丙型肝炎病毒的大环抑制剂的制作方法

专利名称：：丙型肝炎病毒的大环抑制剂的制作方法丙型肝炎病毒的大环抑制剂本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)复制具有抑制活性的大环化合物。它还涉及含作为活性成分的这些化合物的组合物，和制备这些化合物和组合物的方法。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因，已成为相当多的医学研究的重点。HCV是丙型肝炎病毒(/2ep"c/Wmy)属病毒黄病毒科(H(TwWr/cfae)中的成员，与黄病毒(/7aWWmy)属密切有关，黄病毒属包括涉及人类疾病的多种病毒例如登格病毒和黄热病毒；并与动物鼠疫病毒(^e劝Wmy)家族有关，该家族包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义单链RNA病毒，具有约9,600碱基的基因组。该基因组含有5'和3'未翻译区域，该区域中具有RNA二级结构和编码约3,010-3,030氨基酸的单聚蛋白的中心可读框。该聚蛋白编码10种基因产物，这些产物通过协调(orchestrated)系列由宿主和病毒蛋白酶介导的共翻译和翻译后内切蛋白酶解性卵裂，由前体聚蛋白产生。具有病毒结构的蛋白含有核心核壳蛋白和两种包膜糖蛋白El和E2。非结构(NS)蛋白编码某些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)和未知功能的蛋白。病毒基因组复制通过依赖RNA的RNA聚合酶介导，由非结构蛋白5b(NS5B)编码依赖RNA的RNA聚合酶。除聚合酶外，还证实，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶和蛋白酶功能对于HCVRNA复制必不可少。除NS3丝氨酸蛋白酶外，HCV还编码NS2域中的金属蛋白酶。初期急性感染后，绝大数感染个体发展为慢性肝炎，因为HCV在肝细胞中优先复制，但不是直接细胞病原性。尤其是，缺乏有力的T淋巴细胞应答和病毒突变的高度倾向性似乎促进慢性感染率上升。慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。有6种主要HCV基因型和多于50种亚型，它们分布在不同的地区。在欧洲和美国，1型HCV是主要的基因型。HCV的广泛遗传异种性有重要的诊断和临床意义，它可解释难以开发疫苗和缺乏治疗反应的原因。可通过与污染的血液或血制品接触例如输注血液或使用静脉内药物，传染HCV。引入用于血液筛选的诊断试验后，导致输注后HCV发生率趋势下降。但是，由于緩慢向晚期肝病发展，已发生的感染将在几十年内一直是严重的医疗和经济负担。目前的HCV疗法基于(聚乙二醇化)a-干扰素(IFN-a)与利巴韦林联用。该联合疗法在40%以上感染基因型1病毒的患者和约80%感染基因型2和3的患者中产生持续滤过性(virologic)应答。除了对1型HCV的有限效力以外，该联合疗法还具有明显副作用，在许多患者中耐受性差。主要副作用包括流感样症状、血液异常和神经精神异常症状。因此，需要更有效、便利和耐受性更好的治疗。近来，两种肽类似物(p印tidomimetic)HCV蛋白酶抑制剂作为临床候选药物，即在WO00/59929中公开的BILN-2061和在WO-03/87092中公开的VX-950引起关注。多种类似的HCV蛋白酶抑制剂也已在专业和专利文献中公开。显而易见，緩释递药的BILN-2061或VX-950选择对相应药物耐药的HCV突变株，即所谓的逃避药物突变林。这些逃避药物突变抹在HCV蛋白海基因组，尤其D168V、D168A和/或A156S中具有特征性突变。因此，需要具有不同抗病毒才莫式的其它药物为治疗失败的患者4是供治疗选择，甚至对于一线治疗，多药物联合疗法可能是未来的标准。使用HIV药物和fflV蛋白酶抑制剂的经验尤其还强调，最适度下的药代动力学和综合剂量方案迅速导致疏忽的依从性减退。这又意味着在一天的大部分时间中，HIV方案中的相应药物的24小时波谷浓度(最小血浆浓度)经常低于IC9o或ED9o阈值。据认为，至少ICso,更具体地说IC9o或ED9o的24小时波谷水平对于减緩逃避药物突变林发育是必不可少的。如何实现达到这种波谷水平必需的药代动力学和药物代谢给药物设计提出了严峻的挑战。现有技术中的具有多肽^t的HCV蛋白酶抑制剂的强类似肽性质给有效剂量方案造成药代动力学障碍。需要可克服目前HCV疗法的缺点例如副作用、效力有限、出现耐药性和缺乏依从性的HCV抑制剂。WO05/010029公开了氮杂肽大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂；用于给予感染HCV的患者的含前述化合物的药用组合物；和通过给予含本发明化合物的药用组合物治疗HCV感染患者的方法。本发明涉及HCV复制抑制剂，它们的引人之处不仅在于它们的HCV抑制剂活性，而且还在于它们的优良细胞通透性和伴随的生物利用度。本发明涉及可由式(I)代表的HCV复制抑制剂、其N-氧化物、盐和立体化学异构形式其中各虚线(由....代表)代表任选的双4定；X为N、CH，且当X带有双键时，X为C;R1为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5元或6元单环或9元-12元双环杂环环系统，其中所述环系统含1个氮和任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，且其中其余环成员为碳原子；其中所述环系统中的任何碳或氮环原子上可任选被l、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立选自Cw环烷基、芳基、Het、-C(=0)-NR4aR4b、-C(O)R6、-0;=0)01153和任选被以下基团取代的d.e烷基Cw环烷基、芳基、Het、-C(=0)NR4aR4b、-NR4aR4b、-C(=0)R6、-NR4aC(=0)R6、-NR4aSOpR7、-SOpR7、-SOpNR4aR4b、-C(-O)OR5或-顺4&0;=0)01^;且其中杂环的任何碳原子上的取代基还可选自-OR8、-SR8、囟基、多卤基-C"烷基、氧代基、硫基(thio)、氰基、硝基、叠氮基、-NR4aR4b、-NR4aC(=0)R6、-NR4aSOpR7、-SOPR7、-SOpNR4aR4b、-C(=0)OH和-NR4aC(=0)OR5a;l为直键、-o-、-o-cm烷二基、-o-c(-o)曙、-0-0;=0)->01气或-0-C(=0)-NR4aCM烷二基-;R2代表氢、-OR5、-C(=0)OR5、-C(O)R6、-C(=0)NR4aR4b、-C(=0)NHR4c、-NR4aR4b、-NHR4c、擺4$0,、41)、-NR4aSOpR7或B(OR5)2;W为氢，且在X为C或CH时，R也可为d—6烷基；n为3、4、5或6;p为1或2;R"和R"各自独立为氢、任选被以下基团取代的C3一7环烷基、芳基、Het、Cw烷基卤基、Cw烷氧基、氰基、多卤代CM烷氧基、Cw环烷基、芳基或Het;或R"和R"与它们连接的氮原子结合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、4-Cw烷基哌溱基、4-d—6烷基羰基-哌溱基和吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C]—6烷基取代；R"为Cw环烷基、芳基、Het、-0《3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het、Cw烷基或Cw烷氧基，其中所述d-6烷基或Cw烷氧基可各自任选被以下基团取代-C(=0)OR5、Cw环烷基、芳基或Het;Rs为氬；(:2_6烯基；Het;任选被C!-6烷基取代的Cw环烷基；或任选被以下基团取代的Cw烷基Cw环烷基、芳基或Het;RSa为任选被以下基团取代的C2-6烯基、Cw环烷基、Het或d-6烷基Cw环烷基、芳基或Het;W为氢、C^烷基、Cw环烷基或芳基；R为氢；多卤代d-6烷基；芳基；Het;任选被d.6烷基取代的Cw环烷基；或任选被以下基团取代的Cw烷基C3—7环烷基、芳基或Het;作为基团或基团一部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢-萘基，它们各自可任选被l、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤基、Cw烷基、多卤代Cw烷基、羟基、d—6烷氧基、多卤代C"烷氧基、d-6烷氧基Cw烷基、羧基、d-6烷基羰基、d—6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二d—6烷基氨基、氨基-羰基、一或二Cw烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C3—7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-d-6烷基哌溱基、4-d.6烷基羰基-哌溱基和吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可任选纟支1或2个C"烷基取代；苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被l、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自d—6烷基、Cw烷氧基、卣基、氨基、一或二Cw烷基氨基；作为基团或基团一部分的Het是5元或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环稠合，且其中Het基团整体可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卣基、Cw烷基、多囟基-d-6烷基、羟基、Cw烷氧基、多卤代d-6烷氧基、Cw烷氧基Cw烷基、羧基、d—6烷基羰基、C"烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二Cw烷基-氨基、氨基羰基、一或二Cw烷基氨基羰基、。3.7环烷基、苯基、吡咬基、瘗基、吡峻基、吡咯烷基、哌咬基、咪漆基、4-d—6烷基哌溱基、4-Cw烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中吗啉基和哌啶基可任选被l或2个Cw烷基取代；且苯基、吡咬基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个取代基取代，所迷取代基各自独立选自d_6烷基、Cw烷氧基、卤基、氨基、一或二d—6烷基氨基。本发明化合物是出乎意料之外的，因为尽管它们的结构柔曲性降低，但它们是抗HCV的活性药物。这与目前预期柔曲性较差的大环药物的活性较低的主流观点相反。具有相对低分子量的本发明化合物易于由市售或通过技术已知合成方法容易得到的原料合成。本发明还涉及制备式(I)化合物、其7V-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式、它们的中间体的方法；和这些中间体在制备式(I)化合物中的用途。本发明涉及用作药物的式(I)化合物本身、其7V-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。本发明还涉及含载体和抗病毒有效量的本文中所述式(I)化合物的药用组合物。本发明还涉及药用组合物，该组合物含用于给予HCV感染患者的前迷化合物。这些药用组合物可含有前述化合物和其它抗HCV药物的组合。本发明还涉及式(I)化合物或其W-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式在制备抑制HCV复制的药物中的用途。或本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)化合物或其,氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。在用于上下文时，除另有说明外，适用以下定义。术语卣基是氟、氯、溴和碘的统称。作为基团或基团一部分例如在多卤代Cw烷氧基中的术语"多卤代C^6烷基"定义为一卤或多卤取代的Cw烷基，尤其被多达l、2、3、4、5、6或更多卣原子取代的C]—6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟曱基。还包括全氟Cl6烷基，它们是其中所有氢原子被氟原子置换的d-6烷基，例如五氟乙基。在多卣代C^烷基定义范围内，如果一个以上的卣素原子与烷基连接，则卣素原子可相同或不同。本文中使用时，作为基团或基团一部分的"Cw烷基"定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-l-丙基；"CL6烷基"包括CM烷基及其具有5或6个碳原子的更高级同系物，例如l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、2-甲基-l-丁基、2-曱基-l-戊基、2-乙基-l-丁基、3-曱基-2-戊基等。在Cw烷基中重要的是CM烷基。作为基团或基团一部分的术语"(:2-6烯基"定义为具有饱和碳-碳键和至少一个双键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基(或乙烯基(vinyl))、l-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。在C2_6烯基中，重要的是Cw烯基。作为基团或基团一部分的术语"(32-6炔基"定义为具有饱和碳-碳键和至少一个三键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。在C2-6炔基中，重要的是C24炔基。Cw环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的统称。当在芳基或Het上取代时，C3-7环烷基尤其是环丙基。C"烷二基定义为具有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、亚乙基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丙二基、2，3-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基等。在d—6烷二基中，重要的是d—4烷二基。Cw烷氧基表示Q—6烷基氧基，其中Cw烷基定义同上。当与碳原子连接时，前文中使用的术语(=0)或氧代基形成羰基部分；当与^^原子连接时，形成亚^l部分；当两个所述术语与^L原子连接时，形成磺酰基部分。不论何时环或环系统;故氧代基取代，与氧代基连接的碳原子是饱和碳。二价基团L可以是-O-Cw烷二基-、-O-CO-、-0-0;=0)-服5￡1-或-0-C(=0)-NH5a-CM烷二基-;这些二价基团尤其通过它们的氧原子与吡咯烷部分连接。Het基团是如本说明书和权利要求中具体说明的杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、哌溱基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嚼唑基、异嗨唑基、噻溱基(thiazinolyl)、异p塞溱基(isothiazinolyl)、漆唑基、异漆峻基、嗯二哇基、遙二唑基、三哇基(包括l,2,3-三唑基、1，2,4-三哇基)、四唑基、呋喃基、p塞吩基、吡咬基、嘧啶基、哒溱基、吡唑基-三,基，或与苯环稠合的任何此类杂环例如p引咮基、吲唑基(尤其1H-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(尤其1,2,3,4-四氬喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(尤其1,2,3,4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并嗨唑基、苯并异嗯唑基、苯并蓬。秦基(benzothiazinolyl)、苯并异遂:漆基(benzisothiazinolyl)、苯并逢唑基、苯并嗯二唑基、苯并p塞二唑基、苯并-l,2，3-三唑基、苯并-l,2,4-三唑基、苯并四唑基、苯并呔喃基、苯并噻喻基、苯并吡唑基等。在Het基团中，重要的是那些不饱和的基团，尤其具有芳香性的那些基团。更重要的是那些单环Het基团。在以上和以下段落中所述Het或R^基团各自可任选被式(I)化合段和下段中所述某些Het或R基团可,皮1、2或3个羟基取代基取代。此类羟基取代的环可以其具有酮基的互变异构形式出现。例如3-羟基哒嗪部分可以其互变异构形式2//-哒嗪-3-酮出现。某些酮基取代的Het或W基团的实例是l,3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1,3-二氢-卩引咮-2-酮、吲哚-2,3-二酮、1//-苯并问异嗯唑、1//-苯并[《异噻唑、1//-喹啉-2-酮、1//-喹啉-4-酮、lff-p奎唑啉-4-酮、9/f,卡哇和1H-唾唑啉-2-酮。当Het是哌溱基时，优选在其4-位，它被用碳原子与4-氮连接的取代基例如4-d-6烷基、4-多卣代Cw烷基、C^烷氧基-d-6烷基、C^烷基羰基、C3—7环烷基取代。R1可以是如本说明书和权利要求中具体说明的饱和、部分不饱和或完全不饱和的5元或6元单环或9元-12元双环杂环环系统。所述单环或双环环系统的实例包括例如前段Het基团实例中所述任何环，和其它与吡咬基或嘧啶基缩合的前段中所述任何单环杂环，例如吡咯并吡啶(尤其1/f-吡咯并[2，3-Z]吡啶、lH-吡咯并[2,3-c]-吡咬)、萘咬基(naphtyridine)(尤其1，8-萘咬基)、咪唑并吡咬(尤其1/7-咪唑并[4,5-c]吡啶、1/7-咪唑并[4,5-Z)]吡啶)、吡啶并嘧啶、嘌呤(尤其7//-噤呤)等。目的Het或W基团包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、艰溱基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异嗨唑基、瘗唑基、异瘗唑基、嗯二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、p塞吩基、p比p定基、嘧1！^、p达漆基、p比哇基、三漆基，或与苯环稠合的任何此类杂环例如吲p朵基、p引唑基(尤其1H-巧I唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(尤其1,2,3,4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(尤其1,2,3,4-四氢异*啉基)、唾哇啉基、酞溱基、苯并咪唑基、苯并嗨唑基、苯并异嗯唑基、苯并瘗唑基、苯并嗯二唑基、苯并瘗二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。当Het是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌*基、4-取代的哌口秦基时，优选通过它们的氮原子与这些基团连接(即l-吡咯烷基、l-哌咬基、4-吗啉基、l-哌溱基、4-取代的哌溱-l-基)。各"芳基"规定同上，优选为被上述取代基取代的苯基。这同样适用于芳基Cw烷基，它尤其可以是芳基曱基例如千基。应注意，只要化学上稳定，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以在该部分的任何地方。除另有说明外，在变量定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡咬基包括2-吡咬基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。当任何变量在任何组成中出现一次以上时，各定义彼此独立。当在下文使用时，术语"式(I)化合物"或"本发明化合物"或类似术语应包括式(I)化合物、其每个和任何亚组化合物、它们的前药、iV-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。一个实施方案包括式(I)化合物或本文中所述式(I)化合物的任何亚组，及其iV-氧化物、盐、可能的立体异构体。另一个实施方案包括式(I)化合物或本文中所述式(I)化合物的任何亚组，及其盐和可能的立体异构体。式(I)化合物具有几个手性中心，且存在立体化学异构形式。本文中使用的术语"立体化学异构形式"定义为式(I)化合物可能具有的，由成的所有可能的化合物。在用(R)或(S)表示取代基中手性原子的绝对构型的情况下，考虑整个化合物而非单独的取代基进行标示。除另有说明或提及外，化合物的化学标示符包括所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。纯形式或彼此混合形式的本发明化合物的所有立体化学异构形式均应包括在本发明范围内。本文中所述化合物和中间体的纯立体异构体定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体的异构体。术语"立体异构体纯"尤其涉及具有至少80。/。立体异构体过量(即一种异构体最少90%，其他可能的异构体最多10%)至高达100%立体异构体过量(即一种异构体100%，不存在其它异构体)的化合物或中间体，更尤其是，具有90%-100%立体异构体过量的化合物或中间体，还更尤其是具有94%-100%立体异构体过量，最尤其是具有97%-100%立体异构体过量。应按相似方式理解术语"对映体纯"和"非'对映体纯"，但分别涉及所讨论混合物中的对映体过量和非对映体过量。可通过已知技术方法得到本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式。例如，可通过用旋光性酸或碱将它们的非对映体盐选择性结晶，将对映体彼此分离。其实例是酒石酸、二苯甲酰基-酒石酸、二曱苯酰基酒石酸和樟脑磺酸(camphosulfonicacid)。或者，可通过层析技术，用手性固定相将对映体分离。也可由适当原料的相应纯立体化学异构形式得到所述纯立体化学异构形式，条件是反应发生是立体有择的。优选，如果需要具体立体异构体，可通过立体有择制备方法合成所述化合物。最好这些方法使用对映体纯原料。可通过常规方法分离得到式(I)化合物的非对映异构体外消旋体。最好可使用的合适的物理分离方法是例如选择性结晶和层析法例如柱层析。对于某些式(I)化合物、它们的7V-氧化物、盐、溶剂合物、季胺或金属络合物和用于制备它的中间体，绝对立体化学构型不通过试验测定。本领域技术人员可用已知技术方法例如X射线衍射测定此类化合物的绝对构型。包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为非限制性普通实例，氢同位素包括氚和氘。^碳同位素包括C-13和C-14。本文全文中使用的术语"前药"表示药学上可接受的衍生物例如酯、酰胺和磷酸酯，以使所得该衍生物的体内生物转化产物是定义同式(I)化合物的活性药物。参见GoodmanandGilman对前药的一般性阐述(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第8版，McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"BiotransformationofDrugs",p13-15),其通过引用结合到本文中。优选前药具有优良的水溶性、生物利用度高和易于在体内代谢为活性抑制剂。可按通过普通处理或在体内断裂为本发明化合物的修饰方式，通过修饰存在于化合物中的官能团，制备本发明化合物的前药。优选在体内可水解的和由具有羟基或羧基的那些式(I)化合物衍生的药学上可接受的酯前药。体内可水解的酯是在人或动物体内水解产生母体酸或醇的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括可在本发明化合物的任何羧基上形成的Cw烷氧基甲酯例如甲氧基-甲酯；d-6烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基曱酯；2-苯并[c]呔喃酮基酯；(33-8环烷氧基羰基氧基C"烷基酯例如l-环己基羰基氧基乙酯；1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-l,3-间二氧杂环戊烯-2-酮基曱酯；和Cw烷氧基羰基氧基乙酯例如1-曱氧基要tt氧基乙酯。含羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯例如磷酸酯和a-酰氧基烷基酯，以及因酯在体内水解而分解出母体羟基的相关化合物。a-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基-曱氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-曱氧基。羟基的形成体内可水解酯的基团选择包括烷酰基、苯曱酰基、苯乙酰基；和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基；烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二烷基氨基乙酰基和氣基乙酰基。苯曱酰的3-或4-位连接的吗啉代和哌溱-l-基。对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些盐。但是，药学上不可接受的酸和碱的盐也可在例如制备或纯化药学上可接受的化合物中使用。无论药学上可接受或不可接受，所有盐均应包括在本发明范围内。上述药学上可接受的酸和碱加成盐应包括式(I)化合物能形成的治疗活性无毒酸和石成加成盐。可通过用这种适当的酸处理^喊形式，侵_利地得到药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸例如氢囟酸例如盐酸或氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即幾基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、朴姆酸和类似的酸。可通过用适当的碱处理，将所述盐形式可逆的转化为游离碱形也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含酸性质子的式(I)化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐。适当的碱盐形式包括例如铵盐；碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；有机碱的盐例如千星青霉素、iV-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素G(hydrabamine)的盐；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。以上使用的术语加成盐也可包括式(I)化合物及其盐能形成的溶剂合物。此类溶剂合物是例如水合物、醇化物等。下文中使用的术语"季胺"定义为通过使式(I)化合物的碱性氮与适当的季化试剂例如任选取代的烷基囟、芳基卣或芳基烷基卣例如甲基碘或节基碘反应，式(I)化合物能够形成的季铵盐。也可使用具有良好离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。可用离子交换树脂卩)入选择的抗衡离子。本发明化合物的JV-氧化物形式应包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓W-氧化物的式(I)化合物。应认识到，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、络合物形成性质，因此可存在金属络合物或金属螯合物。式(I)化合物的此类金属化衍生物应包括在本发明的范围内。某些式(I)化合物还可存在其互变异构形式。尽管此类形式未在上式中明确说明，但它们应包括在本发明的范围内。如上所述，式(I)化合物具有几个不对称中心。为更有效地表示这些不对称中心中的每一个，使用以下结构式中所示编号系统。不对称中心存在于大环的1、4和6位和5元环中的3'-友原子，当W取代基为d-6烷基时，存在于2'碳原子，当X为CH时，存在于l'碳原子。这些不对称中心各自可具有R或S构型。优选1位立体化学对应于L-氛基酸构型即L-脯氨酸的构型。当X为CH时，优选环戊烷环的l'和5'位上的2个羰基取代基为反式构型。优选5'位上的羰基取代基为对应于L-脯氨酸构型的那种构型。优选l'和5'位上的羰基取代基如以下式(I-a)结构中所示。式(I)化合物包括以下结构片段中代表的环丙基:其中G/代表7位碳，4位和6位碳是环丙烷环的不对称碳原子。尽管式(I)化合物的其它部分可能存在不对称中心，但这两个不对称中心的存在意味着化合物可存在非对映体，例如其中7位碳的构型相对于以下所示羰基为顺式或相对于酰胺为顺式的式(I)化合物的非对映体的混合物。C7相对于羰基为顺式C7相对于羰基为顺式'c，C7相对于酰胺为顺式C7相对于酰胺为顺式一个实施方案涉及式(I)化合物，其中7位碳的构型相对于羰基为顺式。另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中4位碳的构型为R。式(I)化合物的特定亚组化合物是其中7位碳的构型相对于羰基为顺式，且其中4位碳的构型为R的那些化合物。式(I)化合物可包含脯氨酸残基(当X为N时)或环戊基或环戊烯基残基(当X为CH或C时)。优选其中1(或5')位取代基和-L-R1取代基(3'位)为反式构型的式(I)化合物。尤其重要的是其中1位具有对应于L-脯氨酸的构型，且-L-R^取代基相对于1位为反式构型的式(I)化合物。优选式(I)化合物具有以下式(I-b)结构中所示立体化学<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>本发明的一个实施方案涉及式(I)，或式(I-a)、(I-b)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中适用一个或多个以下条件(a)R3为氢；(b)X为氮；(c)L为-O-;(d)7和8位碳原子之间存在双4定。本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物，或式(I)化合物的任何亚组，其中适用一个或多个以下条件(a)R3为氢；(b)X为CH;(c)L为-O國；(d)7和8位碳原子之间存在双键。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在式(I-c)或(I-d)化合物中，具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的那些化合物尤其有意义。位于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中7和8位碳原子之间的双4定可以为顺式或反式构型。优选7和8位碳原子之间的双键为如式(I-c)和(I-d)中所示的顺式构型。l'和2'位碳原子之间的双键可存在于式(I)化合物，或以下式(I-e)中所示式(I)化合物的任何亚组中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式(I)化合物的又另一个具体亚组是由以下结构式代表的那些化合物(I-h)在式(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物中，具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的那些化合物尤其有意义。在(I-a)、(I國b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)中，在适用时，L、X、n、R1、112和113同式(1)化合物或本文中所述式(1)化合物的任何亚组定义所述。应理解，以上定义的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)物的任何iV-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。当n为2时，用"n"括起来的-CH2-部分对应于式(I)化合物或式(1)化合物的任何亚组中的乙二基。当n为3时，用"n"括起来的-CH2-部分对应于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丙二基。当n为4时，用"n"括起来的-CH2-部分对应于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丁二基。当n为5时，用V'括起来的-CH2-部分对应于式(1)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的戊二基。当n为6时，用"n"括起来的-CH2-部分对应于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的己二基。式(I)化合物的特别亚组是其中n为4或5的那些化合物。式(I)化合物的另外亚组是本文中所述那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中W为苯基、萘基、吡咬基、峻。秦基、三唑基、四唑基、喹啉基、异*啉基、喹唑啉基、嘧啶基、[1,8]萘啶基、二氢W咮基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；它们均任选被l、2或3个取代基取代，所述取代基选自与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中的R'有关的所述那些取代基。式(I)化合物的其它亚组是本文中说明的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中(a)W为苯基、萘基(例如萘-l-基或萘-2-基)、喹啉基(尤其喹啉-4-基)、异喹啉基(尤其异喹啉-l-基)、喹唑啉基(尤其喹唑啉-4-基)、吡啶基(尤其3-吡啶基)、嘧啶基(尤其嘧啶-4-基)、哒溱基(尤其哒溱-3-基和口达。秦-2-基)、[1,8]萘咬基(naphtyridinyl)(尤其[l,8]萘啶-4-基)；(a)(b)W为三唑基(尤其三唑-l-基、三唑-2-基)、四唑基(尤其四唑-l-基、四唑-2-基)、6-氧代-哒溱-l-基、吡唑基(尤其吡唑-l-基)或咪唑基(尤其咪唑-l-基、咪唑-2-基)；(C)W为选自以下的杂环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>且其中上述W基团各自可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中的R1有关的所述那些取代基。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为直键、-O-、-OC(-0)-或-OC(二0)NR4a-，或尤其其中L为-OC(-O)NH-或-O-，或更尤其其中L为-O-。优选L为-O-，W同上述(a)。优选L为直键，W同上述(b)。优选L为二价基团-OC(二O)-,R1同上述(c)。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为-O-,R1为喹啉基(尤其喹啉-4-基),)、异喹啉基(尤其异喹啉-l-基)、喹唑啉基(尤其喹唑啉-4-基)或嘧啶基(尤其嘧啶-4-基)，其中各基团独立任选被以下基团一、二或三取代d—6烷基、d—6烷氧基、硝基、羟基、卤基、三氟曱基、-NR4aR4b、-C(=0)NR4aR4b、Cw环烷基、芳基、Het、-C(=0)OH或-C—0)OR5a;其中芳基或Het各自独立任选^皮以下基团取代卤基、Cw烷基、d—6烷氧基、氨基、一或二d-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C"烷基哌溱基(例如4-曱基哌溱基)、硫代吗啉基或吗啉基；且其中吗啉基、硫代吗啉基和^/^定基可任选被1或2个d-C6烷基取代。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为-O-，W为喹啉基(尤其喹啉-4-基)、异喹啉基(尤其异喹啉-l-基)、壹唑啉基(尤其喹唑啉-4-基)或嘧啶基(尤其嘧咬-4-基)，其中任一基团独立任选被以下基团一、二或三取代曱基、乙基、异丙基、叔丁基、曱氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、-NR4aR4b、-C(=0)NR4aR4b、苯基、曱氧基苯基、氰基苯基、卣代苯基、吡啶基、Cw烷基吡啶基、嘧咬基、哌啶基、吗啉基、哌溱基、C,-4烷基-哌溱基、吡咯烷基、吡唑基、Cw烷基-吡唑基、噻唑基、Cw烷基噻唑基、环丙基噻唑基或一或二Cw烷基-氨基噻唑基；且其中吗啉基、硫代吗啉基和哌咬基可任选被1或2个d-C6烷基(尤其1或2个甲基)取代。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R为任选被l、2、3或4(或1、2或3)个取代基取代的喹啉基，所述取代基选自R1的单环或双环环系统上作为可能的取代基提及的那些，同式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中所述。本发明的特定实施方案是那些式(I)化合物或式OQ化合物的任何亚组，其中W为下式Cd-l)基团下式Cd-2)基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(d-4-a)I(d-5-a)其中在(d-l)-(d-5)以及(d-4-a)和(d-5-a)基团中Rla、Rb、Rlb'、Rld、Rld'、Rle、R"各自独立为任何取代基，所述取代基选自R1的单环或双环环系统上作为可能的取代基提及的那些，同式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中所述或尤其是，其中在(d-l)-(d-5)以及(d-4-a)和(d-5-a)基团中R化和R化'可独立为氢、C卜6烷基、Q-6烷氧基、-服4^415(尤其氨基或一或二d—6烷基氨基)、^(=0)顺4&11415(尤其氨基羰基或一或二d-6烷基氨基羰基)、硝基、羟基、卤基、三氟甲基、-C(=0)OH或-(:(=0)0115&(尤其其中R"为Cw烷基)；其中上述或下文中R4a、R4b、RSa的定义各自独立同式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中定义；或尤其是，其中在(d-l)-(d-5)以及(d-4-a)和(d-5-a)基团中R^为氢、C,—6烷基、C,-6烷氧基、Cw烷硫基、一Cw烷基氨基、氨基、Cw环烷基、芳基或Het;更尤其是，Rh为d-6烷氧基、芳基或Het;目的实施方案是其中Rh为甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基，在特定实施方案中，所述芳基或Het各自可独立任选被以下基团取代Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、一或二Cw烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌溱基、4-Q—6烷基哌溱基；且其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个d-6烷基取代；和尤其Rla可以是Het基团；其中Het可包括吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、哌溱基、4-Cw烷基哌口秦基；且其中吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可任选被1或2个CL6烷基取代；本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中Rh为以下基团(q,-i)或尤其是，其中R"选自以下基团:,sR'1c一SR1c——N'、々，(q-l)(q-2)其中在可能时，氮可具有Rk取代基或与分子的其余部分连接的连接基团，各Rle为任何R1取代基，该R1取代基可选自R1的单环或双环环系统上作为可能的取代基提及的那些，同式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中所述；尤其是，各Rk可为氢、卤基、d—6烷基、d-6烷氧基、多卣代d-6烷基(尤其三氟曱基)、-服4^41)(尤其氨基或一或二d-6烷基-氨基)、《(=0)]^4^415(尤其氨基羰基或一或二€:1-6烷基氨基-羰基)、硝基、羟基、-C(0)OH或-C—0)OR5a(尤其其中R5a为d—6烷基)、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌。秦基、4-d.6烷基哌。秦基(尤其4-曱基哌唪基)；且其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个d—6烷基取代；更尤其是，各R^可为氢、卤基、Cw烷基、氨基或一或二d.6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-Cw烷基哌嗪基；且其中吗啉基和哌咬基可任选被l或2个Cw烷基取代；且苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3(尤其1或2)个取代基取代，所述取代基各自独立选自Cw烷基、Cw烷氧基、卤基、氨基、一或二Ci—6坑基氛基；更尤其是，各Rk可为氢、卤基、Cw烷基、氨基或一或二d.6烷基氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、p底溱基、4-d-6烷基-咪。秦基；且其中吗淋基和哌咬基可任选被l或2个Cw烷基取代；且当Rk在氮原子上取代时，优选它为通过碳原子或其碳原子之一与氮连接的含碳取代基；尤其是，R"和R^各自可独立为氢、C"烷基、Cw烷氧基或卤基；或更尤其是，(d-3)中的各R"可为氢、C!-6烷基、C-6垸氧基或卣基；尤其是，Rk可为氢、Cw烷基、氨基、一或二Cw烷基氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、哌溱基、4-d-6烷基哌。秦基(尤其4-甲基哌溱基)；且其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个Q.6烷基取代；优选各R"为d—6烷氧基，更优选甲氧基；尤其是，R"可为氢、Cw烷基、氨基、一或二d—6烷基氨基、吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基、4-CL6烷基哌嗪基(尤其4-曱基哌,基)或吗啉基。本发明的特定实施方案是那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R为7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基，L为-O-。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R为(e)任选被1、2、3或4(或1、2或3)个取代基取代的异喹啉基(尤其l-异喹啉基)，所述取代基选自W的单环或双环环系统上作为可能的取代基提及的那些，同式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中所述。特定的此类实施方案是那些化合物，其中W为下式(e-l)基团或尤其是下式(e-l-a)基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(e-l-a)其中R9a、R9b、R^彼此独立为任何取代基，所述取代基选自R1的单环或双环环系统上作为可能的取代基提及的那些，同式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中所述；尤其是R"的含义可与上述Rh相同；尤其它可为芳基或Het,它们中的任一基团任选被任何基团取代，所述基团作为式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中所述芳基或Het的取代基(包括取代基数目)提及；尤其所述芳基或Het可被l、2或3(尤其1)个基团或R"基团取代；其中所述R1G是任何基团，所述基团作为以上定义的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中所述芳基或Het的取代基提及；或尤其R^为氢、d-6烷基、Cw环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、任选被C"6烷基一或二取代的氨基，或氨基羰基或一或二CV6烷基氨基羰基；其中Het还包括吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、4-d-6烷基哌溱基(例如4-曱基哌口秦基)或吗啉基；其中吗啉基或哌咬基可任选被1或2个d-6烷基取代；且苯基、吡咬基、噻唑基、吡唑基可任选被l、2或3(尤其1或2)个取代基取代，所述取代基各自独立选自Cw烷基、Cw烷氧基、囟基、氨基、一或二Cw烷基氨基；R处的含义可与上述R化相同；尤其它可为氢、C卜6烷基、Cw环烷基、芳基、Het、卤基(例如溴、氯或氟)；R9e的含义可与上述Rle相同；尤其它可为氢或Cw烷氧基。尤其(e-l)或(l-e-a)项下说明的异喹啉基中的R9a包括苯基、吡啶基、p塞唑基、嗯唑基或吡唑基，其中任一基团任选被上述定义的R1Q取代，尤其任选被111()取代，该R"可为氢、d-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌咬基、哌。秦基、4-Cw烷基哌溱基(例如4-甲基哌嗪基)或吗啉基、Cw烷基氨基、(d—6烷基)2氨基、氨基羰基，或一或二C"烷基氨基羰基；其中吗啉基和哌"定基可任选#:1或2个d—6烷基取代。优选(e-l)或(e-l-a)项下说明的异喹啉基中的R9a包括任何以上说明的(q)、(q')、(q'-l)、(q-l)、(q-2)、(q-3)、(q-4)基团和:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(q-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(q-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(q-7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>(q-8)其中各R^是任何基团，所述基团作为式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中说明的Het的取代基提及；或尤其R"定义同上；特别是R^为氢、C!-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、p比咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-Cw烷基哌。桊基(例如4-曱基哌溱基)、吗啉基、Cw烷基氨基、(d-6烷基)2氨基、M羰基，或一或二Cw烷基氨基羰基；其中吗啉和哌啶可任选被1或2个d-6烷基取代。还优选(e-l)或(e-l-a)项下说明的异喹啉基中的R9a包括其中各R^定义同上，尤其为氢、卣基、Q-6烷基(例如曱基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基、4-Cw烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)、吗啉基、Cw烷基氨基、(Q-6烷基)2氨基、氨基羰基，或一或二Cw烷基氨基羰基；其中吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C!—6烷基取代。在(e-2)项下说明的异喹啉基中的R兆可为氢、C—6烷基、卤基(例如溴、氯或氟)，尤其为氢或溴。在(e-2)项下说明的异喹啉基中的R9b可为氢或Cw烷氧基(例如曱氧基)。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(e-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(e-3)其中R9b为氢或卤基(例如溴)，R9e为氢或C-6烷氧基(例如甲氧基〕本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R，为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(e-4)其中R^定义同式(I)化合物的任何基团或亚组；和R^为氢、卤基或三氟曱基。进一步优选的本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中W为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(e-4)其中R化为曱氧基、乙氧基或丙氧基；和R处为氢、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。本发明的进一步实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中W为其中I^b为氢、卤基或三氟曱基。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R为(f)任选被1、2、3或4(或1、2或3)个取代基取代的喹唑啉基(尤其喹唑啉_4-基)，所述取代基选自R'的单环或双环环系统上作为可能的取代基提及的那些，同式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中所述。R的奮唑啉实施方案包括(f-l)基团或尤其(f-l-a)基团其中R9a、R兆和R"具有与W为异喹啉基有关的上述含义(例如在(e-l)、(e-l-a)等基团中)。其中尤其R9a为C3.7环烷基、芳基或Het，其中任何基团任选被1、2或3(尤其1)个R^取代；其中RW为氢、d—6烷基、Cw环烷基、苯基、吡咬基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌溱基、硫代吗啉基或吗啉基、氨基羰基、一或二Cw烷基氨基羰基；其中哌咬基、吗啉基可任选被l或2个Cw烷基取代；且苯基、吡咬基、p塞唑基、吡唑基可任选被1、2或3(或1或2)个取代基取代，所述取代基各自独立选自d.6烷基、Cw烷氧基、卤基、氨基、一或二Cw烷基氨基(尤其选自Cw烷基)；R外为氢、卤素、d-6烷基(优选甲基)、C3—7环烷基、芳基、Het、卣基(尤其溴、氯或氟)；R^为氢或Cw烷氧基。对于喹唑啉，优选的R"的实施方案包括芳基或Het，尤其其中R"为苯基、吡咬基、噻唑基、嗯唑基或吡唑基，其中任一基团任选被1、2或3(尤其1)个定义的R"取代。对于喹唑啉，R1G的实施方案包括氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、曱氧基、面基(包括二卣基例如二氟)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-CL6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌溱基)或吗啉基；Cw烷基氨基、(d-6烷基)2氨基、氨基羰基、一或二d-6烷基氨基-羰基或C3.7环烷基(尤其环丙基)。优选(f-l)或(f-l-a)项下说明的喹唑啉基中的R9a包括任何上述(q)、(q')、(q'-l)、(q-l)、(q-2)、(q-3)、(q-4)、(q-5)、(q-6)、(q-7)、(q國8)基团；其中这些基团中R^定义同上，或尤其为氢、Cw烷基(例如曱基、乙基、异丙基、叔丁基)、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、4-Cw烷基哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、Cw烷基氨基、(d.6烷基)2氨基或氨基羰基、一或二Cw烷基氨基叛基。p奎唑啉中的R"可包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R化为氢、卤素、Ci6烷基(例如曱基、乙基、异丙基、叔丁基、C—6烷基氨基、(d—6烷基)2氨基、Cw烷基酰氨基、吗啉基或哌啶-l-基，吗啉基和哌"定基任选被1或2个Q-6烷基取代。喹唑啉中的其它R"实施方案包括被1或2个111()基团取代的苯基，R"基团例如为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、曱氧基、饱和的单环氨基、Cw烷基氨基、(d-6烷基)2氨基或氨基羰基、一和二烷基氨基羰基或卤基(尤其氟)。喹唑啉中的R外的实施方案包括氢、Cw烷基(尤其甲基)、卤基(例如溴、氯或氟)，尤其其中R^为氢或溴。喹唑啉中的R9e的实施方案包括氢或d—6烷氧基(尤其曱氧基)。式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的特定实施方案是那些化合物，其中R1为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R"和R化同上和尤其是所述，且R^为氢或Cw烷氧基(例如曱氧基)。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R&定义同式(I)化合物的任何基团或亚组，优选R^为对甲氧基苯基或对氟甲基；和R^为氢、甲基、卤基或三氟甲基。进一步优选的本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R^为曱氧基、乙氧基或丙氧基；且R兆为氢、氟、溴、氯、跌、甲基、乙基、丙基或三氟曱基。进一步的本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中W为其中R^为氬、卤基或三氟曱基。在其中R1为上述(d-l)-(d-5)、(e-l)-(e曙3)、(f-l)-(f-3)、(g-l)-(g-2)基团的实施方案的化合物亚组中，优选其中L为-O-的这些亚组中的那些化合物。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为直键，W选自lif-吡咯、1//-咪唑、1//-吡唑、呋喃、噻吩、嚼唑、遙唑、异嗯唑、异漆唑、吡咬、峻嗪、嘧啶、吡溱、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、肉啉、lH-吡咯并[2,3]-b]吡咬、1//-卩引咮、苯并咪唑、l/f-吲唑、7//-噤呤、苯并p塞唑、苯并瞎唑、1//-咪唑并[4,5<]吡啶、1//-咪唑并[4,5-6]吡啶、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1,3-二氢苯并咪唑_2-硫酮、2,3-二氢-1//-吲咮、1,3-二氢-p引咮-2-酮、1//-叼|味-2,3-二酮、1//-吡咯并[2,3<]吡啶、苯并呋喃、苯并[Z)]噻吩、苯并[《异嗯唑、苯并[c/]异漆唑、1/f,奎啉-2-酮、1//-唤啉-4-酮、1/f-唾唑啉-4-酮、9//,卡唑和lH-喹唑啉-2-酮，它们各自任选被式(I)化合物或式OO化合物的任何亚组定义中所述R1取代基取代。本发明的进一步实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为直4建，W选自吡咯烷、4,5-二氢-1//-吡唑、吡唑烷、咪峻烷-2-酮、p比p各烷-2-酮、p比咯烷-2,5-二酮、哌啶-2，6-二酮、咪p定-2-酮、哌口秦-2,6-二酮、哌溱-2-酮、哌漆、吗啉、吡唑烷-3-酮、咪唑烷-2，4-二酮、哌啶、四氢吹喃、四氢吡喃、1,4-二嗨烷和1,2,3,6-四氢吡啶，取代基取代。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为直键，W是以下所示任选取代的四唑基R1gr化其中R"为氢、任选被以下基团取代的Cw烷氧基、羟基、-NR4aR4b、-C(=0)R6、-SOpR7、Cw环烷基、芳基、Het或C^烷基Cw环烷基、芳基或Het;R"为氢、任选被以下基团取代的-NR"R，Cw环烷基、芳基、Het或Cw烷基Cw环烷基、芳基或Het;和R4a、R4b、R6和R7定义同上。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为直键，R为以下所示任选取代的三唑基其中R"和R"各自独立选自氢、卣基、-C(=0)NR4aR4b、-C(-O)R6，任选被-NR"R朴或芳基取代的Cw环烷基、芳基、Het和Cw烷基；或者，R"和R"与它们连接的碳原子结合在一起可形成环部分，所述环部分选自芳基和Het。当L为直^:时，进一步优选的W取代基包括以下所示p达溱酮及其衍生物R11其中Rlk、RU和R^独立选自氢、叠氮基、卤基、d-Q烷基、-NR4aR4b、Cw环烷基、芳基和Het;或者，R"和R"或R"和Rm与它们连接的碳原子结合在一起形成苯基部分，该苯基部分又可任选被以下基团取代叠氮基、卤基、C广C6烷基、-NR4aR4b、Cw环烷基、芳基或Het。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为-0-(C-0)-NR5a-,或尤其其中L为-O-(CO)-NH-，且W为以上定义的芳基；或R'为任选被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取^R^取代基提及的那些；尤其W是下式基团R9e其中R化为氢、C卜6烷基、多卤代Cw烷基或卤基；R9f为-COOH、-C(=0)OR6a、卤基、Het或芳基；其中Het和芳基定义同本文，且RSa为H或Cw烷基，优选R&为曱基或乙基；尤其是，R"可为氢、氟或三氟曱基。尤其是，R9f可为-COOd—6烷基(例如-C—0)OEt)、苯基、噻唑基、1-哌啶基或l-吡唑基，且苯基、哌啶基和吡唑基任选被(^.6烷基，尤其甲基取代。本发明其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L为-0-(C-0)-NR5a-,或尤其其中L》-0-(C=0)-NH-,R为下式基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R"和R"彼此独立为氢、卤基、羟基、硝基、氰基、羧基、C,—6烷基、Cw烷氧基、C!-6烷氧基Cw烷基、Cw烷基羰基、Cw烷氧基-羰基、氨基、叠氮基、巯基、d—6烷硫基、多囟代d-6烷基、芳基或Het;尤其R^和R"彼此独立为氢、卣基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基；W为芳基或Het，或W为-COOH或-(300116、其中R^为Cw烷基、优选甲基或乙基。式(I)化合物的其它亚组是本文中所述那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中W为苯基、萘基(尤其萘-l-基或萘-2-基)、吡咯基(尤其吡咯-l-基)、吡咬基(尤其3-吡啶基)、嘧啶基(尤其嘧啶-4-基)、哒嗪基(尤其哒嗪-3-基和哒嗪-2-基)、6-氧代-哒嗪-l-基、三唑基(尤其1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基，更尤其1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基)、四唑基(尤其四唑-l-基、四哇-2-基)、吡唑基(尤其吡唑-l-基、吡哇-3-基)、咪唑基(尤其咪唑-l-基、咪唑-2-基)、噻唑基(尤其噻唑-2-基)、吡咯烷基(尤其吡咯烷-l-基)、哌啶基(尤其哌啶-l-基)、哌溱基(尤其1-哌嗪基)、4-C,—6烷基哌嗪基(尤其4-Q-6烷基哌嗪-l-基，更尤其4-甲基-哌。秦-l-基)、呋喃基(尤其呋喃-2-基)、噻吩基(尤其噻吩-3-基)、吗啉基(尤其吗啉-4-基)；它们均任选被1或2个取代基取代，所述取代基选自d-6烷基、多卣代C-6烷基或d-6烷氧基羰基。尤其W可为苯基、萘-l-基、萘-2-基、吡咯-l-基、3-吡咬基、嘧咬-4-基、哒溱-3-基、哒溱-2-基、6-氧代-哒口秦-l-基、1,2，3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-l-基、四哇-2-基、吡唑-l-基、吡唑-3-基、咪唑-l-基、咪唑-2-基、p塞唑-2-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、吗啉-4-基；它们均任选被l或2个取代基取代，所述取代基选自6烷基、多卤代Cw烷基(例如三氟甲基)和d—6烷氧基羰基。合物的任何亚组，其中W为被1或2个d，6烷基取代的p塞唑-2-基，Cu6烷基例如是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。优选的式(I)化合物的选自以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R^和R"彼此独立为氢、卣基、硝基、羧基、d—6烷基、Cw烷氧基、d-6烷基羰基、Cw烷氧基-羰基、Ci-6烷硫基、多卤代Cw烷基、氰基、芳基或Het。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R^和R"彼此独立为氢、卣基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、曱基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基。优选的本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R"和R"之一为氢。优选的本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R"和R"之一为卣基(尤其氟)、三氟曱基或Cw烷基(尤其曱基)。其它优选的实施方案是那些化合物，其中R"和R"中的一个为卣基(尤其氟)、三氟曱基或甲基，而R^和R"中的另一个为氢。优选的本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R"和R"之一位于W基团的对位。进一步优选的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R"和R11中的一个为卣基(尤其氟)、三氟曱基或甲基，且位于W基团的对位；R"和R"中的另一个可定义同上，或可为氢。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R2为-NHR4e，尤其其中R"为Cw烷基、芳基、Het、C^烷氧基、-O-芳基或-O-Het;(b)W为-OR5，尤其其中115为d-6烷基例如甲基、乙基或叔丁基，优选其中W为氢；(c)R2为-NHS^O)2R7，尤其其中117为Cw烷基、任选净皮Cw烷基取代的CrC7环烷基或芳基，例如其中W为曱基、环丙基、甲基环丙基或苯基；(d)R2为-C(-0)OR5、-C(=0)R6、-0:=0)服4&1141)或-(:(=0)^^4(:，其中R4a、R4b、R4c、R5或R6定义同上，和优选R2为-C(0)NHR4e，其中R4e为环丙基；(e)R2为-NHS(=0)2NR4aR4b，尤其其中R4a和R4b各自独立为氢、C3-7环烷基或d-6烷基，例如NHS(-0)2N(d-3烷基)2。本发明的进一步实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R"为-NHR4、且R"为选自以下的Het基团本发明的进一步实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R2为-NHR4e，且R4e为被-C(O)0R5取代的Cw烷基。本发明的进一步实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中(a)R3为氢；(b)R3为d—6烷基，优选甲基。本发明实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中(a)X为N、C(X通过双键连接)或CH(X通过单键连接)，113为氬；(b)X为C(X通过双键连接)，RS为d-6烷基，优选曱基。式(I)化合物由3个构建单元P1、P2、P3组成，它们各自通过曲线界定。构建单元Pl还含有Pl'尾。构建单元Pl和P2以及任选Pl和Pl'的连接涉及形成酰胺键。当P2为吡咯烷环时，构建单元P3和P2的连接涉及酰化。构建单元P1与P3连接涉及形成双键。为制备式(I)化合物，可按任何给出的顺序将构建单元P1、Pl'、P2和P3连接在一起。其中步骤之一涉及环合，从而形成大环。可通过例如在贵金属催化剂例如Rh、Pd或Pt的存在下，用氢将双键还原，由式(I-i)化合物制备式(I-j)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>下述合成方法也将适用于外消旋体、立体化学纯中间体或终产物，或任何立体异构体混合物。可在合成过程的任何阶段，将外消旋体或立体化学混合物分离为立体异构体。在一个实施方案中，中间体和终产物具有在以上式(I-b)化合物中所述的立体化学。在一个实施方案中，通过先在P2和Pl之间形成酰胺4定，使P3部分与P2偶合，然后在P3和Pl之间形成双4定，同时环合成大环，制备化合物(I-i)。在优选的实施方案中，其中C7和Cs之间的键是双键的化合物(I)是以上定义的式(I-i)化合物，它可按以下反应流程中所示的方法制备0a)可按Miller,S.J.,Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J爿w.C/2e附.Soc.118,(1996),9606-9614;Kingsbury,J.S.，Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.1，Hoveyda,A.H.,J.爿附.CTzew.Soc.121,(1999),791-799;和Huangetal.,J.颠.C/zem.Soc.121,(1999),2674-2678报道，在合适的金属催化剂例如基于Ru的催化剂例如Hoveyda-Grubbs催化剂存在下，通过烯烃易位反应，形成大环。可使用对空气稳定的钌催化剂，例如二(三环己基膦)-3-苯基-lH-亚茚-l-基氯化钌(NeolystM^)或二(三环己基膦)-[(苯硫基)亚甲基]二氯化钌(IV)。可使用的其它催化剂有Grubbs第一和第二代催化剂，即分别为亚苄基-二(三环己基膦)二氯化钌和(l,3-二(2，4,6-三曱基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)合钌。尤其重要的是Hoveyda-Grubbs第一和第二代催化剂，它们分别是二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)合钌(II)和1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)合钌。含其它过渡金属例如Mo的其他催化剂也可用于该反应。可在合适的溶剂例如醚例如THF、二噁烷；卣代烂例如二氯甲烷、CHC13、1,2-二氯乙烷等；烃例如曱苯中进行易位反应。在优选的实施方案中，在曱苯中进行易位反应。这些反应在氮气氛下，在高温下进行。可通过将式(I-i)化合物中的C7-C8双^:还原，由式(I-i)化合物制备其中大环中C7和C8之间的键是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物。可在贵金属催化剂例如Pt、Pd、Rh、Ru或Raney镍的存在下，通过用氢催化氢化，进行该还原反应。重要的是Rh/氧化铝。优选氬化反应在溶剂例如醇例如曱醇、乙醇，或醚例如THF或其混合物中进行。也可将水加入这些溶剂或溶剂混合物。可在合成的任何阶段即在上述环合前或后，或环合和还原前或后，使R"基团与Pl构建单元连接。可通过使112基团与Pl连接，在两部分之间形成酰胺键，制备式(I)化合物，其中R2代表-NR"R，-NHR4e、-NHSOpNR4aR4b、-NR5aSOpR7，这些基团统一由-NR2-aR2—b代表，所述化合物由式(I-d-l)代表。类似地，可通过使W基团与P1连接，形成酯键，制备其中RS代表-0RS的式(I)化合物，即化合物(I-d-2)。在一个实施方案中，在合成化合物(I)的最后一步，按以下反应流程中所示，引入-NR"R"或-ORS基团，其中G代表以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>可通过酰胺形成反应例如下述形成酰胺4建的任何方法，使中间体(2a)与胺(2b)偶合。尤其是，可在溶剂例如醚例如THF,或面代烃例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中，用偶合剂例如iV,W'-羰基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-l-基-六氟磷酸磷锚(可以PyBOP⑧购买得到)处理(2a)，然后与需要的胺(2b)反应，优选(2a)与偶合剂反应后，进行上述反应。优选在碱例如三烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，使(2a)与(2b)反应。也可将中间体(2a)转化为活化形式，例如通式G-CO-Z的活化形式，其中Z代表由基，或活性酯的剩余部分，例如Z为芳氧基例如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或Z可为混合酸酐的剩余部分。在一个实施方案中，G-CO-Z为酰氯(G-CO-C1)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR，在后者中，R为例如d—4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或千基)。使G-CO-Z活化形式与需要的(2b)反应。按以上反应中所述将(2a)中羧酸活化，可导致分子内环合反应，得到下式氮杂内酯中间体其中L、R1、R3、n同上所述，其中手性(stereogenic)中心可具有上述例如(I-a)或(I-b)中所述立体化学构型。可用常规方法，从反应混合物中分离出中间体(2a-l)，然后使分离的中间体(2a-l)与(2b)反应，或可不分离(2a-l),使含(2a-l)的反应混合物进一步与(2b)反应。在一个实施方案中，当在水不互溶溶剂中与偶合剂反应时，可将含(2a-l)的反应混合物用水或微碱性水洗涤，以便除去所有水溶性副产物。然后可使由此得到的洗涤液与(2b)反应，无须另外的纯化步骤。在另一方面，将中间体(2a-l)分离，可提供某些优点，该优点在于经任选进一步纯化后，可使分离的产物与(2b)反应，得到的副产物较少和易于对反应物进行后处理。可通过酯形成反应，使中间体(2a)与醇(2c)偶合。例如，可在使(2a)与(2c)反应的同时，通过物理方法例如共沸除去水或通过化学方法用脱水剂除去水。也可将中间体(2a)转化为G-CO-Z活化形式例如上述活化形式，然后使其与醇(2c)反应。优选在碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或叔胺例如与酰胺形成反应有关的本文中所述胺，尤其三烷基胺例如三乙胺存在下，进行酯形成反应。可用于酯形成反应的溶剂包括醚例如THF;卣代烃例如二氯曱烷、CHC13;烃例如甲苯；极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、DMA;和类似的溶剂。可按以下方法制备其中R2代表氢的式(I)化合物即化合物(I-d-3)。酯(I-d-2-a)是式(I-d-2)的中间体，其中W为CM烷基，例如用络合金属氢化物例如LiAlH4或NaBHj,先将该酯(I-d-2-a)还原为相应的醇(3)，然后使其与弱氧化剂例如Mn02进行氧化反应，因此得到中间体(I-d國3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>可按以下反应流程中所示的方法，通过使中间体(4a)与中间体(4b)-(4f)反应，制备式(I)化合物，其中各种基团具有上述含义，C"Alk代表C4坑二基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(4b)中的Y代表羟基或离去基团例如由素例如溴或氯，或芳基磺酰基例如曱磺酸酯基、三氟曱磺酸酯基或甲苯磺酸酯基等。在一个实施方案中，(4a)与(4b)反应是O-芳化反应，Y代表离去基团。可按E.MSm池etal.(丄A/edC/^/w.(1988),31,875-885)所述方法，进行该反应。尤其在碱，优选强碱的存在下，在惰性反应溶剂例如在形成酰胺键反应中所述溶剂之一中，进行该反应。在特殊的实施方案中，在足以使羟基中的氢离去的碱的存在下，例如在^^金属氬化物的^^例如LiH或氬化钠，或^5咸金属醇盐例如曱醇钠或曱醇钾或者乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾的存在下，在惰性反应溶剂例如非质子偶极溶剂例如DMA、DMF等中，使原料(4a)与(4b)反应。使得到的醇化物与芳化剂(4b)反应，其中Y为上述合适的离去基团。用该类型的0-芳化反应使(4a)转化为(1),该转化不改变具有羟基或-L-R^基团的碳的立体化学构型。或者，也可通过Mitsunobu反应(Mitsunobu,1981,5^/e我January,l曙28;R細etal.,7^ra/ec/廳丄饥，1995,36,22,3779-3792;Krchnaketal.,r"ra/^靡丄饥，1995,36，5,6193-6196;Richteretal..7^ra/2^ra"Ze".,1994,35,27,4705-4706)，使(4a)与(4b)反应。该反应包括在三苯基膦和活化剂例如偶氮羧酸二烷基酯例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等存在下，用其中Y为羟基的(4b)处理中间体(4a)。Mitsunobu反应改变具有羟基或-L-R^基团的碳的立体化学构型。可在羰基引入剂(introducingagent)的存在下，通过使(4a)与(4c)或(4d)反应，制备式(I)化合物，其中L为氨酯基(L为-0-QH3)-NRSa-)。羰基？1入剂包括试剂例如光气或光气衍生物，例如羰基二咪唑(CDI)。在一个实施方案中，使(4a)与光气反应，从而得到相应的氯甲酸酯，然后使其与胺R^-NH2或H-NR^RSa反应，得到氨基甲酸酯，即L为-OC^O)NH-或-OC—0)NRSa-。优选用相同溶剂和下述酰胺键形成反应中所述那些碱，尤其与(2a)与(2b)反应有关的所述那些碱，使氯甲酸酯与胺反应。具体的碱是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或叔胺例如三烷基胺例如三乙胺。醇(4a)与酸(4e)反应得到式(4a)酯衍生物，即L为-O-C(-O)-。可使用标准酯形成方法，尤其与(2a)与(2c)反应有关的上述那些方法。这些方法例如可涉及将酸(4e)转化为活性形式例如酸酐或酰卣例如酰氯(RLC^0)C1),和使该活性形式与醇(4a)反应。可通过与(4f)进行醚形成反应，制备其中L为-O-CM烷二基-的式(I)化合物。可通过共沸除去水或化学方法例如Williamson反应除去水，形成醚。或者，为制备式(I)化合物，先在构建单元P2和P1之间形成酰胺键，然后使P3构建单元与Pl-P2中的Pl部分偶合，然后在环合的同时，在P2-P1-P3中的P3和P2部分之间形成氨基甲酸酯或酯键。再另一种备选的合成方法是在构建单元P2和P3之间形成酰胺键，然后使构建单元P1与P3-P2中的P3部分偶合，在环合的同时，在P1-P3-P2中的Pl和P2之间形成最后的酰胺键。可将构建单元pi和P3连接，可使由此形成的Pl-P3单元与构建单元P2偶合，然后通过形成氨基甲酸酯或酯酰胺键，将由此形成的Pl-P2-P3序列环合。可通过形成双^:例如通过下述烯烃易位反应或Wittig型反应，将任何前述方法中的构建单元P1和P3连接。如果需要，可按类似于上述将(I-i)转化为(I-j)的方法，将由此形成的双一建还原。也可在以后阶段即加入第三个构建单元后或形成大环后，将双^t还原。通过形成酰胺键，将构建单元P2与Pl连接；通过形成氨基曱酸酯或酯，将P3和P2连接。可在合成式(I)化合物的任何阶段，例如在构建单元P2和Pl偶合前或后；在构建单元P3与Pl偶合前或后；或在环合前或后，将P1'尾与Pl构建单元连接。可先制备单独的构建单元，然后偶合在一起，或者，可将构建单元的前体偶合在一起，在以后阶段修饰为需要的分子组成。可将各构建单元中的官能团保护起来，以避免副反应。可用标准方法例如在肽合成中使用的使氨基酸偶合的那些方法，形成酰胺键。氨基酸偶合涉及使一种反应物的羧基与另一种反应物的氨基脱水偶合，形成连接的酰胺键。可在偶合剂的存在下，通过使原料反应或通过将羧基官能团转化为活性形式例如活性酯、混合酸酐或曱酰氯或曱酰溴，形成酰胺^:。有关此类偶合反应和其中使用的试剂的一般性阐述可在普通的肽化学教科书例如M.Bodanszky,"PeptideChemistry",2ndrev.ed.，Springer-Verlag，Berlin,Germany,(1993)中找到。通过偶合反应形成酰胺键的实例包括叠氮化物方法、混合碳酸-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)方法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺例如乙基-W-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)方法、活性酯方法(例如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、iV-羟基琥珀酰亚胺基等酯)、Woodward试剂K-方法、l,l-羰基二咪唑(CDI或N,N'-羰基-二咪唑)方法、磷试剂或氧化-还原方法。可通过加入合适的催化剂，例如在碳二亚胺方法中通过加入1-羟基苯并三唑、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)或4-DMAP，促进其中的某些方法。其它偶合剂是(苯并三唑-l-基氧基)三-(二曱基氨基)六氟磷酸磷镜，单独或在l-羟基苯并三唑或4-DMAP存在下；或2-(l/Z-苯并三唑-l-基)-WiV',A^四甲基脲输四氟硼酸盐或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-7V，W7V'，AT'-四甲基脲镜六氟磷酸盐。这些偶合反应可在溶液(液相)或固相中进行。优选用N-乙氧基羰基-2-乙氧基-l，2-二氢喹啉(EEDQ)或N-异丁氧基-羰基-2-异丁氧基-l,2-二氢喹啉(IIDQ)，形成酰胺键。与传统的酸酐方法不同，EEDQ和IIDQ不需要碱也不需要低反应温度。通常，该方法涉及在有机溶剂(可使用多种溶剂)中，使等摩尔量的羧基和胺组分反应。然后加入过量的EEDQ或IIDQ，将混合物在室温下搅拌。优选偶合反应在惰性溶剂例如卣代烃例如二氯甲烷、氯仿；非质子偶极溶剂例如乙腈、二曱基曱酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT;醚例如四氬^^喃(THF)中进行。在很多情况下，在合适的碱例如叔胺例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、丛曱基-吗啉、,甲基吡咯烷、4-DMAP或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中进行偶合反应。反应温度可为0°C-50°C，反应时间可为15min-24h。可将连接在一起的构建单元中的官能团保护起来，避免形成不需要的键。可使用的适当保护基团在例如Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",JohnWiley&Sons,NewYork(1999)and"ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology",Vol.3,AcademicPress,NewYork(1987)中列出。可将羧基保护为可断裂产生羧酸的酯。可使用的保护基团包括1)烷基酯例如甲基、三甲基曱硅烷基和叔丁基酯；2)芳基烷基酯例如千基和取代的千基酯；或3)可通过弱碱或温和还原方式断裂的酯，例如三氯乙基酯和苯甲酰甲酯。可通过多种N-保护基团例如以下保护基团保护氨基1)酰基，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对曱苯磺酰基；2)芳族氨基曱酸酯基，例如苄氧基羰基(Cbz或Z)、取代的千氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);3)脂族氨基曱酸酯基，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基曱氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯基，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基，例如三苯基甲基、千基或取代的千基例如4-甲氧基节基；6)三烷基曱硅烷基，例如三曱基曱硅烷基或t.Bu二甲基甲硅烷基；和7)含巯基基团例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基。目的氨基保护基是Boc和Fmoc。优选氨基保护基在下步偶合前解离。可按照已知技术方法除去N-保护基团。当使用Boc基团时，选择的方法是单独或在二氯甲烷或HC1的二嘿烷或乙酸乙酯溶液中，使用三氟乙酸。然后在偶合前或原位用碱性溶液例如緩沖水溶液或叔胺的二氯曱烷或乙腈或二甲基甲酰胺溶液，将得到的铵盐中和。当使用Fmoc基团时，选择的试剂是哌啶或取代的哌啶的二甲基甲酰胺溶液，但可以使用任何仲胺。在0°C-室温，通常约15-25。C或20-22。C下，脱去保护。也可将干扰构建单元偶合反应的其它官能团保护起来。例如，可将羟基保护为千基或取代的苄基醚例如4-甲氧基苄基醚；苯甲酰基或取代的苯甲酰基酯例如4-硝基苯甲酰基酯，或用三烷基甲硅烷基(例如三曱基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)保护。可通过可选择性解离的保护基将其它氨基保护起来。例如，当Boc用作a-氨基保护基时，以下侧链保护基合适可用对曱苯磺酰基(tosyl)部分保护其它氨基；可用苄基(Bn)醚保护羟基；和可用苄酯保护其它羧基。或当选择Fmoc保护a-氨基时，通常可采用基于叔丁基的保护基团。例如，可用Boc保护其它氨基；叔丁基醚保护羟基；和叔丁基酯保护其它羧基。可在合成过程的任何阶段将任何保护基团除去，但优选，在大环结构形成后，将不参与反应步骤的任何官能团的保护基团除去。可按照取决于选择的保护基的任何方式，将保护基除去，本领域技术人员熟知这些方式。可按照以下反应流程中所示的方法，使中间体(5a)与由烯醇(5b)衍生的氨基甲酸酯形成试剂反应，通过氨基甲酸酯形成反应，制备其中X为N的式(la)中间体，所述中间体由式(la-l)代表。用与上述酰胺^:形成反应中使用的那些相同的溶剂和碱，使中间体(5a)与所述氨基甲酸酯形成试剂反应。或者，可如下制备中间体(la-l):01为0-保护基，它可以是任何本文中所述基团，尤其是苯曱酰基或取代的苯甲酰基例如4-硝基苯甲酰基。可使中间体(6a)与由烯基衍生的氨基甲酸酯形成试剂(5b)反应，该反应产生中间体(6c)。将这些中间体，尤其用上述反应条件脱保护。例如当PGi为苯曱酰基或取代的苯甲酰基时，通过与碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH)反应，将该基团除去，尤其当PG为4-硝基苯曱酰基时，在含水和水溶性有机溶剂例如链烷醇(甲醇、乙醇)和THF的水性介质中，用LiOH除去。按上述(4a)与(4b)-(4f)反应方式，使得到的醇(6d)与中间体(4b)-(4f)反应，该反应产生中间体(Ia)。可用多种方法，尤其通过使胺与氯曱酸烷基酯反应；通过使醇与氨基甲酰氯或异氰酸酯反应；通过涉及金属络合物或酰基转移试剂的反应，进行氨基甲酸酯形成反应。参见例如Greene,T.W.andWuts,P.G.M.,"/yo&cf/veOow/w6Vgam.c5y"^zewy';1999;WileyandSons,p.309-348。可使用一氧化碳和某些金属催化剂，由包括胺在内的几种化合物原料合成氨基曱酸酯。金属例如钇、铱、铀和铂可用作催化剂。也可使用曾经报道的用二氧化碳合成氨基曱酸酯的方法(参见例如Yoshida,Y.,etal.,6w〃.CZew.Soc.Japan1989,62,1534;和Aresta，M,,etal.,r"ra/^謂，1991,47,9489)。一种制备氨基曱酸酯的方法是使用试剂其中W为离去基团例如卣基，尤其氯和溴，或用于形成酰胺键所用的活性酯的基团例如上述那些，例如苯氧基或取代的苯氧基例如对氯和对硝基苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基、N-羟基-琥珀酰亚胺基等。可由烯醇(5b)和光气由此形成氯曱酸烯基酯或通过将光气中的氯转移到其中W为V^的试剂(7)上，形成试剂(7),其中W为W、勺试剂(7)为任何活性酯部分例如上述那些，下称试剂(7a)。使试剂(7)与(5a)或(6a)反应，得到(la-l)或(6c)。也可通过使烯醇(5b)与碳酸酯W^CO-V^例如双酚、二(取代的苯酚)或双N-鞋基-琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，制备试剂(7a):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>(5b)(7a>也可由氯甲酸酯Cl-CO-W1如下制备试剂(7a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>(5b)可在合适的碱和惰性反应溶剂例如上述合成酰胺键的碱和溶剂，尤其三乙胺和二氯曱烷的存在下，进行制备试剂(7a)的以上反应。可按以下所示反应流程，用制备酯的反应条件例如上述(4a)与(4e)反应的那些反应条件，以中间体(8a)为原料，使其与烯醇(5b)反应，通过酯形成反应，制备式(la)中间体，其中X为C，所述中间体由式(la-2)代表。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>(1a-2)或者，可如下制备中间体(la-l):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>Pd为上述O-保护基团。可使用上述同样的反应条件使(4a)与(4e)反应的酯形成条件，如在保护基团所述中除去PG1，和如在(4a)与试剂(4b)-(4f)反应中引入R1。可通过先使开环酯(9a)环合为大环酯(9b)，然后再将其转化为(2a)，如下制备式(2a)中间体L-R1同上述，PGZ为羧基保护基团例如上述羧基保护基团之一,尤其Cw烷基或苄基酯例如曱基、乙基或叔丁基酯。(9a)至(9b)的反应是易位反应，按上述进行。也按上述方法将PGZ基团除去。当P&为CM烷基酯时，在水性溶剂例如C4链烷醇/水混合物中，通过碱水解例如用NaOH或优选LiOH，将它除去。可通过催化氬化将千基除去。在备选的合成方法中，可如下制备中间体(2a):(10c)选择PGt基团，以使其选择性地断裂为PG2。PGS可以是例如曱酯或乙酯，其中如果PG'为例如叔丁基或千基时，可通过在水性介质中，用碱金属氢氧化物处理，将它们除去。PGS可以是在弱酸性条件下可除去的叔丁基酯，或PG可以是可用强酸或通过催化氢化除去的千酯，在后两种情况中，Pd是例如苯甲酸酯例如4-硝基苯曱酸酯。先将中间体(10a)环合为大环酯(10b),通过将PGJ基团除去，使后者脱去保护成为(10c)，使(10c)与中间体(4b)-(4f)反应，得到中间体(9b)，然后将羧基保护基PG"除去，得到中间体(2a)。按上述进行环合、脱去PG]和PG2保护，和与(4b)-(4f)偶合。可在合成的任何阶段，在上述最后一步或早在大环形成前引入W基团。在以下流程中，引入W基团，W为-NR"R"(同上述)或R2为-OR6:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中n定义同上，当X为N，匸也可以是氮-保护基团(PG定义同上)，当X为C,1^也可以是-COOPG"基团，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中PG"为如PG2的羧基保护基团，但其中PG"选择性地断裂为PG2。在一个实施方案中，PG"为叔丁基，PG"为曱基或乙基。其中L1代表基团(b)的中间体(llc)和(lld)对应于中间体(la),且可按上述进一步处理。将Pl和P2构建单元偶合按上述方法，用酰胺形成反应，将Pl与P2构建单元连4矣。Pl构建单元可具有羧基保护基PG2(同(12b)中)，或可已与Pl'基团连接(同(12c)中)。！^为N-保护基(PG)或上述基团(b)。L3为羟基时、-OPG1在以上流程中，L和PGZ定义同上U为P3基团或上述-L-W基团。当在以下任何反应流程中，！^为羟基，在各步反应前，可将它保护为-OPG1基团，且如果需要，随后脱保护，恢复游离羟基官能团。类似地按上述，可将羟基官能团转化为-L-W基团。在以上流程方法中，按照上述方法，通过形成酰胺键，使环丙基氨基酸(12b)或(12c)与P2构建单元(12a)的酸官能团偶合，得到中间体(12d)或(12e)。当以后l为基团(b)时，得到的产物是含前一反应流程中的某些(llc)或(lld)中间体的P3-P2-P1序列。用适合所使用的保护基团的条件，将(12d)中的酸保护基团除去，然后通过与胺HNR"R"(2b)或上述HOR、2c)偶合，再次得到中间体(12e)，其中-(30112为酰胺基或酯基。当l/为N-保护基团时，可将它除去，得到中间体(5a)或(6a)。在一个实施方案中，该反应中的PG是BOC基团，PG为甲基或乙基。当另外！^是羟基时，原料(12a)为Boc-L-羟基脯氨酸。在一个特殊的实施方案中，PG为BOC,PGS为甲基或乙基，1^为-L-R1。在一个实施方案中，I为基团(b),这些反应涉及使P1与P2-P3偶合，从而得到上述中间体(la-l)或(la)。在另一个实施方案中，I为上述N-保护基团PG，可由偶合反应得到中间体(12d-l)或(12e-l),可在一个实施方案中，以上流程中的！^基团代表-0-P&基团，可在原料(12a)上引入该基团，其中y为羟基。在该情况中，选择PG1以使其选择性裂开为1^基团，该I为PG。按类似方法，其中X为C的P2构建单元是环戊烷或环戊烯衍生物，可按以下流程所示，将它与P1构建单元连接，其中R2、R3、L3、PGS和PG^为羧基保护基。通常选择PG2a以使其选择性断裂为PG2基团。将(13c)中的PG"基团除去，得到中间体(8a)或(8b),可使它们与上述(5b)反应。用上述反应条件，将它们的PG基团除去，分别得到中间体(12-f)或(12g),它们包括上述中间体(5a)和(6a):L3L3乂(、J"PG、0PG20(12cM)-(12f)HO、0—PG2O(12e-1)H:N::o3LI、NHHNo3Lp在一个特别的实施方案中，当X为C、W为H，其中X和具有R3的碳通过单键连接(P2为环戊烷部分)时，PG"和L"吉合在一起形成键，P2构建单元由下式代表按类似于上述方法，使双环酸(14a)与(12b)或(12c)反应，分别得到(14b)和(14c)，其中内酯开环，得到中间体(14c)和(14e)。可用酯水解方法，例如用碱性条件例如碱金属氢氧化物例如NaOH、KOH，尤其LiOH使内酯开环.可按下文所述，进一步处理中间体(14c)和(14e)。使P3和P2构建单元偶合对于具有吡咯烷部分的P2构建单元，按照上述使(5a)与(5b)偶合的方法，用氨基曱酸酯形成反应，将P3与P2或P3与P2-P1构建单元连接。以下反应流程代表使具有吡咯烷部分的P2单元偶合的通用方法，其中I^同上所述，L"为-0-PGS基团、基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>在一个实施方案中，(15a)中的！/是-OPGS基团，可将PG基团除去，使得到的酸与环丙基氨基酸(12a)或(12b)偶合，得到中间体(12d)或(12e)，其中L2为基团(d)或(e)。使P3单元与其中P2为环戊烷或环戊烯的P2单元或P2-P1单元偶合的通用方法如以下流程所示。用与上述使(5a)、(8a)或(8b)与(5b)反应的相同方法，进行以上两个流程中的反应，尤其是其中！^为基团(d)或(e)的以上反应对应于上述(5a)、(8a)或(8b)与(5b)的反应。可以已知技术中间体为原料，制备用于制备式(I)化合物的构建单元P1、Pl'、P2和P3。在下文中，更详细地阐述多种此类合成方法。合成P2构建单元P2构建单元含有被-L-RJ基团取代的吡咯烷、环戊烷或环戊烯部分。含有吡咯烷部分的P2构建单元可由市售羟基脯氨酸衍生得到。可按以下所示流程，制备含环戊烷环的ps构建单元。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>例如可按照Rosenquist等在C72e附.Scaw/.46(1992)1127_1129中所述，由3,4-二(甲氧基羰基)-环戊酮(17a)制备双环酸(17b)。该方法中的第一步涉及在溶剂例如甲醇中，用还原剂例如硼氬化钠将酮基还原，然后将酯水解，最后用内酯形成方法，尤其通过在弱碱例如吡啶的存在下，用乙酸酐环合为双环内酯(17b)。然后可通过S1入适当的羧基保护基例如上述PG2基团，将(l7b)中的羧酸官能团保护起来，从而得到双环酯(17c)。PGa基团是尤其对酸不稳定的基团例如叔丁基，可通过在Lewis酸的存在下，用异丁烯处理或在石成例如叔胺例如二甲基M-吡啶或三乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，用二碳酸二叔丁酯处理，引入该基团。用上述反应条件，尤其用氢氧化锂使(17c)内酯开环，得到酸(17d),它可在与Pl构建单元偶合的反应中进一步使用。也可将(17d)中的游离酸保护起来，优选用可选择性断裂为PG"的酸保护基团PG^保护，可将羟基官能团转化为-001基团或丄-11基团。将PGZ基团除去后得到的产物为中间体(17g)和(17i),它们对应于上迷中间体(13a)或(16a)。可通过拆分以上反应顺序中的中间体，制备具有特定立体化学的中间体。例如，可按照已知技术方法例如通过用旋光性碱形成盐，或通过手性层析将(17b)拆分，并可按上述方法进一步处理得到的立体异构体。(17d)中的OH和COOH位于顺式位置。可通过在反应中使用选择性试剂，引入使立体化学翻转的OPG1或LR1,例如通过应用Mitsunobu反应，使具有OH官能团的碳的立体化学翻转，制备反式类似物。在一个实施方案中，用相同条件，使中间体(17d)与Pl单元(12b)或(12c)偶合，这些偶合反应对应于(13a)或(16a)与相同Pl单元的偶合。随后引入上述-L-RL取代基，然后将酸保护基团PG"除去，得到中间体(8a-l)，它们是中间体(8a)的亚组或中间体(16a)的部分。PG除去的反应产物可进一步与P3构建单元偶合。在一个实施方案中，(17d)中的PGS是叔丁基，可在酸性条件下，例如用三氟乙酸将该基团除去。可按以下流程所述，制备不饱和的P2构建单元即环戊歸环。oo(17a)(19a)(1恥)按Dolby等在J.C/zem.36(1971)1277-1285中所述，将3，4-二(曱氧基羰基)环戊酮(17a)溴化，消除反应，然后用还原剂例如硼氢化钠，将酮基官能团还原，得到环戊烯醇(19a)。在溶剂例如二噁烷和水的混合物中，用例如氢氧化锂将酯选择性水解，得到羟基取代的单酯环戊烯醇(19b)。可按以下流程制备不饱和的P2构建单元，其中W也可不为氬。(20g)(20h)(20i)将市售3-曱基-3-丁烯-l-醇(20a)氧化，尤其通过氧化剂例如氯铬酸吡啶输氧化，得到(20b)，将其例如通过用乙酰氯的甲醇溶液处理，转化为相应的甲酯，然后用溴进行溴化反应，得到a-溴酯(20c)。然后使后者与通过酯形成反应由(20d)得到的烯基酯(20e)缩合。优选(20e)的酯为叔丁酯，可通过在碱例如二甲基氨基吡啶的存在下，用二碳酸二叔丁酯处理，由相应的市售酸(20d)制备该酯。在溶剂例如四氬呋喃中，将中间体(20e)用碱例如二异丙基氨基化锂处理，并与(20c)反应，得到烯基二酯(20f)。通过上述烯烃易位反应，使(20f)环合，得到环戊烯衍生物(20g)。可用Jacobsen不对称环氧化方法，将(20g)立体有择环氧化，得到环氧化物(20h)。最后，在碱性条件下，例如通过加入碱，尤其DBN(l,5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯)，使环氧化物开环反应，得到醇(20i)。任选，可将中间体(20i)中的双键还原，例如通过用催化剂例如披钯碳催化氬化，得到相应的环戊烷化合物。可将叔丁酯除去，得到相应的酸，然后使其与Pl构建单元偶合。可在合成本发明化合物的任何便利阶段，在吡咯烷、环戊烷或环戊烯环上引入-L-R基团。一种方法是先将W基团引入所述环，然后加入其它需要的构建单元即Pl(任选含P1'尾)和P3，然后形成大环。另一种方法是使无-L-R1取代基的P2构建单元与各Pl和P3偶合，在大环形成前或后，加入-L-W基团。在后一种方法中，P2部分具有羟基，该羟基可用羟基保护基PG保护。可按照上述以(4a)为原料合成(I)的方法，通过使羟基取代的中间体(21a)或(21b)与中间体(4b)-(4f)反应，在P2构建单元上引入-L-R1基团。用以下流程代表这些反应，其中1同上所述，LS和l^a彼此独立代表羟基、羧基保护基-OPGZ或-OPG23，或！^还可代表P1基团例如上述(d)或(e)基团，或L化也可代表P3基团例如上迷(b)基团。PG和PG"基团同上所述。当LS和L化基团为PGZ或PG"时，选择它们以使各基团选择性断裂为另一种基团。例如，L/和L&中的一个可以是甲基或乙基，另一个是千基或叔丁基。在一个实施方案中，在(21a)中，I为PG，L5为-OPG2,或在(21d)中，L"为-OPG2，！^为-OPG2，按上述方法将PGS除去。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在另一个实施方案中，1^基团为BOC,LS为羟基，(21a)原料为市售BOC-幾基脯氨酸或其任何其它立体异构形式例如BOC-L-羟基脯氨酸，尤其后者的反式异构体。当(21b)中的！^为M保护基团时，可按上述方法，将它除去，得到(21c)。在又另一个实施方案中，(21b-l)中的PG为Boc,PG为低级烷基酯，尤其甲酯或乙酯。可通过标准方法，例如用盐酸的甲醇溶液或石威金属氢氧化物例如NaOH,尤其用LiOH进行酸水解，将后一种酯水解为酸。在另一个实施方案中，将羟基取代的环戊烷或环戊烯类似物(21d)转化为(21e),当LS和l/a为-OPGS或-OPG"时，可通过将PGS除去，将(21e)转化为相应的酸(21f)。将(21e-l)中的PG"除去，得到相似的中间体。中间体(4b)、(4c)、(4d)、(4e)和(4f)是已知技术化合物，或可按照已知技术方法，用已知原料制备。可按照以下流程所示，制备中间体(4b)壹啉衍生物。此类中间体(4b)例如是那些化合物，其中R1为上述(d-l)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-4-a)、(d-5)或(d-5-a)基团用酰化剂例如乙酰氯等，在一种或多种Lewis酸例如三氯化硼或三氯化铝的存在下，在溶剂例如二氯曱烷中，通过Friedel-Craft反应，将由市售或通过已知技术方法制备得到的3-曱氧基苯胺(22a)酰化，得到(22b)。优选在碱性条件下例如在吡啶中，在羧酸酯基的活化剂例如POCl3的存在下，使(22b)与4-异丙基-噻唑-2-曱酸(22c)偶合，然后在碱性条件例如叔丁醇钾的叔丁醇溶液下，进行环合和脱水，得到奮啉衍生物(4b-l)。例如通过使(4b-l)与面化剂例如磷酰氯等反应，或通过使(4b-l)与芳基磺酰氯例如曱苯磺酰氯反应，将后者转化为(4b-2),其中LG为离去基团。取代的苯胺(22a)有市售或可由合适的取代的苯曱酸(23a)制备，在高温下，使(23a)与叠氮化磷酸二苯酯反应，然后用Cw链烷醇，尤其叔丁醇处理，得到C"烷氧基羰基胺例如化合物(23b)。使化合物(23b)脱保护，得到取代的苯胺(22a)。或者，可在酸的存在下，通过用元素锌、锡或铁将相应的取代的硝基苯还原，制备取代的苯胺(22a)。在以上合成中，可使用具有通用结构(22c)的多种羧酸。这些酸有市售或可通过已知技术方法制备。制备2-(取代的)氨基羧基-氨基瘗唑衍生物(22c-l)的实例是按照Berdikhina等在CTzem.//"eracyc/.Co附/^/.(Engl.Transl.)(1991),427-433中所述方法，通过以下反应流程所示制备，该流程是制备2-羧基-4-异丙基-瘗唑(22c-l)的举例说明(24b>O(24c>O(22一使硫代草氨酸乙酯(24a)与P-溴酮(24b)反应，形成噻唑基甲酸酯(24c),将其水解为相应的酸(22c-l)。可由其它定义同上的氛基保护基PG2,将这些中间体中的乙酯置换。在以上流程中，R"定义同上，尤其为Cw烷基，更尤其为异丙基。可在合适的碱(尤其LiHMDS)和溴的存在下，由3-甲基-丁-2-酮(MIK)和sililating剂(例如TMSCl)制备溴代酮(24b)。可按照Brownetal.AfedC/iem.1989,32，807-826所述方法或以下流程中所示的方法，制备具有甲氧基取代基的中间体(22b),所述中间体由式(22b-l)代表。在合适的^威例如乙醇钠和溶剂例如乙醇等的存在下，4吏可市售得到的乙酰乙酸乙酯和乙氧基亚曱基丙二腈原料反应。由该反应提供中间体(25a)。在合适的溶剂例如乙醇/水中，将后者如用碱例如碱金属氬氧化物例如NaOH或LiOH水解，得到(25b)。在升高温度下，优选在碱性溶剂例如喹啉存在下，使中间体(25b)脱羧，得到中间体(25c)。使中间体(25c)甲基化，尤其在合适的碱(例如K2C03)存在下，在合适的溶剂(例如DMF等)中，用甲基化试剂例如Mel进行甲基化，得到(25d)。在合适的溶剂(例如THF)存在下，使后者与格氏试剂例如MeMgBr反应，然后例如用HC1水溶液水解，得到中间体(22b-l)。合成其它羧酸(22c)，尤其取代的氨基-塞唑曱酸(22c-2)如下所示HH<26a)卿)u(22c_2)可在碱例如二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，通过使适当的胺(26a)与异硫氰酸叔丁酯反应，然后在酸性条件下将叔丁基除去，形成具有各种R"取代基，尤其d-6烷基的硫脲(26c)。随后使硫脲衍生物(26c)与3-溴丙酮酸缩合，得到蓉唑曱酸(22c-2)。例如可通过用其中吡咯烷环上的合适的离去基团被含氮环基置换的置换反应，制备本发明化合物或P2构建单元，其中Ri杂环基团通过环氮直接与吡咯烷、环戊烷或环戊烯环连接，即通式(I)中L为直键。可在构建单元阶段或在装配和/或将构建单元环合后，进行该制备。按一种方法，使吡咯烷衍生物(4a)、(XI)、(XVI)、(XXV)或具有匸基团为羟基的任何中间体与离去基团引入试剂例如卤化剂例如磷酰氯等反应，或与芳基磺酰氯例如甲苯磺酰氯反应。然后使由此形成的中间体与具有被氢取代的环氮(即N-H)的杂环反应。可以羟基化合物为原料，通过构建环，制备式(I)化合物，其中L为直键，R为与吡咯烷部分通过碳原子连接的环系统。可在构建单元阶段或在装配和/或将构建单元环合后，进行该制备。例如，可将羟基官能团转化为离去基团，然后将其用氰基取代。然后可将该氰基进一步转化为需要的杂环。例如，可通过将四唑部分直接构建到吡咯烷环前体上，便利地制备其中四唑衍生物通过四唑环的碳原子连接的化合物。例如可通过使由此引入的氰基缩合，然后通过与叠氮化试剂例如叠氮化钠反应，完成该制备。也可例如通过将氮环前体的羟基转化为叠氮化物基团，然后使得到的叠氮化物与合适的炔衍生物进行3+2环加成反应，将三唑衍生物直接构建到氮环前体上。可通过使市售腈化合物与叠氮化钠反应，制备用于以上引入R1基团反应的不同结构的四唑。可通过使炔化合物与叠氮化三曱基硅烷反应，制备三唑衍生物。可使用的炔化合物有市售，或例如可通过Sonogashira反应，即按例如A.Elangovan,Y.-H.Wang,T.-I.Ho,2003，5,1841-1844中所述，在PdCl2(PPh)3和Cul的存在下，使伯炔、芳基囟和三乙胺反应，制备它们。当与P2构建单元连接时，在P2构建单元与其它构建单元偶合前或后，也可修饰杂环取代基。制备其中L为键，R1为任选取代的杂环的化合物的其它备选方法可在例如WO2004/072243中找到。可通过使(4a)、(6a)或它们的环戊烷类似物例如(5a)与光气反应，使由此得到的相应的氯甲酸酯与胺R、NH2或H-NWR"反应后，得到氨基曱酸酯即L为-OQ^O)NH-或-OC—0)NR4a-,而使(4a)、(6a)或(5a)醇与酰化剂例如酸酐或酰卤例如酰氯(R、C(-0)C1)反应，得到酯即L为-0-C(=0)-，制备P2构建单元，其中L为氨酯基(L为-0-C(=0)-NR4a-)。优选氯曱酸酯与胺的反应，和优选酰氯与(4a)、(6a)或(5a)醇的反应，在碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氬盐例如,灰酸氬钠或三烷基胺例如三乙胺的存在下反应。可用已知技术方法制备中间体(4b)的异会啉衍生物。例如美国专利2005/0143316提供了合成异唾啉如W-OH或R]-LG中间体的多种方法。由N.Brietetal.,Z^ra/zedra",2002，5761阐述了此类异唾p林的合成方法，该方法如下所示，其中Rla、R化和R化'是异会啉部分上的取代基，它们具有本文中定义的R)-基团上的取代基的含义。可按三步法，将肉桂酸衍生物(27b)转化为l-氯异喹啉。然后可使得到的氯代异喹啉与本文中所述羟基吡咯烷、羟基环戊烷或羟基环戊烯衍生物偶合。第一步，例如在碱的存在下，通过用氯曱酸Cw烷基(尤其甲基或乙基)酯处理，将肉桂酸(27b)中的M活化。然后将得到的混合酸酐用叠氮化钠处理，得到酰基叠氮化物(27c)。有几种由羧酸形成酰基叠氮化物的其它方法，例如可在非质子溶剂例如二氯甲烷中，在碱的存在下，用叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)处理羧酸。下一步，通过在高沸点溶剂例如二苯醚中将酰基叠氮化物加热，将酰基叠氮化物(27c)转化为相应的异喹诺酮(27d)。肉桂酸衍生物原料有市售，或可通过直接与丙二酸或其衍生物缩合或用Wittig反应，由相应的苯曱醛(27a)得到。可通过用卣化剂例如磷酰氯处理，将异壹诺酮中间体(27d)转化为相应的1-氯-异喹啉。也可通过K.Hirao,R.Tsuchiya,Y.Yano,H.Tsue,//她rac少c/es42(1)1996,415-422中所述以下方法，制备为异喹啉的R、基团。合成异喹啉环系统的备选方法是Pomeranz-Fritsh方法。该方法从使苯甲醛衍生物(28a)转化为官能化亚胺(28b)开始，然后通过在升高温度下用酸处理，将其转化为异喹啉环系统。该方法尤其可用于制备在星号所示C8位取代的异喹啉中间体。可按两步法，将异壹啉中间体(28c)转化为相应的l-氯喹啉(28e)。笫一步包括通过在适当的溶剂例如二氯曱烷中，用过氧化物例如间氯过苯甲酸处理异喹啉(28c),形成异喹啉N-氧化物(28d)。通过用卣化剂例如^5粦酰氯处理，将中间体(28d)转化为相应的l-氯异喹啉。另一种合成异唾啉环系统的方法如以下流程所示。在该方法中，通过在溶剂例如THF中，用强碱例如叔丁基锂处理，得到阴离子形式的邻烷基苯甲酰胺衍生物(29a)，然后与腈衍生物缩合，得到异喹啉(29b)。通过上述方法，将后者转化为相应的1-氯异喹啉。(29a)中的R'和R"是烷基，尤其Cw烷基例如甲基或乙基。以下流程表示合成异喹啉的另一种方法。如上述用强碱将中间体(29a)脱保护。R'和R"同上所述。使得到的阴离子中间体与(30a)酯缩合，得到(30b)酮中间体。在后续反应中，在升高的温度下，使后者中间体(30b)与氨或铵盐例如乙酸铵反应，形成异壹诺酮(29b)。制备异喹啉的再另一种方法用以下反应流程说明。(31d)0按照该方法的第一步，使邻烷基芳基亚胺衍生物(31a)经历脱质子化条件(例如仲丁基锂、THF)，再使得到的阴离子与活化羧酸衍生物例如Weinreb酰胺(31b)缩合。通过在升高温度下与乙酸铵缩合，将得到的酮基亚胺(31c)转化为异喹啉(31d)。通过本文中所述方法，将由此得到的异喹啉转化为相应的l-氯异喹啉。故烷、羟基环戊烷或羟基环戊烷部分结合的本文中所述异喹啉进一步官能化。这种官能化的实例举例说明如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>亲核试剂~例如NaOR、(32b)L6以上流程表示通过在由其得到醇盐的醇溶剂中，用醇钠或醇钾处理(32a)，将l-氯-6-氟-异喹啉转化为相应的l-氯-6-d-6烷氧基-异唾啉部分(32b)的方法。以上流程中的！/代表卣基或以下基团R代表Cw烷基，LG为离去基团。在一个实施方案中，LG为氟。17和1/代表可在P2部分的这些位置连接的各种取代基，尤其基团例如OL5，或LS可为P1基团，17可为P3基团，或l7和L8连接在一起可形成式(I)化合物的大环环系统的其余部分。以下流程提供通过Suzuki反应修饰异喹啉的实例。可用这些偶合反应在环系统的每个位置上使异喹啉官能化，条件是将所述环例如用氯适当活化或官能化。该反应顺序由l-氯异喹啉(33a)开始，用过氧化物例如间氯过苯甲酸处理后，将其转化为相应的N-氧化物(33b)。通过用卣化剂例如磷酰氯处理，将后者中间体转化为相应的1,3-二氯-异喹啉(33c)。用本文中所述引入-L-RL基团的方法，使中间体(33c)与中间体(33d)偶合，其中0为PG基团，其中X为N;或L6为-COOPG2基团，其中X为C，得到中间体(33e)。在钯催化剂和碱的存在下，在溶剂例如THF、曱苯或非质子偶极溶剂例如DMF中，通过Suzuki偶合反应，用芳基硼酸将中间体(33e)衍生化，得到C3-芳基异会啉中间体(15f)。在该偶合方法中，也可用杂芳基硼酸得到C3-杂芳基异喹啉。在制备式(I)化合物的后期合成阶段，也可用Suzuki偶合反应，使异喹啉系统与芳基或杂芳基偶合。可通过使用其它钯催化反应例如美国专利2005/1043316中所述Heck，Sonogashira或Stille偶合反应，将异唾啉环系统官能化。Pl构建单元的合成用于制备Pl片段的环丙烷氨基酸有市售或可用已知技术方法制备。可按照WO00/09543或以下流程中所述方法，得到氨基-乙烯基-环丙基乙酯(12b)，其中PGS为上述氛基保护基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>在碱存在下，用1,4-二卣-丁烯处理市售或易于得到的亚胺(34a),得到(34b)，将其水解后，得到环丙基氨基酸(12b)，它具有相对于羧基为顺式的烯丙基取代基。将对映体混合物(12b)拆分，得到(12b-l)。用已知技术方法例如酶分离法；用手性酸环合；或化学衍生化；或通过手性柱层析进行拆分。如上述可使中间体(12b)或(12b-l)与适当脯氨酸衍生物偶合。按照以下反应流程中所示的方法，引入N-保护基团PG和除去PG2,得到环丙基氨基酸(35s)，将其转化为酰胺(12c-l)或酯(12c-2),它们是中间体(12c)的亚组，其中R"、R"和PG同上所述。(35a)与胺(2b)的反应是酰胺形成方法。类似的与(2c)的反应是酯形成反应。两者均可按上述方法进行。由该反应得到中间体(35b)或(35c)，再通过标准方法例如上述那些，将它们的氨基保护基除去。由此得到需要的中间体(12c-l)。可通过先引入N-保护基PG,然后将PG2基团除去，由上述中间体(12b)制备(35a)原料。在一个实施方案中，通过在溶剂例如THF中，用偶合剂例如N，N'-羰基-二咪唑(CDI)等处理氨基酸，然后在碱例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，与(2b)反应，使(35a)与(2b)反应。或者，可在碱例如二异丙基乙胺存在下，将氨基酸用(2b)处理，然后用偶合剂例如苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-l-基-磷镜六氟磷酸盐(以PyBOP名市售得到)得到处理，引入磺酰胺基。如上述也可使中间体(12c-l)或(12c-2)与适当的脯氨酸衍生物偶合。可在形成酯或酰胺的标准条件下，通过使氨基酸(35a)分别与适当的醇或胺反应，制备Pl构建单元，该单元用于制备通式(I)化合物，其中W为-ORS或-NR"R415。P3构建单元的合成P3构建单元有市售或可按照本领域技术人员已知的方法得到。以上已经描述适当的P3构建单元与P2-P或P2部分的偶合。可通过形成双4定例如Wittig合成或优选通过上述烯烃易位反应，4吏P3构建单元与Pl或Pl-P2部分偶合。可通过以下已知技术官能团转化反应，使式(I)化合物彼此转化。例如，可将氨基N-烷基化；将硝基还原为氨基，可将面原子与另一个囟互换。可按照使三价氮转化为其W-氧化物形式的已知技术方法，将式(I)化合物转化为相应的豕氧化物形式。通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应，进行所述,氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氬、44金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾，适当的有机过氧化物可包括例如过氧酸，例如过氧苯甲酸或卤代过氧苯甲酸例如3-氯过氧苯曱酸；过氧链烷酸例如过氧乙酸；烷基氢过氧化物例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是例如水、低级醇例如乙醇等；烃例如甲苯；酮例如2-丁酮；卣代烃例如二氯甲烷；及此类溶剂的混合物。可通过用已知技术方法，得到式(I)化合物的纯立体化学异构形式。可通过物理方法例如选择性结晶和层析技术例如逆流分配、液相色谱等，将非对映体分离。可得到式(I)化合物对映体的外消旋混合物，可按照已知技术拆分方法，将它们彼此分离。可通过分别与合适的手性酸、手性碱反应，将有足够碱性或酸性的式(I)的外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。然后例如通过选择性或分级结晶，通过^5成或酸使对映体从中游离，将所迷非对映体盐形式分离。将对映体形式的式(I)化合物分离的备选方法涉及液相色谱，尤其使用手性固定相的液相色谱。也可由相应的纯立体化学异构形式的适当原料衍生所述纯立体化学异构形式，条件是反应按立体有择性进行。如果需要单一立体异构体，优选可按立体有择制备方法合成所述化合物。最好这些方法可使用对映体纯原料。在再一方面，本发明涉及药用组合物，该组合物含治疗有效量的和药学上可接受的载体。本文中的治疗有效量是在感染患者或有感染风险的患者中，具有足以抵抗、稳定或减少病毒感染，尤其HCV病毒感染的预防作用的量。在又再一方面，本发明涉及制备本文中所述药用组合物的方法，该方法包括使药学上可接受的载体与治疗有效量物充分混合。因此，可将本发明化合物或其任何亚組配制成用于给药目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可提及通常用于全身给药的所有组合物。为制备本发明药用组合物，将有效量的作为活性成分的特定化合物，另外任选盐形式或金属络合物与药学上可接受的载体充分混合，该载体可采用多种形式，取决于需要给药的制剂形式。需要适合，尤其适合口服、直肠、经皮或通过肠胃外注射给药的这些药用组合物的单位剂型。例如在制备口服剂型组合物中，如果是口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏剂、乳剂和溶液剂，可使用任何常用药用介质例如水、二醇、油、醇等；或如果是散剂、丸剂、胶嚢剂和片剂，可使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，所以片剂和胶囊剂代表最佳的口服剂量单位形式，在此类情况中，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，尽管可包括其它成分例如助溶成分，但载体通常包括无菌水，至少大部分为无菌水。例如可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬液，在该情况中，可使用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括临用前须转换为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括促渗剂和/或合适的湿润剂，它们任选与小比例的任何性质的合适的添加剂组合，这些添加剂在皮肤上不引起明显的有害作用。也可通过本领域中使用的通过该方式给药的方法和制剂，经口吸入或吹入，给予本发明化合物。因此一般而言，可按溶液、混悬液或干粉，优选溶液形式，将本发明化合物给予肺。已开发的通过口腔吸入或吹入递送溶液、混悬液或干粉的任何系统均适合给予本发明化合物。因此，本发明还提供适合通过口腔吸入或吹入给药的药用组合物，该组合物含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选，按喷雾或气雾剂量，通过吸入溶液给予本发明化合物。按易于给药和剂量均一的单位剂型配制前述药用组合物尤其最好。本文使用的单位剂型指适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含经计算可产生需要的治疗作用的预定量的活性成分和需要的药物载体。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片)、胶嚢剂、丸剂、栓剂、小袋散剂、糯米纸嚢剂、注射溶液或混悬液等及其分开的多剂量单位。式(I)化合物证实具有抗病毒性质。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染及其相关疾病包括HCV和其它病原性黄病毒引起的那些感染例如黄热病、登格热(l-4型)、流行性丙型脑炎、流行性乙型脑炎、墨累溪谷脑炎、西尼罗病毒和Kunjin病毒。与HCV有关的疾病包括进行性肝纤维化；导致肝硬化的炎症和坏死；晚期肝病和HCC;其它病原性黄病毒引起的疾病包括黄热病、登格热、出血热和脑炎。另外，许多本发明化合物对HCV的突变林有活性。另外，多个本发明化合物证实具有有利的药代动力学曲线，和具有有利的生物利用度的性质，它们包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，且无不良现象例如未迅速起效和组织潴留。在基于Lohmannetal.(1999)Sc,e"ce285:110画113并按Kriegeretal.(2001)Jowm"/o/Wra/ogy75:4614-4624中所述进一步改进的细胞HCV复制子系统中，测试式(I)化合物体外抗HCV的抗病毒活性，所述系统在实施例部分中进一步说明。虽然不是HCV的完全感染模型，但公认该模型是现有的自主HCVRNA复制的最健全和最有效的模型。据认为，在该细胞模型中出现抗HCV活性的化合物是进一步开发治疗哺乳动物HCV感染的候选化合物。应认识到，将在HCV复制子^:莫型中特异性干扰HCV功能的化合物与通过细胞毒性或细胞抑制作用从而导致HCVRNA或连锁报道基因酶浓度下降的那些化合物区分开，很重要。在细胞毒性评价领域中，已知多种测定方法，例如基于用荧光氧化还原染料例如刃天青测定线粒体酶活性的方法。另外，可通过细胞计数器筛选，评价对连锁才艮道基因活性例如萤火虫荧光素酶的非选择性抑制。可通过用荧光素报道基因稳定转染，装配合适的细胞类型，荧光素报道基因的表达依赖于组成型活性基因启动子，此类细胞可用作计数器筛选，以剔除非选择性抑制剂。基于它们的抗病毒性质，尤其它们的抗HCV性质，式(I)化合物或其任何亚组、它们的前药、W-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式可用于治疗^f皮病毒感染，尤其HCV感染的个体；和用于预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗感染病毒，尤其黄病毒例如HCV的温血动物。因此本发明化合物或其任何亚组可作为药物使用。所述药物或治疗方法的用途包括全身给予病毒感染患者或易感病毒感染的患者有效抵抗与病毒感染，尤其HCV感染有关病症的量。本发明还涉及本发明化合物或其任何亚组在制备治疗或预防病毒感染，尤其HCV感染的药物中的用途。另外，本发明还涉及治疗感染病毒或有病毒，尤其HCV感染风险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的本文中所述已知的抗HCV化合物例如干扰素-a(IFN-a)、聚乙二醇化干扰素用。术语"联合疗法"涉及必须含有以下成分的产品(a)式(I)化合物，和(b)任选另一种抗HCV化合物，作为同时、分别或序贯给药用于治疗HCV感染，尤其用于感染HCV的治疗中的复方制剂。抗HCV化合物包括选自以下的药物HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一个靶的抑制剂、免疫调节剂、抗病毒药物及其组合。HCV聚合酶抑制剂包括^旦不限于NM283(利巴韦林)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV掘、HCV-796和R-1479。HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)包括但不限于WO02/18369中的化合物(参见例如273页，笫9-22行和274页，第4行画276页，第11行)；BILN画2061、VX-950、GS曙9132(ACH-806)、SCH-503034和SCH-6。可使用的其它药物是在WO-98/17679、WO-00/056331(Vertex);WO98/22496(Roche);WO99/07734、(BoehringerIngelheim)、WO2005/073216、WO2005073195(Medivir)中公开的那些药物和相似结构的药物。包括NS3解旋酶在内的HCV生命周期中其它靶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；反义寡核普酸抑制剂例如ISIS誦14803、AVI-4065等；siRNA's例如SIRPLEX-140-N等；载体编码的短发夹RNA(shRNA);DNA酶；HCV特异性核酶例如锤头样核酶、RPI.13919等；进入抑制剂例如HepeX-C、HuMax-HepC等；ot-脯糖苷酶抑制剂例如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002;和BIVN401。免疫调节剂包括但不限于；天然和重组干扰素同工型化合物，它们包括a-干扰素、卩-千扰素、，干扰素、(D-干扰素等，例如IntronA⑧、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon⑧、Infergen、Humoferon⑧、SumiferonMP、Alfaferone、IFN-p、Feron⑧等；聚乙二醇衍生化的(PEG)千扰素化合物例如PEG干扰素-a-2a(Pegasys)、PEG干扰素-a-2b(PEG-Intron)、PEG-IFN-a-conl等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物例如白蛋白融合的干扰素albuferona等；刺激细胞干扰素合成的化合物例如瑞喹莫德等；白介素；促进1型辅助T细胞应答形成的化合物例如SCV-07等；TOLL样受体激动剂例如CpG-10101(actilon)、艾沙托利宾等；胸腺素a-1;ANA-245;ANA-246;组胺二盐酸盐；丙帕锗；tetrachlorodecaoxide;聚肌胞；IMP-321;KRN-7000;抗体例如丙型肝炎免疫球蛋白、XTL-6865等；以及预防性和治疗性疫苗例如InnoVacC、HCVE1E2/MF59等。其它抗病毒药物包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、viramidine、硝唑尼特；汰比夫定；NOV-205;他立韦林；内核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂例如IMPDH抑制剂(例如美国专利5,807,876、美国专利6,498,178、美国专利6,344,465、美国专利6,054，472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331中的化合物，和霉酚酸及其衍生物，它们包括^旦不限于VX-950、美泊地布(VX-497)、VX-148和/或VX-944);或以上任^可药物的组合。因此，为抵抗或治疗HCV感染，可一起给予式(I)化合物和例如干扰素-a(IFN-oc)、PEG-干扰素-a和/或利巴韦林；和基于HCV表位定向抗体的疗法、小干扰RNA(SiRNA)、核酶、DNA酶、反义RNA;例如NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。效抑制感染HCV病毒的哺乳动物中HCV活性的药物中的用途，其中所述药物用于联合疗法，优选所述联合疗法包含式(I)化合物和另一种HCV抑制化合物例如(PEG)IFN-a和/或利巴韦林。在又另一方面，提供本文中所述式(I)化合物和抗HIV化合物的联合药物。优选后者是对药物代谢和/或药代动力学有改善生物利用度的积极效应的那些HIV抑制剂。这种HIV抑制剂的实例是利托那韦。因此，本发明还提供含以下成分的联合药物(a)式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐。在W094/14436中，有对化合物利托那韦及其药学上可接受的盐及其制备方法的阐述。对于优选的利托那韦剂型，参见美国专利6,037,157和其中引用的文献美国专利5，484,801、美国专利08/402,690、WO95/07696和WO95/09614。利托那韦具有下式结构在再一个实施方案中，联合药物包含(a)式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐；还包含其它选自本文中所述化合物的抗HCV化合物。在本发明的一个实施方案中，提供制备本文中所述联合药物的方法，该方法包括使式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和利托那韦或其药学上可接受的盐混合的步骤。本发明的备选实施方案提供方法，其中联合药物含有一种或多种其它本文中所述药物。本发明联合药物可作为药物使用。作为药物或治疗方法的所述用途包括全身给予HCV感染患者有效抵抗与HCV和其它病原性黄病毒和鼠疫病毒有关的病症的量。因此，本发明联合药物可用于制备有效其治疗与HCV和其它病原性黄病毒和鼠疫病毒有关的病症的药物。在本发明的一个实施方案中，提供药用组合物，该组合物含有本文中所述任一实施方案中的联合药物和药学上可接受的赋形剂，尤其是，本发明提供药用组合物，该组合物含有(a)治疗有效量的式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐，(b)治疗有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂。任选，所述药用组合物还含有选自以下的其它药物HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一个靶的抑制剂、免疫调节剂、抗病毒药物及其组合。可将组合物配制成合适的药物剂型例如上述剂型。可分别配制各活性成分，可一起给予制剂，或给予含两种药物的一种制剂，且如果需要，可提供其它活性成分。本文中使用的术语"组合物"应包括含指定成分的产品和由指定成分组合直接或间接形成的任何产品。在一个实施方案中，可将本文中提供的联合药物配制成用于HIV疗法的同时、分别或序贯给药的联合制剂。在这种情况中，将通式(I)化合物或其任何亚组化合物配制在含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物中，而将利托那韦另外配制在含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物中。这两种彼此独立的药用组合物可便利地成为药剂盒的一部分，用于同时、分别或序贯给药。因此可在疗程期间，在不同的时间分别给予本发明联合药物中各成分，或按分开的或单一联合药物形式，同时给予本发明联合药物中各成分。因此，应将本发明理解为其中包括所有此类同时或交替治疗方案，据此解释术语"给药"。在一个优选的实施方案中，基本上同时给予各剂型。在一个实施方案中，本发明联合药物含有一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，相对于单独给予所述式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂时的生物利用度，该量在临床上足以提高式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度。在另一个实施方案中，本发明联合药物含有一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，相对于单独给予所述式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂时的至少一种药代动力学变量，该量足以增加式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一种药代动力学变量，所述变量选自tm、Cmm、Cmax、Css、12小时AUC或24小时AUC。再一个实施方案涉及改善HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度的方法，该方法包括给予需要这种改善的个体本文中定义的联合药物，该联合药物含有所述联合药物中的治疗有效量的各成分。在再一个实施方案中，本发明涉及利托那韦或其药学上可接受的盐作为式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一个药代动力学变量的改进剂的用途，所述变量选自t1/2、Qnin、Cmax、Css、12小时AUC或24小时AUC;条件是所述用途不适用于人或动物体。本文中使用的术语"个体"是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。生物利用度的定义为达到全身循环的给药剂量分数，t1/2代表半衰期或血浆浓度降至其原始值一半所用的时间。Css为稳态浓度，即药物的吸收速度等于消除速度时的浓度。Cmin的定义为在给药间隔期间测得的最低(最小)浓度。Cmax代表在给药间隔期间测得的最高(最大)浓度。AUC的定义为在限定的时间期内的血浆浓度-时间曲线下的面积。可在所述联合药物所含的各成分的具体剂量范围内，给予人本发明联合药物。可一起或分别给予所述联合药物所含的成分。式(I)或其任何亚组NS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦或其药学上可接受的盐或酯可具有每日0.02-5.0克的剂量水平。当联合给予式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦时，式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比范围适合为约40:1-约1:15,或约30:1-约1:15,或约15:1-约1:15,通常为约10:1-约1:10，更通常约8:1-约1:8。式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比为约6:1-约1:6，或约4:l-约r.4,或约3.l-约l:3，或约2:1-约1:2，或约1.5:1-约1:1.5，也有效。在一个方面，式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的量(重量)等于或大于利托那韦的量，其中式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比适合为约1:1-约15:1,通常约1:1-约10:1,更通常约1:1-约8:1。式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比范围为约1:1-约6:1，或约1:1-约5:1,或约1:1-约4:1，或约3:2-约3:l，或约1:1-约2:1或约1:1-约1.5:1，也有效。本文中使用的术语"治疗有效量"表示研究人员、医师、医生或其它临床技师正在按照本发明寻找的引起组织、系统、动物或人生物或医学反应的活性化合物或成分或药物的量，该反应包括緩解所治疗疾病的症状。因为本发明涉及含两种或多种药物的联合药物，所以"治疗有效量，，是一起给药以使联合作用引起需要的生物或医学反应的药物量。例如，含(a)式(I)化合物和(b)利托那韦的组合物的治疗有效量应为一起给予具有治疗效力的联合作用时式(I)化合物的量和利托那韦的量。一般而言，预计抗病毒有效的日剂量应为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1rag/kg-50mg/kg体重。可认识到，在一日内，在适当的间隔内，按2、3、4或更多个亚剂量给予需要的剂量。可将所述亚剂量配制为单位剂型，例如每单位剂型含1-1000mg，尤其5-200mg活性成分。如本领域技术人员熟知的那样，给药的确切剂量和频次取决于所用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体患者的年龄、重量、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能使用的其它药物。另外，显然，可降低或增加所述有效日剂量，它取决于所治疗患者的反应和/或取决于处方本发明化合物的医师的评估。因此，上述有效日剂量范围仅为建议。按照一个实施方案，每日可一起给予式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦1次或2次>优选口服，其中每剂量的式(I)化合物的量为约l-约2500mg，每剂量的利托那韦的量为1J々2500mg。在另一个实施方案中，每日一起给药1次或2次的每剂量的量为约50國约1500mg式(I)化合物和约50-约1500mg利托那韦。在又另一个实施方案中，每日一起给药1次或2次的每剂量的量为约100-约1000mg式(I)化合物和约100-约800mg利托那韦。在再另一个实施方案中，每日一起给药1次或2次的每剂量的量为约150-约800mg式(I)化合物和约100-约600mg利托那韦。在再另一个实施方案中，每日一起给药1次或2次的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约100-约400mg利托那韦。在再另一个实施方案中，每日一起给药l次或2次的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约20-约300mg利托那韦。在再另一个实施方案中，每日一起给药1次或2次的每剂量的量为约100-约400mg式(I)化合物和约40-约100mg利托那韦。每日1次或2次的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)联合药物的示例性剂量包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。其它每日1次或2次的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)联合药物的示例性剂量包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。在一个本发明实施方案中，提供制品，其包含有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的组合物；和包括说明组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染的标签的包装材料；其中组合物含有式(I)化合物或其任何亚组，或本文中所述联合药物。另一个本发明实施方案涉及试剂盒或容器，其包含在用于测定潜在药物抑制HCVNS3/4a蛋白酶、HCV生长或两者的能力的试验或测定中，有效用作标准或试剂的量的式(I)化合物或其任何亚组，或式(I)HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐与利托那韦或其药学上可接受的盐组合的本发明联合药物。本发明的该方面可于药物研究项目中发现用途。本发明化合物和联合药物可用于高通量靶-分析物测定，例如测量HCV治疗中所述联合药物的效力的那些测定。实施例以下实施例用于举例说明本发明，并不限定本发明。.实逸.性丄1,3-二氯-6-曱氧基异喹啉(6)的合成步骤A<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>在0。C下，在氮气下，将三乙胺(80.5mL,578mmol)加入3-甲氧基肉桂酸1(49.90g,280mmol)的丙酮(225mL)悬浮液中。在(TC下保持10min后，滴加入氯曱酸乙酯(46.50g,429mmol)，同时将温度保持在0°C。在0。C下保持1h后，緩慢加入叠氮化钠(27.56g,424mmol)的水(200mL)溶液，然后让反应混合物升温至室温。16h后，将反应混合物倾入水(500mL)中，将丙酮蒸发。将残渣用曱苯萃取，得到2的溶液，其未处理即用于下一步骤。步骤B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>将由前一步骤中得到的曱苯溶液滴加到二苯基甲烷(340mL)和三丁胺(150mL)在19(TC加热的溶液中。立即通过Dean-stark将曱苯蒸镏除去。加入结束后，将反应温度升至210。C，保持2h。冷却后，将沉淀产物过滤，收集，用庚烷洗涤，得到49.1g(29。/。)目标产物3，为白色粉末7.13(d，/=7.15Hz，1H),7.07(dd，/=8.9Hz，2.5Hz1H)，6.卯(d,>/=2.5Hz，1H):6.48(d，/=7.15Hz，1H)，3.98(s，3H).步骤C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>将磷酰氯(25mL)緩慢加入3(10.00g,57mmol),将该混合物温和回流下加热3h。反应完成后，将A,酰氯蒸发。将残渣倾入水-冷水(40mL)中，用NaOH水溶液(50%W7W)将pH调至10。将混合物用CHC13萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤，蒸发。残渣经柱层析(CH2Cl2)纯化，得到8.42g(76。/。)目标产物4,为黄色固体m/z=194(M+H)十；'H-NMR(CDC13):8.21(d,9.3Hz，1H);8.18(d，/=5.7Hz,1H);7.47(d，/=5.6Hz，1H);7.28(dd,/=9.3Hz,2.5Hz，1H);7.06(d,/=2.5Hz,H)，3.98(s，3H).在0。C下，通过少量多次，将间氯过苯甲酸(6.41g,28.6mmol)加入4(2.70g,13.9mmol)的CH2C12(10mL)溶液中。在0。C下保持30min后，让反应混合物升温至室温，保持12h。然后使反应混合物在1NNaOH和CH2Cl2之间分配，依次用1NNaOH和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2S04),过滤，蒸发，得到1.89g(64。/。)目标产物5，为橙色固体m/z:209.9(M+H)+将5(1.86g,8.86mmol)的磷酰氯(18mL)溶液加热回流3h。然后将磷酰氯真空蒸发。将残渣倾入水-冷水(50mL)中，用50%W/WNaOH水溶液将pH调至10。将混合物用CHCl3萃取，将有机层用盐水洗涤，千燥(Na2S04)，过滤，蒸发。粗物质经柱层析(CH2Cl2)纯化，得到350mg(17。/。)目标产物6，为黄色固体步骤Ew々=227.9(M+H)+;'H-NMR(CDC13):8.16(d，/=9.3Hz，1H),7.50(s:1H)'7,25(dd,■/=9.3Hz，2.5Hz，1H).6.98(4/=2.5Hz，1H)，3.98(s'3H).4-溴-l-羟基-6-曱氣基异喹啉(D的合成一o3OH众V々、Br、夕NOH将iV-溴琥珀酰亚胺(2.33g,14.3mmol)加入3(2.06g，11.8mmol)的DMF(40mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将DMF蒸发，将CH2Cl2加入残渣。将该悬浮液在45。C下加热15min。将白色固体滤出，用异丙醚洗涤，得到2.07g(69。/。)目标产物7:=253.7(M+H)+;'HNMR(DMSO</6):8.14(d,/=8.8Hz，1H);7.52(s，1H)，7.17(dd,8.8Hz'2.5Hz,1H),7.11(d，2.4Hz，1H)，3.83(s，3H).ar己-5-烯基V(9-(琥珀酰亚胺基)碳酸酯(;8)的合成HO、'0乂/N-O0乂,_、,、oo，"、。《o、o将己-5-烯醇(5.00g,49.9mmol)、二琥珀酰亚胺基碳酸酯(13.08g，51.1mmol)和三乙胺(6.50g,64.2mmol)在CH2C12(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。搅拌结束后，将反应混合物倾在水上，将有机层用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，蒸发，得到10.25g(85%)8，为无色油纟犬物。附/z=242(M+H)+;HNMR(CDC3):5.82-5.73(m，1H),5.074.96(m，2H)，4.33(t,/=6.3Hz，6，6Hz,2H)，2.85(s，4H),2.15—2.06(ra,2H)，1.82-1,72(m，2H),1H.47(m，2H)..(K.^.^遮基);:.(2::.Gk裡碁吝.基)逸酸酸(l的.金.咸.在0。C下，搅拌下，向己-5-烯醇(0.50g,5.0mmol)的吡啶(1.2mL,15mmol)和二氯甲烷(20mL)溶液中一次性加入氯曱酸4-硝基苯酯(1.1g,5.5mmol)。在室温下搅拌1.5h后，将反应混合物用二氯甲烷(IOmL)稀释，依次用10。/。柠檬酸(3x15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(3x15mL)洗涤，然后干燥(Na2S04),过滤，浓缩。经闪层析(AcOEt/己烷，l():90-15:85梯度)纯化，得到0.97g(73。/。)目标产物9，为微黄色油状物(W2H)，5.81(m，1H)，5.022H)，4.30(t,2H)，2.13(m，2H)，1.78(m，2H)，1.54(m,实施例2:17-(3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2,14-二氧代-3,15-二氮杂-13-氧杂三环[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-曱酸(16)的合成向Boc-羟基脯氨酸(760mg,3.29mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入叔丁醇钾(l.llg，9.87mmo1)。在氮气下，将溶液在环境温度下搅拌lh。然后，加入l,3-二氯-6-甲氧基异喹啉6(750mg,3.29mmo1)。在室温下保持12h后，将反应混合物用水-冷水淬灭，用稀HC1酸化HNMR(CDC13at298K)8.28(m,2H)，7.38步骤A至pH4，用EtOAc萃取，干燥(Na2S04),过滤，蒸发，得到1.39g(90%)目标产物10，为固体附々=242(M+H)+;'HNMR(CDC13):8.10(4/=9.3Hz'1H),7.15(d,/=2.4Hz，1H)，7.10讽/=9.3Hz,2,5Hz,1H)，6.90(s'1H),5.80-5.67(brs，1H)，4.45(t，7.9Hz,1H),3.95(s,3H);3.80-3.90(brs，1H),3.70-3.80(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.35-2.45(m，1H);1.5(s，9H).步骤B在氮气氛下，在室温下，将10(1.25g,2.96mmol)、l-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐11(526mg,2.96mmol)、HATU(1.12g,2.%mmol)和DIPEA(955mg,7.39mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌12h。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用NaHC03水溶液和水洗涤。将有机层干燥(MgS04)，浓缩。残渣经柱层析(CH2Cl2/MeOH,95:5)纯化，得到1.5g(90%)需要的产物12，为黄色泡沫状物:附/z=561(M+H)+;HNMR(CDC13):8.10(d，《/-9.3Hz,1H)，7.50(s'1H)，7.25(dd,/=9.3Hz，2.5Hz，1H),6.98(4/=2.4Hz，1H)，5.80-5.67(m,1H)'5.29(d，</=7.1Hz,1H)，5.12(d,7=10.3Hz，1H),4.45-4.50(bTs,1H),4.14.18(m,2H)，3.95(s，3H)，3.8-3.9(brs，1H)，3.7-3.8(m，1H),3.25-3.35(m，2H)，2.35-2.45(m，1H)，1.50-2,20(m，7H)，1.50(s，9H).在室温下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>将12(3.0g,5.36mmol)的TFA匿DCM1:2(30mL)溶液搅拌lh。然后将反应混合物与曱苯(3.0mL)共蒸发至干，得到目标产物13(HPLC纯度>95%):m/z=460(M+H)+。步骤D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>将碳酸氢钠(2.7g,32mmol)加入13(1.5g，3.26mmol)的CH2C12(50mL)溶液中。然后，加入三乙胺(681^L,4.89mmol)和化合物8(1.08g,4.24mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后过滤。使反应混合物在水和CH2Cl2之间分配，干燥(MgS04)，过滤，蒸发。残渣经硅胶柱层析(CH2CVEtOAc,95:5)纯化，得到1.73g(90%)目标产物14:附/:=587(M+H)+;'HNMR(CDC13):8.戰9.3Hz，1H),7,50(s，1H)，7.39(s，1H)，7.25(dd，9.3Hz,2,5Hz,1H),6.98(d，/=2.4Hz，lH),5.81-5.62(m，2H)，5.56(t乂-3.8Hz,1H)，5.29(dd，/=1.3Hz,17.2Hz,1H),5,12讽1.5Hz,10.4Hz，1H)，5.00-4.86(m,3H),4,35(t，7.5Hz,2H);4,20-4.06机2H)，3.98(s'3H)'3.48-3.37(m，1H),3.10-3.00(m，1H)，2.77-2.67(m,1H)'2,41-2.321H),2.10(dd，/=8.6Hz，17.4Hz，1H),1.98(dd,/=7.1Hz,14.4Hz,2H)，1.88(dd,/=5.6Hz,8,1Hz,1H);1.57-1.46(m,3H);1.35-1.18(m,5H).步骤EAzO、、'々、一々、乂CI)将化合物14(1.73g,2.95mmol)溶于用氮气鼓泡脱气的无水二氯乙烷(lL)中。然后加入Hoveyda-Gmbbs(第一代)催化剂(355mg,20mol%)，在氮气下，将反应混合物加热至70。C,保持20h。将反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发浓缩。得到的油状物经硅胶柱层析(CH2Cl2/EtOAc,90:IO)纯化，得到530mg(32%)目标化合物15,为浅褐色固体;n/z=559(M+H)+;'HNMR(CDCI3):8.10(d，/=9.3Hz，1H),7.50(s,1H)，7.39(s，1H)，7.25(d49.3Hz，2.5Hz,1H)，7.2(s,1H)，7.1(brs，1H),5.76-5.67(叫1H),5.6-5.57(bs,1H)，5.45(dt，/=1.0Hz,10.0Hz,1H)，4.4(t，/=7,8Hz，2H)'4.2(q,/=7.1Hz'2H);3.9(s，3H),4.00-3.88(m，1H)，3.8-3.9(dd'/=12.5,4.0Hz,1H),2.5-2.7(m，3H)，2.15-2.3(m,2H)'1.8-2.0(叫3H),1.5-1,6(m，1H)，1.4-1.45(m,1H)，1.22(t，/=7.1Hz，3H).步骤F将氢氧化锂(307mg,7.17mmol)的水(3mL)溶液加入15(200mg，0.358mmol)的THF(10mL)和甲醇(2mL)溶液中。在室温下保持48h后，将反应混合物用水稀释，用1NHCl溶液酸化至pH3，用AcOEt萃取，干燥(Na2S04),蒸发。将得到的固体用乙醚研磨，得到160mg(84%)目标产物16,为白色固体w/z=530(M+H)+;'HNMR(CDC13):8.10(《9.3Hz，1H),7.50(s，1H)'7.39(s,1H)，7.25讽/=9.3Hz'2.5Hz'1H),7.39-7.30(bs，1H)，5,卯-5.83(bs,m)'5.71(dd'J=8.0Hz，17.9Hz,1H),5.18(t,J=10.1Hz'1H),4.79(dd'J=7,3Hz，9.0Hz,1H)，4.1(s，3H),4.09-3.97(m，1H),3.8卜3.66(m，2H)，3.62(4./=11.6Hz,1H),3.19-3.05(m,1H)，2.59-2.22(m，4H),2.01-1.90(m，1H)，1.89(dd'J-S.SHz'/-8.6Hz,1H)，1.70(dd，J-6.1Hz，9.8Hz，1H),1.67-1.58(叫2H),1.43-1.28(m,2H).实施例3:A417-(3-氯-6-甲氧基异喹啉-l-基氧基)-2,14-二氧代-3,15-二氮杂-13-氧杂三环[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(17)的合成在氮气下，将16(120mg,0.23mmol)和羰基二咪唑(44mg,0.27mmol)的无水THF(25mL)溶液回流3h。如果需要，可任选将氮杂内酯衍生物分离。然后，将反应混合物冷却至室温，加入环丙基磺酰胺(33mg,0.27mmol)和DBU(52mg,0.34mmol)。将反应混合物在50°C下加热24h,然后冷却至室温，使其在水和CH2Cl2之间分配。将有机层千燥(MgS04)，过滤，将溶剂蒸发。粗产物经硅胶柱层析(CH2Cl2/EtOAc,95:05)纯化，得到固体，将其在水中研磨、过滤、千燥，然后在乙醚中研磨，再在高真空下干燥，得到23mg(16%)标题产物17，为白色粉末w/z=530(M+H)+;NMR(CDC13):8.10(d'/=9.3Hz，1H),7.50(s，1H);7.39(s,1H);7.25(dd，/=9,3Hz，2.5Hz，1H);7.39-7.30(bs，1H);5.90-5.83(bs，1H);5.71(dd，/-8.0Hz,17.9Hz,1H);5.18(t,J-10.1Hz,1H)，4.79(dcU=7.3Hz，9.0Hz'1H)，4.1(s，3H)，4.09-3.97(m，1H)，3.81-3.66(m，2H),3.62(d,/=11,6Hz,1H)，3.19-3.05(m,1H);2.59-2.22(m，4H);2.01-1.90(m,1H),1.89(dd,5.8Hz,8.6Hz,1H),1.70(dd，/-6.1Hz，9.8Hz，1H),1.67-1.58(m,2H),1.75-0.76实施例4:17-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-2,14-二氧代-3,15-二氮杂-13-氧杂三环[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-甲酸(22)的合成步骤Aoo搅拌下，向,Boc-羟基脯氨酸(3.9g,16.9mmol)的DMSO(90mL)溶液中加入叔丁醇钾(4.5g,40.1mmol)。1h后，加入4-氯-2-苯基-7-簡甲氧基喹啉(4.5g,16.7mmol),将得到的溶液在室温下搅拌12h。然后，将混合物用水(180mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，用INHC1中和。将固体过滤，用水洗涤，干燥，得到4.65g目标产物18。m/z=464.2(M+H)+。向1-絲-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(11,41mg,0.26mmol)、18(11mg,0.22mmol)、HATU(204mg,0.54mmol)的DMF(4mL)溶液中加入DIPEA(1871.08mmol)。在室温下搅拌lh后，加入二氯甲烷(4mL)。将溶液依次用NaHC03水溶液(饱和)和两份水洗涤。将有机层干燥(Na2S04)，浓缩，得到标题产物19:m/z=602.2(M+H)+。步舉G在(TC下，向19(0.36g,0.60mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中一次性加入三氟乙酸。将反应混合物在0。C下搅拌30min,再在室温下搅拌40min,然后浓缩，在甲苯(3xl5mL)中浓缩，得到灰白色泡沫状物。向该残渣依次加入9(0.175g,0.66mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液、二异丙基乙胺(0.32mL,1.8mmo1),然后回流48h。然后将反应混合物浓缩，再溶于二氯甲烷(15mL)和二异丙基乙胺(0.32ml，1.8mmo1)，然后再回流48h。然后将得到的浅棕色溶液用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3x20mL)洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，蒸发。经闪层析(AcOEt/己烷40:60-50:50梯度)純化，得到240mg(63%)需要的产物20,为无色油状物m/z:628(M+H)+。.纽D将二烯20(0.24g,0.38mmol)的二氯乙烷(240mL)溶液依次用氮气脱气三次，然后用氩气脱气一次，然后加入第一代Hoveyda-Grubbs(0.016g,0.07当量)，将反应混合物用氩气再脱气两次，然后在氩气下回流16h。然后将反应混合物冷却至室温，加入催化剂清除剂(0.13g)，和将得到的混合物搅拌1h。然后将混合物过滤，蒸发。残渣经闪层析(AcOEt/己烷40:60-50:50梯度)纯化，得到150mg(67%)目标产物21，为无色固体。步骤E在室温下，将1M氢氧化锂(3mL)加入乙酯21(0.15g,0.25mmol)的1:1的二嗯烷-曱醇(6mL)溶液中。2h后，将甲醇(lmL)力口入凝胶样悬浮液中，将得到的溶液再搅拌24h。然后用乙酸(0.5mL)将反应混合物酸化，减压浓缩。残渣经闪层析(AcOEt/MeOH,92:8+0.5%AcOH)纯化，得到110mg(76%)目标化合物22，为无色固体m/z=572(M+H)+。实施例5:A417-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-2,14-二氧代画3，15-二氮杂-13-氧杂三环[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)-磺酰胺(23)的合成搅拌下，向酸22(0.041g,0.072mmol)的3:1二氯甲烷-二甲基甲酰胺(1.2mL)悬浮液中加入7V-乙基-A^-(3-二曱基氨基丙基)-碳二亚胺xHC1(0.027g,0.143mmol),然后得到溶液。将反应混合物搅拌10min,然后加入4-(二曱基氨基)吡啶(0.009g,0.072mmol),将反应混合物在室温下再搅拌40min。然后，加入按WO03/053349中所述制备的环丙基磺酰胺(0.035g,0.287mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.043ml,0.287mmol)溶液，将试管密封，然后放入微波中，在100。C下保持40分钟。然后使反应混合物在乙酸乙酯(20mL)、1M盐酸水溶液和盐水之间分配。将有机层与另一批由按类似于以上方式处理酸原料(0.062g,0.108mmol)得到的有机层合并。将得到的溶液干燥(Na2S04)，过滤，浓缩在硅胶上。残渣经闪层析(梯度AcOEt:甲苯50:50-100:0+0.5%AcOH，然后AcOEt/MeOH，9:1)纯4匕。将适当的流分浓缩，再在制备HPLC(柱ACE5C8，100x21.2mm，ACE-122-1020)上纯化，用流速=15mL/min,55%甲醇/5%乙腈/10mM乙酸铵水溶液-90%甲醇梯度洗脱10min。将适当的流分浓缩，再i^于甲醇，浓缩，冻干过夜，得到灰白色固体。最后，该物质经柱层析(AcOEt/甲苯，1:1)纯化，得到39mg(32o/。)需要的产物23,为白色粉末m/z=675(M+H)+.UC-NMR(125MHz,CDC13):6.4，6.5，22,8,24.0，25.3，28.0，31,3,33.4,37.4，43.0，53.8'56.2,58,2，63.7，76.1，98.9,〗08.3,115.4，118.8,123.3,126.0，127.4，128.0，128.9，129.3，129,6，130.3,131.2，139.8，151.4，154,5，158.5，160.5，161.6，169.9,175.6.实施例6:18-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,16-二氮杂_14-氧杂三环[14.3.0.04勺十九碳-7-烯-4-甲酸(24)的合成按照合成17-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-2,14-二氧代-3,15-二氮杂_13-氧杂三环[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-甲酸(22)所述相同的方法(步骤C-E)。由中间体19和(9-(庚-6-烯基)-(9-(4-硝基苯基)碳酸酯合成标题化合物24:m/z=586(M+H)+。实施例7:Aqi8-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-2，15-二氧代-3,16-二氮杂-14-氧杂三环[14.3.0.04'6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)-磺酰胺(25)的合成按照合成iV-[17-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基)-2,14-二氧代-3,15-二氮杂-13-氧杂三环[13.3.0.04'6]十八碳-7-烯-4-羰基]-(环丙基)磺酰胺(23)所述相同的方法，由化合物24合成标题化合物25:w/z=689(M+H)+。实施例8:3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(27)的合成在惰性氩气氛下，在(TC下，搅拌下，将DMAP(14mg，0.115mmol)和Boc20(252mg,1.44隨ol)加入26(180mg,1.15mmol)的2mLCH2Cl2溶液中。让反应物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物浓缩，粗产物经闪柱层析(曱苯/乙酸乙酯15:1,9:1,6:1,4:1,2:l梯度)纯化，得到标题化合物(124mg,51%)，为白色结晶。H-NMR(300固z，CD3OD)51,45(s,9H),l.卯(d，11.0Hz，1H)，2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(ra,1H),3.10(s，1H)，4.99(s，1H);"C-NMR(75,5MHz,CD3OD)S27.1,33.0,37.7,40.8，46.1，81,1，81.6，172.0，177.7.制备化合物27的备选方法,BF3xEt20(0.5叫)DCM，-10oC，70min<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在氮气下，将化合物26(13.9g,89mmol)溶于二氯甲烷(200ml),然后冷却至约-10。C。然后使异丁烯鼓泡通入溶液中，直至总体积增至约250ml，得到"混浊溶液"。加入BF3xEt20(5.6ml,44.5mmol,0.5当量)，在氮气下，将反应混合物保持在约-10。C下。10min后，得到澄清溶液。通过TLC(用几滴乙酸酸化的3:2的EtOAc-甲苯和4:1的己烷-EtOAc，用碱性高锰酸盐溶液显色)监控反应。在70min时，仅存微量的化合物26,将饱和NaHC03水溶液(200ml)加入反应混合物中，然后剧烈搅拌10min。将有机层用饱和NaHC03(3x200ml)和盐水(lxl50ml)洗涤，然后用^J臾钠干燥，过滤，浓缩成含小液滴的油状物。将己烷加入残渣后，产物析出。再加入己烷，加热回流，得到澄清溶液，在该溶液中产物结晶析出。将结晶过滤，收集，用己烷洗涤(室温)，然后晾干72h,得到无色针状物(12.45g,58.7mmol,66%，基于第一次收获)。实施例9:合成作为P2构建单元的壹唑啉2乂4-氟-苯曱酰基氨基V4-曱氣基-3-曱基-苯曱酸曱酯〖28)将4-氟苯曱酸(700mg,5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和吡啶(2ml)。加入2-氨基-4-甲氧基-3-曱基-苯甲酸甲酯(878mg,4.5mmo1)，将混合物回流5h。加入水，将混合物用二氯曱烷萃取。将有机相干燥，过滤，蒸发，得到的残渣经硅胶柱层析纯化，用1:1的乙醚-戊烷洗脱，得到纯标题化合物(870mg，61%)。MS(M+f)318。2-(4-氟-苯曱酰基氨基>4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(29)将LiOH(1M,4mL)加入2-(4-氟-苯曱酰基絲)-4-曱氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(28)(870mg，2.7mmol)的四氢呋喃(15ml)、水(7.5ml)和曱醇(7.5ml)溶液中。将混合物加热至50。C，保持4h。然后加入水(30ml),将溶液体积减至一半。用乙酸酸化，然后过滤，得到纯标题化合物(830mg,100%)。MS(M+H+)304。2-"-氟-苯基V7-曱氧基-8-曱基-喹唑啉-4-醇(30)将2-(4-氟-苯曱酰基氨基)-4-曱氧基-3-曱基-苯甲酸(29)(830mg,2.7mmol)在甲酰胺(20ml)中加热至150°C，保持4h。通过蒸馏将过量甲酰胺除去。加入水，将沉淀的产物过滤，得到纯标题化合物(642mg,83%)。MS(M+H"")285。实施例10:制备取代的喹唑啉-4-醇的通用方法向取代的2-氨基-苯甲酰胺[A](1当量)的无水THF(60ml)悬浮液中加入吡咬(2当量)，将混合物冷却至5。C。H'艮加入酰氯[B](1.25当量)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压蒸发，然后悬浮于水中。将化合物在水中保持几小时，过滤，用冷水和乙醚洗涤。将产物[C]真空干燥。收率90-100%。当使用的酰氯[B]是盐酸烟酰氯时，则使用2.5当量吡啶，将混合物在室温下搅拌2-3天，而不是过夜。将形成的酰胺[C](l当量)力。入碳酸钠(2.5当量)的1:1的水和EtOH混合物悬浮液中，将混合物回流2小时。将EtOH减压除去，加入5%柠檬酸溶液，将混合物保持过夜。将产物[D]过滤分离，然后用水和乙醚洗涤，真空干燥。实施例11:7-曱氧基-8-曱基-2-吡啶-3基-喹唑啉-4-醇(31)按照实施例10中所述通用方法，用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯曱酰胺作苯曱酰胺衍生物，用盐酸烟酰氯作酰氯，得到标题化合物(2.5g,92%)。[M+H]=268。实施例12:7-曱氧基-8-曱基-2-吡啶-4基-喹唑啉-4-醇(32)按照实施例10中所述通用方法，用2-氨基-4-曱氧基-3-甲基苯曱酰胺作苯曱酰胺衍生物，用盐酸异烟酰氯作酰氯，得到标题化合物(1.6g,60%)。[M+H]=268。实施例13:7-曱氧基-8-甲基-2-乙基-喹唑啉-4-醇f33)按照实施例10中所述通用方法，用2-氨基-4-曱氧基-3-曱基苯曱酰胺作苯甲酰胺衍生物[A],用乙酰氯作酰氯[B]，得到标题化合物(2.2g,100%)。，H-NMRDMSO-D661.2(m,3H),2.38(s，3H)，2.6(m，2H)，3,90(s，3H),7.18(d，2H),7.96(d，2H)，11.88(s,1H)..实..遮...创......M.;......::..!..氧.羞..::.^.!...碁..::2::.(1::.!.急.基.苍.基.):..壹..唾」#:(quiazolin)-4画醇(34)按照实施例10中所述通用方法，用2-氨基-4-曱氧基-3-曱基苯曱酰胺作苯甲酰胺衍生物[A]，用4-曱氧基苯甲酰氯作酰氯[B]，得到标题化合物(5.5g,92%)。^-NMRDMSO-D682,38(s，3H)，3.82(s，3H)，3.92(s，3H)，7.04(42H),7.20(d,1H),8.00(41H)，8.20(d,2H),12.18(s,lH).实施例15:8-曱氧基-2-苯基-壹唑啉-4-醇(35)按照实施例10中所述通用方法，用2-氨基-4-甲氧基-3-曱基苯甲酰胺作苯甲酰胺衍生物[A],用苯甲酰氯作酰氯[B]，得到标题化合物(2.0g,80%)。[M+H]=253。'H-NMRDMSO-Ds83.97(s，3H)，7.39-7.72(m,6H),8.19(m,2H),12.48(s'1H).实施例16:2-(3-氟-苯基V7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(36)按照实施例10中所述通用方法，用2-氨基-4-甲氧基-3-曱基苯甲酰胺作苯甲酰胺衍生物[A]，用3-氟-苯曱酰氯作酰氯[B]，得到标题化合物(2.1g,73%),[M+H]=271。实施例17:2-(3、5-二氟-苯基V7-甲氣基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(37)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>按照实施例10中所述通用方法，用2-氨基-4-曱氧基-3-甲基苯甲酰胺作苯甲酰胺衍生物[A]，用3,5-二氟-苯甲酰氯作酰氯[B]，得到标题化合物(2.1g,85%),[M+H]=303。实施例18:7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>当在DMF而非EtOH中，进行通用方法中步骤[B]-[C]环合反应时，标题化合物作为副产物(biproduct)形成。实施例19:式(T)化合物的活性复制子测定在细胞测定中，；险验式(I)化合物抑制HCVRNA复制的活性。该测定证明式(I)化合物在细胞培养基中具有抗HCV复制子功能的活性。细胞测定基于Lohmannetal.(1999)Sciencevol.285pp.110-113所述，按Kriegeretal.(2001)Jowma/o/T/ra/ogy75:4614-4624所述改良的双顺反子表达构件，按多靶筛选策略进行。基本上，该方法如下所述。测定中使用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(以下称Huh-Luc)。该细胞系具有编码双顺反子表达构件的RNA，所述构件含有lb型HCV的野生型NS3-NS5B域，lb型HCV由脑心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(InternalRibosomeEntrySite)(IRES)翻译而成，脑心肌炎病毒的前端具有报道基因部分(FfL-荧光素酶)和可选择的标记部分(neo新霉素磷酸转移酶)。该构件与lb型HCV的5'和3'NTR(非翻译区域)相邻。在G418(neo"的存在下，复制子细胞的持续培养依赖于HCVRNA的复制。用表达HCVRNA的稳定转染的复制子细胞筛选抗病毒化合物，该HCVRNA自动复制并复制至高水平，其中编码荧光素酶。将各种浓度的试验和对照化合物加入384孔板中，然后将复制子细胞接种到该板中。温育3天后，通过测定荧光素酶活性测量HCV复制(用标准荧光素酶测定底物和试剂以及PerkinElmerViewLuxTmultmHTS微量板成象仪)。在任何抑制剂的存在下，对照培养基中的复制子细胞表达荧光素酶的水平高。在Huh-Luc细胞上，监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性，确保各试验化合物的剂量-反应曲线，然后计算EC50值，该值代表将测得的荧光素酶活性水平降低50%所需要的化合物的量，或更具体地讲，将遗传性结合的HCV复制子RNA复制的能力减少50%所需要的化合物的量。抑制测定该体外测定的目的是测量本发明化合物抑制HCVNS3/4A蛋白酶复合体的能力。该测定提供本发明有效化合物如何抑制HCVNS3/4A蛋白水解活性的指示。基本上4要Poliakov,2002五jc/mw/朋&尸w"yk:a"o"25363371中所述，测量抑制全长丙型肝炎NS3蛋白酶的能力。简而言之，在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK(AkeEngstrGm，DepartmentofMedicalBiochemistryandMicrobiology,UppsalaUniversity,Sweden)6勺存在下，用分光荧光法测量二肽(d印sipeptide)底物Ac-DED(Edans)EEAbu\|/[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec,SanJos6，USA)的水解。参见[Landro,1997#Sz'oc/2em369340-9348〗。在3CTC下，将酶(lnM)在含25pMNS4A辅因子和抑制剂的50mMHEPES,pH7.5,10mMDTT,40。/。甘油，0.1。/。正辛基-D-葡糖苷中温育10min,然后加入0.5pM底物，引发反应。将抑制剂溶于DMSO，超声30秒，振摇。在测量间隔期间，将溶液存贮在-20。C下。将测定样品中的DMSO终浓度调至3.3%。按照文献方法[Liu,1999^7a(y"ca/5,'oc/zew,;^y267331-335],对水解速度进行冲交正，以便得到内滤器效应。通过非线性回归分析(GraFit,ErithacusSoftware,Staines，MX,UK)，用竟争性抑制模型和Km的固定值(0.15pM)估算Ki值。在所有测量中，最少进行双份平行试验。下表1中列出以上实施例中任一个制备的化合物。用实施例1-7中提供的相同数字给化合物编号。还列出了测试化合物的活性。表—.i<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>权利要求1.一种具有下式的化合物、其N-氧化物、加成盐和立体化学异构形式id="icf0001"file="S2006800354692C00011.gif"wi="105"he="83"top="67"left="85"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中各虚线(由....代表)代表任选的双键；X为N、CH，且当X带有双键时，X为C；R1为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5元或6元单环或9元-12元双环杂环环系统，其中所述环系统含有1个氮和任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，且其中其余的环成员为碳原子；其中所述环系统在任何碳或氮环原子上可任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立选自C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)-NR4aR4b、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR5a和任选被以下基团取代的C1-6烷基C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR4aR4b、-NR4aR4b、-C(＝O)R6、-NR4aC(＝O)R6、-NR4aSOpR7、-SOPR7、-SOpNR4aR4b、-C(＝O)OR5或-NR4aC(＝O)OR5a；且其中所述杂环的任何碳原子上的取代基也可选自-OR8、-SR8、卤基、多卤基-C1-6烷基、氧代基、硫基、氰基、硝基、叠氮基、-NR4aR4b、-NR4aC(＝O)R6、-NR4aSOpR7、-SOPR7、-SOpNR4aR4b、-C(＝O)OH和-NR4aC(＝O)OR5a；L为直键、-O-、-O-C1-4烷二基-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NR4a-或-O-C(＝O)-NR4aC1-4烷二基-；R2代表氢、-OR5、-C(＝O)OR5、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR4aR4b、-C(＝O)NHR4c、-NR4aR4b、-NHR4c、-NR4aSOpNR4aR4b、-NR4aSOpR7或B(OR5)2；R3为氢，且在X为C或CH时，R3也可为C1-6烷基；n为3、4、5或6；p为1或2；R4a和R4b各自独立为氢、任选被以下基团取代的C3-7环烷基、芳基、Het、C1-6烷基卤基、C1-4烷氧基、氰基、多卤代C1-4烷氧基、C3-7环烷基、芳基或Het；或R4a和R4b与它们连接的氮原子结合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C1-6烷基取代；R4c为C3-7环烷基、芳基、Het、-O-C3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基各自可任选被以下基团取代-C(＝O)OR5、C3-7环烷基、芳基或Het；R5为氢；C2-6烯基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被以下基团取代的C1-6烷基C3-7环烷基、芳基或Het；R5a为任选被以下基团取代的C2-6烯基、C3-7环烷基、Het或C1-6烷基C3-7环烷基、芳基或Het；R6为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；R7为氢；多卤代C1-6烷基；芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被以下基团取代的C1-6烷基C3-7环烷基、芳基或Het；作为基团或基团一部分的芳基为苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基，它们各自可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C1-6烷基取代；且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、氨基、一或二C1-6烷基氨基；作为基团或基团一部分的Het为5元或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个杂原子，所述杂原子各自独立选自氮、氧和硫，所述杂环任选与苯环稠合，且其中Het基团整体可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤基、C1-6烷基、多卤基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C1-6烷基-氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C1-6烷基取代；且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、氨基、一或二C1-6烷基氨基。2.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(I-b):3.权利要求1-2中任一项的化合物，所述化合物具有式(I-c)或(I國d):键。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>4.权利要求1-2中任一项的化合物，其中L为-O-、-O-CO-或直5.权利要求3或4的化合物，其中L为-O-，且W为式(d-l)基团式(d-3)基团(d-3)其中在(d-l)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)基团中Rla、Rlb、Rlb'、Rld、rW、Rle、Rlf各自独立为任何取代基，所述取代基选自权利要求1中所述作为在R1的单环或双环环系统上可能的取代基提及的那些取代基。6.权利要求3或4的化合物，其中L为-O-,且R为下式基团(d-5-a)其中R"为氢、Cw烷基、氨基、一或二d-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、4-C!-6烷基哌溱基(尤其4-曱基哌溱基)或吗啉基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中(f)R2为-NHR4、其中R"为Cw烷基、芳基、Het、C^烷氧基、-O-芳基或-O-Het;或(g)W为-OR5,其中RS为曱基、乙基、叔丁基或氢；或(h)W为-NHS(-0)2R7，其中W为甲基、环丙基、曱基环丙基或苯基；或(i)R2为-C—0)OR5、-C(O)R6、-C(O)NR4aR4b或誦C(-0)NHR4c，其中R4a、R4b、R4e、W或116同权利要求1-4中任一项的定义，且其中R"为环丙基；或(j)R2为-NHS(二0)2NR4aR4b，其中R"和R朴各自独立为氢、C3-7环火克基或C"烷基。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中n为4或5。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X为N。10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X为CH,且X与带有R3的碳原子之间的键为单键。11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中RS为氢。12.权利要求1-11中任一项的化合物，所述化合物不是N-氧化物或盐。13.—种联合药物，所述联合药物包含(a)定义同权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可4^受的盐。14.一种药用组合物，所述组合物包含载体，和抗病毒有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或权利要求13的联合药物作为活性成分。15.权利要求1-12中任一项的化合物或权利要求13的联合药物，所述化合物或联合药物用作药物。16.权利要求1-12中任一项的化合物或权利要求13的联合药物在制备抑制HCV复制的药物中的用途。17.—种抑制温血动物中HCV复制的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或有效量的权利要求13的联合药物的各成分。18.—种制备权利要求1-12中任一项的化合物的方法，所述方法包括(a)按以下反应流程中所示，通过在G7和Cg之间形成双键，尤其通过烯烃易位反应，同时环合为大环，制备式(I)化合物，其中C7和Cg之间的键是双键，该式(I)化合物是式(I-i)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(b)通过将式(I-i)化合物中C7-C8双^T泉还原，将式(I-d)化合物转化为其中大环中C7和C8之间的键是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物；(c)按以下流程中所示，通过在中间体(III)和H-NR"R"胺(IV-a)之间形成酰胺键，制备式(I)化合物，其中W代表-NRSaRSb、-NHR5e、-NHSOpNR5aR5b、-NR5aSOpR8,这些基团统一由-NR2—aR2—b代表，所述化合物由式(I-d-l)代表，或通过在中间体(m)和醇(IV-b)之间形成酯键,制备其中112代表-0116的式(1)化合物，即化合物(I-d-2)，其中G代表以下基团oG-COOH+HNR2'aR2-b-G—"^(2a)(2b)/"R2-b(W-1)G-COOH+HOR6-G"-^(2a)陶OR6<|d-2)'.(d)通过还原反应还原为相应的醇(I-d-3)，然后用弱氧化剂进行氧化反应，由酯(I-d-2-a)即其中116为CM烷基的式(I-d-2)的中间体，制备其中W代表氢的式(I)化合物，即化合物(I-d-3):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(e)按以下反应流程中所示，使中间体(V)与中间体(4b)、(4c)、(4d)、(4e)或(4f)反应，其中各基团具有上述含义，且CMAlk代表CMY-R1(4b)HNR&R1(4c)HNR紐-CwAlk-R1(4d)-R、COOH(4e)R、C^lk-OH(4f)和其中(4b)中的Y代表羟基或离去基团；该反应尤其是O-芳化反应，其中Y代表离去基团，或是Mitsunobu反应，其中Y为羟基；(f)在羰基引入剂的存在下，通过使中间体(4a)与胺(4c)或(4d)反应，制备式(I)化合物，其中L为氨酯基(L为-0-C(-0)-NRSa-)，所述羰基引入剂尤其包括光气或光气衍生物；(g)通过使醇(4a)与酸(4e)或其活性衍生物例如相应的酰化剂，尤其酸酐或酰卣反应，制备式(I)化合物，其中L为-O-C(O)-;(h)通过(4a)和(4f)之间的醚形成反应，制备式(I)化合物，其中L为-O-Cw烷二基-;(i)通过官能团转化反应，使式(I)化合物之间相互转化；或(0通过使游离形式的式(I)化合物与酸或碱反应，制备盐形式。全文摘要式(I)的HCV复制抑制剂、其N-氧化物、盐和立体化学异构形式，其中各虚线(由-----代表)代表任选的双键；X为N、CH，且当X带有双键时，X为C；R¹为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5元或6元单环或9元-12元双环杂环环系统，其中所述环系统含有一个氮和任选1-3个另外的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，其中其余的环成员是碳原子；其中所述环系统中的任何碳或氮环原子上可任选被1、2、3或4个取代基取代；L为直键、-O-、-O-C_1-4烷二基-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NR^4a-或-O-C(＝O)-NR^4aC_1-4烷二基-；R²为氢、-OR⁵、-C(O)OR⁵、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)NR^4aR^4b、-C(＝O)NHR^4c、-NR^4aR^4b、-NHR^4c、-NR^4aSO_pNR^4aR^4b、-NR^4aSO_pR⁷或B(OR⁵)₂；R³为氢，其中X为C或CH，R³也可为C_1-6烷基；n为3、4、5或6；p为1或2；芳基为苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，它们各自可任选被1、2或3个取代基取代；Het为含1-4个杂原子的5元或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂原子各自独立选自氮、氧和硫，所述杂环任选与苯环稠合，其中Het基团整体可任选被1、2或3个取代基取代；含化合物(I)的药用组合物和制备化合物(I)的方法。还提供了式(I)的HCV抑制剂和利托那韦的可生物利用联合药物。文档编号C07D413/00GK101273042SQ200680035469公开日2008年9月24日申请日期2006年7月28日优先权日2005年7月29日发明者A·A·K·罗森奎斯特,A·塔里,B·B·萨穆尔森,D·安拓诺夫,H·A·德科克,K·A·西门,K·M·尼尔森,P·J·-M·B·拉博伊森申请人:泰博特克药品有限公司;美迪维尔公司