-1-哌嗪基]曱基}-2-吡啶基)乙酰基]-4-哌咬胺2-({1-[(4-{[(37)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈2_氟_4—({i_[(4_{[(36>3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)千腈盐酸盐。式(I)化合物可形成其酸加成盐。应理解为用于医学的式(I)化合物的盐应当是可药用的。合适的可药用盐对本领域技术人员来说是显而易见的，且包括J.Pharm.Sci.，1977,66，1-19中描述的那些，如以下述酸形成的酸加成盐，无机酸，例如盐酸、氬溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；以及有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、延胡索酸、柠檬酸、酒石酸、苯曱酸、对曱苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。一些式(I)化合物可与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明的范围包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。可将式(I)化合物制备成晶体或非晶体形式，以及，如果为晶体，可任选为水化或溶剂化形式。本发明的范围包括化学计量的水合物或溶剂化物以及包含可变量的水和/或溶剂的化合物。另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法(I)其中A为苯基，且X为CH2，该方法包括使用适于还原烷基化反应的反应条件，例如存在还原剂如三(乙酰氧基)硼氢化钠，在合适的溶剂，如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷中，将式(II)化合物(II)其中R'和I^如式(I)中所定义，且Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)，与式(III)化合物反应，(III)其中Y和RS如式(I)中所述。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。式(III)化合物可通过下述方法进行制备，即在存在合适的偶联试剂，如1—(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷、二曱基曱酰胺或其混合物中，将式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(IV)其中W和Y如式(I)中所述，与式(V)化合物反应，(V)或者，式(III)化合物可通过使用描述于J.March,」dva"c^/Ogam'cC77em&取4thEdition,JWiley&Sons,1992，p.417-418中的常规方法，将式(IV)化合物与式(V)化合物的活性衍生物，如酰氯反应进行制备。式(IV)化合物，其中Y二NH，可通过还原烷基化反应进行制备，该反应包括在存在还原剂，如三(乙酰氧基)硼氢化钠的条件下，在溶剂如二氯乙烷中，将合适的苯胺衍生物与被适当保护的哌啶-4-酮，如l-(叔丁氧基羰基)哌。定_4-酮反应，然后通过下述常规技术除去氮保护基团。式(IV)化合物，其中Y二NH,也可通过芳基化反应进行制备，该反应包括在存在合适的催化剂体系，如乙酸钯(II)/BINAP的条件下，在溶剂如1，4-二噁烷中，将合适的芳基卤化物与适当被保护的4-氨基哌啶，如(l-叔丁氧基羰基)-4-氨基哌啶反应，然后通过下述常规技术除去氮保护基团。式(IV)化合物，其中丫=0,可通过烷基化反应进行制备，该反应包括在存在三苯膦和偶氮二羧酸二异丙酯的条件下，在溶剂如四氢呋喃中，将合适的苯酚衍生物与适当被保护的4-羟基哌啶，如l-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶反应，然后通过下述常规技术除去氮保护基团。式(V)化合物已知或能使用常规方法进行制备。例如，对于4-曱酰苯乙酸，4吏用类似、于4苗述于J.March，爿dva"ce(iOgam'cC/7ew/W7，4thEdition,JWiley&Sons,1992，p.l194中的那些方法以六亚曱基四胺处理4-溴曱基苯乙酸。本发明提供了另一种制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中A为苯基且X为CH2，该方法包括在存在合适的偶联试剂，如l-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷、二曱基曱酰胺或其混合物中，将式(VI)化合物与式(IV)化合物反应，(VI)其中R'和R"如式(I)中所述，且Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。或者，式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A为苯基且X为CH2，可通过如下的方法进4亍制备，<吏用描述于J.March,Jdvawced6Vgam'cC/2em^/y，4thEdition,JWiley&Sons,1992,p.417-418中的常规方法，将式(VI)化合物的活性衍生物，如酰氯，与式(IV)化合物反应。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。式(VI)化合物可通过式(VII)化合物的常规的水解和脱羧方法进行制备，、OP(VII)其中R'和R"如式(I)中所述，Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或,氧羰基(CBZ),且P为合适的烷基，如曱基或乙基，在合适的溶剂，如l，4-二噁烷中，使用氢氧化钠水溶液，然后酸化，再通过在合适的溶剂，如曱苯中加热脱羧。式(VII)化合物可通过下述方法进行制备，即在钯催化下，在合适的溶剂，如1，4-二噁烷中，使用类似于描述于S丄.Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.,2000,vol122,pl360-1370中所述的方法，将式(VIII)化合物与合适的丙二酸二烷基酯，如丙二酸二乙基酯回流反应，其中R"和I^如式(I)中所述，L为合适的离去基团，如卣素，例如淡，且Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或节氧羰基(CBZ)。式(VIII)化合物可通过下述方法进行制备，即使用适于还原胺化的反应条件，例如在存在还原剂，如三(乙酰氧基)硼氢化钠的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷中，将式(ix)化合物与式(n)化合物反应，其中L为卤素。式(VI)化合物也可通过下述方法进行制备，即在合适的溶剂，如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，使用合适的碱，如氬氧化钠水溶液，将式(X)化合物常(X)其中R'和r2如式(I)中所述，Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ),且P为合适的烷基，如曱基。(vm)规水解，式(X)化合物可通过下述方法进行制备，即在存在合适的碱，如二异丙基乙胺的条件下，在合适的溶剂，如二曱基曱酰胺中，将式(II)化合物与式(XI)化合物反应，(XI)其中P为合适的烷基，如曱基，且L为合适的离去基团，如卤素，例如溴。式(XI)化合物，其中P为曱基，可通过下述方法进行制备，即在存在三曱基氯硅烷的条件下，将式(xn)化合物与曱醇反应，(XII)其中L为卣素，如溴。式(XII)化合物已商品化。本发明提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中A为被取代的苯基，且X为CH2，该方法包括在存在合适的偶联试剂，如l-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N-二环己基碳二亚胺(DCC)的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷、二曱基曱酰胺或其混合物中，将式(XIII)化合物与式(IV)化合物反应，(XIII)其中R'和R"如式(I)中所述，Z为C(4)烷氧基，且Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。或者，式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A为被取代的苯基，且X为CH2，可通过如下的方法进4亍制备，j吏用描述于J.March,」dv朋ce^/6>rgam'cC/2ew&/y，4thEdition,JWiley&Sons,1992，p.417-418中的常规方法，将式(xm)化合物的活性衍生物，如酰氯，与式(iv)化合物反应。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。式(VIII)化合物可通过式(VIV)化合物的常规的水解和脱羧方法进行制备，其中R'和R"如式(I)中所述，Q为氢或合适的氮保护基团，如^k丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)，Z为C(w)烷氧基，且P为合适的烷基，如曱基或乙基，使用氢氧化钠水溶液，然后酸化及再通过在合适的溶剂，如四氢呋喃或1,4-二噁烷中加热脱羧。式(XIV)化合物可通过下述方法进行制备，即使用适于还原胺化的反应条件，例如在存在还原剂，如三(乙酰氧基)硼氢化钠的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷中，将式(XV)化合物与式(II)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Z为C(M)烷氧基，且P为合适的烷基，如曱基或乙基。式(XV)化合物可通过使用合适的酸的水溶液，如稀盐酸，在合适的溶剂，如四氢呋喃中将式(XVI)化合物常规水解进行制备，其中Z为C(L4)烷氧基，且P为烷基，如乙基。式(XVI)化合物可通过下述方法进行制备，即在钯催化下，在合适的溶剂，如1,4-二噁烷中,使用类似S丄.Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.,2000，vol122，pl360-1370中所述的方法，将式(XVII)化合物与合适的丙二酸二烷基酯，如丙二酸二乙基酯回流反应，其中L为卤素，如溴，且Z为C(,4)烷氧基。式(XVII)化合物可根据被描述于A.Tromelin等，EuropeanJournalofMedicinalChemistry,1986，vol21(5),p397-402中的方法进行制备。本发明提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中A为苯基，且X为CMe2，该方法包括在存在合适的偶联试剂，如l-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N,N，-二环己基碳二亚胺(DCC)的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷、二曱基曱酰胺或其混合物中，将式(XVIII)化合物与式(IV)化合物反应，(XVI)(XVII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R"和R"如式(I)中所述，且Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBZ)。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。或者，式(I)化合物，其中A为苯基，且X为CMe2或其可药用盐或溶剂化物，可通过如下的方法进行制备，使用描述于J.March,A/v朋cedOgam'cC7^m^&,4thEdition,JWiley&Sons,1992,p.417-418中的常失见方法，将式(XVIII)化合物的活性衍生物，如酰氯，与式(IV)化合物反应。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。式(XVIII)化合物可通过使用合适的碱，如氢氧化锂水溶液，在合适的溶剂，如1,4-二噁烷中将式(XIX)化合物常规水解进行制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W和I^如式(I)中所述，Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)，且P为合适的烷基，如曱基。式(XIX)化合物可通过下述方法进行制备，即在存在合适的碱，如二(环己基)氨基锂，合适的催化剂体系，如双(二苄叉)钇(0)/三(叔丁基)膦的条件下，以及在合适的溶剂，如曱苯中，使用类似J.F.Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.，2002,vol124,pl2557-12565中所述的方法，将式(VIII)化合物与式(XX)化合物反应，其中P为合适的烷基，如曱基。本发明提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中A为苯基，且X为CHMe,该方法包括在存在合适的偶联试剂，如1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷、二曱基曱酰胺或其混合物中，将式(XXI)化合物与式(rvo化合物反应，其中R'和r2如式(I)中所述，且Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。或者，式(I)化合物，其中A为苯基，且X为CHMe或其可药用盐或溶剂化物，可通过如下的方法进行制备，使用描述于J.March,A^wcW<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>Orgawc4thEdition,JWiley&Sons,1992,p.417-418中的常规方法，将式(XXI)化合物的活性衍生物，如酰氯，与式(IV)化合物反应。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。式(XXI)化合物可通过式(XXII)化合物的常规的水解和脱羧方法进行制备，其中R'和R如式(I)中所述，Q为氬或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)，且P为合适的烷基，如曱基或乙基，使用氢氧化钠水溶液，然后酸化，再通过在合适的溶剂，如1，4-二噁烷或四氢呋喃中力口热脱羧。其中R"和I^如式(I)中所述，Q为氢或合适的氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ),且P为合适的烷基，如曱基或乙基。例如，在合适的溶剂，例如二曱基曱酰胺中，用合适的碱，如氢化钠与合适的曱基化试剂，如石典曱烷反应。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本发明提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中A为苯基，且X为CH2CH2，该方法包括使用适于还原胺化的反应条件,例如在存在还原剂，如三(乙酰氧基)硼氢化钠的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷或1，2-二氯乙烷中，将式(xxni)化合物与式(n)化合物反应，其中Y和R如式(I)中所述。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。式(xxm)化合物可通过下述方法进行制备，即在存在合适的偶联试剂，如l-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N,N，-二环己基碳二亚胺(DCC)的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷、二曱基曱酰胺或其混合物中，将式(XXIV)化合物与式(IV)化合物反应。或者，式(XXIII)化合物可通过使用描述于J.March，v4c/va"cedOgaw'cC/2ew^zy,4thEdition,JWiley&Sons,1992,p.417-418中的常规方法，将式(IV)化合物与式(XXIV)化合物的活性衍生物，如酰氯反应进行制备。本发明提供了一种制备式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，其中A为2,5-吡啶基，且X为CH2CH2，该方法包括在存在合适的催化剂，如钯黑的条件下以及在合适的溶剂，如曱醇中，将式(XXV)化合物氢化，(XXIII)(XXIV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(XXV)其中R1和R2如式(I)中所述，且Q为合适的保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)。以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。式(XXV)化合物可通过下述方法进行制备，即在存在合适的偶联试剂，如l-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷、二曱基曱酰胺或其混合物中，将式(XXVI)化合物与式(IV)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1和R2如式(I)中所述，且Q为合适的保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBZ)。或者，式(XXV)化合物可通过使用描述于J.March,v4t/vacec/Ogam'cC7zem,;^,4thEdition,JWiley&Sons,1992，p.417-418中的常规方法，将式(IV)化合物与式(XXVI)化合物的活性衍生物，如酰氯反应进行制备。式(XXVI)化合物可通过使用合适的碱，如氢氧化锂水溶液，在合适的溶剂，如i,4-二噁烷中，将式(xxvn)化合物常规水解进行制备，(XXVII)其中R1和R"如式(I)中所述，Q为合适的保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或千氧羰基(CBZ)，且P为合适的烷基，如曱基。式(xxvn)化合物可通过下述方法进行制备，即使用适于还原胺化的反应条件,例如在存在还原剂，如三(乙酰氧基)硼氢化钠的条件下，在合适的溶剂，如二氯曱烷或1,2-二氯乙烷中，将式(XXVIII)化合物与式(II)化合物反应，其中P为合适的烷基，如曱基。式(xxvin)化合物可通过下述方法进行制备，即在高温下，例如在^b皮条件下，在存在合适的催化剂体系，如烯丙基氯化钯(n)二聚体/三(邻曱苯基)膦，和合适的碱，如乙酸钠的条件下，将式(xxix)化合物与合适的丙烯酸烷基酯，如丙烯酸曱基酯反应。合适的溶剂为二曱基曱酰胺。本领域技术人员应当理解，在一些上述方法中保护活性取代基可能是必需的。可使用标准的保护和去保护技术，如GreeneT.W.Protectivegroupsinorganicsynthesis,NewYork,Wiley(1981)中所述的那些方法。例如，可将伯(XXVIII)(XXIX)胺保护为邻苯二曱酰亚胺、三氟乙酰基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或三苯曱基衍生物。可将羧酸基团保护为酯。可将醛或酮基保护为缩醛、缩酮、硫缩醛或疏缩酮。使用本领域熟知的常规方法完成这些基团的去保护。例如，可将保护基团，如叔丁氧羰基，使用酸，如氢氯酸或三氟乙酸，在合适的溶剂，如二氯曱烷、乙醚、1,4-二噁烷、异丙醇或其混合物中去除。可药用盐可通过与合适的酸或酸衍生物反应常规地进行制备。本发明还提供了如上所示的式(in)、(vi)、(vn)、(x)、(xin)、(xiv)、(xvm)、(xix)、(xxi)、(xxn)、(xxin)、(xxv)、(xxvi)和(xxvn)化合物，其中Y、R1、112和R如式(I)所述，Q为氢或合适的保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)或节氧羰基(CBZ),且P为合适的烷基，如乙基。这些化合物在制备本发明化合物中可用作中间体。如下所述，本发明化合物对GPR38的潜能和效力可通过人克隆受体上进行的FLIPR试验测定。使用此处所述的FLIPR(FLourometricImagingPlateReader)功能试验，已证明式(I)化合物对GPR38受体的部分或全部激动剂活性。因此，式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗GPR38受体介导的疾病或病症。特别地，式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗一些胃肠疾病，如胃食管反流病症、机能性消化不良、肠易激综合征、便秘、假性肠梗塞、手术或其它操作后的麻痹性肠梗阻、呕吐、由各种疾病如糖尿病引起和/或由使用其它药物引起的胃潴瘤或运动减弱、节段性回肠炎、结肠炎、与重病如癌和/或其治疗有关的恶病质、食欲/代谢相关的恶病质以及其它病症，如失禁(此后称为"本发明的病症")。应当理解，此处所用的"治疗"包括已有症状的预防和减轻。因此，本发明还提供了特别是在治疗通过GPR38受体介导的疾病或病症中用作治疗物质的式(I)化合物或其可药用盐。特别地，本发明提供了在如胃食管反流病症、机能性消化不良、肠易激综合征、便秘、假性肠梗塞、手术或其它操作后的麻痹性肠梗阻、呕吐、由各种疾病如糖尿病引起和/或由使用其它药物引起的胃潴瘤或运动减弱、节段性回肠炎、结肠炎、与重病如癌和/或其治疗有关的恶病质、食欲/代谢相关的恶病质以及其它病症，如失禁。本发明进一步提供了一种治疗包括人的哺乳动物中GPR38受体介导的疾病或病症的方法，该方法对患者施用在治疗上安全和有效量的式(I)化合物或其可药用盐。另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗GPR38受体介导的疾病或病症的药物中的用途。为了在治疗中使用式(I)化合物，通常根据标准的药学实践将它们制成一种药物组合物。本发明还提供了一种药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用盐，以及一种可药用载体或赋性剂。再一方面，本发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物或其可药用盐与可药用载体或赋性剂混合。适于在室温和大气压下可通过混合制备的本发明的药物组合物，通常适于口腔、肠胃外或直肠给药，由此，其可为片剂、胶嚢、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重建的粉剂、可注射的或可输注的溶液或悬浮液或栓剂形式。通常优选可口腔给药的组合物。用于口腔给药的片剂和胶嚢可为单位剂量形式，并可包含常规的赋性剂，如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基曱基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢4丐)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；以及合适的湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可根据常规药学实践中熟知的方法进行包衣。口服液体制剂可为，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或可为在使用前与水或其它合适的载体重建的干燥产物形式。,这些液体制剂可包含常规的添加剂，如悬浮剂(例如山梨醇糖浆剂、纤维素衍生物或氢化的食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(其可包括食用油，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏的植物油)、防腐剂(例如对羟基苯曱酸曱酯或丙酯或山梨酸)以及，如果需要，常规的调味剂或着色剂、合适的緩沖盐和甜味剂。可将用于口腔给药的制剂适当地制备达到活性化合物的控制释放。对于肠胃外给药，利用本发明化合物或其可药用盐和无菌载体制备单位流体剂型。利用本发明化合物或其可药用盐和无菌载体，任选具有添加的防腐剂，可将用于注射的制剂制成单位剂型，例如安瓿或多剂量形式。该组合物可采用如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并可包含制剂赋性剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，该活性成分可为在使用前与合适的载体，例如灭菌无热原水组合的粉末形式。依赖于所用的载体和浓度，可将该化合物悬浮或溶解于该载体中。在制备溶液时，在装入合适的瓶或安瓿并密封前，可将该化合物溶解以便注射，并过滤灭菌。有利地，将佐剂，如局部麻醉剂、防腐剂和緩沖剂溶于该载体中。为了增强稳定性，在装入瓶后可将此组合物冷冻，并在真空下除水。以基本相同的方式制备肠胃外悬浮液，除将该化合物悬浮于载体中，而不是溶解，且灭菌不能通过过滤完成以外。在悬浮于无菌载体中之前可将该化合物通过暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利地，将表面活性剂或湿润剂包括于该组合物中，以促进该化合物的均匀分布。洗剂可与水性或油性的基质制备，并且通常还将包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可与水性或非水性的基质制备，也包括一或多种分散剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂。它们也可包含防腐剂。也可将本发明化合物制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。也可将本发明化合物制成储库制剂。这些长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，可将本发明化合物制成具有合适的聚合或疏水的材料(例如作为在合适的油中的乳剂)或离子交换树脂，或作为微溶的衍生物，例如，作为微溶的盐。对于鼻内给药，可将本发明化合物制成通过合适计量的或单位剂量设备给药的溶液，或制成使用合适的递送设备给药的与合适的载体混合的粉剂。因此，可将式(I)化合物制成用于口服、口含、肠胃外、局部(包括眼和鼻)、储库或直肠给药或适于通过吸入或吹入给药的形式(通过口或鼻)。可将本发明化合物制成用于局部给药的软膏、乳膏、凝胶、洗剂、阴道栓剂、气溶剂或滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)形式。可将软膏和乳膏制成，例如，具有加入了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性的碱。用于眼部给药的软膏可使用无菌成分以无菌方式进行制造。依赖于给药方法，该组合物可包含活性材料重量的0.1%至99%，优选10至60%。在治疗上述病症中所用的该化合物的剂量将随病症的严重性、患者的体重和其它类似因素以通常的方式发生改变。然而，作为通常的指导，合适的单位剂量可为0.05至1000mg、1.0至500mg或1.0至200mg,且这些单位剂量每天可多于一次给药，例如每天两或三次。这种治疗可延续多周或多月。可将本发明化合物用于组合物制剂中。例如，可将本发明化合物与下述化合物联用，即一或多种具有减少胃酸活性的化合物；一或多种具有减少胃食管反流活性的化合物；一或多种具有减少食管和胃刺激或炎症活性的化合物，特别是当用于减轻腐蚀性或非腐蚀性食管炎时；一或多种具有止痛活性的化合物；和/或一或多种在运动和疼痛方面具有混合活性的化合物。具有减少胃酸活性的化合物的实例包括H2受体拮抗剂、酸泵拮抗剂和质子泵抑制剂。具有减少胃食管反流活性的化合物的实例包括GABA-B激动剂。具有止痛活性的化合物的实例包括对神经激肽受体(NK1、2、3)、TRPV1和钠通道具有活性的化合物。在运动和疼痛方面具有混合活性的化合物的实例包括CRF2拮抗剂、5-HT3拮抗剂或奥曲肽或对sst2受体具有活性的其它分子。在此说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此引入作为参考，一如各出版物具体地、单一地在此全部引入作为参考。以下的描述和实施例例证性地说明本发明化合物的制备。用于分析的LCMS系统的条件、硬件和软件硬件Agilent1100梯度泵Agilent1100自动进样器Agilent1100DAD^企测器Agilent1100脱气器Agilent1100柱温箱Agilent1100控制器WatersZQ质谱仪SedereSedex55、SedereSedex85或PolymerLabsPL-ELS-2100软件WatersMassLynxversion4.0SP2柱所用的柱为WatersAtlantis,其尺寸为4.6mmx50mm。固定相颗粒大小为3|am。溶剂A:水性溶剂=水+0.05%曱酸B:有机溶剂=乙腈+0.05%曱酸方法所用的一般方法具有5分钟的运行时间。时间/分钟%B030.14974.8974.95.03流速上述方法具有3ml/分钟的流速用于开放式访问基于质语控制的自动制备系统(MDAP)的专利信息硬件开放式访问基于质谱控制的自动制备仪器由以下构成1Waters600梯度泵1Waters2767进样器/控制器1Waters试剂管理专家1MicroMassZQ质镨仪1GilsonAspec—waste收集器1Gilson115post-fractionUV检测器1计算机系统。软件MicroMassMassLynxv斗.O柱所用的柱通常为SupelcoLCABZ++柱，其尺寸为内径20mm,长度100mm。固定相颗粒大小为5jim。溶剂A:水性溶剂=水+0.1%曱酸B:有机溶剂二MeCN:水95:5+0.05%曱酸补充溶剂^MeOH:水80:20+50mMol乙酸铵洗针溶剂MeOH:水DMSO80:10:10方法依赖于目标化合物的分析保留时间，可使用5种方法之一。所有的都具有15分钟的运行时间，包括10分钟的梯度，然后是5分钟的柱子沖洗和再平衡步骤。MDP1.5-2.2=0-30%BMDP2.0-2.8=5-30%BMDP2.5-3.0=15-55%BMDP2.8-4.0=30-80%BMDP3.8-5.5=50-90%B流速上述所有方法都具有20ml/分钟的流速。用于NMR的条件硬件Bmker400MHzUltrashieldBrukerB-ACS60AutosamplerBrukerAdvance400ConsoleBrukerDPX250BmkerAVANCE500BrukerDRX600软件用户界面—NMRKiosk控制软件-XWinNMRversion3.0层析除非另外说明，所有层析均使用硅胶柱完成。缩写HC1-氢氯酸、氯化氢NaHC03-碳酸氬钠Na2S04-硫酸钠1,2-DCE—1，2-二氯乙烷，NaOH-氢氧化钠DCM-二氯曱烷DMF-N,N-二曱基曱酰胺THF-四氢呔喃MeOH—曱醇，EtOAc—乙酸乙酯MgS04-硫酸镁NH3-氨TFA-三氟乙酸Et20—乙醚CDC13-氖代氯仿DCC-N,N，-二环己基碳二亚胺BINAP-(±)-2,2，-双(二苯基膦)-1,1，-联萘描述l4-[(4-氟苯基)氨基H-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酉旨(Dl)将4-氧代-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(lg，5mmo1)、4-氟苯胺(0.56g,5mmol)和乙酸(0.26ml，5mmol)的1，2-DCE溶液(30ml)在室温下搅拌24小时。然后加入三(乙酰氧基)硼氲化钠(1.48g,7mmol)再继续搅拌24小时。将反应混合物以水洗涤，干燥(MgS04),然后真空浓缩，得到粗制固体的目标化合物(1.6g)。5H(CDC13，250MHz)6.88(2H,t)，6.54(2H，dd),4.04(2H,m),3.35(1H，m)，2.91(2H,m)，2.02(2H,m)，1.46(9H，s),1.30(2H,m)。描述27V-(4-氟苯基)-4-哌啶胺(D2)将Dl(1.6g)的2MHC1(5ml)和1,4-二噁烷(20ml)溶液在60。C加热24小时。待冷却后，将溶液以水稀释，以2MNaOH溶液碱化，并以EtOAc萃取(x3)。将合并的有机相干燥(MgS04)，并真空浓缩，得到黄色油状的目标化合物(0.71g)。5H(CDC13,250MHz)6.88(2H,t)，6.54(2H,dd)，3.30(1H,m),3.20(2H，m),2.70(2H,m),2.05(2H,m),1.62(2H,Br),1.29(2H,m)。描述30-曱酰基苯基)乙酸(D3)寸吏用类1"以J.March,」c/v"wced6Vg";7/cC7zew^^y，4thEdition,JWiley&Sons,1992,p.1194中所述的方法，从[4-(溴曱基)苯基]乙酸和六亚曱基四胺制备目标化合物。描述44-(2-{4-[(4-氟苯基)氨基1-1_哌啶基}-2-氧代乙基)苯甲醛(D4)在室温下将D3(87mg，0.53mmol)、D2(102mg，0.53mmol)、l-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(123mg,0.64mmol)和1-羟基苯并三唑(98mg,0.64mmol)在DMF(2ml)中的混合溶液搅拌过夜。然后真空去除DMF，加入EtOAc和水。将产物以EtOAc萃取，合并的有机层以饱和NaHC03水溶液(x2)及盐水洗涤，然后干燥(Na2S04)。真空去除溶剂，将得到的残留物通过层析纯化，以EtOAc/石油醚梯度洗脱，得到目标化合物(149mg)。MS(ES):MH+341。描述5a4-[(3-氟苯基)氨基-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D5a)将4-氧代-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(1.91g，9.53mmo1)、3-氟苯胺(1.06,9.53mmol)和乙酸(0.55ml，9.53mmol)的1,2-DCE(50ml)溶液在室温下搅拌过夜。然后加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(2.82g，13.3mmo1),搅拌8小时，然后允许置于室温下。反应混合物以DCM稀释，再以NaHC03溶液洗涤，在MgS04上干燥，然后浓缩得到产物，将产物以柱层析纯化。以0-40%EtOAc/戊烷洗脱，得到白色固体的目标化合物(2.3g)。5H(CDC13,250MHz)7.08(1H,q),6.35(3H,m)，4.04(1H，brs),3.65(1H,brs),3.38(1H，m)，2.92(2H，m),2.02(2H，m),1.47(9H,s),1.34(2H,m)。描述5bAL(3-氟苯基)-4-哌咬胺(D5b)将D5a(2.91g)的2MHC1(5ml)和1,4-二噁烷(40ml)溶液在70。C搅拌加热过夜。一旦冷却，真空去除溶剂，将残留物以2MNaOH溶液稀释，并以9:1EtOAc/BuOH萃取(x2)。将有机相干燥(MgS04)，再真空浓缩，得到黄色固体的目标化合物(1.33g)。5H(CDC13,250MHz)7.07(1H,q)，6.33(3H，m),3.83(1H，brs)，3.33(1H,brs),3.12(2H,m),2.71(2H,m),2.04(2H,m),1.30(2H，m)。描述6(25)-4-[(4-溴苯基)曱基-2-曱基-l-哌嗪羧酸(苯基曱基)酯(D6)在室温下将4-溴苯曱醛(1.19g，6.42mmo1)、(25>2-曱基-1-哌嗪羧酸苯基曱基酯(1.505g,6.42mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.04g,9.63mmol)在1,2-DCE(15ml)中的混合溶液搅拌过夜。加入饱和NaHC03水溶液，然后将混合物搅拌30分钟。萃取产物，并将萃取液干燥(Na2S04)。层析(0-30。/。EtOAc的戊烷溶液)，得到目标化合物(2.18g)。MS(ES):MH+403/405。描述7{4-[((35)-3-曱基-4-{[(苯基曱基)氧基羰基}-1-哌嗪基)曱基苯基}丙二酸二乙基酯(D7)在氩气下将D6(1.62g,4mmo1)、丙二酸二乙基酯(0.73ml，4.8mmo1)、乙酸4巴(II)(27mg，0.12mmo1)、磷酸钾(1.95g,2.311111101)和双(1,1-二曱基乙基)(2'-曱基-2-联二苯基)膦(83mg,0.264mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的混合溶液一起回流约20小时。混合物通过Celite过滤，然后浓缩。层析(0-40%EtOAc/己烷)，得到澄清油状的目标化合物(1.165g)。MS(ES):MH+483。描述8{4-[((35)-3-曱基-4-{[(苯基曱基)氧基羰基}-1-哌嗪基)甲基苯基}乙酸(1)8)在室温下将D7(761mg，1.58mmol)在2MNaOH溶液(6ml)和1,4-二噁烷(6ml)中的混合溶液搅拌2小时。去除溶剂，将残留物溶于水，再以2MHC1将pH调节至4。产物以EtOAc萃取，将合并的萃取液干燥，然后浓缩。将产物在甲苯(约20ml)中回流2小时，蒸干溶剂，得到黄色泡沫状的目标化合物(505mg)。MS(ES):MH+383,(M-H)-381。描述9a4-[(3，4-二氟苯基)氨基H-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酉旨(D9a)使用类似于对D1所述的方法，从4-氧代-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯和3，4-二氟苯胺制备目标化合物，但粗产物以层析纯化。描述9biV-(3，4-二氟苯基)-4-哌啶胺(D9b)使用类似于对D2所述的方法，从D9a制备目标化合物，但该反应在80°C加热。描述10a4-[(3-氰基苯基)氨基-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D10a)将BINAP(560mg，0.9mmol)、乙酸钯(135mg，0.6mmol)和碳酸铯(2.932g，9mmol)在1，4-二噁烷(10ml)中的混合溶液超声处理50分钟。加入4-氨基-1-哌啶羧酸(l,l-二曱基乙基)酯(1.2g，6mmol)和3-溴千腈(1.638g,9mmo1)，再将混合物在氩气下加热至105°C过夜。一旦冷却，真空去除溶剂，然后将残留物在水(100ml)和EtOAc(100ml)之间分散。将有机层分离，干燥，再浓缩，将粗产物以层析纯化。以0-50%Et20/石油醚梯度洗脱，得到白色固体的目标化合物(1.49g)。5H(CDC13,250MHz)7.22(2H，t)，6.95(1H，dd),6.77(2H，m):4.07(2H,m),3.77(1H,m),3.41(1H,m)，3.20(1H,m)，2.93(2H，m)，2.03(2H,m)，1.47(9H,s),1.34(2H，m)。MS(ES):MH+302。描述10b3-(4-哌啶基氨基)千腈(D10b)将D10a(750mg,2.43mmol)的DCM(30ml)溶液在冰浴中冷却，加入TFA(6ml)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，将残留物装载于IsoluteSCXcartridge上。以MeOH(100ml)洗脱，再以2MNH3的MeOH(100ml)溶液洗脱，得到白色固体的目标化合物(613mg)。5H(CDC13，250MHz)7.21(2H,t),6.93(1H，m),6.77(2H,m)，3.78(1H,m)，3.35(1H,m),3.14(2H，m)，2.73(2H,m)，2.06(2H,m),1.34(2H，m)。MS(ES):MH+202。描述lla[(4-氰基苯基)氨基]-l-哌啶羧酸(l，l-二甲基乙基)酉旨(Dlla)使用类似于对D10a所述的方法，从4-氨基-1-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯和4-溴千腈制备目标化合物。描述lib4-(4-哌啶基氨基)节腈(Dllb)使用类似于对D10b所述的方法，从Dlla制备目标化合物，但也要进行层析纯化。描述12a4-([4-氟-3-(曱氧基)苯基氨基卜l-哌啶羧酸(l，l-二甲基乙基)酯(D12a)使用类似于对D1所述的方法，从4-氧代-l-哌啶羧酸(l,l-二曱基乙基)酯和4_氟_3_曱氧基苯胺制备目标化合物。描述12bAL[4-氟-3-(甲氧基)苯基-4-哌啶胺(D12b)使用类似于对D2所述的方法，从D12a制备目标化合物，但该反应在80°C加热。描述134-[(3-氟苯基)氧基]-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D13)向4-羟基-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(24g,112mmo1)、3-氟苯盼(5.6g，59mmol)和三苯膦(31.4g,118mmol)的THF(100ml)溶液加入偶氮二羧酸二异丙基酯(23.3ml，118mmo1)。将反应在室温下搅拌3天，然后真空去除溶剂。将残留物以DCM稀释，加入己烷，将得到的白色沉淀滤出。将滤液真空浓缩，再以层析纯化。以DCM洗脱，得到目标化合物(16.4g,87%的纯度)。5H(CDC13，250MHz)1.47(9H,s),1.76(2H,m)，1.92(2H,m),3.35(2H,ddd),3.69(2H,ddd),4.44(1H，m),6.65(3H,m)，7.20(1H，m)。描述144-[。-氟苯基)氧基哌啶(D14)将0。C的D13(16.4g,55mmol)的DCM(200ml)溶液以TFA(17ml)逐滴处理。将反应加热至室温反应2.5小时，放置过夜。然后真空去除溶剂，将残留物分散于DCM和2MNaOH溶液之间。将水相进一步以DCM(x2)萃取，将合并的有机相真空浓缩。将残留物再溶于DCM中，并以2MHCl(x2)萃取，然后碱化，以DCM再萃取。将合并的有机相真空浓缩，得到目标化合物(12g)。5H(CDC13，250MHz)1.66(2H,m),2.01(2H，m),2.73(2H,m),3.14(2H,m),4.34(1H,m)，6.68(3H,m),7.19(lH，m),MS(ES):MH+196。将此目标化合物全部以MeOH稀释，再以1MHC1的Et20溶液处理，得到目标化合物的盐酸盐(8.0g)。描述154-[(吝氟苯基)氧基哌啶(D15)使用类似于L.CBlumberg,M.F.Brown,M.M.Hayward和C.S.Poss，PCTIntAppl.,WO2004009550中描述的方法，可制备目标化合物。描述16[4-(溴曱基)苯基]乙酸甲基酯(016)向4-(溴曱基)苯乙酸(20g，87.3mmol)的MeOH(200ml)溶液加入三曱基氯硅烷(2ml)，将反应搅拌2小时。真空去除溶剂，然后两次将残留物再溶于MeOH(200ml)中，再浓缩，得到目标化合物(21.08g)。5H(CDC13,250MHz)7.36(2H,d),7.26(2H,d),4.49(2H，s),3.69(3H，s),3.62(2H，s)。描述17(25>2-曱基-4-({4-[2-(曱氧基)-2-氧代乙基苯基}曱基)-1-哌嗪羧酸(1，1-二曱基乙基)酉旨(D17)在冰浴冷却下向D16(20.8g，85.6mmol)和二异丙基乙胺(16.4ml，94.1mmol)的无水DMF溶液(1OOml)中加入(25>2-曱基-1-哌嗪羧酸(1,1-二曱基乙基)酯(18.8g,94.1mmol)的无水DMF(75ml)溶液。将反应加热至室温，再搅拌15分钟。真空去除溶剂，然后将残留物分散于EtOAc和2MNaOH溶液(400ml，1:l)之间。将有机相以水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，再将合并的水洗液以EtOAc(200ml)萃取。将EtOAc萃取液合并，干燥(MgS04)，再真空浓缩，得到粗产物，以层析纯化。以20-25%EtOAc/己烷洗脱，得到无色油状的目标化合物(29.3g)。5H(CDC13,250MHz)7.29(2H,d)，7.22(2H，d)，4.18(1H,m)，3.74(1H,m),3.69(3H,s),3.62(2H,s)，3.51(1H，d),3.39(1H，d),3.10(1H,td)，2.75(1H，m),2.59(1H，m)，2.12(1H,dd)，1.99(1H,m)，1.45(9H，s),1.24(3H，d)。描述18H-[(C35)-H[((i，i-二甲基乙基))氧基]羰基H-曱基-i-哌嗪基)曱基]苯基)乙酸(D18)向D17(29.3g,80.9mmol)的THF(200ml)溶液中加入2MNaOH溶液(100ml),然后将两相反应混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物，以去除THF,再将水溶液以EtOAc(2xlOOml)萃取。将水相以浓HC1酸化至pH6，并以DCM(3x3OOml)萃取。合并的有机相以盐水(x2)洗涤，千燥，再真空浓缩，得到无色泡沫状的目标化合物(27.8g)。5h(CDC13，400MHz)7.27(2H，d),7.23(2H,d)，4.20(1H，m)，3.81(1H，m),3.62(2H,s)，3.59(1H,d),3,49(1H，d)，3.15(1H,m),2.88(1H,m)，2.69(1H，m),2.20(1H,dd)，2.05(1H，m),1.45(9H,s),1.25(3H，d)。描述19(2^-4-{[4-(2-{4-[(3-氟苯基)氨基]-1-哌啶基}-2-氧代-乙基)苯基曱基}-2-甲基-l-哌嗪羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D19)在室温下将D18(27.8g,79.8mmo1)、Aq3-(二曱基胺基)丙基]-W-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.9g,119.7mmo1)、1-羟基苯并三唑水合物(16.2g，119.7mmo1)、三乙胺(45ml，319.1mmol)和D56b盐酸盐(18.4g,79.8mmol)在无水DMF(400ml)中的混合溶液搅拌过夜。真空去除溶剂，将残留物再溶于DCM(300ml)中，以2MNaOH(2x200ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将所有的水洗液合并，并以DCM(2xl00ml)萃取。将合并的有机相干燥，浓缩，将得到的固体以层析纯化(以50。/。EtOAc/己烷预洗涤的硅胶)。以70%EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体的目标化合物(34.95g)。5H(CDC13,400MHz)7.28(2H，d),7.19(2H,d)，7.07(1H，t),6.23-6.40(3H,m),4.52(1H,m),4.17(1H,m),3.78-3.88(2H，m),3.74(2H,s),3.60(1H,d)，3.40(1H,d)，3.43(1H,m)，3.38(1H，d),3.06-3.17(2H,m)，2.89(1H，m)，2.74(1H,m)，2.57(1H,m),1.94-2.13(4H,m),1.45(9H,s)，1.32(1H，m)，1.21(3H，d),1.09(1H,m)。MS(ES)MH+525。描述204-([3-(三氟曱基)苯基氨基)-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D20)将4-氧代-l-哌啶羧酸(l,l-二曱基乙基)酉旨(0.5g,2.5mmo1)、3-(三氟曱基)苯胺(0.402g,2.5mmol)和三(乙酰氧基)硼氢化钠(0.80g,3.75mmol)的1，2-DCE(5ml)溶液在室温和氩气下搅拌过夜。加入饱和NaHC03水溶液(15ml)，再继续搅拌1小时。将反应混合物以DCM萃取，真空浓缩有机相。重结晶固体残留物，得到白色固体的目标化合物(0.86g)。5H(CDCl3,250MHz))7.25(lH,t)，6.92(1H,d),6.75(2H,m)，4.06(2H,m),3.45(1H,m),2.94(2H，m),2.04(2H，m)，1.46(9H,s),1.36(2H，m)。描述217V-P-(三氟曱基)苯基]4-哌啶胺(D21)将D20(0.86g,2.5mmol)的两种合并制备的DCM(40ml)溶液以TFA(10ml)处理，然后将反应在室温和氩气下搅拌2小时。真空去除溶剂，然后将残留物分散于DCM和水之间。将水相以2MNaOH溶液i成化至pH14，然后以EtOAc(x5)萃取。将合并的有机相干燥(Na2S04),真空浓缩，得到透明油状的目标化合物(0.64g)。5H(CDC13，250MHz)7.24(1H，t),6.90(1H,d),6.74(2H，m)，3.75(1H，m),3.40(1H,m),3.14(2H,m),2.74(2H,m),2.07(2H，m)，1.34(2H,m)。描述224-(4-(三氟甲基)苯基氨基H-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D18)使用类似于对D20所述的方法，从4-氧代-l-哌啶羧酸(l,l-二曱基乙基)酯及4-三氟曱基苯胺制备目标化合物。描述23iV-[l(三氟曱基)苯基4-哌啶胺(D23)使用类似于对D21所述的方法，从D22制备目标化合物。描述244-[(4-溴苯基)甲基]小哌嗪羧酸(苯基曱基)酯(D24)使用类似于对D6所述的方法，从1-哌嗪羧酸苯基曱基酯和4-溴笨曱醛制备目标化合物。描述25{4_[(4-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)曱基苯基}丙二酸二乙基酯(D25)使用类似于对D7所述的方法，从D24制备目标化合物。{4-[(4-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)曱基苯基}乙酸(026)将D25(304mg,0.65mmol)在2MNaOH溶液(10ml)和THF(10ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在40。C搅拌1小时。加入2MHC1将溶液调节至pH6，然后加热至60。C过夜。真空去除溶剂，然后将残留物分散于水和EtOAc之间。将有机萃取液干燥，浓缩，得到目标化合物(145mg)。MS(ES):MH+369,(M-町367。描述27(2及)-2-曱基-4-({4-[2-(曱氧基)-2-氧代乙基苯基}曱基)-l-哌嗪羧酸(苯基曱基)酯(D27)将D16(243mg，lmmol)、二异丙基乙胺(174ul，lmmol)、(27)-2-甲基-1-哌嗪羧酸(l,l-二曱基乙基)酯(234mg,lmmol)在DMF中的混合溶液在室温下搅拌1小时，然后允许放置过夜。真空去除溶剂，然后将残留物以水(20ml)稀释，并以EtOAc(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgS04)，真空浓缩，得到黄色油状的目标化合物(383mg)。SH(CDC13,250MHz)7.21-7.40(9H,m)，5.13(2H，AB)4.29(1H，m),3.91(1H,m)，3.70(3H，s),3.62(2H，s),3.43(2H,m),3.20(1H,m)，2.78(1H，m),2.62(1H,m)，2.05-2.18(2H，m)，1.29(3H,d)。描述28{4-[((3/)-3-曱基-4-{[(苯基曱基)氧基羰基}-1-哌嗪基)甲基]苯基}乙酸(D28)将D27(380mg，0.96mmol)在THF(4ml)和2MNaOH溶液(lml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入水(10ml)，再将溶液以EtOAc(20ml)洗涤。将水相调节至pH6，并以EtOAc(2x20ml)萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgS04)，再真空浓缩，得到无色胶状的目标化合物(255mg)。5H(CDC13，250MHz)7.20-7.40(9H,m)，5.12(2H,AB)4.29(1H,m),3.91(1H,d),3.61(2H,s),3.51(2H，AB)，3.20(1H,m),2.85(1H，d)，2.69(1H，d)，2.20(1H，m),2.10(1H，m)，1.29(3H，m)。(2/)-4-{[4-(2-{4-[(3-氟苯基)氨基-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基j曱基}-2-曱基-l-哌。秦羧酸苯基甲基酯(D29)在室温下将D28(100mg,0.261mmo1)、7V-[3-(二曱基胺基)丙基]-7V1-乙基碳二亚胺盐酸盐(75mg,0.392mmo1)、l-羟基苯并三唑(53mg,0.392mmo1)、三乙胺(110ul，0.784mmol)和D5b盐酸盐(60mg,0.261mmol)在DMF(2ml)中的混合溶液搅拌3天。真空去除溶剂，将残留物以层析纯化。以0-10%MeOH/DCM洗脱，得到无色油状的目标化合物(136mg)。5H(CDC13,400MHz)7.31-7.38(5H,m),7.28(2H,d)，7.19(2H，d)，7.07(1H,t),6.23-6.39(3H,m),5.13(2H，AB),4.52(1H，m),4.27(1H,brs)，3.88(2H，m),3.74(2H，s),3.62(1H,brs)，3.44(3H,m)，3.16(2H,m)，2.88(1H,m),2.76(1H，d)，2.59(1H，d)，1.94-2.15(4H,m)，1.32(1H,m)，1.26(3H,m)，1.08(1H,m)。MS(ES):MH+559。描述304-(4-氰基苯基)氧基-l-哌啶羧酸(l，l-二甲基乙基)酯(D30)使用类似于对013所述的方法，从4-羟基苄腈和4-羟基-1-哌啶羧酸(1,1-二曱基乙基)酉旨制备目标化合物。描述314-(4-哌啶基氧基)苄腈(031)使用类似于对D14所述的方法，从D30制备目标化合物。描述322-[4-溴-2-(曱氧基)苯基-l，3-二氧戊环(D32)目标化合物可4吏用描述于A.Tromelin，P.Demerseman,R.Royer,RGayral和J.Fourniat,EuropeanJournalofMedicinalChemistry1986,21(5),397-402中的方法进行制备。描述33[4-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-(曱氧基)苯基丙二酸二乙基酯(033)在120°C氩气下将D32(200mg,0.81mmol)、丙二酸二乙基酯(155mg,0.97mmol)、乙酸钇(II)(5.4mg，0.024mmol)、磷酸钾(395mg,2mmol)和双((l,l-二曱基乙基))(2'-曱基-2-联苯基)膦(16.6mg,0.053mmol)在无水1,4-二噁烷(10ml)中的混合物加热7小时。水处理(水/EtOAc)后，以层析纯化(50%Et20/石油醚)，得到目标化合物(191mg)。5H(CDCl3,400MHz)7.51(1H,d)，6.99(2H，m)，6.14(1H，s)，4.60(1H，s),4.23(4H，m),4,12(2H，m)，4,04(4H，m)，3.88(3Hs)，1.24(6H，t)。MS(ES):MH+339。描述34[4-曱酰基-3-(曱氧基)苯基丙二酸二乙基酯(D34)将D33(191mg,0.56mmol)在THF(5ml)和2MHC1(5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，水处理(水/EtOAc)，得到目标化合物(149mg)。5H(CDC13，400MHz)10.45(1H,s),7.81(1H,d)，7.11(1H,s)，7.04(1H,d)，4.64(1H，s),4.23(4H，m),3.95(3H,s)，1.27(6H，t)。MS(ES):MH+295。描述35[4-((35>4-{[((1，1-二曱基乙基))氧基羰基}-3-曱基-1-哌嗪基)曱基-3-(曱氧基)苯基丙二酸二乙基酯(D35)使用类似于对D6所述的方法，从D34和(25)-2-曱基-1-哌。秦羧酸(1，1-二曱基乙基)酯制备目标化合物。描述36[4-[((35>4-{[((1，1-二曱基乙基))氧基]羰基}-3-曱基-l-哌嗪基)曱基-3-(曱氧基)苯基]乙酸(D36)使用类似于对D26所述的方法，从D35制备目标化合物。描述37(25)-4-{[4-(2-{4-(3-氟苯基)氨基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)-2-(曱氧基)苯基曱基}-2-曱基-l-哌嗪羧酸(l,l-二曱基乙基)酯(D37)将D360.36mmol)、D5b(46mg，0.24mmol)和1-羟基苯并三唑(49mg,0.36mmol)在DMF(9ml)和DCM(3ml)中的混合溶液在室温下搅拌过夜。加入净化树脂(PS-工发、PS-异氰酸酯和MP-碳酸酯)，将混合物搅拌2小时，然后过滤。以层析纯化，得到目标化合物(42mg)。MS(ES):MH+555。描述384-[(3-氰基-4-氟苯基)氨基]-l-哌啶羧酸(l，l-二甲基乙基)酉旨(D38)使用类似于对D10a所述的方法，从5-溴-2-氟苄腈和4-氨基-l-哌啶羧酸(l，l—二曱基乙基)酯制备目标化合物。描述392_氟一5_(4_哌啶基氛基)千腈(039)使用类似于对D10b所述的方法，从D38制备目标化合物。描述40(25)-4-{14-(2-{4-[(3-氰基-4-氟苯基)氨基1-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基1曱基)-2-曱基-l-哌嗪羧酸(l,l-二曱基乙基)酉旨(D40)使用类似于对D29所述的方法，从D8和D39制备目标化合物，但反应时间为过夜，且在层析之前进行水处理(DCM/水)。描述414-(3-{4-[(4-氟苯基)氨基1-1-哌啶基}-3氧代丙基)苯曱醛(D41)步骤1:将(2E)-3-(4-曱酰基苯基)-2-丙烯酸(2.55g)溶于EtOH(250ml)中，在大气压下以10Q/。Pd/C(0.8g)作为催化剂氢化。5小时后，将反应混合物过滤，并浓缩，得到3-[4-(羟基曱基)苯基]丙酸和3-(4-曱基苯基)丙酸(2.43g)的1:1混合物。步骤2:将来自步骤1的酸性混合物(500mg)、,[3-(二曱基胺基)丙基]-W-乙基碳二亚胺盐酸盐(723mg，3.78mmo1)、1-羟基苯并三唑(578mg，3.78mmol)的DMF(10ml)溶液以D2(561mg，2.9mmol)处理，将混合物在室温下搅拌2小时。真空去除DMF，加入EtOAc和水。将水相以EtOAc萃取，合并的有机相以饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2S04)，并浓缩，得到[4-(3-{4-[(4-氟苯基)氨基]-1-哌啶基}-3-氧代丙基)苯基]曱醇和,(4-氟苯基)-1-[3-(4-曱基苯基)丙酰基]-4-哌啶胺(1.1g)的混合物。步骤3:将此混合物全部溶于DCM(20ml)中，以二氧化锰(2g)处理。搅拌过夜后，进一步加入二氧化锰(5g)，再继续搅拌30分钟。将混合物过滤，浓缩，并以层析纯化(10-卯％EtOAc/戊烷)，得到黄色胶状的目标化合物(282mg)。MS(ES):MH+355。描述424-(3-{4-[(3-氟苯基)氨基-1-哌啶基}-3-氧代丙基)苯曱醛(042)使用类似于对D41所述的方法，从D5b制备目标化合物。描述43(2凡65)-4-[(4-溴苯基)曱基-2，6-二甲基-1-哌。秦羧酸(1，1-二曱基乙基)酉旨(D43)在室温下将4-溴苯曱醛(1.85g,lOmmol)、(2凡6Q-2,6-二曱基-l-哌。秦羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(2.15g,10mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g)在1，2-DCE(35ml)中的混合溶液搅拌3天。加入饱和NaHC03水溶液，将混合物搅拌30分钟。产物以EtOAc萃取，将萃取液干燥(Na2S04)，并浓缩。将残留物溶于DCM中，以PS-肼树脂搅拌处理2小时。将该树脂通过过滤去除，真空去除溶剂。层析(0-40。/。EtOAc/己烷)，得到目标化合物(3.52g)。MS(ES):MH+383/385。描述44(4-[((35)-4-{[((1，1-二曱基乙基》氧基羰基}-3-甲基-1-哌嗪基)曱基苯基}丙二酸二乙基酯(D44)使用类似于对D7所述的方法，从D43制备目标化合物。描述45{4-[((35)-4-{[((1，1-二曱基乙基))氧基羰基}-3-曱基-1-哌嗪基)曱基]苯基〉(曱基)丙二酸二乙基酯(D45)将D44(538mg,1.16mmol)的DMF(10ml)溶液在0°C氩气下逐滴加至氢化钠(61mg，60%w/w的油溶液，1.51mmol)的DMF(2ml)溶液中。搅拌10分钟后，加入碘曱烷(0.144ml,2.32mmo1)，允许反应混合物被加热至室温超过l小时。加入氯化铵溶液，将混合物以EtOAc萃取。萃取液以饱和NaHC03水溶液和水洗涤，然后干燥(Na2S04),并真空浓缩。以0-10。/。EtOAc/己烷洗脱层析，得到澄清胶状的目标化合物(356mg)。MS(ES):MH+477。描述462-{4-[((35)-4-{((1，1-二曱基乙基))氧基羰基}-3-曱基-1-哌嗪基)曱基]苯基〉丙酸(D46)将D45(356mg，1.34mmol)在2MNaOH溶液(3ml)和1,4陽二噁烷(3ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后在80。C搅拌3小时。真空去除溶剂，加入水，将混合物以2MHC1调节至pH4。产物以EtOAc萃取，将萃取液以盐水洗涤，然后干燥(Na2S04),并浓缩，得到目标化合物(256mg)。5H(CDC13，400MHz)7.32(2H，d),7.27(2H,d)，4.10(2H，m)，3.74(1H,q),3.49(2H，brs)，2.64(2H,m),2.14(2H,m),1.52(3H,d)，1.46(9H，s),1.30(6H,d)。MS(ES):MH+377,(M-H+)375。描述47(2/，65>4-({4-[1，1-二曱基-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]苯基}曱基)-2，6-二甲基-l-哌嗪羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D47)将2-曱基丙酸曱酯(188ul，1.64mmol)的甲苯(3ml)溶液在手套式操作箱条件下加至二环己基酰胺锂(362mg,1.93mmol)中。将悬浮液搅拌10分钟，然后加至D43(570mg，1.49mmol)和双(二千叉丙酮)4巴(0)(43mg，0.074mmo1)的混合物中。加入三(叔丁基)膦(18ul，0.074mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，以0-90%EtOAc/石油醚洗脱层析，得到黄色油状的目标化合物(395mg)。5H(CDC13,250MHz)7.29(4H,m)，4.07(2H,m),3.66(3H,s),3.46(2H，s)，2.61(2H,m),2.12(2H，dd)，1.58(6H，s),1.46(9H,s)，1.29(6H,d)。MS(ES):MH+405。描述482-{4-[((3凡55)-4-{[((1，1-二曱基乙基))氧基羰基}-3，5-二曱基-1-哌嗪基)甲基I苯基}-2_曱基丙酸(D化)在室温下将D47(395mg，0.978mmol)和氢氧化锂一水合物(82mg,1.95mmol)在水(5ml)和1，4-二噁烷(10ml)中的混合溶液搅拌3天。真空去除溶.剂，将残留物溶于水。将溶液以醚洗涤，以1MHC1酸化至pH4，然后以DCM(x2)萃取。将合并的有机相干燥(Na2S04)，并真空浓缩，得到黄色泡沫状的目标化合物(316mg)。5H(CDC13,250MHz)7.35(4H，m)，4.11(2H,br),3.71(2H,br),2.67(2H，br)，2.17(2H,br)，1.61(6H,s),1.46(9H，s)，1.33(6H,brd)。MS(ES):MH十391，(M-H+)389。描述49(2^)-3-(5-甲酰基-2-吡啶基)-2-丙烯酸乙基酯(049)在170°C将2-溴-5-曱酰吡啶(500mg，2.6mmo1)、丙烯酸曱酯(0.6ml，6.5mmol)、三(邻曱苯基)膦(80mg，0.26mmo1)、烯丙基氯化钇(II)二聚体(47mg:0.13mmol)和乙酸钠(1.08g,8mmol)在DMF(10ml)中的混合溶液在微波反应器中加热0.75小时。将反应混合物通过061^@过滤，然后以DCM和水稀释。将有机相千燥，真空浓缩，以层析纯化，得到白色固体的目标化合物(50mg)。5H(CDC13,250MHz)10,14(1H,s)，9.09(1H，d)，8.19(1H，dd),7.72(lH，d)，7.57(lH，d),7.08(lH，d),3.85(3H，s)。MS(ES):MH+192。描述50(2^-4-({6-[(1￡)-3-(乙氧基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-吡啶基}曱基)-2-曱基小哌溱羧酸苯基曱基酯(D50)使用类似于对D6所述的方法，从D49和苯基曱基(25>2_曱基-1-哌嗪羧酸酯制备目标化合物。描述51(2￡>3-{5-[((3^-3-曱基-4-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-1-哌嗪基)曱基]-2-吡啶基)-2-丙烯酸(D51)使用类似于对D48所述的方法，从D50制备目标化合物，但反应时间为3小时。描述52(2"-4-{[6-((1^-3-{4-[(3-氟苯基)氨基-1-哌啶基}-3-氧代-1-丙烯-1-基)-3-吡啶基曱基}-2-曱基-l-哌嗪羧酸苯基甲基酯(D52)使用类似于对D37所述的方法，从D51和D5b制备目标化合物。描述53(25>4-({2-氯-4-[2-(曱氧基)-2-氧代乙基]苯基}曱基)-2-曱基-1-哌嗪羧酸(1，l-二曱基乙基)酉旨(D53)使用类似于对D6所述的方法，将三乙胺(l.leq)加至反应混合物，反应时间为约3天，从(3-氯4-曱酰基苯基)乙酸曱基酯(Epple，R.等，PCTInt.Appl.WO2005116000)和(2S)-2-曱基-l-哌嗪羧酸(l,l-二曱基乙基)酯盐酸盐制备目标化合物。描述54{3-氯-4-[((35)-4-{[((1，1-二曱基乙基))氧基1羰基}-3-曱基-1-哌嗪基)曱基苯基)乙酸(D54)使用类似于对D48所述的方法，反应时间为4小时，从D53制备目标化合物。描述55(25)-4-{[2-氯-4-(2-{4-[(3-氟苯基)氨基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基甲基卜2-曱基-l-哌嗪羧酸(l，l-二曱基乙基)酉旨(DS5)使用类似于对D37所述的方法，在氩气下完成反应，从D54和D5b制备目标化合物。描述56iV-(3-氟苯基)4-哌啶胺盐酸盐(D56)将3-氟苯胺(28.38ml，0.296mol)加至4-氧代-l-哌啶羧酸酯(60g,0.302mol)的1，2-DCE(600ml)溶液中，将混合物搅拌15分钟。在5分钟里逐渐加入三(乙酰氧基)硼氲化钠(83g,0.392mol)，将混合物搅拌5.5小时，然后倒入2MHC1(100ml)、水(200ml)和冰(ll)的混合物中。分离各相，将水相以DCM(200ml)萃取。将合并的有机相在MgS04上干燥，浓缩，得到浅黄色固体，将其溶于MeOH(400ml)中，以2MHC1(100ml)处理。将得到的溶液在60。C搅拌过夜。加入5MHC1(100ml),再继续加热7小时。将反应混合物真空浓缩，得到黄色油状固体。将此固体从MeOH/EtOAc重结晶，得到两批目标化合物(42.6g(fe17.0g)。然后将这两批化合物从IMS/EtOAc重结晶，将得到的各批化合物在50°C真空干燥，得到目标化合物(49.0g，总重)。&(MeOD，250MHz)7.54(1H,q),7.24(2H，m),7.15(1H,t)，3.89(1H,m),3.54(2H,d),3.11(2H,t),2.24(2H,d),2.01(2H，m)。描述574-[(3-氟苯基)氨基-l-哌啶羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(D57)将三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)374g,0.35mol)加至搅拌的4-氧代-l-哌啶羧酸(l，l-二甲基乙基)酯(50g，0.25mol)和3-氟苯胺(24ml，0.25mol)的醋酸异丙酯(i-PrOAc，500ml)溶液，将浆状物搅拌过夜。描述58邪-氟苯基)画4-派咬胺(D58)将水(250ml)加至在D57中形成的浆状物，将混合物搅拌并加热至30-35°C，分离各层。加入5M硫酸水溶液(75ml)，将混合物在50-55°C搅拌5小时。加入水(250ml)，将混合物冷却至30-35°C，分离各层。将水溶液以叔丁基曱基醚(TBME,250ml)稀释，将混合物搅拌1分钟，再小心地加入32%w/wNaOH水溶液(140g,100ml),碱化至pH12-14,保持温度在30至35。C之间。分离各层，将水相以新鲜的TBME(250ml)萃取。将合并的有机萃取液在25至35°C以20%w/vNaCl水溶液(200ml)洗涤，分离出水层，将有机溶液在大气压下蒸馏至终体积为约200ml,冷却至50。C。在45-50。C緩慢地加入异辛烷(250ml)，去除加热浴，将反应混合物冷却至20-25°C。将溶液在20-25。C搅拌过夜。加入异辛烷(250ml),将浆状物加热至40。C，真空蒸馏至终体积为250ml,保持温度在30至40。C之间。将最终的浆状物冷却至0-5。C(在冰水中)，搅拌40分钟，过滤，将固体以异辛烷(2x100ml)洗涤，在44°C真空干燥3小时，得到目标产物(33.5g)。5H(DMSO-d6，400MHz)7.04(1H,q),6.40(1H,m)，6.31(1H，m),6.23(1H,m)，5.77(1H，d),3,50-2.60(1Hbrs),3.23(1H，m),2.93(2H，m),2.55(2H,m),1.85(2H,m)，1.20(2H,m)。描述59{4-[((3外4-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-甲基-1-哌嗪基)甲基1苯基}乙酸(D59)将[4-(溴曱基)苯基]乙酸(75g,0.33mol)加至4-曱基-2-戊酮(MIBK，750ml)，冷却至7。C,一次性加入手性的哌口秦((l,l-二曱基乙基)(2Q-2-曱基-l-哌溱羧酸酯，72g,0.36mo1)。将浆状物冷却至5°C,在21分钟里逐滴加入二异丙基乙胺(DIPEA，112ml，0.64mol)，保持温度低于5°C。加入后，将浆状物在3。C搅拌过夜。加入氢氧化钠(1M,750ml),将反应混合物调节至21°C，允许分离各层。将反应容器以水(250ml)洗涤，将水层返回至反应容器中。加入新鲜的MIBK(375ml),搅拌混合物。将混合物通过加入浓盐酸酸化至约pH5。将容器中的内容物剧烈搅拌5分钟，分离各相，将水相以更多的MIBK(2x375ml)萃取，每次将水层的pH调节至5.1-5.3。合并有机相(约1.5升)，去除500ml溶剂。然后将反应混合物冷却至室温过夜，再去除500ml溶剂，剩下600ml的终体积(8vo1)，得到目标产物的干燥溶液。描述60(25>4-{[4-(2-{4-[(3-氟苯基)氨基小哌啶基}-2-氧代乙基)苯基曱基}-2-曱基-1-哌嗪羧酸(l，1-二曱基乙基)酯将羰基二咪唑(CDI,53g,0.33mol)分两次加至来自D59的干燥溶液(冷却至室温)，间隔15分钟。将得到的混合物加热至62°C,再搅拌15分钟。一次性加入D58(63.5g,0.33mol)，得到轻微的放热反应，将内容物加热至68°C。将混合物冷却至62°C，再搅拌2小时，然后在2小时里冷却至0。C，保持在0。C过夜。将最终的浆状物过滤，将固体以冰冷的MIBK(3x75ml)洗涤，在50°C真空干燥过夜，得到目标产物(142g)。5H(CDC13,500MHz)1.08(IH,m)，1.23(3H,d)，1.35(1H,m),1.45(9H,s)，1.95(1H，m),2.05(2H,m),2.10(1H,m),2.57(1H，d),2.73(1H,d)，2.89(1H,m)，3.10(2H,m),3.37(1H,d)3.40(1H,m),3.50(1H，d)，3.60(1H,brs),3.73(2H,s),3.77(1H,m)，3.85(1H，m),4.15(1H,m),4.51(1H，m)，6.24(1H，m),6.31(1H,m),6.38(1H,m),7.06(1H，m),7.19(2H,m),7.27(2H,m)。实施例11-[(4-{[(3/，55>3，5-二甲基-1-哌。秦基]曱基)苯基)乙酰基]-7V-(4-氟苯基)-4-哌啶胺(El)将D4(149mg,0.438mmol)和(2/,65>2，6-二甲基-l-哌。秦羧酸(l，l-二曱基乙基)酯(94mg,0.438mmol)在1,2-DCE(3ml)中的混合物在室温下搅拌5分钟。加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(139mg,0.66mmo1),将混合物搅拌3小时，然后加入饱和NaHC03水溶液。将混合物搅拌15分钟，然后以EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2S04),真空浓缩，所得到的粗产物以层析纯化。以20-90%EtOAc/戊烷洗脱，得到(2i,6Q-4-([4-(2-(4-[(4-氟苯基)氨基]-l-哌啶基}-2-氧代乙基)笨基]曱基}-2,6-二曱基-l-哌嗪羧酸(l,l-二曱基乙基)酉旨(143mg)。5H(CDC13，400MHz)1.06(1H,m),1.27(6H,d),1.30(1H,m),1.46(9H，s),1.93(1H,m)，2.05(1H,m),2.12(2H,dd),2.59(2H，d)，2.88(1H,m),3.13(1H,m),3.29(1H,m)，3.38(1H,m),3.45(2H，s),3.74(2H，s),3.86(1H,m),4.07(2H,m),4.50(1H,m)，6.50(2H,m),6.87(2H，t),7.20(2H，m)，7.31(2H,d)。MS(ES):MH+539将此产物全部溶于2:1DCM/TFA中，搅拌1小时。将混合物浓缩，使用IsoluteSCXcartridge分离游离碱目标化合物。SH(CDC13,400MHz)1.01(6H，d),1.06(1H，m),1.29(1H,m),1.62(2H，t),1.93(1H,m)，2.04(1H,m),2.74(2H，d)，2.83-2.94(3H，m)，3.12(1H，m)，3.36(2H，m)，3.46(2H，s),3.73(2H，s),3.86(1H，m),4.51(1H,m),6.55(2H，m),6.86(2H,t),7.20(2H,m),7.26(2H,d)。MS(ES):MH+439将此化合物转化为目标化合物的二盐酸盐(104mg)。7V-(3-氟苯基)-1-[(4-{[(35>3-曱基-l-哌嗪基曱基}苯基)乙酰基I-4-哌啶实施例2将D8(115mg,0.3mmo1)、聚合物支持的DCC(270mg,1.7mmol/g，0.45mmol)和1-羟基苯并三唑(55mg,0.36mmol)在2:1DMF/DCM(3ml)中的混合物以D5b(58mg,0.3mmol)处理，并搅拌过夜。将净化树脂(PS-三應、PS-异氰酸酯和Si-碳酸S旨)和DCM(约3ml)—起加入。将混合物搅拌约2小时，然后过滤和浓缩。层析(O-60%EtOAc/戊烷)，得到(25>4-{[4-(2-{4-[(3-氟笨基)氨基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基]曱基}-2-曱基-1-哌。秦羧酸笨基曱基酯(81.6mg)。MS(ES):MH+559将此化合物全部在具有10%Pd/C催化剂(约20mg)的MeOH(约5ml)中氬化2小时。层析(0-20%MeOH/DCM)，得到目标化合物(29.6mg)。5H(CDC13:400MHz)7.26(2H，d),7.20(2H，m),7.06(1H，q),6.36(1H，m),6.31(1H，m)，6.25(1H,m),4.52(1H,m),3.86(1H,m),3.73(2H，s),3.66(1H，m),3.48(2H,s):3.41(1H,m)，2.84-3.16(6H,m),2.76(2H，d),2.03-2.13(2H，m)，1.94(1H,m)，1.78(1H，t),1.34(1H，m),1.05(4H，m)。MS(ES):MH+425将此化合物全部以1.1eq的1MHC1的Et20溶液处理，得到目标化合物的盐酸盐(25mg)。MS(ES):MH+425实施例2:替代方法(A)iV-(3-氟苯基)-1-[(4-{[(3^)-3-甲基-l-哌。秦基]曱基}苯基)乙酰基_4-哌啶胺(E2)将D19(83.01g,0.158mol)的DCM(900ml)溶液分成两份，将各部分冷却至0。C,再以TFA(100ml)处理。在0°C搅拌0.5小时后，将反应加热至室温，再搅拌3.25小时。真空去除溶剂，将残留物合并，再分散于DCM和2MNaOH溶液之间。将水相以DCM(x2)再萃取，然后将合并的有才几相以2MNaOH和盐水洗涤。将有机相干燥，真空浓缩，得到米色固体。将NaOH相以DCM再萃取，干燥，浓缩，得到另一批白色泡沫状物。将这两批合并，得到米色固体的目标化合物(66.94g)。MS(ES):MH+425。将此物质(66.22g,0.156mmol)溶于45-50°C的EtOAc(1.71)中，得到均一的淡黄色溶液，然后将此溶液冷却至室温，再充盈氩气。在剧烈搅拌的情况下加入1MHC1的Et20溶液(156ml，0.156M)，15分钟后，将得到的乳油状白色沉淀在氩气下通过过滤收集。将此沉淀再以EtOAc(0.81)洗涤，然后在氩气下于滤纸上部分干燥15分钟。再将此固体在80。C真空干燥，得到目标化合物的盐酸盐(58.95g)。MS(ES):MH+425。实施例2:替代方法(B)iV-(3-氟苯基)-1-[(4-{[(35>3-曱基-l-哌嗪基曱基}苯基)乙酰基I-4-哌啶胺(E2)将D60(20g，0.038mol)和1M硫酸(80ml，4vol)的混合物加热至55。C士3。C，再将此浆状物搅拌90分钟。将溶液冷却至25。C,并以i-PrOAc(100ml,5vol)萃取。将硫酸溶液以新鲜的i-PrOAc(100ml，5vol)稀释，再将混合物通过緩慢加入32%w/w氢氧化钠(23g,1.15wt)碱化至pH12-14,保持温度在20°C和30°C之间。将水层分离，以i-PrOAc(2x1OOml)萃取两次以上，然后将合并的有机萃取液以20%w/vNaCl水溶液(60ml，3vol)洗涤。将有机溶液在大气压下蒸馏至终体积为200ml，再以新鲜的i-PrOAc(100ml,5vol)稀释。将溶液加热至回流，通过滤纸热滤，再在大气压下蒸馏至终体积为200ml。然后在1小时内将溶液緩慢冷却至30°C,将得到的浆状物冷却至5。C，再搅拌45分钟。将固体通过过滤收集，以预冷的i-PrOAc(2x2vol)洗涤，真空干燥过夜，得到目标产物(12.63g)。5H(CDC13,400MHz)7.27(2H,d),7.20(2H,m)，7.06(1H,q),6.37(1H,m),6.32(1H,m)，6.25(1H,m)，4.52(1H,m)，3.86(1H,m),3.74(2H，s)，3.61(1H，m),3.46(2H,s),3.41(1H:m),3.12(1H，m)，2.81-2.94(4H，m)，2.73(2H，m)，1.92-2.06(3H,m)，1.65(1H,m),1.30(1H，m),1.07(1H,m),0.99(3H,d)。使用类似于对实施例2所述的方法，将下述实施例E3-E11从D8和表中所示的胺制备，但在酰胺形成步骤中使用MP-碳酸酯代替Si-碳酸酯，且说明书第49/59页在去保护步骤中使用钯黑代替10%Pd/C。化合物具有通式结构其中将YR3例示于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>使用类似于对实施例2所述的方法，将下述实施例E12从D26和表中所示的胺制备，但在酰胺形成步骤中使用MP-碳酸酯代替Si-碳酸酯，且在去保护步骤中使用钯黑代替10%Pd/C。化合物具有通式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中将YR3例示于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>实施例137V-(3-氟苯基)-1-[(4-{[(3/)-3-甲基-l-哌嗪基I曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶胺(E13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>将D29(136mg，0.24mmol)的溶液在具有钯黑催化剂(68mg)的MeOH(5ml)中氢化0.75小时。将反应混合物真空浓缩，所得到的淡黄色粗制油，以层析纯化。以0-10%(2MNH3MeOH溶液)/DCM洗脱，得到无色油状的目标化合物(38mg)。SH(CDC13,400MHz)7.27(2H，d)，7.20(2H，d),7.07(1H,q)，6.37(1H，m)，6.31(1H,m)，6.25(1H，d)，4.52(1H,m),3.86(1H，m),3.74(2H,s),3.62(1H，m),3.47(2H,s),3.42(1H,m),3.13(1H，m),2.90(4H,m),2.75(2H,m),2.00(4H,m),1.69(1H,t)，1.30(1H,m)，1.06(1H，m)，1.02(3H,d)。MS(ES):MH+425。将此化合物全部以1.1eq的1MHC1的Et20溶液处理，得到目标化合物的盐酸盐(41mg)。MS(ES):MH+425。使用类似于对实施例2所述的方法，将下述实施例E14-E20从D28和表中所示的胺制备，但在酰胺形成步骤中使用MP-碳酸酯代替Si-碳酸酯，且在去保护步骤中使用钯黑代替10%Pd/C。化合物具有通式结构其中将YR例示于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>实施例21iv-(3-氟苯基)-i-(3—(曱氧基H-u(35)-3-曱基-i-哌嗪基曱基}苯基)乙酰基]4-哌啶胺(E21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>将D37(42mg,0.075mmol)的DCM(5ml)溶液以TFA(1.3ml)处理，然后将反应在室温氩气下搅拌。真空去除溶剂，将残留物分散于DCM和水之间。将水相以2MNaOH溶液碱化至pH14，然后以EtOAc(x3)萃取。将合并的有机相干燥，真空浓缩，得到无色油状的目标化合物(20mg)。5H(CDC13,250MHz)7.27(1H，d),7.07(1H,q),6.79(2H,m),6.22-6.41(3H,m)，4.52(1H,m)，3.87(1H,m)，3.81(3H,s),3.74(2H，s),3.65(1H,m),3.54(2H,s),3.40(1H，m),3.14(1H,m)，2.79-2.97(6H,m)，1.92-2.22(4H,m),1.77(1H,m),1.27(1H，m),1.07(1H,m)，1.02(3H,d)。MS(ES):MH+455。将此化合物全部以1MHC1的Et2O溶液(40ul)处理，得到乳状固体的目标化合物的盐酸盐(14mg)。MS(ES):MH+455。实施例222-氟-5_({1-[(4-{[(3^-3-曱基-l-哌嗪基甲基}苯基)乙酰基卜4-哌啶基}氨基)苄腈(E22)向在水浴中冷却的D40(133mg,0.24mmol)的DCM(4ml)溶液加入TFA(lml)。将混合物搅拌l小时，然后加热至室温，再搅拌2小时。真空去除溶剂，以层析纯化，以0-10%(2MNH3MeOH溶液)/DCM洗脱，然后以MDAP洗脱，得到透明固体的目标化合物(58.5mg)。5H(CDC13,400MHz)7.31(2H，d),7.21(2H，d),7.07(2H,m),7.00(1H,m),5.38(1H，d),3.94(1H,m),3.55(2H,s),3.49(4H,m)，2.81-2.98(5H,m),2.75(2H,m)，2.02(3H,m)，1.69(lH,t),1.46(2H，m),1.00(3H，d)。MS(ES):MH+450。将全部产物溶于DCM，以1MHC1Et20(143ul)溶液处理得到目标化合物的盐酸盐(75mg)。MS(ES):MH+450。实施例231-3-(4-{[(3/，55>3，5-二曱基-l-哌。秦基]曱基}苯基)丙酰基-^-(4-氟苯基)-4-哌咬胺(E23)向D41(100mg，0.282mmol)和(2凡65>2，6-二曱基-1-哌嗪羧酸(1,1-二曱基乙基)酯(61mg，0.283mmol)在1，2-DCE(5ml)中的混合物加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(90mg，0.423mmo1),然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHC03水溶液，将混合物搅拌15分钟，然后以EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2S04)，真空浓缩，得到粗产物，将产物通过层析纯化，以0-100%EtOAc/戊烷洗脱，得到(2iAS0-4-U4-(3-(4-[(4-氟苯基)氨基]-l-哌啶基)-3-氧代丙基)苯基]曱基}-2，6-二曱基-1-哌嗪羧酸(1，1-二曱基乙基)酯。MS(ES):MH+553将此化合物全部溶于2:1DCM/TFA(3ml)，再搅拌1.5小时。将混合物浓缩，然后使用IsoluteSCXcartridge将目标化合物(100mg)分离。SH(CDC13，400MHz)7.23(2H，d)，7.17(2H，d)，6.88(2H,t),6.53(2H,m),4.52(1H，m),3.79(1H，m)，3.42(4H,m),3.09(1H,m)，2.94(4H,m),2.83(1H,m)，2.75(2H,m),2.63(2H,m)，2.03(2H,m),1.59(2H，t)，1.29(1H,m)，1.17(1H,m),1.02(6H,d)。MS(ES):MH+453。将此化合物全部溶于DCM,再以1MHC1的Et20溶液(243ul)处理，得到目标化合物的盐酸盐(98mg)。MS(ES):MH+453。使用类似于对实施例23所述的方法，将下述实施例E24从D42制备。化合物具有通式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中将YR"例示于下表中实施例化合物YR3MH+24l-[3-(4-([(3i，5Q-3，5-二曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-,(3-氟苯基)-4-哌啶胺(E24)H453实施例257V-(4-氟苯基)-1-[3-(4-{[(35)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-4-哌咬胺(E25)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>向D41(100mg，0.282mmol)和(25>2-曱基-l-哌嗪羧酸苯基曱基酯(66mg，0.281mmol)在1,2-DCE(5ml)中的混合物加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(90mg，0.423mmo1)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHC03水溶液，将混合物搅拌15分钟，然后以EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2S04)，真空浓缩，得到粗产物，将产物通过层析纯化，以0-100%EtOAc/戊烷洗脱，得到(25)-4-{[4-(3-{4-[(4-氟苯基)氨基]-1-哌啶基}-3-氧代丙基)笨基]曱基}-2-曱基-1-哌。秦羧酸苯基曱基酯。MS(ES):MH+572将此化合物在具有10%Pd/C催化剂(20mg)的MeOH(5ml)中氬化2.5小时。将混合物过滤，浓缩，再以MDAP纯化，得到目标化合物(69mg)。5H(CDC13，400MHz)7.24(2H，d),7.17(2H，s),6.88(2H,t),6.53(2H，m),4.51(1Hm),3.79(1H，m),3.43(4H,m),3.09(1H,m),2.73-2.98(8H,m)，2,63(2H,t),1.96-2.06(5H，m),1.27(1H,m),1.15(1H,m)，1.00(3H，d)。MS(ES):MH+439。将此化合物全部以1MHC1的Et20溶液(174ul)处理，得到目标化合物的盐酸盐(69mg)。MS(ES):MH+439。使用类似于对实施例25所述的方法，将下述实施例E26从D42制备。化合物具有通式结构o其中将YR"列示于下表中实施例化合物YR3MH+261(3-氟苯基)-1-[3-(4-{[(36>3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-4-哌啶胺(E26)H439实施例271-[2-(4-{[(37，55>3，5-二甲基-l-哌溱基曱基}苯基)丙酰基]-7V-(4-氟苯基)-4-哌啶胺(E27)将D46(100mg,0.27mmol)、聚合物支持的DCC(310mg,1.3mmol/g,0.40mmol)和l-羟基苯并三唑(50mg，0.324mmol)在2:1DMF/DCM(3ml)中的混合物以D2(51mg,0.26mmol)处理，然后将混合物搅拌过夜。将净化树脂(PS-三胺、PS-异氰酸酯和Si-碳酸酯)和DCM(约3ml)—起加入。将混合物搅拌约3小时，然后过滤和浓缩，得到(2i，6Q-4-([4-(2-(4-[(4-氟苯基)氨基]-1-哌啶基}-1-曱基-2-氧代乙基)苯基]曱基}-2,6-二曱基-1-哌嗪羧酸(1,1-二曱基乙基)酯。MS(ES):MH+553.将此化合物全部溶于DCM(2ml)和TFA(lml)中，然后搅拌1.5小时。真空去除溶剂，将残留物从曱苯和醚重蒸。使用IsoluteSCXcartridge纯化，先以MeOH洗脱，再以2MNH3的MeOH溶液洗脱，得到目标化合物。MS(ES):MH+453。将此化合物全部溶于DCM,然后以l.l叫1MHC1的醚溶液处理，得到目标化合物的盐酸盐(122mg)。MS(ES):MH+453。使用类似于对实施例27所述的方法，将下述实施例E28从D46和D5b制备。化合物具有通式结构其中将YR例示于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>实施例291_[2-(4-{[(3及，55)-3，5-二曱基-1-哌唤基]曱基}苯基)-2-曱基丙酰基1-7\44-苯基)-4-哌啶胺(E29)将D48(100mg,0,256mmo1)、聚合物支持的DCC(296mg，1.3mmol/g,0.385mmol)和1-羟基苯并三唑(18mg,0.128mmol)在1:4DMF/DCM(5ml)中的混合物以D2(50mg，0.256mmol)处理，然后将混合物搅拌过夜。加入净化树脂(PS-三胺、PS-异氰酸酯和Si-碳酸酯)，将混合物振摇2小时，然后过滤和浓缩，得到(2凡65>4-{[4-(2-{4-[(4-氟苯基)氨基]-1-哌啶基}-1,1-二曱基-2-氧代乙基)苯基]曱基}-2,6-二曱基-1-哌嗪羧酸(1,1-二曱基乙基)酯，MS(ES):MH+567。将此化合物全部以4MHC1的1,4-二噁烷溶液(2ml)处理1小时。真空去除溶剂，得到目标化合物的二盐酸盐(115mg)。MS(ES):MH+467。使用类似于实施例29中所迷的方法，将下述实施例E30-E31从D48和表中所示的胺前体制备。化合物具有通式结构其中将YW例示于下表中实施例胺前体化合物YR3MH+<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例327V-(3-氟苯基)-1-[3-(5-{[(35)-3-曱基-l-哌溱基曱基}-2-吡啶基)丙酰基-4-哌啶胺(E32)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>将D52(47mg，0.082mmol)的溶液在具有钯黑催化剂(23mg)的MeOH(4ml)中氢化1.5小时。将反应混合物处理后，再以层析纯化，得到目标化合物(4mg)。5H(CDC13,400MHz)8.42(1H,d),7.57(1H,dd)，7.20(1H,d),7.08(1H,q),6.26-6.41(3H，m)，4.50(1H，m)，3.92(1H，m)，3.67(1H，m)，3.46(2H,m)，3.15(3H,m)，2.81-2.98(6H，m)，2.73(2H,d),2.05(3H，m)，1.67(2H，m)，1.39(2H,m)，1.06(lH，m),1.02(3H,d)。MS(ES):MH+4復将此化合物全部转化为目标化合物的盐酸盐(4mg)。实施例331-[(3-氯-4-{[(35)-3-曱基-l-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰基-AK3-氟苯基)-4-哌咬胺(E33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>向D55(156mg,0.28mmol)的DCM(20ml)溶液加入TFA(5ml)。将混合物在室温下搅拌6小时。真空去除溶剂，将残留物分散于DCM和水之间。将水层以NaOH浓溶液碱化至pH14，然后以DCM(x3)萃取。将合并的有机相干燥(MgS04)，浓缩，得到无色油状的目标化合物(118mg)。5H(CDC13,400MHz)7.43(1H,d),7.25(1H,s),7.09(2H，m)，6.38(1H,td),6.33(1H,dd),6.26(1H,m)，4.52(1H,m),3.85(1H,m),3.70(2H,s)，3.62(1H，m)，3.57(2H,s),3.44(1H，m),3.16(1H,m),2.91(4H，m),2.77(2H，m),2.07(3H，m)，1.78(1H,t),1.33(1H,m),1.15(lH，m)，1.02(3H,d)。MS(ES):MH+459/461将此化合物全部溶于MeOH，然后以1MHC1的Et20溶液(0.28ml)处理，得到目标化合物的盐酸盐(106mg)。MS(ES):MH+459/461。GPR38FLIPR功能激动剂测定方法在测定前24小时，将稳定表达GPR38受体的CH0-K1细胞接种于(10,000细胞/孔)涂有聚-D-赖氨酸的384-孔黑壁、透明底部的微量板(Greiner)中。在测定当天，使用细胞洗涤器将培养基从细胞板吸除(留下10ul培养基)。立即向细胞中加入加样緩沖液[Tyrodes(Elga水+145mMNaCl+5mMKC1+20mMHEPES+10mM葡萄糖+lmMMgCl2)+1.5mMCaCl2+0.714mg/mlProbenicid(预溶于1MNaOH中)+0.25mM亮黑+2uMFluo4染料]，然后在37.5°C孵育1小时。然后将板在焚光成像板阅读器(FLIPR，MolecularDevices)上测定。将主化合物板制备于100%DMSO中。使用的最高浓度为3mM(在试验中得到12(iM终浓度)，将此浓度连续地进行l:4稀释。将来自主板的lul转移至子板，向其中加入50|^1化合物稀释緩沖液(Tyrodes+lmg/mlBSA+1.5mMCaCl2)。在FLIPR中，将10ul测试化合物加至细胞，在1分钟里测定荧光的变化。将相对于基线的荧光的最大变化用于确定激动剂反应，使用4参数的回归方程构建浓度反应曲线。本发明例示的化合物在FLIPR试验中pEC50>6.5。权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐其中A为任选被卤素、C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基取代的苯基或6-员杂芳基环；R1和R2独立地为H或C(1-4)烷基；R3为任选被取代的苯基或任选被取代的5或6员杂芳基；X为(CR4R5)n；n为1或2；Y为NH、O或CH2；R4和R5独立地选自氢和C(1-4)烷基。2.式(I)化合物或其可药用盐，其中A为苯基或吡^定基；R'为氢或曱基；W为氢或曱基；R为任选被取代的苯基；Y为NH或0;X为(CR4R、；n为1或2;以及114和115独立地为氢或曱基。3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中(哌。秦基)亚甲基取代基和X彼此处于环A的对位。4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R'及R"不为氬，哌。秦CW友具有3尺5S-构型。5.化合物，选自l-[(4-([(3/，5Q-3，5-二曱基-l-哌溱基]曱基}苯基)乙酰基]-,(4-氟苯基)-4-哌咬胺AK3-氟苯基)-1-[(4-{[(3^>3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]_4_哌啶胺1(4-氟苯基)-1-[(4-{[(38)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}-苯基)乙酰基]-4-哌啶胺3-({1-[(4-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈4-({1-[(4-{[(3S)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈^(3,4-二氟苯基)-1-[(4-{[(38)-3-曱基-1-哌。秦基]曱基}-苯基)乙酰基]-4-哌口定胺N-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-l-[(4-([(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基)苯基)乙酰基]-4-哌啶胺(3S)-l-([4-(2-(4-[(4-氟苯基)氧基]-l-哌啶基〉-2-氧代乙基)苯基]曱基〉-3-曱基哌。秦(3S)-l-{[4-(2-{4-[(3-氟苯基)氧基]-l-哌啶基}-2-氧代乙基)笨基]曱基}-3-曱基哌嗪l-[(4-{[(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]-4-哌啶胺l-[(4-{[(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰基]-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-哌啶胺N-(3-氟苯基)-1-{[4-(1-哌嗪基曱基)苯基]乙酰基}-4-哌啶胺N-(3-氟苯基)-1-[(4-{[(311)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶胺N-(3,4-二氟笨基)-l-[(4-([(3R)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基)苯基)乙酰基]-4-哌咬胺(311)-1-{[4-(2-{4-[(4-氟苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3-曱基哌嗪(311)-1-{[4-(2-{4-[(3-氟苯基)氧基]-1-哌啶基}-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3-曱基哌溱4-({l-[(4_{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4_哌啶基}氧基)苄腈4-({1-[(4-{[(311)-3-曱基-1-哌嗪基]甲基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈3-({1-[(4-{[(311)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈1-[(4-{[(3R)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-N-[3-(三氟曱基)苯基]-4-哌啶胺N-(3-氟笨基)-l-[(3-(曱氧基)-4-([(3S)-3-甲基-l-哌嗪基]曱基)苯基)乙酰基]-4-哌啶胺2-氟-5-({1-[(4-{[(3S)-3-曱基-1-哌溱基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈l-[3-(4-([(3R,5S)陽3,5-二曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-N-(4-氟苯基)-4-哌啶胺l-[3-(4-U(3R,5S)-3，5-二曱基-l-哌。秦基]甲基}苯基)丙酰基]-N-(3-氟苯基)-4-哌啶胺N-0-氟苯基)-l-[:3-(l([(:3S)-;3-甲基-l-哌嗪基]曱基)苯基)丙酰基]4-哌啶胺W-(3-氟苯基)-l-[3-(4-([(3Q-3-曱基-l-哌嗪基]曱基)苯基)丙酰基]-4-哌啶胺l-[2-(4-([(3R，5S)-3,5-二曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]->1-(4-氟苯基)-4-哌啶胺l-[2-(4-([(3R,5S)-3，5-二曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)丙酰基]-N-(3-氟苯基)-4-哌咬胺1-[2-(4-{[(3尺,55)-3,5-二曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)-2-曱基丙酰基]^-(4-氟苯基)-4-哌啶胺1-[2-(4-{[(311,58)-3,5-二曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)-2-曱基丙酰基]->^(3-氟苯基)-4-哌啶胺(3R,5S)-l-U4-(2-(4-[(4-氟苯基)氧基]-l-哌啶基卜l，l-二曱基-2-氧代乙基)苯基]曱基}-3，5-二曱基哌嗪N-(3-氟苯基)-l-[3-(5-([(3S)-3-曱基-l-哌嗪基]曱基}-2-吡啶基)丙酰基]_4-哌。定胺1-[(3-氯-4-{[(315>3-曱基-l-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-1(3-氟苯基M-哌咬胺AA-(2-氟苯基)-1-[(4_{[(3/)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶胺#-(3-氟苯基)-1-[(5-{[(3(5>3-曱基-1-哌嗪基]曱基}-2-吡啶基)乙酰基]-4-哌啶胺2-({1-[(4-{[(37)-3-曱基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)苄腈2-氟_4_({1-[(4-{[(3^>3-甲基-1-哌嗪基]曱基}苯基)乙酰基]-4-哌啶基}氨基)千腈盐酸盐。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物在治疗GPR38受体介导的疾病或病症中的用途。7.根据权利要求6的用途，其中疾病或病症为胃食管反流病症、机能性消化不良、肠易激综合征、便秘、假性肠梗塞、手术或其它操作后的麻痹性肠梗阻、呕吐、由各种疾病如糖尿病引起和/或由使用其它药物引起的胃潴瘤或运动减弱、节段性回肠炎、结肠炎、与重病如癌和/或其治疗有关的恶病质，食欲/代谢相关的恶病质以及其它病症，如失禁。8.根据权利要求1至5中任一项的化合物在制备用于治疗GPR38受体介导的疾病或病症的药物中的用途。9.根据权利要求8的用途，其中疾病或病症为胃食管反流病症、机能性消化不良、肠易激综合征、便秘、假性肠梗塞、手术或其它操作后的麻痹性肠梗阻、呕吐、由各种疾病如糖尿病引起和/或由使用其它药物引起的胃潴瘤或运动减弱、节段性回肠炎、结肠炎、与重病如癌和/或其治疗有关的恶病质、食欲/代谢相关的恶病质以及其它病症，如失禁。10.—种制备根据权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐的方法，当A为笨基，X为CH2，包括a)将式(II)化合物(II)其中R'和R2如式(I)中所定义，且Q为氢或合适的氮保护基团，与式(m)(III)其中Y和R如式(I)中所定义；b)以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。11.一种制备式(III)化合物的方法，包括在存在合适的偶联试剂的条件下，将式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IV)其中113和Y如权利要求1中针对式(I)的定义，与式(V)化合物反应,12.—种制备根据权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐的方法，当A为苯基，X为CHz,包括a)在存在合适的偶联试剂及合适的溶剂的条件下，将式(VI)化合物与式(IV)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R"和f如式(I)中所定义，且Q为氢或合适的氮保护基团；b)以及此后任选完成一或多个以下反应1.将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；2.除去任何保护基团；3.形成所形成化合物的合适的可药用盐或溶剂化物。13.—种制备式(VI)化合物的方法，包括式(VII)化合物的水解和脱羧，(vn)其中R1、R和Q如权利要求12所定义，P为合适的烷基。14.式(m)、(VI)或(Vn)的化合物，其中R1、R2、R3及Y如权利要求1中针对式(I)所定义，Q为氢或合适的氮保护基团，并且P为合适的烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VII)。15.药物组合物，包括根据权利要求1至5中任一项的化合物。16.—种制备根据权利要求15的药物组合物的方法。17.—种治疗包括人的哺乳动物中GPR38受体介导的疾病或病症的方全文摘要本发明涉及具有GPR38受体激动剂活性的苄基哌嗪衍生物如式(I)的化合物，以及所述的化合物或者其组合物在制备适于用于治疗胃肠疾病的药物中的用途。文档编号C07D401/10GK101258143SQ200680032265公开日2008年9月3日申请日期2006年7月24日优先权日2005年7月26日发明者克里斯托弗·N·约翰逊,史蒂文·J·斯坦韦,戴维·T·麦克弗森,杰弗里·斯坦普,苏珊·M·韦斯塔韦,默文·汤普森申请人:葛兰素集团有限公司