用于治疗糖耐量降低和糖尿病的3-环基-2-(4-氨磺酰基苯基)-n-环基-丙酰胺衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗糖耐量降低和糖尿病的3-环基-2-(4-氨磺酰基苯基)-n-环基-丙酰胺衍生物的制作方法
用于治疗糖耐量降低和糖尿病的3-环基-2-(4-氨磺酰基苯基)-N-环基-丙酰胺衍生物本发明涉及某些磺酰胺衍生物、含有它们的药物组合物以及利用该化 合物治疗葡萄糖激酶介导的病症、尤其是糖耐量降低和2型糖尿病的方法。 因此，本发明提供了式(I)化合物其中Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环；或者 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环； &和R"皮此独立地是氢、卣素、氰基、硝基、任选取代的烷基、烷氧 基、烷硫基、烷基疏羰基、磺酰基、游离的或酯化的羧基、氨基甲酰 基、氨磺酰基、任选取代的氨基、芳基或杂环基；或者 R2不存在；R3是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基； R4是氢、卣素、氰基、低级烷基或低级烷氧基； Rs是氢、任选取代的烷基或环烷基； R6是隱(CR7RsVW-R9，其中R7和Rs彼此独立地是氬、任选取代的烷基或环烷基；或者R7和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的碳原子一 起形成3-至7-元环；m是0或1至5的整数；W是-NRkt，其中R^是氢、任选取代的烷基或杂环基；或者 Ro是-C(0)Rn、 -C(0)ORn或-C(0)NRuRi3，其中Ru和R,2彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳 基、芳烷基或杂芳烷基；Ri3是氢或低级烷基；或Ru和R,2合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮 原子一起形成4-至7-元环；或者 W不存在；R9是氢、任选取代的CVC7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和Rw合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成4-至7-元环；或者 R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4-至7-元环，该环可任选地被取代，或可含有1至3个选自氧、 氮和硫的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。本发明化合物提供了属于葡萄糖激酶激活剂的药学活性剂，因此可用 于治疗葡萄糖激酶介导的病症。因此，式(I)化合物可用于预防和治疗糖耐 量降低、2型糖尿病和肥胖。下面列出的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适 用于整个说明书所用的术语，除非在具体情况下单独地或作为较大基团的 一部分有另外的限制，例如，当将某一基团的连接点限制到该基团内的一个特定原子时，将连接点通过该特定原子上的箭头来定义。术语"任选取代的烷基"是指未取代的或取代的烷基、即具有1-20个 碳原子、优选1-10个碳原子的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包 括曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、 异己基、庚基、4，4-二曱基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个 或多个下列基团取代的烷基卣素、羟基、烷酰基、烷氧基、烷酰基氧基、 巯基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、羧基、酰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、任选取代的氨基、杂 环基，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、瘗唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶 基等。术语"低级烷基，，是指以上所述的具有1-7个、优选2-4个碳原子的烷基。术语"卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴和碘。术语"链烯基"是指具有至少2个碳原子并且在连接点上还含有碳碳 双键的以上烷基中的任何一个。具有2-4个碳原子的基团是优选的。术语"炔基，，是指具有至少2个碳原子并且在连接点上还含有碳碳三 键的以上烷基中的任何一个。具有2-4个碳原子的基团是优选的。术语"亚烷基"是指通过单键连接的2-6个碳原子的单链桥，例如 -(CH2)x-，其中x是2-6，该基团可以被一个或多个选自O、 O-C(O)-、 S、 S(O)、 S(0)2或NR的杂原子所中断，其中R可以是氢、烷基、环烷基、 芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烷氧基 羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等。亚烷基还可以被一个或多个选自下 列的取代基所取代任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氧代、卤 素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等；并且它可以是另一个环的一部 分。术语"环烷基，，是指3-12个碳原子的任选取代的单环、二环或三环烃 基，它们中的每一个均可含有一个或多个碳碳双键，或者环烷基可以被一 个或多个诸如下列的取代基所取代烷基、g素、氧代、羟基、烷氧基、 烷酰基、酰基氨基、氨基曱酰基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、 氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、 环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、W咪基(indyl)、六氢巧l味基、四氢萘 基、十氢萘基、二环2丄1己基、二环[2.2.1庚基、二环[2.2.1j庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1j庚基、2，6，6-三甲基二环3.1.1庚基、二环[2.2.2辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。术语"烷氧基"是指烷基-o-。 术语"烷酰基"是指烷基-c(o)-。 术语"烷酰基氧基"是指烷基-c(o)-o-。术语"烷基氨基"和"二烷基氨基"分别是指烷基-NH-和(烷基)2N-。 术语"烷酰基氨基"是指烷基-C(O)-NH-。 术语"烷硫基"是指烷基-S-。术语"三烷基甲硅烷基"是指(烷基)3Si-。术语"三烷基甲硅烷基氧基"是指(烷基)3SiO-。术语"烷基硫羰基"是指烷基-S(O)-。 术语"烷基磺酰基"是指烷基-S(O)p 术语"烷氧基羰基"是指烷基-O-C(O)-。 术语"烷氧基羰基氧基"是指烷基-O-C(O)O-。术语"氨基甲酰基，，是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基^NC(0)-、 芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳 基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。术语"氨磺酰基"是指H2NS(0)2-、烷基-NHS(0)2-、(烷基)2NS(0)r、 芳基-NHS(0)2-、烷基(芳基)-NS(0)2-、(芳基)2NS(0)2-、杂芳基-NHS(0)2-、 芳烷基-NHS(0)2-、杂芳烷基-NHS(0)2-等。术语"磺酰氨基"是指烷基-S(0)2-NH-、芳基-S(O)rNH-、芳烷基 -S(0)2-NH-、杂芳基-S(0)2-NH-、杂芳烷基-S(0)2-NH-、烷基-S(0)2-N(烷 基)-、芳基-S(0)2-N(烷基)-、芳烷基-S(0)2-N(烷基)-、杂芳基-S(0)2-N(烷基)-、 杂芳烷基-S(OV N(烷基)-等。术语"磺酰基"是指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷 基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。术语"任选取代的氨基"是指可任选地被诸如下列的取代基所取代的 氨基任选取代的烷基、酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、氨基甲酰基 等。术语"芳基"是指在环部分具有6-12个碳原子的单环或二环芳族烃基， 诸如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，它们中的每一个均可被1-4个诸如 下列的取代基所取代任选取代的烷基、三氟曱基、环烷基、卣素、羟基、 烷氧基、酰基、烷酰基氧基、芳氧基、任选取代的氨基、巯基、烷硫基、 芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基曱酰基、烷基硫羰基、磺 酰基、磺酰氨基、杂环基等。术语"单环芳基"是指在芳基下所述的任选取代的苯基。术语"芳烷基"是指直接通过烷基连接的芳基，诸如苄基。术语"芳烷酰基"是指芳烷基-C(O)-。术语"芳烷硫基"是指芳烷基-S-。术语"芳烷氧基"是指直接通过烷氧基连接的芳基。术语"芳基磺酰基"是指芳基-S(OV。术语"芳硫基"是指芳基-S-。术语"芳酰基"是指芳基-C(O)-。术语"芳酰基氧基"是指芳基-C(O)-O-。术语"芳酰基氨基"是指芳基-C(O)-NH-。术语"芳氧基羰基"是指芳基-O-C(O)-。术语"杂环基"或"杂环"是指任选取代的完全饱和或不饱和的、芳 族或非芳族环状基团，例如，4-至7-元的单环、7-至12-元的二环或10-至 15-元的三环环系，其在至少1个含碳原子的环中具有至少1个杂原子。含 杂原子的杂环基的各个环均可具有1、 2或3个选自氮原子、氧原子和硫原 子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可任选地被氧化。杂环基团可在杂原子 或碳原子处连接。示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、 吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、嚅唑基、嚅唑烷基、 异^恶唑啉基、异嗜;唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、漆吩基、嚅二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌唤基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡p各烷基、2-氧代氮杂蕈基、氮杂革基、 4-哌啶酮基、吡淀基、吡溱基、嗜啶基、哒。秦基、四氢吡喃基、吗啉基、 硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基、1 ，1,4-三氧代-1 ，2，5-噻二唑烷-2-基等。示例性的二环杂环基包括吲咮基、二氢吲咮基、苯并噻唑基、4，5，6，7-四氢-苯并噻唑基、苯并嗜、嗪基、苯并"恶唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、 噻唑并5，4-b吡啶基、噻唑并[5，4-d嘧啶基、嗜唑并5，4-b吡啶基、6，7-二 氩-4H-硫代吡喃并[4，3-d蓉唑基、6,7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d瘗峻基、 4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、 5，6，7,8-四氢-三唑并[l，5-a吡咬基、喹宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢 喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、笨并p比 喃基、p引溱基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、 噌啉基、会喔啉基、巧l唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2,3-c
吡啶基、呋喃并[3，2-b卜吡咬基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1,3-二氧代-l，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉 基)、2,3-二氮杂萘基等。示例性的三环杂环基包括啼唑基、二苯并氮杂蕈基、二噻吩并氮杂革 基、苯并p引味基、菲咯啉基、丫啶基、菲啶基、吩嗝溱基、吩噻噪基、P占吨 基、呻啉基等。术语"杂环基"包括取代的杂环基。取代的杂环基是指纟皮1、 2或3 个选自下列的取代基所取代的杂环基 0)任选取代的烷基；(b) 羟基(或保护的羟基)；(c) 卤素；(d) 氧代，即=0;(e) 任选取代的氨基；(f) 烷氧基；(g) 环烷基；(h) 游离的或酯化的羧基；(i) 杂环基； (j)烷硫基；(k)烷基硫羰基； (1)硝基； (m)氰基； (n)氨磺酰基； (o)烷酰基氧基； (p)芳酰基氧基； (q)芳硫基； (r)芳氧基； (s)氨磺酰基； (t)磺酰基； (u)氨基曱酰基； (v)芳烷基；和(w)任选地被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或g素取代的芳基。术语"杂环氧基"是指通过氧桥连接的杂环基团。术语"杂芳基，，是指芳族杂环，例如单环或二环芳基，诸如吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、嘈、唑基、异嚅唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃 基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喊溱基、巧1咮基、苯并噻唑基、 苯并-恶唑基、苯并噻吩基、会啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基 等，任选地被例如低级烷基、低级烷氧基或卣素所取代。术语"杂芳基磺酰基"是指杂芳基-S(O)p术语"杂芳酰基"是指杂芳基-c(o)-。 术语"杂芳氧基羰基"是指杂芳基-o-c(o)-。术语"杂芳酰基氨基"是指杂芳基-C(O)NH-。术语"杂芳烷基"是指通过烷基连接的杂芳基。 术语"杂芳烷酰基"是指杂芳烷基-C(O)-。术语"杂芳烷酰基氨基"是指杂芳烷基-C(O)NH-。 术语"酰基，，是指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰 基等。术语"酰基氨基"是指烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳 烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。术语"酯化的羧基，，是指任选取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳 氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基等。本发明化合物的可药用盐是指与酸所形成的盐，也就是酸加成盐，诸 如分别与无机酸、有机羧酸和有机磺酸、例如盐酸、马来酸和甲磺酸所形成的盐o类似地，本发明化合物的可药用盐是指与碱所形成的盐，也就是阳离 子盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙和镁盐，以及铵盐、 例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟基甲基)-曱基-铵盐，以及与氨基酸所 形成的盐，只要酸性基团组成该结构的一部分即可。如上所述，本发明提供了式(I)的某些磺酰胺衍生物、含有它们的药物 组合物、制备所述化合物的方法以及通过施用治疗有效量的本发明化合物 或其药物组合物治疗葡萄糖激酶介导的病症的方法。优选的是下面的式(I)化合物(指定为A组)，其中R和R2彼此独立地是氢、闺素、氰基、硝基、任选取代的烷基、烷氧 基、烷疏基、烷基硫羰基、磺酰基、游离的或酯化的羧基、氨基甲酰 基、氨磺酰基、任选取代的氨基、芳基或杂环基；或者R2不存在；R3是环戊基；R(是氢；Rs是氢或低级烷基；R6是-(CR7Rs)m-W-R9，其中R7和Rs独立地是氩或任选取代的低级烷基；m是0或l至5的整数；W是-NR,o-，其中R,o是氢或低级烷基；或Rjo是-C(O)Rn、画C(0)ORn或-C(0)NR!2R,3，其中Ru和R,2彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R^是氢或低级烷基；或Ri3和Ru合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮 原子一起形成5-至7-元环；或者 W不存在；R9是氢、任选取代的CVC7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和R,o合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成5-至7-元环；或者 R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成可任选地被取代的4-至7-元环，或者可含有1至3个选自氧、氮 和硫的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。优选的是A组中的化合物(指定为B组)，其中Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自9R5是氢或低级烷基;R6是-(CR7Rs)m-W-R9，其中R7和R8是氢； m是2至5的整数； W是-NRkt，其中R,o是氢或低级烷基；或者Ro是-C(0)Rn、 -C(0)OR"或-C(0)NR,2R3，其中Ru和Ru彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ru是氢或低级烷基；或者R!3和Ru合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮 原子一起形成5-至7-元环；或者 W不存在；R9是氢、任选取代的C,-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和Ru)合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的是B组中具有式(IA)的化合物(IA)其中R,是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基;R2不存在； Rs是氢或低级烷基；R9是氢、任选取代的d-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基; R^是氢或低级烷基；或者R,o是画C(O)Rn、 -C(O)ORu或-C(O)NRuRu，其中Rn和R,2彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R^是氢或低级烷基；或Ru和Ru合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环；或 Rjo和R9合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。优选的是B组中的式(IA)化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 36</formula>或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。还优选A组中的如下化合物(指定为C组)，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 36</formula>R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环，该环可任选地被取代，或可含有1至3个选自氧、 氮和硫的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐,优选的是c组中具有式(IB)的化合物<formula>formula see original document page 37</formula>(旧)其中R,是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基； R2不存在；R"是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂 芳烷基；或者r"是-c(o)r,9、 -(:(0)01^9或画<:(0) 112(^21，其中R!9和R20彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R;n是氢或低级烷基；或者Ru和R2o合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环； R15、 R16、 Rn和R,8彼此独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、游离的或 酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷 基或杂环基；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的是c组中的式(IB)化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 37</formula>或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。进一步优选的是C组中的式(IB)化合物，其中R"是甲基；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。进一步优选的还可以是C组中的式(IB)化合物，其中 R14、 R15、 R16、 Rn和R!8彼此独立地是氢或曱基；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的还可以是C组中具有式(IC)的化合物(ic)其中R,是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基； R2不存在；R22是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者 R22是-C(0)R,9、 -C(0)ORi9或-C(0)NR2oR2，，其中Rw和R2。彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；1121是氢或低级烷基；或者R2!和R20合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环；R23、 R24、 R25和R26彼此独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、游离的或酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基；或者R22和R2S合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮和碳原子一起形成4-至7-元环；或者R25和R26合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。优选的是C组中的式(IC)化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 39</formula>或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。优选的还可以是A组中的化合物(指定为D组)，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自<formula>formula see original document page 39</formula>Rs是氢或低级烷基；R6是-(CR7Rs)m-W-R9，其中R7和Rs是氢； m是2至5的整数； W是-NRkt，其中R,o是氢或低级烷基；或者r,o是-c(o)r"、 -(:(0)01111或-(:(0) 1^21113，其中Rn和R,2彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ru是氢或低级烷基；或者R13和Ri2合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮 原子一起形成5-至7-元环；或者 W不存在；R9是氢、任选取代的Q-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和R1G合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的是D组中具有式(IA)的化合物R!是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基;R2不存在；Rs是氢或低级烷基；R9是氢、任选取代的d-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基; R^是氢或低级烷基；或者R^是-c(o)Rn、 -<:(0)01^或画<:(0^11121113,其中n h其中Ru和Ru彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ru是氢或低级烷基；或Ru和Ru合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环；或 R,o和R9合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的是D组中的式(IA)化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自和或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。优选的还可以是A组中的化合物(指定为E组)，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4-至7-元环，该环可任选地被取代，或可含有1至3个选自氧、氮和疏的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分; 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的是E组中具有式(IB)的化合物(旧)其中R,是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基； 议2不存在；R"是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂 芳烷基；或者r,4是-c(o)Rw、 -<:(0)01119或-(:(0^11201^1，其中R,9和R20彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2i是氢或低级烷基；或者R"和r2g合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环； R1S、 R16、 Rn和Ris彼此独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、游离的或 酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷 基或杂环基； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的是E组中的式(IB)化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 进一步优选的是E组中的式(IB)化合物，其中R"是甲基；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。进一步优选的还可以是E组中的式(IB)化合物，其中 R14、 R15、 R16、 Rn和Ris彼此独立地是氢或甲基；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的还可以是E组中具有式(IC)的化合物(ic)Ri是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基； R2不存在；R22是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者 R22是-C(0)R,9、 -C(0)OR9或-C(0)NR2oR2p其中Rw和R20彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、 芳烷基或杂芳烷基；1121是氢或低级烷基；或者R^和R2c合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环； R23、 R24、 R25和R26彼此独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、游离的或酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷 基或杂环基；或者&2和R25合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮和多友原子一起形成4-至7-元环；或者R25和R26合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。 优选的是E组中的式(IC)化合物，其中 Q与它所连接的^f灰和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。取决于取代基的性质，本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。 所形成的非对映体、；提光异构体、即对映体和几何异构体及其混合物也包 括在本发明内。优选的是其中的在与酰胺基团相邻的碳原子上的取代基荻 得R构型的本发明化合物。本发明的具体实施方案是 3-环戊基-N-异喹啉-l-基-2-[4-(4-甲基-哌"秦-l-磺酰基)-苯基-丙酰胺； 3-环戊基-N-(l-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯 基I-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基卜N-[l,3，4j噻二唑-2-基-丙酰胺； 3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基卜N-喹啉-2-基-丙酰胺； N-(6-氯-哒溱-3-基)-3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基j-丙酰胺； 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-N-(5-曱基-噻唑-2-基)-丙酰胺； 2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-丙酰基氨基}-噻唑-4-甲酸；2-3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基H，7-二氢-4i7-噻唑并 [5，4-c吡啶-5-甲酸叔丁酯；3- 环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-cl吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-曱基-4,5,6，7-四氢-噻唑并[5，4-cl 吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-吡溱-2-基-丙酰胺； 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺； 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺； 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺； 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；和 6-[3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基卜烟酸； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。式(I)化合物可利用本领域已知的方法制得，例如按照以下所述的方法 A或方法B制得。其中R 和R2，分别代表上文所定义的R!和R2，或Ri，和R2，是可分别转换 成Ri和R2的基团，与式(III)的羧酸的活性衍生物相偶联来得到其中R3和R4具有本文所定义的含义，并且Rs，和R6，分别代表上文所定义 的Rs和R6，或R5，和R6，是可分别转换成Rs和R6的基团， 以得到式(I，)化合物方法A:式(I)化合物可通过将式(II)的胺或其酸加成盐<formula>formula see original document page 46</formula>其中R,，、 R2，、 R3、 R4、 R5，和R6，具有关于式(II)和(III)所定义的含义。在上文所述的偶联反应中，羧酸、例如对应于式(III)的羧酸的活性衍 生物包括酰氯、酰溴和酰氟、混合酸酐、低级烷基酯及其活性酯以及与偶 联剂诸如l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、 1-羟基苯 并三唑(HOBt)、 0-(l，2-二氢-2-氧代-l-吡啶基)-N,N，N，，N，-四甲基脲四氟硼 酸盐、苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷-l-基-膦镄六氟磷酸盐(PyBOP)等所形 成的加合物。混合酸酐优选是由新戊酸或碳酸的低级烷基半酯、诸如乙基 或异丁基类似物形成的酸酐。活性酯包括例如琥珀酰亚氨基、邻苯二甲酰 亚氨基或4-硝基苯基酯。羧酸、例如对应于式(III)的羧酸的活性衍生物与 胺、例如式(II)的化合物的反应可在碱诸如吡啶、三乙胺(TEA)、 二异丙基 乙基胺(DIEA)或N-甲基吗啉(NMM)的存在下在惰性有机溶剂、诸如二氯 曱烷(DCM) 、 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)或其溶剂混合物 中进行。利用本文所述的方法或按照本领域通常已知的方法将式(III)的羧 酸转化成其活性衍生物，例如将式(III)的羧酸用氯化剂、诸如亚硫酰氯或 草酰氯处理以得到其相应的酰氯，或通过用偶联剂诸如EDCI或HOBt或 其偶联剂混合物处理。式(II)的胺和式(III)的羧酸是已知的，或如果它们是新的，则它们可利 用本领域已知的方法或按照本文在解释性实施例中所述的方法或其改进方 法来制得。例如，式(III)化合物可通过如下方法制得将式(IV)的酯其中R4具有上文所定义的含义，并且R是低级烷基，优选曱基或乙基, 用氯磺酸处理以得到式(V)化合物其中R4和R具有上文所定义的含义，任选地在固有有机溶剂的存在下进行处理。优选反应在不存在固有有机溶剂的条件下进行。然后将式(V)化合物用式(VI)的胺或其酸加成盐其中R5，和R6，具有上文所定义的含义，在碱诸如吡啶、TEA、DIEA或NMM 的存在下在惰性有机溶剂诸如DCM、 DMF或THF或其溶剂混合物中处 理以得到式(VII)化合物其中R4、 R5，、 IV和R具有上文所定义的含义。优选反应在约-4。C至室温 (RT)的温度下进行，更优选反应温度约为0°C。式(VI)的胺是已知的，或 如果它们是新的，则它们可利用本领域已知的方法或按照本文在解释性实 施例中所述的方法制得。然后将形成的式(VII)化合物用碱诸如氢化钠、二异丙基氨化锂(LDA) 或二(三甲基曱硅烷基)氨化锂(LHMDS)、优选LDA进行处理，然后加入 式(VIII)的烷基化剂其中R3具有上文所定义的含义并且Lg代表离去基团、诸如氯、溴、碘、 甲磺酸酯、曱苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，优选碘或三氟甲磺酸酯，以得到 式(IX)化合物R6，-NH-R5，R3-(CH2)-Lg(雨)<formula>formula see original document page 48</formula>其中R" R4、 R5，、 R6，和R具有上文所定义的含义。烷基化步骤优选在极 性有机溶剂诸如THF、 DMF、 N-甲基吡咯烷酮(NMP)、 1，3-二甲基-3，4，5,6-四氢-2(7用-吡啶酮(DMPU)或1,3- 二甲基-3，4，5，6-四氢-2(7用-嘧啶酮 (DMTP)或其溶剂混合物中进行。然后将形成的式(IX)化合物进行水解，例如在含水碱诸如氢氧化钠、 氢氧化锂或氢氧化钾和有机溶剂诸如THF或低级醇、优选甲醇或乙醇的存 在下进行水解以得到式(III)的羧酸，其中R" R4、 Rs，和R6，具有上文所定 义的含义。然后将式(III)的羧酸与式(II)的胺或其酸加成盐在上文所述的反应条 件下进行偶联以得到式(I，)化合物，其中R,'、 R2，、 R3、 R4、 Rs，和IV具有 上文所定义的含义，例如通过将酸转化成相应的酰氯或者在偶联剂诸如 EDCI、 HOBt或PyBOP或其偶联剂混合物的存在下进行反应。另外，式(I)化合物还可通过下文所述的方法制得。其中R3和R4具有上文所定义的含义，并且R,，和R2，分别代表上文所定义 的R,和R2,或R 和R 分别是可转化成R！和R2的基团， 与式(VI)的胺或其酸加成盐方法B:式(I)化合物可通过将式(X)化合物<formula>formula see original document page 48</formula>(VI)，其中Rs，和R6，具有上文所定义的含义，在碱诸如吡啶、TEA、DIEA或NMM 的存在下在惰性有机溶剂诸如DCM、 DMF或THF或其溶剂混合物中反 应制得，从而得到式(I，)化合物(r)其中R!'、 R2，、 R3、 R4、 Rs，和IV具有上文所定义的含义。 式(X)化合物可例如通过将式(XI)化合物(xi)R4其中R4和R具有上文所定义的含义，用碱诸如氢化钠、LDA或LHMDS、 优选LDA处理来制得，然后加入式(VIII)的烷基化剂R3-(CH2)-Lg (VIII) 其中R3具有上文所定义的含义并且Lg代表离去基团，诸如氯、溴、碘、 甲磺酸酯、曱苯磺酸酯或三氟甲磧酸酯，优选碘或三氟甲磺酸酯，以得到 式(XII)化合物(XII)R3其中R3、 R4和R具有上文所定义的含义。烷基化步骤优选在极性有机溶 剂诸如THF、 DMF、 NMP、 DMPU或DMTP或其溶剂混合物中进行。然后将形成的式(XII)化合物进行水解，例如在含7jc碱诸如氢氧化钠、 氬氧化锂或氬氧化钾和有机溶剂诸如THF或低级醇、优选甲醇或乙醇的存 在下进行水解以得到式(XIII)的羧酸，<formula>formula see original document page 50</formula>其中R3和R4具有上文所定义的含义。其中R!'、 R2，、 R3和R4具有上文所定义的含义，例如通过将羧酸转化成 相应的酰氯或者在偶联剂诸如EDCI、 HOBt或PyBOP或其偶联剂混合物 的存在下进行偶联。然后可将形成的式(XIV)化合物通过将硝基还原成氨基、例如利用铁粉 在乙酸和低级醇、诸如乙醇的混合物的存在下还原、然后进行重氮化反应 并随后用例如二氧化硫在氯化铜(II)和乙酸的存在下进行处理来转化成式 (X)的磺酰氯衍生物，其中W、 R2，、 R3和R4具有上文所定义的含义。然后将形成的式(X)的磺酰氯衍生物用式(VI)的胺或其酸加成盐(其中到式(l，)化合物，其中Rf、 R2，、 R3、 R4、 Rs，和R6，具有上文所定义的含义。 上文所述的方法可在惰性气氛、优选在氮气氛下进行。 将存在于起始化合物和中间体(可按照本文所述的方法转化成本发明 化合物)中的官能团诸如氨基、巯基、羧基和羟基任选地通过常用于制备有 机化学中的常规保护基进行保护。保护的氨基、巯基、羧基和幾基是在温 和条件下可转化成游离的氨基、巯基、羧基和羟基而不会破坏分子骨架或 发生其它不需要的副反应的那些基团。引入保护基的目的是为了保护官能团在用于进行所需的化学转化的 条件下不与反应成分进行不希望的反应。对于特定的反应来说，保护基的(羟基、氨基等)的性质、取代基是其一部分的分子的结构和稳定性和反应 条件。满足这些条件的众所周知的保护基以及它们的引入和除去记栽于例如McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)和Greene和Wuts， "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley和Sons, Inc., NY (1999)中。性并且是该试剂的溶剂)、催化剂、缩合剂或所述的其它试剂的条件下和/ 或惰性气氛下、在低温、室温或升高的温度下、优选在或接近所用溶剂的 沸点并且在常压或高于常压的压力下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条 件描述在所附的解释性实施例中。本发明还包括该方法的任何变体，其中将在任何阶段得到的中间体产 物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或 者其中将反应成分以它们的盐或旋光纯对映体的形式使用。本发明化合物和中间体还可按照本领域通常已知的方法进行互相转化。本发明还涉及任何新原料、中间体及其生产方法。 根据原料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体之一或其混合 物的形式，例如以基本上純的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、光学异构体(旋光对映体、对映体)、外消旋体或其混合物的形式。上述可能的 异构体或其混合物都在本发明的范围内。任何所形成的异构体混合物都可在组分的物理化学差别的基础上分 离成纯几何或光学异构体、非对映体、外消旋体，例如通过色镨和/或分步 结晶。任何所形成的终产物或中间体例如式(III)和(XIII)的酸的外消旋体都可通过已知的方法拆分成旋光纯异构体，例如通过分离用旋光性酸或碱得 到的其非对映体盐，然后分别释放旋光性酸性或碱性化合物，例如式(III)和(XIII)的酸可利用旋光性的1-苯基乙基胺进行拆分。类似地，具有碱性部分的本发明化合物可拆分成它们的旋光异构体，例如通过与旋光性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O'-对-甲苯甲酰基 酒石酸、杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸所形成的盐的分步结晶进行拆分。 外消旋产物还可通过手性色谱、例如高压液相色谱(HPLC)利用手性吸附剂 进行拆分。另外，本发明化合物的^t光纯异构体可通过使用手性试剂来得 到。例如，本发明化合物的旋光异构体、优选R异构体可利用手性辅助剂 诸如Evans辅助剂来制得。最后，本发明化合物可以以游离形式或者以其盐的形式、优选以其可 药用盐的形式或者以其前药衍生物的形式得到。含有酸性基团的本发明化合物可利用可药用碱转化成盐。所述的盐包 括碱金属盐如钠、锂和钾盐；碱土金属盐如^5和镁盐；与有机碱所形成的 盐，例如三甲基胺盐、二乙基胺盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、二环己基胺 盐和N-曱基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等所形成的盐。盐可 利用常规方法形成，优选在醚或醇溶剂诸如低级烷醇的存在下进行。盐可 以从醇溶剂的溶液用醚类例如二乙醚沉淀析出。所形成的盐通过用酸处理 可转化成游离化合物。这些或其它盐还可用于所得到的化合物的纯化。本发明化合物通常可转化成酸加成盐，尤其是可药用盐。这些盐用例 如无机酸诸如矿物酸、例如硫酸、磷酸或氢卣酸或者用有机羧酸诸如未取 代的或被卣素取代的(C广4)烷烃羧酸、例如乙酸；饱和或不饱和的二羧酸、 例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；羟基羧酸、例如乙醇酸、乳酸、苹 果酸、酒石酸或拧檬酸；氨基酸、例如天门冬氨酸或谷氨酸或者用有机磺 酸、诸如(d-4)烷基磺酸、例如甲磺酸或未取代的或取代的(例如被卣素取 代)的芳基磺酸来形成。优选与盐酸、马来酸和甲磺酸所形成的盐。本发明的任何化合物的前药衍生物是在给药后可通过一些化学的或生 理学过程在体内释放母体化合物的所述化合物的衍生物，例如，将前药衍生物置于生理性pH或通过酶作用可转化成母体化合物。示例性的前药衍 生物是例如游离羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中 酰基具有本文所定义的含义。优选的是在生理条件下通过溶剂分解可转化 成母体羧酸的可药用酯衍生物。所述的酯衍生物包括但不限于低级烷基酯、 环烷基S旨、低级链烯基酯、节基S旨、单-或二-取代的低级烷基酯、诸如co-(氨 基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、oc-(低 级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯、诸 如新戊酰氧基甲酯和本领域通常使用的其它酯。鉴于游离化合物、前药衍生物及其盐形式的化合物之间的密切关系， 当在上文下中提到该化合物时，也意味着是指前药衍生物和相应的盐，只 要在这种情况下是可能的或适当的即可。该化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式得到，或者包括用于它 们的结晶的其它溶剂。如上所述，本发明化合物可用于治疗葡萄糖激酶活性介导的病症。因 此该化合物可用于治疗糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物单独包含治疗有效量 的本发明的药理学活性化合物或者与 一种或多种可药用载体相组合。本发明的药物组合物是适于肠内、诸如口服或直肠；经皮和肠胃外给 药于哺乳动物、包括人的用于治疗葡萄糖激酶活性介导的病症的药物组合 物。所述的病症包括糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。因此，本发明的药理学活性化合物可用于生产包含有效量的化合物与 适于肠内或肠胃外应用的赋形剂或栽体的混合物的药物组合物。优选的是 包含活性成分和下列物质的片剂和明胶胶嚢a) 稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘 氨酸；b) 润滑剂，例如珪石、滑石、硬脂酸、它的镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包括C)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，d) 崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e) 吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物优选是等渗的溶液或混悬液，并且栓剂优选从脂肪乳 液或混悬液制得。所述的组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂、诸如防腐剂、稳定剂、 润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另外， 它们还可含有其它有治疗价值的物质。所迷的组合物分别按照常规混合、 制粒或包衣方法制得，并且含有约0.1-75%、优选约1-50%的活性成分。适于经皮施用的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和栽体。有利的 载体包括协助透过宿主皮肤的可吸收的可药用溶剂。典型地，透皮装置为 绷带的形式，其包含衬层、含有化合物并任选地含有载体的贮器、任选的宿主皮肤)以及将该装置固定到皮肤上的工具。因此，本发明提供了如上所述的用于治疗葡萄糖激酶活性介导的病 症、优选糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的药物组合物。该药物组合物可以包含如上所迷的治疗有效量的本发明化合物，其单 独使用或与其它治疗剂联合，例如各自按照本领域所报道的有效治疗剂量 来联合使用。所述治疗剂包括a)抗糖尿病药物，如胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌 剂例如磺酰脲类，如格列吡。秦、格列本脲和亚莫利；胰岛素磺酰基脲受体 的配体例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物例如格 列酮类，如吡格列酮和罗格列酮；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制剂例 如PTP-112; GSK3 (糖原合成酶激酶-3)抑制剂例如SB-517955 、 SB-4195052、 SB-216763、 NN-57-05441和NN-57-05445; RXR配体例如 GW-0791和AGN-194204;钠依赖的葡萄糖协同转运蛋白抑制剂T-1095;糖原磷酸化酶A抑制剂例如BAYR3401;双胍类例如二曱双胍；a-葡萄糖 苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1 (胰高血糖素样肽-l)、 GLP-1类似物例如 Exendin-4和GLP-1拟似物；PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)调节剂， 如非-格列酮型ppar激活剂例如n-(2-苯曱酰苯基)-l-酪氨酸类似物，如 GI-262570和JTT501; DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制剂例如LAF237、 MK-0431、 saxagliptin和GSK23A; SCD-1 (硬酯酰-辅酶A去饱和酶-l)抑 制剂；DGAT1和DGAT2 (二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2 (乙 酰辅酶A羧化酶2)抑制剂；以及AGE(晚期糖基化终产物)的裂解剂；b) 抗脂代谢异常的药物如3-羟基-3-曱基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂，如洛伐他丁、匹伐他汀、辛伐他丁、普伐他丁、西立伐他 汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他丁、达伐他汀、阿托伐他汀、 罗舒伐他汀和立伐他汀(rivastatin);增加HDL的化合物例如胆固醇酯转移 蛋白(CETP)抑制剂，如JTT705; Apo-Al类似物和拟似物；鲨烯合酶抑制 剂；FXR (法尼基酯X受体)和LXR (肝X受体)的配体；考来烯胺；贝特 类；烟酸和阿司匹林；c) 抗肥胖症药物例如芬特明、瘦素、溴隐亭、右旋安非他命、安非他 命、安非他命、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右旋芬 氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、 托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黄碱和伪麻黄碱； 胆固醇吸收调节剂例如ZETIA⑧和KT6-971;和大麻素受体拮抗剂如利莫 那班；及d) 抗高血压药物，如髓袢利尿剂例如依他尼酸、吹塞米和托塞米；血 管紧张素转换酶(ACE)抑制剂例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福森 普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利； Na-K-ATP酶膜泵抑制剂例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂； ACE/NEP抑制剂例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮 抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦， 特别是缬沙坦；肾素抑制剂例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168; p-肾上腺素受体阻断剂例如醋丁洛尔、阿替 洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔 和噻吗洛尔；正性肌力药物例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钩离子通 道阻断剂如氨氯地平、千普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫 地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂如依普利酮； 以及醛固酮合成酶抑制剂如阿那曲唑和法倔唑。Patel Mona在Expert Opin Investig Drugs, 2003， 12(4)， 623-633的图 1-7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，其引入本文作为参考。本发明的 化合物可以同时或先于或后于其它活性成分，分别通过相同或不同的给药 途径或者在同 一药物制剂中进行给药。可以从"默克索引"(The MerckIndex)的标准纲要的当前版本或从数 据库如Patents International (如IMS World Publications)中获得按编号、 通用名或商品名区分的治疗剂的结构。其相应的内容在此引入作为参考。因此，本发明提供了包含治疗有效量的本发明化合物和治疗有效量的 另一种治疗剂的药物组合物，所述的治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂 药、抗肥胖药或抗高血压药，最优选如上所述的抗糖尿病药或降血脂药。本发明还涉及用作药物的如上所述的药物组合物。本发明还涉及上述药物组合物或组合在制备用于治疗葡萄糖激酶活 性介导的病症、优选糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的药物中的用途。因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物；涉及式(I)化合物在制备 用于预防和/或治疗葡萄糖激酶活性介导的病症的药物组合物中的用途，并 且涉及用于葡萄糖激酶活性介导的病症的药物组合物，该药物組合物包含 式(I)化合物或其可药用盐和可药用的稀释剂或栽体。本发明进一步提供了用于预防和/或治疗葡萄糖激酶活性介导的病症 的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。对于体重约为50-70 kg的哺乳动物来说，单位剂量可含有约1 mg至 1000 mg、优选约5-500 mg活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况、给药形式和所涉及 的化合物。根据上述，本发明还提供了例如用于如本文所述的任何方法的治疗组 合，例如药盒、由多个部分组成的药盒，所述的治疗组合包含用于和至少 一种包含至少另 一种治疗剂的药物组合物共同施用或依次施用的式(I)化合 物或其可药用盐，所述的另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂药、 抗肥胖药和抗高血压药或其可药用盐。该药盒可包含关于其给药的说明书。同样，本发明提供了由多个部分组成的药盒，该药盒包含以两个分离单位形式存在的组分(i)和(ii): (i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖 尿病药、降血脂药、抗肥胖症药和抗高血压药的化合物或其可药用盐的药 物组合物。另外，本发明还提供了如上所定义的方法，该方法包括共同施用、例 如伴随着或依次施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和第二种药 物，所述的第二种药物是抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药， Y列^口^口Ji戶斤^。优选将本发明化合物给药于需要治疗的哺乳动物。优选将本发明化合物用于治疗对葡萄糖激酶活性的调节有响应的疾病。优选的与葡萄糖激酶活性有关的病症选自糖耐量降低、2型糖尿病和 肥胖。最后，本发明提供了包括将式(I)化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、 降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药联合给药的方法和应用。最后，本发明提供了包括将本文所述的药物组合物形式的式(I)化合物 给药的方法和应用。在整个说明书和权利要求中，所用的术语"治疗，，包括相关领域的人 员已知的所有治疗形式或方式，尤其包括预防、治愈、延迟进展和姑息治 疗。以上所述的特性可通过利用哺乳动物、例如小鼠、大鼠、狗、猴或它 们的离体器官、组织和制品的体外和体内试验来证明。所述化合物可以以 溶液，例如优选水溶液的形式进行体外给药，并且可以以混悬液或水溶液的形式进行肠内或胃肠外、优选静脉内的体内给药。体外给药剂量约为io'2摩尔至10_9摩尔浓度。体内的治疗有效量根据给药的途径不同约为0.1 mg/kg至1000mg/kg，优选约为1 mg/kg至100 mg/kg。本发明化合物的活性可通过以下方法或本领域详细描述的方法进行评价例如，可以通过检测本发明化合物在存在或不存在GKRP (—种 68，000Da的GK抑制蛋白)的情况下激活重组GST-GK来测定葡萄糖激酶 的体外激活。在这些实验中葡萄糖-6-磷酸的形成直接与硫代-NADH的形 成偶联。GST-GK催化葡萄糖和Mg-ATP的反应，产生葡萄糖-6-磷酸和 ADP。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)将硫代-烟酰胺(thio-NAD)还原为硫代 -NADH。该试验在405nM下检测硫代-NADH的形成。基本的GK试验的成分如下25mMHEPES(pH7.1)、 25mMKCl、 2,5 mM MgCl2、 1 mM ATP (Sigma A-5394)、 1 mM DTT、 1 mM硫代-NAD (Sigma T-7375)、 80单位/mL G6PDH (Sigma G-5885)、 lOmM葡萄糖和 llOnMGST-GK。为了评价GKRP对GK抑制作用的逆转，将20 果 糖—6-磷酸(F-6-P)和370 nM重组GKRP加入到这些试验成分中。在 GK/GKRP试验中将ljiM果糖-l-踌酸(F-l-P)用作对照。F-l-P逆转了 GKRP对GST-GK的抑制。该试验在标准的96-孔圆底板(Corning)上进行，总试验体积是25^L。 将待测化合物连续稀释到100% DMSO中，然后将0.5 juL稀释的化合物的 100% DMSO溶液加入到试验板上。利用Zymark自动工作台加入试验试 剂(24.5pL)。利用Zymark 8-通道的手动移液管加入含HEPES、 MgCl2、 KC1、硫代-NAD、 G6PDH、葡萄糖和GST-GK的緩沖液(5 pL)。对于 GK/GKRP试验来说，还包括GKRP和F-6-P。然后利用Zymark试剂加 样工作站/试剂力。样模块(Zymark Reagent Addition Station/ReagentAddition Module)加入19.5 pL含有HEPES、 MgCl2、 KC1、 DTT和ATP 的緩沖液开始反应。在25。C下使用SpectraMax Plus微孔板分光光度计 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)于405nM对板子动态读数10分钟， 以监测在405nM下的光密度增加。比较含有待测化合物的孔与DMSO对 照孔的GK活性。计算造成GK活性增加50。/。的化合物浓度并表示为ECso。 实施例中所述的化合物均具有低于或等于200|iM的ECso值，优选低于 20|nM。最优选具有低于2pM的EC5Q、与对照相比显示GK激活y。至少增 加两倍的化合物。大鼠肝细胞中葡萄糖激酶的激活可以测定如下按照已知方法(参见Berry等人，丄巻，506-520页(1969))， 通过对禁食过夜的雄性Harlen Sprague-Dawley大鼠(查尔斯河实验室公司 (Charles River Laboratories), Raleigh， NC)的肝灌注胶原酶来分离肝细胞。 清洗细胞三次，每次用lOOmL含有5。/。胎牛血清(FBS)的无葡萄糖的 Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM， Gibco BRL)清洗，接着悬浮于无葡 萄糖的DMEM/5% FBS中。将细胞在lmL补充了 5% FBS的William E 培养基(William's Medium E) (Sigma)中以每孔3 x 105个细胞的密度接种 于胶原包被的24孔板(Becton Dickinson),并在37°C、 5%032/95%空气 下培养。在细胞粘附(约4h)后，该培养基用含有5mM葡萄糖和10nM地 塞米松(Sigma)的无血清DMEM培养基替换，在使用前再培养细胞16-20h。通过从12-311葡萄糖中释放31120来测定葡萄糖磷酸化的速率。从培养 的肝细胞中除去培养基，并将细胞在37°C下于150|nL含有5mM葡萄糖 和化合物(l、 10和30^M)或DMSO的新鲜的无血清DMEM培养基中预孵 育3小时。DMSO终浓度为0.2%。接着除去培养基并加入150jnL含有化 合物或DMSO以及1 pCi的[2-3h葡萄糖(NEN)的DMEM/5mM葡萄糖的 新鲜混合物。作为刺激葡萄糖磷酸化的阳性对照，将细胞在含有DMSO的 无血清的DMEM/5mM葡萄糖培养基中预孵育3小时，并接着在包含 0.5mM果糖/DMSO(F-l-P的前体，AnalaR ,购自BDH)的标记的葡萄糖 培养基中孵育l小时。所有条件均一式四份地进行测定，其中每板有一孔加入200fiL添加了标记的葡萄糖(不是150nL)的适宜培养基，迅速取出其 中的50pL并转移到含有10jiL的1NHC1的1.2mL微量离心管(Costar)中。 该样品用作0分钟的时间点用于测定3H20释放的本底(交换值)。在加入标 记的葡萄糖培养基后，将肝细胞在37。C下于慢速振荡器上孵育1小时。在孵育的终点，将50pL培养基加入含有10pL的1NHC1的微量离心 管中，测定3H20。离心管处于开盖状态并将其置于20mL的含有1.5mL 去离子水的玻璃闪烁瓶(Wheaton)中。将瓶子盖紧，在干燥的培养箱中于 37。C培养2天(来自反应混合物的3H20将与瓶中的水达到平衡)。使用 卩HH20(NEN)产生标准曲线，以校正交换。将50^L—份的标记水的系列 稀释液加入lOpL的IN HC1中并按照对样品所述进行交换(通常观察到约 90。/。的交换)。接着将微量离心管从瓶中小心取出，以最小限度的减少瓶中 带出的水，接着向各瓶加入18mL闪烁混合液(Ready Safe, Beckman Coulter)。使用Beckman Model LS500闪烁计数器测定水中从[2-311葡萄 糖回收的3H-标记，对计数(减去0时间点的数值)进行校正以测定3H20的 回收。计算每l(^个细胞的去除氖标记的葡萄糖量(nmol/h),并将结果表示 为对于DMSO对照的增加百分率。体内的葡萄糖激酶的激活可以测定如下将雄性C57BL小鼠(JacksonLab, BarHarbor， ME)每笼2只饲养于 光照周期颠倒(下午8:00到上午8:00开灯)的房间内并且可以随意地获取食 物和水。为了诱导DIO,从4周龄开始对所述小鼠给予高脂饮食(D12492, 含有60%的来自脂肪的热量，Research Diets, New Brunswick, NJ)并一 直维持到使用前。在25周龄时使用该DIO小鼠。在研究当天，动物在上 午7:30开始禁食。在上午10:00进行体重测量和基础血样的收集。接着测 定血浆葡萄糖值。采用组间血糖配对的方法，将动物分配到5个组中(11=7 只/组)。在上午10:30,对动物给予剂量体积为5ml/kg的载体(水)或溶在栽 体中的化合物。待测化合物按3、 10、 30或100mg/kg进行给药。在栽体 或化合物给药1小时后，采集血样，接着进行lg/kg (20%葡萄糖水溶液) 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)并且剂量体积为5ml/kg。在口服葡萄糖后30、60和120分钟采集血样。所述动物在OGTT后重新喂料。经尾部采血收 集血样。使用葡萄糖计测定血糖浓度(Ascensia Elite，拜尔公司(Bayer Corp.), Mishawaka， IN)。将血样收集到含有防止血凝的EDTA (乙二胺四 乙酸)的试管(Microvette CB300， Aktiengesdlschaft & Co" Numbrecht，德 国)中。血样收集后将试管保持在冰上，之后进行离心。通过4。C下lO，OOOg 离心10分钟，得到血样的血浆部分并接着储存于-80。C。使用Mouse Endocrine Linc0/7/ex:试剂盒(Linco Research, Inc., St. Charles, MO)通过焚 光试验测定血浆胰岛素水平。数据表示为平均值士标准误(SEM)。使用单因 素或双因素的方差分析(ANOVA)进行统计学分析，接着进行Tukey post-hoc检验来比较组间差异。可接受的统计学显著差异为pO.05水平。 下面的实施例是用于解释本发明的，不能理解成是对本发明的限制， 如果没有另外的说明，所有的蒸发都是在减压、优选在约50 mmHg至100 mmHg下进行的。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微 量分析、熔点(m.p.)和波镨特征例如MS、 IR和NMR进行确认。所用的缩 写词是本领域常用的那些。实施例13-环戊基-N-异喹啉-l-基-2-[4-(4-甲基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基]-丙酰胺盐酸盐A. l-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌溱将N-曱基吗啉(60 g， 65 mL, 0.6 mol)溶于DCM(100 mL)，向其中加入 l-曱基哌，秦(30.5 g， 0.3 mol)。将反应液冷却至0°C,然后滴加4-溴-苯磺酰 氯(75.8 g， 0.296 mol)的DCM (100 mL)溶液。将反应液在室温下加热过夜。然后将反应混合物浓缩并加入水(l L)。将形成的固体过滤并将滤液用 EtOAc (500 mL)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤 并浓缩得到l-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-派溱，为浅黄色固体LC/MS 321.0 (M+l); ，H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.3 (s， 3 H) 2.5 (m， 4 H) 3.0 (m, 4 H) 7.6 (dt， /=8.8， 2.0 Hz， 2 H) 7.7 (dt， /=8.8， 2.1 Hz， 2 H)。B. [4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基卜乙酸乙酯将标题A的化合物1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌溱(5.00 g， 15.663 mmol)、乙酰乙酸乙酯(2.97 mL, 23.495 mmol)、 2-(二-叔丁基膦)-2-甲基联 苯(98 mg， 0.313 mmol)、乙酸钯(105 mg， 0.157 mmol)和磷酸钾(9.97 g， 46.989 mmol)加入到烧瓶中。加入甲苯(60 mL)。将反应液在卯。C下加热 过夜，然后冷却至室温。将反应混合物倒在乙酸乙酯和水上。将有机层用 无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色油。进行色谱，用0~>20%甲醇的 乙酸乙酯溶液洗脱得到4-(4-甲基-哌-秦-l-磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯，为黄褐 色固体，其含有 8%酰基化的物质LC/MS 327.1 (M+l); !H NMR (400 MHz， DMSO-D6)M.2 (t， /=7.1 Hz， 3 H) 2.1 (s， 3 H) 2.3 (m, 4 H) 2.9 (d, /=4.3 Hz， 4 H) 3.8 (s, 2 H) 4.1 (q， /=7.1 Hz， 2 H) 7.5 (d， /=8.3 Hz, 2 H) 7.6 (d， 7.7 (m，2H)。C. 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-丙酸乙酯将DIEA (0.742 g， 7.32 mmol)溶于THF (10 mL)并在N2气氛下冷却至 -78°C。向其中緩慢加入n-BuLi (2.5M的己烷溶液，2.25 mL， 5.63 mmol)。 将形成的溶液在-78。C下搅拌15分钟。然后滴加标题B的化合物[4-(4-甲 基-派。秦-1-磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯(1.84 g， 5.63 mmol)的THF/DMPU (10 mL/5 mL)溶液。然后将反应液在-78。C下搅拌1小时。然后滴加环戊基甲 基硪(1.18 g， 5.63 mmol)的THF/DMPU (10 mL/5 mL)溶液并将反应液在室 温下加热过夜。然后将反应液倒入饱和NH4C1溶液中并用EtOAc萃取。 将有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩得到棕色油。通过快速色谱纯化(0—2% EtOAc的MeOH溶液)得到棕色油状的3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌噪 誦l-磺酰基)-苯基卜丙酸乙酯NMR (CDCb) S 1.12 (m， 2H) 1.24 (m， 3H) 1.50 (m， 2H) 1.60 (m， 3H) 1.76 (m， 2H) 2.08 (m， 2H) 2.27 (s， 3H) 2.47 (s, 4H) 3.04 (s， 4H) 3.65 (m， 1H) 4.13 (m， 2H) 7.48 (m， 2H) 7.69 (m， 2H); LC/MS 409.3 (M + l)。D. 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基j-丙酸盐酸盐将标题C的化合物3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基卜丙酸 乙酯(1.98 g, 4.846 mmol)溶于THF。向其中加入氬氧化钠(94 mg， 4.846 mmol)的水溶液。将反应液在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将形成的 固体溶于4 N盐酸的二恶烷溶液并在室温下搅拌30分钟。浓缩得到含有1 当量氯化钠的3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌,-l-磺酰基)-苯基]-丙酸盐酸盐 LC/MS 381.3 (M+l); 画R (400 MHz, DMSO-D6) 3 1.1 (m， 2 H) 1.4 (m， 2 H) 1.5 (m， 3 H) 1.7 (m, 3 H) 2.0 (ddd， /=13.3， 7.7， 7.6 Hz， 1 H) 2.7 (m， 5 H) 3.1 (d， /=10.1 Hz， 2 H) 3.4 (d， /=12.1 Hz， 2 H) 3.7 (m， 3 H) 7.6 (d， /=8.3 Hz， 2 H) 7.7 (d， /=8.3 Hz， 2 H) 11.3 (s， 1 H)。E. 3-环戊基-^异喹啉-1-基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-丙酰胺盐将标题D的化合物3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-丙酸 盐酸盐(150 mg， 0.346 mmol)在DMF (3 mL)中与TEA (97pL， 0.692 mmol) 一起形成浆液并冷却至0。C。 45分钟后，滴加异会啉-1-基胺(50 mg， 0.346 mmol)的吡啶(l mL)溶液。将反应液搅拌并在室温下加热过夜。将反应液 用乙酸乙酯和水稀释。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得 到棕色油。通过快速色谱纯化，利用0—2%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到 纯产物。将其溶于l M盐酸的乙醚溶液并在室温下搅拌30分钟，然后浓 缩。溶于水，然后冷冻干燥得到3-环戊基-N-异喹啉-l-基-2-[4-(4-曱基-哌溱 -l-磺酰基)-苯基-丙酰胺盐酸盐，为黄色固体LC/MS 507.4 (M+l)， 505.5(M-l); 'H醒R (400 MHz, DMSO-D6)51.2 (m, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.6 (m， 2 H) 1.7 (m， 2 H) 1.8 (dd， /=13.3， 6.9 Hz， 2 H) 2.2 (dd， /=13.0， 7.5 Hz， 1 H) 2.7 (m， 5 H) 2.9 (s， 1 H) 3.1 (s， 1 H) 3.4 (d， /=11.9 Hz， 2 H) 3.8 (d， /=12，4 Hz， 2 H) 5.0 (s， 1 H) 7.8 (m， 2 H) 7.9 (m， 2 H) 8.0 (m， 2 H) 8.1 (t， /=7.6 Hz, 1 H) 8.2 (d， /=8.1 Hz, 1 H) 8.2 (d， /=6.6 Hz， 1 H) 9.0 (s， 1 H) 11.1 (s， 1 H)。主要酶 试验中的ECso为50jiM实施例2(R)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吗啉-4-基-噻唑并 [5，4-b吡咬-2-基)-丙酰胺的制备A.苯基乙酸乙酯将苯基乙酸(50 g, 0.36 mol)的乙醇(150 mL)溶液用催化量的好u酸(4 mL)处理。将反应混合物回流4小时。然后将反应液真空浓缩。将残余物 溶于二乙醚(300 mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 50 mL)和水(1 x 100 mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到苯基乙酸乙酯， 为无色油H NMR (400 MHz， CDC13) & 1.2 (t， J=7.2， 3H)， 3.6 (s， 2H)， 4.1 (q， J=7.2， 2H)， 7.3 (m， 5H); MS 1M+lj+。B. (4-氯磺酰基-苯基)-乙酸乙酯向冷却至0°C的160mL氯磺酸中在氮气下在1小时内加入标题A的化 合物苯基乙酸乙酯(59§，0.3511101)。将反应温度升至室温(28。C)，然后在室 温下搅拌18小时。将反应液倒在水上，用乙酸乙酯萃取，用MgS04干燥， 过滤并蒸发得到黄色油，然后直接用于下一步骤。C， 4-(4-乙氧基羰基甲基-苯磺酰基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯向N-BOC-哌"秦(21.5 g, 0.114 mol)和DIEA (16.4 g， 22 mL， 0.13 mol)的 冷却至0。C的250 mL DCM溶液中在30分钟内加入标题B的化合物4-氯 磺酰基-苯基)-乙酸乙酯(30 g， 0.114 mol)的50 mL DCM溶液。将反应混合 物在室温下搅拌18小时，然后蒸发得到粗固体。将残余物用200mL IN HC1 处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水、饱和碳酸钠和盐水洗涤， 用MgS04干燥，过滤并蒸发得到黄色油，其在静置时结晶。将该粗结晶物 质用MTBE重结晶得到纯的[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯， 为白色固体NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.25 (t， 3 H， J = 7.1 Hz) 1.4(s， 9 H) 3.0 (t， 4 H， J = 5 Hz) 3.5 (t， 4 H， J = 5 Hz) 3.7 (s， 2 H) 4.2 (q， /=7.1 Hz， 2 H) 7.5 (d， /=8.6 Hz， 2 H) 7.7 (d， 2 H， J = 8.6 Hz) MS 399 [M+l广。D, 4-[4-(2-环戊基-l-乙氧基羰基-乙基)-苯磺酰基-哌嗪-l-甲酸叔丁酯LDA从DIA (1.4mL， 10.0mol)和3.7 mL (9.2mmo1) 2.5 M nBuLi /己烷 的50mL THF溶液在-78。C下在惰性气氛下制得。滴加标题C的化合物(3.6 g， 9.0mmol)的15 mL无水THF溶液并搅拌1小时，然后滴加新制备的环 戊基甲醇的三氟甲磺酸酯(2.5g， 10.5 mmol)的15 mL THF溶液。将反应液 升温至室温，然后用100mLlNHCl水溶液终止反应。将混合物用乙酸乙 酯萃取，用盐水洗涤，将合并的有机层用MgS04干燥，过滤并蒸发得到白 色固体状产物&画R (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.06画1.15(m， 2H)1.1 (t， 3 H， J = 7.1Hz) 1.3 (s， 9H) 1.4 (m， 2 H) 1.6 (m， 4 H) 1.7 (m， 2 H) 2.0 (m， 1H) 2.8 (t， 4 H， 5 Hz) 3.4 (t， 4 H, J = 5 Hz) 3.8 (t， 1 H J = 8 Hz) 4.1 (q, 2 H, J =7.1 Hz) 7.6 (d， 2 H， J = 8.3 Hz) 7.7 (d， 2 H, J = 8.3 Hz) MS 49M+l广。E. 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌"秦-l-磺酰基)-苯基-丙酸向标题D的化合物4-4-(2-环戊基-l-乙氧基羰基-乙基)-苯磺酰基j-哌 唤-1-甲酸叔丁酯(2.4 g， 5.1 mmol)的25 mL乙醇溶液中加入氢氧化钠(0.6 g， 15 mmol)并将混合物在室温下搅拌15小时。然后在45-50。C下真空除去乙 醇，将残佘物溶于水(25 mL)并用乙醚萃取(l x 40 mL)。将水层用3 N盐酸 水溶液酸化至pH5，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgS04干 燥，过滤并蒸发得到白色固体状标题化合物E: ，H NMR (400 MHz， DMSO-D6) 3 ppm 1.06-1.15 (m， 2H) 1.3 (s， 9 H) 1.4 (m， 2 H) 1.6 (m， 3 H) 1.7 (m， 2 H) 2.0 (ddd， /=14.2， 7.0， 6.8 Hz， 1 H) 2.8 (t， 4 H， J = 5 Hz) 3.4 (t， 4H， J = 5 Hz) 3.68 (t， 1H, J = 8 Hz) 7.6 (d， /=8.3 Hz， 2 H) 7,7 (d， 2 H， J = 8.3 Hz) MS 421 ,C02。F. 4-(4-[l-(5-溴-噻唑并5,4-bl吡啶-2-基氨基曱酰基)-2-环戊基-乙基I-苯 磺酰基}-哌。秦-1-甲酸叔丁酯向标题化合物E， 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基卜丙酸 (5.0g， 10,7 mmol)、 HOBt (2.8g， 20.7 mmol)和EDC (4.1g， 20.7 mmol)的 100mL DMF混合物中于0。C下加入5.3 mL DIEA,然后将混合物搅拌30 分钟，然后加入5-溴-瘗唑并[5，4-bl吡咬-2-基胺(2.4g， 10.7mmo1)。将反应混 合物在室温下搅拌18小时，然后用盐水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将合 并的萃取液用1NNaOH、盐水洗涤，然后用MgS04干燥。然后过滤并蒸 发得到棕色泡沫，将其通过硅胶色谙纯化得到标题化合物F: ，H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.06-1.17 (m， 2 H) 1.3 (s， 9 H) 1.37-1.46 (m， 2 H) 1.5-1.6 (m， 4 H) 1.68 (m， 2H) 1.77-1.84 (m, 1H) 2.8 (m， 4 H) 3.4 (m， 4H) 4.1 (t， 1H J = 8.4 Hz) 7.65-7.68 (m， 4 H) 7.72 (d， 1H， J = 8.5 Hz) 9.04 (d， 1H， J =8.5 Hz) 12.9 (m， 1H); MS 680 [M+l广，678[M-l！，G. 4-(4-[2-环戊基-l-(5-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙 基-苯磺酰基}-哌溱-1-甲酸叔丁酯向微波瓶内的标题化合物F, 4-(4-[l-(5-溴-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨 基甲酰基)-2-环戊基-乙基1-苯磺酰基}-哌溱-1-甲酸叔丁酯(0.1 g， 0.148 mmol)中加入Pd2dba3 (0.013 g， 0.0148mmol)、 Xanphos (O.Ollg， 0.0295 mmol)、叔丁醇钠(0.028g， 0.295 mmol)、吗啉(0.019g， 0.222 mmol)、 2mL曱苯和lmL叔丁醇。将密封容器在微波反应器中在160°C下加热5分钟。 后处理需要用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用 MgS04干燥，过滤并蒸发得到黄色油。用硅胶纯化(EtOAc/己烷)得到油状 产物。，H NMR (400 MHz， CDC13) 3 1.12 (m， 2H) 1.39 (s， 9H) 1.48 (m, 2H) 1,62 (m， 3H) 1.73 (m， 2H) 1.90 (m， 1H) 2.24 (m， 1H) 3.01 (s, 4H) 3.51 (s, 4H) 3.54-3.58 (m， 4H) 3.65 (m， 1H) 3.80-3.87 (m， 4H) 6.73 (s， 1H) 7.50 (d， J = 8.34Hz， 2H) 7.73 (d， J = 8.08Hz， 3H) MS 685.3 [M+l+。将标题化合物G， 4-{4-2-环戊基-1-(5-吗啉-4-基-瘗唑并[5，4-1)1吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基j-苯磺酰基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(0.26g, 0.378 mmol)溶 于5 mL DCM并加入2 mL TFA。将溶液搅拌1小时，然后蒸发得到粗油。 将残余物在2N NaOH和乙酸乙酯之间进行分配，用乙酸乙酯萃取数次， 用MgS04干燥，过滤并浓缩得到绿色固体。将该物质以粗产物的形式用于 下一反应。'H NMR (400 MHz， DMSO) S 1,07-1.16 (M， 2H) 1.39-1.50 (m, 2H) 1.52-1.63 (m， 3H) 1.68-1.79 (m， 3H) 2.16 (m， 1H) 2.71 (d， J = 4.80Hz， 4H) 2.76 (d， J = 5.05Hz， 4H) 3.43-3.51 (m， 4H) 3.67-3.74 (m， 4H) 4.07 (d， J = 8.84Hz， 1H) 6.97 (d， J = 9.09Hz， 1H) 7.64- 7.69 (m， 2H) 7.69- 7.73 (m， 2H) 7.88 (d， J = 9.09Hz， 1H) MS 585,31 [M+l+。I. (R)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌噪-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吗啉-4-基-噻唑 并[5，4-b吡"定-2-基)-丙酰胺。将标题化合物H, 3-环戊基-N-(5-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基)-2-[4-(哌溱-l-磺酰基)-苯基-丙酰胺(0.21g， 0.354 mmol)悬浮在甲醛 (2mL)中并向其中加入1 mL甲酸。将混合物在70°C下加热7小时，然后 冷却，随后用2N NaOH终止反应并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用 MgS04干燥，过滤并蒸发得到棕色泡沫，将其用硅胶纯化(0-20% EtOAc: 甲醇)得到白色泡沫。将该物质用Chiracd柱纯化得到纯的(R)-3-环戊基 -2-[4-(4-甲基-哝溱-1-磺酰基)-苯基卜1\-(5-吗啉-4-基-噻唑并5，4-^吡啶-2-基)-丙酰胺，为白色固体。，HNMR(400MHz，DMSO)5 1.14(m，2H)1.43 (d， J = 4.80Hz， 2H) 1.57 (d， J = 8.34Hz， 3H) 1.72 (d， J = 5.05Hz， 2H) 1.75-1.83 (m， 1H) 2.10 (s， 3H) 2.16 (m, 1H) 2.33 (d， J = 4.04Hz， 4H) 2.87 (s， 4H) 3.41-3.49 (m， 4H) 3.67-3.74 (m， 4H) 4.07 (t， J = 7.58Hz， 1H) 6.97 (d， J = 9.09Hz， 1H) 7.64-7.69 (m， 2H) 7.69-7.75 (m, 2H) 7.87 (d， J = 8.84Hz， 1H) MS 599.M+l]+。实施例3l-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基-苯 磺酰基}-哌咬-4-甲酸A. 3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯向舍有250 mL 9:1 THF/DMPU的1L圆底烧瓶中在-78。C下在氮气下 加入11 mL (78.6 mmol)无7JC DIEA，然后快速加入32 mL 2.5 M n-BuLi的 己烷溶液。在-78。C下IO分钟后，在30分钟内滴加15.4 g (74 mmol)对画 硝基苯基乙酸乙酯的100 mL 9:1 THF/DMPU溶液。形成深紫色溶液并将 反应混合物在-78。C下搅拌30分钟，然后加入环戊基甲基缺(17.6 g, 78 mmol)的50mL9:lTHF/DMPU溶液。将反应液搅拌，同时緩慢升温至室 温过夜。将混合物倒入1L 1 N HC1中并用MTBE萃取2次。将合并的 MTBE萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到橙色油。 进行快速硅胶色谱，用4:1己烷/MTBE洗脱得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯，为橙色油)H NMR (400 MHz， CDC13) 3 1.0-1.1 (m， 2H)， 1.2 (t， 3H， J=7.2), 1.4-1.8 (m， 5H)， 1.8-1.9 (m， 2H)， 2.1-2.25 (m, 2H), 3.74 (t, 1H, /=7.8)， 4.1 (m， 2H)， 7.51 (d， 2H， /=8.8)， 8.19 (d， 2H， /=8.8); LC/MS 290 (M-l)。B. 3-环戊基-2-(4-乐肖基-苯基)-丙酸将标题A的化合物3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(3.6 g， 12.3 mmol)溶于25 mL甲醇并加入NaOH水溶液(0.70 g， 17.5 mmol的4 mL水 溶液)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去曱醇，将残余物用100 mL水稀释并用乙醚萃取。然后将水层用1NHC1酸化，然后用乙酸乙酯萃 取。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗品橙 色油。将该粗油用100 mL己烷/10-15mL乙醚研制得到固体状的3-环戊基 -2-(4-硝基-苯基)-丙酸，H NMR (400 MHz， CDC13) 8 1.0-1.1 (m， 2H)， 1.4-1.8 (m， 5H)， 1.8-1.9 (m， 2H)， 2.1-2.25 (m， 2H)， 3.74 (t， 1H， J=7.8)， 7.51 (d， 2H， J=8.8)， 8.19 (d， 2H， J=8.8); LC麵218 (-C02, M-l)， 279 (M+NH4+)。C. 3-环戊基-^(5-甲氧基-噻唑并[5，4-1 吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺将标题B的化合物3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(7.5 g， 28.5 mmol) 溶于25 mL亚石克酰氯和1滴DMF并将混合物在室温下搅拌5-6小时。减 压除去过量的亚硫酰氯。然后向残余物中加入DCM并将其滴加到实施例 1的标题E的化合物5-曱氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基胺(5.2 g， 28.5 mmol) 的25 mL吡咬溶液中。将反应混合物搅拌5小时，然后蒸发以除去吡啶。 将残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，用乙酸乙酯萃取。将合并的有 机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得 到橙色-棕色固体。然后真空干燥得到泡沫状的3-环戊基-N-(5-曱氧基-噻唑 并[5，4-b吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺& NMR (400 MHz, CDC13) 3 1.0-1.1 (m， 2H)， 1.4-1.8 (m， 5H)， 1.8-1.9 (m， 2H)， 2.1-2.25 (m， 2H)， 3.6 (t， 1H， /=7.8)， 4.01 (s， 3H)， 6.8 (d， 1H， /=8,8)， 7.4 (d， 2H, /=8.6)， 7.8 (d， 1H, /=8.8 Hz)， 8.19 (d， 2H， /=8.6 Hz)， 9.3 (s， 1H); LC/MS 427 (M+l)。D. 2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(S-曱氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺将标题C的化合物，3-环戊基-1\_(5-甲氧基-噻唑并5，4-1)1吡啶-2-基)_2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺(12 g， 28.2 mmol)用160 mL乙醇和150 mL乙酸 稀释。加入8 g铁粉(32S目，0.14 mol)并将混合物加热回流。 一旦回流开始， 就将混合物剧烈搅拌，然后停止加热并将混合物緩慢冷却。除去溶剂，将 残余物用250 mL水处理。小心地加入饱和碳酸氢钠以使得混合物的pH为 8-9。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并蒸发得到橙色固体， 将其用己烷研制。将形成的固体通过过滤收集得到2-(4-氨基-苯基)-3-环戊 基-N-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺NMR (400 MHz， CDC13) 6 1.0-1.1 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 5H)， 1.8-1.9 (m， 2H), 2.1-2.25 (m, 2H)， 3.6 (t， 1H，风8)， 3.98 (s， 3H)， 6.7 (d， 1H， 7=8.8)， 6.8 (d， 2H, /=8.6)， 7.2 (d， 2H, /=8.6)， 7.8 (d， 1H， /=8.8); LC/MS 397 (M+l)。E. 4-2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基卜苯 磺酰氯将标题D的化合物2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺(2.0 g， 5.1 mmol)溶于50 mL乙酸和20 mL浓HC1 并将混合物冷却至0°C。滴加0,35 g (5.1 mmol) NaN02的5 mL水溶液并 将混合物搅拌30分钟。然后将形成的黄色溶液加入到180 mL通过将74 g 二氧化硫气体鼓泡进入740 mL冰乙酸所制得的溶液中，然后加入30 g CuCl2的35-40 mL水溶液。将形成的混合物通过滤纸过滤得到澄清的绿色 溶液，然后将混合物在室温下搅拌过夜(24小时后最初的黑绿色溶液转变成 浅绿色溶液)。将形成的混合物倒在500 g冰上，将沉淀析出的固体通过过 滤收集，用水洗涤，然后溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥， 过滤并蒸发得到黄色泡沫。将该物质进行快速硅胶色谱，用7:3己烷/乙酸 乙酯洗脱得到4-[2-环戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰 基)-乙基-苯磺酰氯，为稳定的黄色泡沫& NMR (400 MHz, CDC13) 5 l.O画l.l (m， 2H)， 1.4-1.8 (m， 5H)， 1.8-1.9 (m， 2H)， 2.1-2.25 (m， 2H)， 3.7 (t， 1H， 7=7.8)， 4.01 (s， 3H)， 6.8 (d， 1H，风8)， 7.5 (d， 2H， J:8.6), 7.8 (d， 1H，风8), 8.19 (d， 2H, /=8.6)， 9.3 (s， 1H); LC/MS 480 (M+l)。F. 1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-1)]吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙基1-苯磺酰基}-哌咬-4-甲酸乙酯将标题化合物E， 4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并5，4-bj吡啶-2-基氨 基甲酰基)-乙基1-苯磺酰氯(120 mg, 0.2499 mmol)溶于二氯甲烷。向其中加 入哌啶-4-甲酸乙酯(38nL， 0.2499 mmol)和二异丙基乙基胺(87nL， 0.4998 mmol)的二氯曱烷溶液。将反应液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残 余物在1N盐酸和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层分离，用无水硫酸镁 干燥，过滤并浓缩得到黄色油。然后将粗产物通过柱色谱纯化，用10-90% 乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到所需的黄色泡沫状产物(107 mg, 71%)。 'H NMR (400 MHz，氯仿-力8 ppm 1.20 (t， /=7.07 Hz, 3 H) 1.10 - 1.22 (m， 2 H)1.50 (d， Hz， 2 H) 1.49 (br. s" 1 H) 1.63 (dd， /=14.91， 7.83 Hz， 2 H)1.62 (br. s.， 1 H) 1.81 (dd， /=13.64, 3.79 Hz， 3 H) 1.95 (t， /=7.07 Hz， 2 H) 1.91 (d， /=7.83 Hz， 1 H) 2.21 - 2.31 (m， 2 H) 2.53 (td， /=11.43, 2.91 Hz， 2 H) 3,61 - 3.71 (m， 3 H) 4.00 (s， 3 H) 4.09 (q， /=7.07 Hz， 2 H) 6.80 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 7,52 (d, /=8.59 Hz, 2 H) 7.74 ■ 7.84 (m， 3 H) LC/MS 601.3 (M+l) 599.4 (M-l)G. l-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-W吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基-苯磺酰基}-哌啶-4-甲酸将氢氧化钠(12 mg， 0.2996 mmol)溶于最少量的水并将其加入到标题 化合物F, 1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5,4-1^吡淀-2-基氨基甲酰基)-乙基-苯磺酰基K底淀-4-甲酸乙酯(90mg， 0.1498 mmol)的甲醇溶液中。将反 应液在室温下搅拌过夜，倒入1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液合 并，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色泡沫状标题化合物(63 mg， 73%)。 NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.05画1.16 (m， 2 H) 1.36画 1.47 (m， 2 H) 1.49 - 1.61 (m， 5 H) 1.66 - 1.72 (m， 3 H) 1.75 (s， 1 H) 1.78画 1.80 (m， 1 H) 1.92 - 2.02 (m， 1 H) 2.08 - 2.18 (m， 1 H) 2.40 (t, Hz， 2 H)3.35 (d， /=11.37 Hz， 2 H) 3.82 3.92 (m， 4 H) 6.74 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 7.59 -7.67 (m， 4 H) 7.79 (d， /=8.84 Hz， 1 H) LC/MS 573.1 (M+l) 571.4 (M-l)。主 要酶试验中的ECso为7.1nM实施例44-1 3-环戊基-1^-异会啉-1-基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-丙酰胺: MS M+l 507，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.14画1.25 (m， 2 H) 1.41 -1.51 (m， 2 H) 1.53画1.62 (m， 2 H) 1，67 - 1.78 (m， 2 H) 1.79 - 1.90 (m， 2 H) 2.18 2.27 (m， 1 H) 2.65 - 2.76 (m， 5 H) 2.88 (s， 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 3.41 (d， /=11.87 Hz， 2 H) 3.76 (d， J=12.38 Hz， 2 H) 4.96 (br. s.， 1 H) 7.76 -7.82 (m， 2 H) 7.86 - 7.91 (m， 2 H) 7.92 - 7.98 (m， 2 H) 8.06 (t， J-7.58 Hz， 1 H) 8.16 (d， /=8.08 Hz， 1 H) 8.22 (d， /=6.57 Hz， 1 H) 9.00 (br. s" 1 H) 11.15 (br. s.， 1 H)。主要酶试验中的EC50为l.ljiM4-2 3-环戊基-N-(l-曱基-111-苯并咪唑-2-基)-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰 基)-苯基j-丙酰胺MS M+l 510， & NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (t， J=7，07 Hz， 2 H) 1.42 (br. s" 2 H) 1.56 (br. s" 2 H) 1.76 (dd, J=13.26， 7.20 Hz， 3 H) 2.06 - 2.17 (m， 4 H) 2.32 (br. s" 4 H) 2.85 (br. s" 4 H) 3.29 (s， 3 H) 3.42 (br, s.， 1 H) 3.54 (br, s, 2 H) 7.14 - 7.23 (m， 2 H) 7.42 (br. s.， 2 H) 7.67 (t， J=7.96 Hz，4H)。4-3 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌。秦-1-磺酰基)-苯基-]\-11，3，41噻二唑-2-基-丙酰胺MS M+l 464， NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.08 -1.19 (m， 2 H) 1.38 - 1.48 (m， 2 H) 1.51 -1.61 (m， 3 H) 1.64 - 1.75 (m， 2 H) 2.08 - 2.19 (m， 1 H) 2.11 (s， 3 H) 2.33 (s， 4H) 2.87 (s， 4H) 4.10 (t， J=7.8 Hz, 1H) 7.65 (d， J=8.4 Hz， 2 H) 7.72 (d， J=8.4 Hz， 2 H) 9.17 (s， 1H)。4-4 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嚷-l-磺酰基)-苯基j-N-"lr啉-2-基-丙酰胺 MS M+l 507， NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.11 - 1.22 (m， 2 H) 1.15 (dd， J=11.62， 6.06 Hz, 1 H) 1.44 (dd， J-7.20, 4.42 Hz, 1 H) 1.56 (dd， J=11.62， 3.28 Hz, 1 H) 1.52 - 1.59 (m， 1 H) 1.73 (dt， J=13.14， 6.57 Hz， 2 H) 2.18 (ddd， J=12.95， 8.53， 6.57 Hz， 1 H) 2.56画2.67 (m, 2 H) 2.70 (d， J=3.79 Hz， 3 H) 3.13 (br. s" 2 H) 3.41 (d, J=11.62 Hz， 2 H) 3.74 (d， J=12.13 Hz， 2 H) 4.13 (d， J=3.28 Hz， 1 H) 7.49 (dd， J=15.03， 1.14 Hz， 1 H) 7.69 - 7.80 (m， 2 H) 7.76 (d， J=2.02 Hz， 3 H) 7.90 (d， J=7.58 Hz， 1 H) 8.23 - 8.30 (m， 1 H) 8.32 -8.37 (m， 1 H) 10.35 (br. s" 1 H) 11.23 (s， 1 H)。4-5N-(6-氯-哒"秦-3-基)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌噪-l-磺酰基)-苯基I-丙酰胺MS M+l 493， 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 1.20 (d， J-6.32 Hz， 1 H) 1.27 (br. s.， 1 H) 1.40 - 1.52 (m， 1 H) 1.43 (d， J=4.55 Hz， 1 H) 1.56 (br. s.， 2 H) 1.62 (d， J=7.58 Hz, 1 H) 1.73 (dd， J=13.14， 6.82 Hz， 3 H) 2.13 (dd， J=6.69， 1.89 Hz， 1 H) 2.53 (br. s" 2 H) 2.66 - 2.77 (m， 3 H) 3，12 (br. s.， 2 H) 3.42 (br. S.， 2H) 3.73 (br. s.， 2 H) 4.18 (t， J=7.45 Hz， 1 H) 4.13 (dd， J=5,56， 3.28 Hz， 1 H) 7.67 - 7.78 (m， 4 H) 7.85 (d， J=9.60 Hz, 1 H) 8.37 (d， J=9.35 Hz, 1 H) 9.87 (br. s" 1 H) 11.68 (s, 1 H)。4-6 3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基卜N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺MS M+l 477， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.14 (t， J=10.99 Hz， 2 H) 1.12 (br. s" 1 H) 1.44 (dd， J=7.33, 4.55 Hz， 2 H) 1.57 (dq， J=14.75， 7.46 Hz， 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 1.66 - 1.77 (m， 1 H) 1.73 (dd， J=13.26， 6.44 Hz， 2 H) 2.15 (ddd, J=13.39， 8.46， 7.20 Hz， 1 H) 2.32 (d, J=1.26 Hz， 3 H) 2.77 (s， 3 H) 3.15 (br. s" 2 H) 3.43 (br. s" 2 H) 3.75 (br. s" 2 H) 4.05 (dd， J=8.46， 6.69 Hz， 1 H) 7.13 (d， J=1.26 Hz， 1 H) 7.66 - 7.72 (m， 2 H) 7.74 - 7.79 (m， 2 H) 12.26 (s， 1 H)。4-7 2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基j-丙酰基氨基)-噻唑 -4-曱酸MS M+l 507， ，H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.02 - 1.13 (m, 2 H) 1.34 - 1.44 (m， 2 H) 1.50 - 1.58 (m， 2 H) 1,58 - 1.63 (m， 1 H) 1.64 -1.69 (m， 2 H) 2.00画2.09 (m， 1 H) 2,10 (s, 2 H) 2.33 (d， J=4.29 Hz， 4 H) 2.85 (s, 4 H) 3,57 (t， J=7.45 Hz， 1 H) 6.73 (s， 1H) 7.57 (d， J=8.4 Hz， 2 H) 7.63 (d， J=8.4Hz，2H)。4-8 2-[3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基-6，7-二氩-4H-塞唑并[5，4-c吡咬-5-甲酸叔丁酯MS M+l 591, ，H NMR (400 MHz,氯仿 -d) 3 ppm 1.15 (t， J-7.07 Hz， 7 H) 1.07 - 1.17 (m, 1 H) 1.47 (s， 8 H) 1.57 -1.65 (m, 6 H) 1,67 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 (t， J=14.02 Hz， 1 H) 2.22 (dt， J=13.64， 7.45 Hz， 1 H) 2.69 (br. s" 2 H) 3.24 (q， J=7.16 Hz, 4 H) 3.63 (t， J-7.58 Hz， 1 H) 3.67 - 3.75 (m， 2 H) 4.54 (s， 2 H) 7.44 (d， J=8.59 Hz, 2 H) 7.78 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 8.72 (br. s" 1 H)。主要酶试验中的EC50为0.095,4-9 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(4，5，6,7-四氢-噻唑并[5,4-cl 吡淀-2-基)-丙酰胺MS M+l 491， ！H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.03 (t， J=7.07 Hz， 6 H) 1.12 (d， J-19.96 Hz, 1 H) 1.11 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 1.43 (dd， J=7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1.51 - 1.60 (m， 1 H) 1.56 (t， J-7.58 Hz， 2 H) 1.73 (dt， J=13,20， 6.66 Hz， 2 H) 1.65 (d， J=1.01 Hz， 1 H) 2.12 (dd， J=6.95， 4.67 Hz， 1 H) 2.85 (br. s" 2 H) 3.14 (q， J-7.07 Hz， 4 H) 3.40 (br. s.， 2 H) 4.03 (dd， J=8.59， 6,57 Hz， 1 H) 4.27 (br. s" 2 H) 7.58 (d, J-8.34 Hz， 2 H) 7.77 (d， J-8.34 Hz， 2 H) 9.39 (br. s" 1 H) 12.52 (s， 1 H)。4-10 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-^(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并 [5，4-c吡咬-2画基)-丙酰胺MS M+l 505， ^ NMR (400 MHz， DMSO-d6) 6 ppm 1.03 (t, J-7.07 Hz， 6 H) 1.14 (br. s" 1 H) 1.11 (d， J=11.62 Hz， 2 H) 1.42 (d， J=5.05 Hz， 2 H) 1.51 -1.62 (m, 3 H) 1.73 (dd， J=13.52, 6.69 Hz， 3 H) 2.12 (dt， J=8.34， 6.82 Hz， 1 H) 2.91 (br. s" 4 H) 3.14 (q， J=7.07 Hz， 4 H) 3.64 (br, s" 1 H) 4.02 (dd， J=8.46， 6.44 Hz， 1 H) 4.26 (br. s.， 1 H) 4.51 (br. s.， 1 H) 7.58 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 7.77 (d, J=8.34 Hz， 2 H) 10.59 (br. s" 1 H) 12.55 (s， 1H)。4-11 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-吡。秦-2-基-丙酰胺MS M+l 431， NMR (400 MHz，氯仿-d) 3 ppm 1.13 (q， J-7.24 Hz， 6 H) 1,45 -1.54 (m， 2 H) 1.49 (dd， J=7.58， 4.80 Hz， 2 H) 1.63 (td， J=7.52， 3.41 Hz， 2 H) 1.70 (d， J=7.33 Hz， 1 H) 1.89 (dd, J=13.64， 7.33 Hz， 1 H) 2.22 (t， J=6.82 Hz， 1 H) 3.24 (q， J=7.07 Hz， 4 H) 3.67 (t, J=7.58 Hz， 1 H) 7.51 (d， J=8.34 Hz， 2 H)7.79 (d， J-8.59 Hz， 2 H) 8.10 (s， 1 H) 8.18 (d， J-1.77 Hz， 1 H) 8.34 (d， J-2.53 Hz， 1 H) 9.54 (s， 1 H)。4-12 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺MS M+l 430，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 1.01 (t， J=7.20 Hz, 6 H) 1.07 -1.17 (m, 2 H) 1.42 (dd， J=7.33， 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.61 (m, 3 H) 1.67 (ddd， J=13.26， 6.82， 6,69 Hz， 3 H) 2.11 (ddd， J=12.95， 8.78， 6.32 Hz， 1 H) 3.12 (q， J=7.07 Hz， 4 H) 4.07 (dd， J=8.46， 6.44 Hz， 1 H) 7.08 (ddd， J=6.69, 5.43， 1.01 Hz， 1 H) 7.61 (d， J=8，34 Hz， 2 H) 7,71 - 7,77 (m， 1 H) 7.74 (d， J=8.59 Hz， 2 H) 8.05 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 8.28 (dd， J=4.80， 1.01 Hz， 1 H) 10.78 (s， 1 H)。4-13 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙 酰胺MS M+l 498， ]11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.02 (q， J-7.07 Hz， 6 H) 1.06 - 1.16 (m， J=11.40， 7.63， 7.63， 3.41 Hz， 2 H) 1.42 (dd， J-7.20, 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.62 (m， 1 H) 1.55 (td， J=8.97， 7.07 Hz, 2 H) 1.69 (ddd， J=13.14， 6.95， 6.69 Hz, 3 H) 2.12 (ddd， J=13.20， 8.27, 6,82 Hz, 1 H) 3.12 (q， J=7.07 Hz， 4 H) 4.13 (dd， J=8.21, 6.69 Hz, 1 H) 7.61 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 7.57 (d， J=7.33 Hz， 1 H) 7.75 (d， J=8.59 Hz， 2 H) 8.04 (t， J=7.96 Hz， 1 H) 8.35 (d， J=8.59 Hz，lH) 11.21 (s，lH)。4-14 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺MS M+l 431， & NMR (400 MHz，氯仿-d) 6 ppm 1.12 -1.17 (m, 8 H) 1.48 (d， J=7.33 Hz, 3 H) 1.72 (d, J=11.62 Hz， 2 H) 1.68 (br. s" 1 H) 1.85 (dd, J-13.52, 7.20 Hz， 2 H) 2.26 (t， J=14.02 Hz， 1 H) 2.26 (d， J=13.39 Hz, 1 H) 3.22 (d， J=7.07 Hz， 4 H) 3.20 (s， 1 H) 7.01 (t， J=4.80 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.75 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 8.58 (d， J=4.80 Hz， 2 H)。4-15 3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-蓉唑-2-基-丙酰胺MS M+l 436, NMR (400 MHz， DMSO-d6) 8 ppm 1.02 (t, J=7.07 Hz， 5 H) 1.10 (ddd， J=19.77， 8.15， 3.66 Hz， 1 H) 1.42 (td， J=7.52， 3.16 Hz， 2 H) 1.49隱1.60 (m， 1 H) 1.55 (d， J-5.05 Hz， 2 H) 1.65 - 1.76 (m， 1 H) 1.71 (dd， J=13,26， 6.69 Hz， 2 H) 2.13 (ddd， J=13.33， 8.53， 6.95 Hz， 1 H) 3.12 (q， J=7.16 Hz, 4 H) 3.31 (s， 2 H) 4.02 (dd， J=8.46， 6.69 Hz， 1 H) 7.20 (d， J=3.54 Hz， 1 H) 7.45 (d, J=3.54 Hz， 1 H) 7.58 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 7.75 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 12.41 (s， 1 H)。主要酶试验中的ECso为0.06nM4-16 6-[3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基I-烟酸MS M+l 474， NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.01 (t， J=7.07 Hz， 6 H) 1.13 (m， 2H) 1.42 (br. s.， 2 H) 1.55 (br. s.， 3 H) 1.65 (d， J=19.20 Hz， 3 H) 2,11 (br. s" 1 H) 3.11 (q, J=6.82 Hz， 4 H) 4.05 (br. s" 1 H) 7.59 - 7.64 (m， 2 H) 7.73 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 7.90 (d， J-9.09 Hz， 1 H) 8.02 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 8.63 (s， 1 H) 10.73 (s， 1 H)。4-17 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-N-(lH-四唑-5-基)-丙酰 胺MS M+l 448。4-18 N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基卜丙 酰胺MS M+l 497， ^ NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.08 -1，19 (m， 2 H) 1.42 (br. s" 1 H) 1.44 (dd， /=7.20， 4.67 Hz， 1 H) 1'51 -1.61 (m， 3 H) 1.68 (br, s" 1H) 1.73 (d， /=12.13 Hz， 1 H) 1,75 -1.81 (m， 1 H) 2.09 - 2.19 (m， 1 H) 2.76 (s， 3 H) 3.15 (br. s.， 2 H) 3.43 (br. s.， 2 H) 3.75 (br. s., 2 H) 4.07 (t， /=7.45 Hz， 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.69 (d， /=8.34 Hz， 2 H) 7，75画7.79 (m， 2 H) 12.73 (s， 1 H)。4-19 3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-1-磺酰基)-苯基1-^(4-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺MS M+l 477，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm - 1.13 (d， /=3.03 Hz， 2 H) 1.44 (dd， /=7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1.52画1.61 (m， 3 H) 1.66 -1.77 (m， 3 H) 2.16 (ddd， /=13.26， 8.72， 7.07 Hz, 1 H) 2.24 (d， /=1.01 Hz, 3 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 2.77 (s， 3 H) 3.15 (br. s" 2 H) 3.44 (br. s" 1 H) 3.49 (br. s" 1 H) 3.74 (br. s" 2 H) 4.04 (dd， J=8.59， 6.57 Hz， 1 H) 6.75 (d， /=1.01 Hz， 1 H) 7.63画7.72 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m， 2 H) 9.34 (br. s.， 1 H) 12.39 (br. s.， 1 H)。4-20 3-环戊基-N-(lH-吲唑-3-基)-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基卜丙酰 胺MS M+l 496，〗H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm -1.11画1.22 (m， 2 H) 1.42 (dd， /=7.33， 3.79 Hz， 2 H) 1.52 - 1.59 (m， 3 H) 1.63画1.72 (m， 4 H) 1.84 (dt, /=13.39， 6.69 Hz， 1 H) 2.21 - 2.30 (m, 1 H) 2.74 (s， 3 H) 3.13 (br. s" 2 H) 3.52 (br. s" 8 H) 3.74 (br. s" 2 H) 5.16 (dd， 7=8.34, 6.82 Hz， 1 H) 6.58 (br. s" 1 H) 7.35 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 7.53 - 7.58 (m， 1 H) 7.72 - 7.78 (m， 4 H) 7.89 (d， /=7.83 Hz， 1 H) 8.26 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 9.28 (br. s" 1 H)。4-21 3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-N-(5-三氟甲基-1，3,41 蓬二唑-2-基)-丙酰胺MS M+l 533， ，H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.08 - 1.19 (m， 2 H) 1.43 (dd， J=7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1.51 - 1.62 (m， 3 H) 1.64 画1.74 (m， 2 H) 1.81 — 1.87 (m， 2H) 2.11 - 2.21 (m， 4 H) 2.40 (s， 4 H) 2.73 (s, 3 H) 2.89 (s， 4 H) 7.64 (d， J=8.3 Hz，2 H) 7.73 (d， J=8.3 Hz， 2 H) 7.95 (s, 1H)。4-22 N-(5-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰 基)-苯基j画丙酰胺MS M+l 594， & NMR (400 MHz, DMSO-D6) 3 ppm 1.07 -1.19 (m， 2 H) 1.39 - 1.49 (m， 2 H) 1.52 -1.63 (m， 3 H) 1.66 - 1.76 (m， 2 H) 1.79-1.86 (m， 1H) 2.09 - 2.19 (m, 4 H) 2.33 (s， 4 H) 2.87 (s， 4 H) 7.65 -7.70 (m， 3 H) 7.71 - 7.75 (m， 2H) 8.06 (d， J=8.5 Hz, 1H)。主要酶试验中的 EC50为0.39jiM4-23 6-{3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基l-丙酰基氨基}-烟酸 MS M+l 501， NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.07 - 1.18 (m， 2 H) 1.43 (dd， /=7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1,51 -1.62 (m， 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 2.06 -2.16 (m， 4 H) 2.31 (t， /=4.55 Hz， 5 H) 2.85 (br. s" 4 H) 4.08 (d， /=7.33 Hz， 1 H) 7.64國7.71 (m， 4 H) 7.91 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 8.03 (dd， /=8.46， 2.15 Hz， 1 H) 8.64 (d， /=1.26 Hz， 1 H) 10.76 (s， 1 H)。主要酶试验中的EC50为1.4pM4-24 (2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-1-磺酰基)-苯基-丙酰基氨基}-噻唑 画4-基)-乙酸乙酉旨MS M+l 549, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.04 -1.15 (m， 5 H) 1.40 (dd， 4.55 Hz， 2 H) 1.47 - 1.57 (m， 3 H) 1.62 -1.73 (m, 3 H) 2.05 - 2.15 (m， 4 H) 2.28 (t， 《/=4.55 Hz， 4 H) 2.83 (br. s" 4 H) 3.26 (s， 9 H) 3.26 (s， 6H) 3.62 (s， 2 H) 3.95 - 4.05 (m, 1 H) 6.94 (s， 1H) 7.56陽 7.61 (m， 2 H) 7.65 - 7.69 (m， 2 H) 12.46 (s， IH)。4-25 N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基l-丙酰 胺MS M+l 513， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19画1.30 (m， 2 H) 1.54 (dd， /:6.95， 4.42 Hz， 2 H) 1.62 - 1.74 (m， 3 H) 1.85 (br. s" 2 H) 1.90 (ddd， /=13.52， 6.95， 6.82 Hz， 1 H) 2.23 - 2.34 (m， 1 H) 2.82 - 2.88 (m， 3 H) 3.24 (br. s" 2 H) 3.52 (br. s.， 2 H) 3.84 (br. s" 2 H) 4.19 - 4.27 (m， 1 H) 7.38 -7.43 (m， 1 H) 7.50國7.56 (m， 1 H) 7.80 - 7.85 (m， 3 H) 7.86画7.90 (m， 2 H) 8.06 (d， /=7.33 Hz， 1 H) 9.36 (br. s.， 1 H) 12.82 (s， 1 H)。4-26 N-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯 基-丙酰胺MS M+l 593, !H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 8 ppm 1.01 -1.13 (m， 2 H) 1.30 - 1.41 (m， 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.57 - 1.64 (m， 2 H) 1.72(ddd， /=13.58， 7.07， 6.88 Hz， 1 H) 2.09 (dt， /=13.20， 7.80 Hz， 1 H) 2.67 (s， 3 H) 3.06 (br. s" 2 H) 3.34 (br. s.， 2 H) 3.67 (br. s" 2 H) 4.05 (t, /=7.58 Hz， 1 H) 7.49 (dd， J=8.59， 2.02 Hz， 1 H) 7.57 - 7.60 (m, 1 H) 7.61 - 7.66 (m， 2 H) 7.68 -7.72 (m， 2 H) 8.16 (d， /=2.02 Hz， 1 H) 9.28 (br. s" 1 H) 12.75 (s， 1 H)。4-27 3-环戊基-N-(6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰 基)-苯基-丙酰胺MS M+l 591， NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.17 (br. s" 2 H) 1.46 (d， /=7.83 Hz, 27 H) 1.60 (br. s" 3 H) 1.77 (s， 2 H) 1.80 -1.90 (m， 1 H) 2.21 (d， /=12.88 Hz， 1 H) 2.77 (br. s" 3 H) 3.26 (s， 3 H) 3.45 (br. s.， 2 H) 3.77 (br. s.， 3 H) 4.18 (t， 7=7.58 Hz， 1 H) 7.72 - 7.78 (m， 2 H) 7.78 - 7.83 (m， 2 H) 7.93 - 7.99 (m， 2 H) 8.65 (s， 1 H) 9.32 (br. s" 1 H) 13.06 (s， 1 H)。4-28 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-苯氧基-噻唑并5,4-bj吡咬-2-基)-丙酰胺MS M+l 606， ！11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,07 - 1.18 (m， 2 H) 1.43 (dd, /=7.07， 4.55 Hz， 2 H) 1.51 -1.62 (m， 3 H) 1.70 (br. s.， 1 H) 1.77 (td, /=13.26， 6.32 Hz， 1 H) 2.09 - 2.20 (m， 1 H) 2.57 (br. s" 2 H) 2.72 (br. s" 3 H) 3.11 (br. s" 2 H) 3.42 (br， s" 2 H) 3.73 (br. s., 2 H) 4.14 (t， /=7.45 Hz， 1 H) 7.08誦7.17 (m， 3 H) 7.22 (t, /=7.45 Hz， 1 H) 7.39 -7.46 (m， 2 H) 7.68 - 7.79 (m， 4 H) 8.16 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 10.01 (br. s" 1 H) 12.81 (s， 1 H)。4-29 (2-{3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基j-丙酰基氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸MS M+l 521， ！H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.09 (br. s" 2 H) 1.33 - 1.42 (m， 2 H) 1.47 - 1.56 (m， 3 H) 1.64 - 1.75 (m， 3 H) 2.03 -2.13 (m， 4 H) 2.26 - 2.36 (m， 4 H) 2.85 (br. s" 4 H) 3.22 (br. s.， 2 H) 4.52 (br. s" 1 H) 6.60 (br. s" 1 H) 7.64 (d， /=8.34 Hz， 2 H) 7.67國7.77 (m， 2 H)。4-30 2-{3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌噪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰基氨基}-苯并噻 唑-6-甲酸乙酯MS M+l 585， NMR (400 MHz，氯仿-^) 8 ppm 1.09 -1.20 (m， 2 H) 1.42 (t， /=7.07 Hz， 3 H) 1.46 - 1.56 (m， 2 H) 1.58 - 1.69 (m， 4 H) 1.69 - 1.81 (m， 8 H) 1.87 - 1.98 (m， 1 H) 2.23 - 2.30 (m， 4 H) 2.48 (t， /-4.80 Hz， 4 H) 3.05 (br. s" 4 H) 3.74 (t, /=7.58 Hz， 1 H) 4.41 (q， /=7.24 Hz， 2 H) 7.46 - 7.53 (m， 2 H) 7.68 - 7.76 (m， 3 H) 8.12 (dd， /=8.59， 1.77 Hz， 1 H) 8.54 (d， /=1.26 Hz， 1 H) 9.23 (br. s" 1 H)。4-31 2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-1-磺酰基)-苯基1-丙酰基氨基}-苯并噻 唑國6-甲酸MS M+l 557， 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.09画1.18 (m， 1 H) 1.42 (dd， J=7.20， 4,93 Hz， 2 H) 1.54 (d， /=7.33 Hz， 1 H) 1.60 (d， /=7.07 Hz， 2 H) 1.70 (d， /=3,03 Hz， 1 H) 1.72 (d， /=6.82 Hz， 2 H) 2.10 (s, 4 H) 2.32 (t， /=4.29 Hz， 4 H) 2.86 (br. s" 4 H) 3.79 (br. s" 1 H) 7.31 (br. s" 1 H) 7.64 (s， 4 H) 7.75 (br. s" 1 H) 8.13 (br. s" 3 H)。4-32 2-KR)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基l-丙酰基氨基V苯 并遂唑-6-曱酸MS M+l 558,H NMR (400 MHz， DMSO-D6)《ppm 1.06 -1.17 (m， 2 H) 1.36 - 1.47 (m， 2 H) 1.51隱1.62 (m， 3 H) 1.66 - 1.74 (m， 3 H) 2.07 - 2.17 (m， 4 H) 2.26 - 2.36 (m， 4 H) 2.86 (s, 4 H) 7.27 (d， J=8.1 Hz， 1H) 7.60 - 7.67 (m， 4 H) 7.74 (d， J=8.08 Hz， 1 H)。4-33 2-{3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-丙酰基 氨基}-苯并噻唑-6-甲酸MS M+l 625， NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (d， J=8.08 Hz, 2 H) 1.45 (br. s" 1 H) 1.44 (d, J-5.05 Hz, 1 H) 1.52 -1.63 (m， 1 H) 1.58 (d， J=8.59 Hz， 2 H) 1.74 (d， J=12.63 Hz， 2 H) 1.74 (br. s" 1 H) 1.85 (ddd， J=13.52， 6.95， 6.82 Hz， 1 H) 2.23 (dd， J=15.54， 13.52 Hz， 1 H) 2.80 (br. s，， 3 H) 3.05 (br. s.， 3 H) 3.31 (br. s.， 2 H) 3.84 (br. s.， 2 H) 4.23 (t， J-7.45 Hz， 1 H) 7.80 (d， J=8.59 Hz， 1 H) 7.96 (dd， J=8.34， 1.52 Hz， 1 H) 8.00(dd， J=8.59， 1.77 Hz， 1 H) 8.08 (d， J=1.52 Hz， 1 H) 8.12 (d， JN8.34 Hz， 1 H)8.61 (d， J=1.52 Hz， 1 H) 12.95 (s， 1 H)。4-34 2-((R)-3-环戊基-2-4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基卜丙酰基氨基)-苯 并噻唑-6-曱酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺MS M+l 614， ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.16 (d， /=12.13 Hz， 2 H) 1.45 (br. s" 2 H) 1.62 (d， /=7.83 Hz, 2 H) 1.57 (br. s" 14 H) 1.73 (d， /=1.26 Hz， 2 H) 1.83 (br. s., 1 H) 2.17 (br. s" 1 H) 2.69 - 2.78 (m， 4 H) 3.14 (br. s.， 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.74 (br. s.， 2 H) 4.18 (t， /=7.20 Hz， 1 H) 7.70 - 7.81 (m， 5 H) 7.93 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 8.47 (s，1 H) 8.56 (br. s" 1 H) 10.32 (br. s" 1 H) 12.93 (s， 1 H)。4-35 3-[(2-((R)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌噪-l-磺酰基)-苯基I-丙酰基氨 基}-苯并瘗唑-6-羰基)-氨基-丙酸MS M+l 629， & NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,15 (br. s.， 2 H) 1.45 (br. s.， 2 H) 1.57 (br. s.， 3 H) 1.73 (br. s" 2 H) 2.17 (br. s" 1 H) 2.62 (br. s" 2 H) 2.72 (br. s" 4 H) 3.14 (br. s" 2 H) 3,27 (s， 3 H) 3.45 (dd， /=10.23， 4.67 Hz， 6 H) 3.54 (br. s" 4 H) 3.74 (br. s.，2 H) 4.18 (s， 1 H) 7.71 - 7.82 (m， 5 H) 7.92 (s， 1 H) 8.47 (s， 1 H) 8.57 (br. s" 1 H) 10.33 (br. s" 1 H) 12.93 (s, 2 H)。4-36 3-环戊基-2- [4-(4-甲基-哌。桊-l-磺酰基)-苯基j-N-(6-三氟甲氧基-苯并 蓉唑-2-基)-丙酰胺MS M+l 598， ifi[ NMR (400 MHz， DMSO-d6) 3 ppm 1.16 (br. s" 1 H) 1.10 (d， /=6.82 Hz， 1 H) 1.45 (br. s" 2 H) 1.57 (br. s" 2 H)1.62 (br. s.， 2 H) 1.72 (br. s.， 1 H) 1.81 (br. s.， 2 H) 2.19 (d, /=5.31 Hz， 1 H) 2.72 (br. s" 4 H) 3.14 (br. s" 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.78 (br. s" 26 H) 4.19 (t， /=7.07 Hz， 1 H) 7.43 (d, /=8.34 Hz, 1 H) 7.71 - 7.76 (ni， 2 H) 7.77 - 7.85 (m， 1 H) 7.79 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 8.12 (br. s.， 1 H) 10.61 (br. s.， 1 H) 12.92 (br. s" 1 H)。4-37 N-(5-氯-塞唑并5，4-b吡咬-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌。秦-l-磺酰 基)画苯基]-丙酰胺MS M+l 548， & NMR (400 MHz， DMSO-d6) 6 ppm 0.82 - 0.89 (m， 1 H) 1.14 (t， /=7.20 Hz, 2 H) 1.43 (br, s" 2 H) 1.56 (br. s" 3 H) 1.70 (br. s" 2 H) 1.75 - 1.85 (m， 1 H) 2.57 (br. s" 2 H) 2.73 (br. s" 3 H) 3.13 (br. s" 2 H) 3.40 (br. s" 6 H) 3.71 - 3.82 (m， 2 H) 4.12 - 4.19 (m， 1 H) 7.58 (d， 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.69 - 7.80 (m， 3 H) 8.16 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 9.85 (br. s" 1 H) 13.03 (s， 1 H)。4-38 (2-{3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-1-磺酰基)-苯基卜丙酰基氨基}-噻唑 并[5,4-13吡啶-5-基氧基)-乙酸MS M+l 588， ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.09 (br. s.， 2 H) 1.40 (d， 7=6.32 Hz, 2 H) 1.53 (d， /=6.57 Hz， 3 H) 1.63 - 1.72 (m， 3 H) 2.04画2.13 (m， 5 H) 2.32 (d， /-4.04 Hz, 5 H) 2.86 (br. s" 4 H) 3.58画3.64 (m， 1 H) 4.25 (s， 2 H) 6.47 (d， /=8.59 Hz, 1 H) 7.45 (d, /=8.59 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 4 H)。4-39 3-环戊基-N-(5-氟-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰 基)-苯基-丙酰胺MS M+l 532， ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (d， /=7.07 Hz, 2 H) 1.43 (d， /=7.07 Hz， 2 H) 1.56 (d， Hz, 3 H)1.72 (br. s.， 2 H) 1.75 - 1.86 (m， 1 H) 2.18 (br. s.， 1 H) 2.60 (br. s.， 2 H) 2.71 (br. s" 2 H) 3.12 (br. s" 2 H) 3.32 (br. s" 4 H) 3.41 (br. s" 1 H) 3.75 (br. s" 1 H) 4.17 (br. s" 1 H) 7.27 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 7.69國7.81 (m， 4 H) 8.26 - 8.35 (m, 1 H) 10.22 (br. s" 1 H) 12.97 (s， 1 H)。4-40 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-乙烯基-噻唑并 [5,4-b吡咬-2-基)画丙酰胺MS M+l 540，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 6 ppm 1.25 (d， /=7.07 Hz， 3 H) 1.55 (d， /=7.07 Hz, 3 H) 1.67 (d, /=7.07 Hz, 4 H) 1.82 (d, /=10.61 Hz， 2 H) 1.94 (d， /=6.57 Hz， 1 H) 2.27 (s， 1 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.84 (d， /=3.79 Hz， 4 H) 3.22 (br. s" 2 H) 3.53 (br. s" 2 H) 3.85 (br.s" 2 H) 4.28 (t， /-7.71 Hz， 1 H) 5.60 (dd， /-10.86， 1.26 Hz， 1 H) 6.35 (dd， 7=17.43， 1.26 Hz， 1 H) 7.00 (dd， 《/=17,56， 10.74 Hz， 1 H) 7.74 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 7.82 - 7.86 (m， 2 H) 7.87 - 7.93 (m, 2 H) 8.17 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 10.08 (br. s" 1 H) 13.01 (s， 1 H)。4-41 3-环戊基-N-(5-乙基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺 酰基)-苯基-丙酰胺MS M+l 542, !H NMR (400 MHz， DMSO-D6) S ppm 1.10 - 1.21 (m， 2 H) 1.26 (t， /=7.58 Hz， 3 H) 1.45 (dd, J=7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1.52 - 1.64 (m， 3 H) 1.73 (s， 2 H) 1.82 (ddd, /=13.58， 7.07， 6.88 Hz, 1 H) 2.13 -2.22 (m， 1 H) 2.67 (s， 2 H) 2.72 (d, /=4.04 Hz, 3 H) 2.85 (q， /=7.66 Hz， 2 H) 3.14 (s， 2 H) 3.43 (d， /=12.38 Hz， 2 H) 3.74 (s， 2 H) 4.18 (t， /=7.58 Hz, 1 H) 7.37 (d， Hz， 1 H) 7.70 - 7.76 (m， 2 H) 7.76 - 7.81 (m， 2 H) 8.01 (d，/=8.34 Hz， 1H)。4-42 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吗啉-4-基-噻唑并5,4-b吡啶画2-基)-丙酰胺MS M+l 599, ，H NMR (400 MHz， DMSO) S1.14 (m， 2H) 1.43 (d, J = 4.80Hz， 2H) 1.57 (d， J = 8.34Hz， 3H) 1.72 (d， J = 5.05Hz， 2H) 1.75-1.83 (m， 1H) 2.10 (s， 3H) 2.16 (m， 1H) 2.33 (d， J = 4.04Hz， 4H) 2.87 (s， 4H) 3.41-3.49 (m， 4H) 3.67-3.74 (m， 4H) 4.07 (t， J = 7.58Hz, 1H) 6.97 (d， J = 9.09Hz, 1H) 7.64-7.69 (m， 2H) 7.69-7.75 (m， 2H) 7.87 (d， J = 8.84Hz， 1H)。4-43 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基I-N-(5-吡啶-3-基-噻唑并 [5，4-bj吡啶-2-基)-丙酰胺MS M+l 591， NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.17 (t， /-7.20 Hz， 1 H) 1.14 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 1.45 (dd， /=7.33， 4.80 Hz， 2 H) 1.57 (d， 7=2.27 Hz， 2 H) 1.62 (d， /=7.58 Hz， 1 H) 1.72 (br. s" 2 H) 1.85 (d， /=6.82 Hz， 1 H) 2.10 (s， 3 H) 2.18 (d， J=13.14 Hz， 1 H) 2.33 (d， /=3.54 Hz， 4 H) 2.88 (br. s" 4 H) 4,14 (t， /=7.45 Hz， 1 H) 7.53 (dd， /=7.96，4.67 Hz， 1 H) 7.67 - 7.76 (m， 4 H) 8.14画8.23 (m， 3 H) 8.48 (ddd， /=8.34， 2.02， 1.77 Hz， 1 H) 8.63 (dd， /-4.80， 1.77 Hz， 1 H) 9.30 (d， /=1.52 Hz， 1 H) 12.92(s， 1 H)。4-44 3-环戊基-2-l4-(4-甲基-哌嗓-l-磺酰基)-苯基l-N-(5-苯基-噻唑并[5,4-bl 吡啶-2-基)-丙酰胺MS M+l 590， ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.20 (d, /=8.08 Hz， 2 H) 1.50 (d， /=7.33 Hz， 2 H) 1.63 (d， /=4.80 Hz， 1 H)1.68 (s， 2 H) 1.80 (s， 1 H) 1.84 - 1.94 (m， 1 H) 2.25 (m， 1 H) 2.81 (s， 3 H) 3.20 (br. s.， 2 H) 3.49 (br, s" 52 H) 3.80 (br. s" 2 H) 4.22 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 7.46 -7.53 (m， 1 H) 7.53 - 7.58 (m， 2 H) 7.77 - 7.82 (m， 2 H) 7.82 - 7.87 (m, 2 H) 8.12 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 8.15 - 8.19 (m， 2 H) 8.22 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 9,39 (br. s" 1 H) 12.96 (s， 1 H)。主要酶试验中的EC50为0.26fiM4-45 3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌"秦-l-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基j-N-(5-吡啶 -4画基-參唑并[5，4-bl吡咬-2-基)-丙酰胺MS M+l 659， ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) & ppm 1.17 (ddd， J=19.64， 11.68， 8.08 Hz， 2 H) 1.46 (dd， JN7.07, 4.55 Hz， 2 H) 1.53 - 1.64 (m， 3 H) 1.68 (d， J=16.42 Hz， 2 H) 1.88 (ddd, J=13.52， 6.95， 6.82 Hz， 1 H) 2.24 (ddd， J=13.33， 7.83， 7.64 Hz， 1 H) 2.76 (s, 3 H) 3.11 (br. s.， 1 H) 3.22 (d， J=6.32 Hz， 2 H) 3.39 - 3.50 (m， 2 H) 3.84 (d， J=2.53 Hz， 3 H) 4.35 (t， J=7.58 Hz， 1 H) 7.99 (dd， J=8.34， 1.26 Hz， 1 H) 8.14 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 8.10 (d， J=1.26 Hz， 1 H) 8.33 (d， JN8.59 Hz， 1 H) 8.39 -8.46 (m， 1 H) 8.53 (d, J=6.32 Hz， 2 H) 8.90 (d， J=6.32 Hz， 2 H) 13.21 (s, 1 H)。4-46 3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-噻唑并5，4-b吡啶-2-基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-丙酰胺MS M+l 588， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.82 - 0.89 (m, 1 H) 1'14 (br. s" 2 H) 1.25 (d, /-19.45 Hz， 2 H) 1.42 (br. s.， 2 H) 1.56 (br. s" 3 H) 1.71 (br. s.， 2 H) 1.81 (s, 1 H) 2.73 (br.s" 2 H) 3.12 (br. s.， 2 H) 3.29 (s， 3 H) 3，39 (br. s.， 6 H) 3.61画3.71 (m， 2 H) 3.77 (br. s" 1 H) 4.12 (br. s" 1 H) 4.40 (dd， /-5.18， 3.66 Hz, 2 H) 6.91 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 7.67 - 7.74 (m， 2 H) 7.76 - 7.80 (m， 2 H) 8.02 (d， /=8,84 Hz， 1 H) 9.60 (br. s.， 1 H) 12.70 (br. s.， 1 H)。4-47 4-(2-{3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基卜丙酰基氨基}-噻 唑并[5,4-bj吡啶-5-基氧基)-丁酸MS M+l 616， 'H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 6 ppm 1.09 (br， s" 2 H) 1.34 - 1.45 (m， 2 H) 1.54 (br. s" 2 H) 1.60 (s， 1 H) 1.63 - 1.73 (m， 3 H) 1,82 (q， /=7.07 Hz, 2 H) 1.97 (br. s" 2 H) 2.03 -2.13 (m， 5 H) 2.31 (t， /=4.42 Hz， 5 H) 2.85 (br. s" 4 H) 3.65 (s， 1 H) 4.13 (t， /=6.82 Hz， 2 H) 6.54 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 7.52 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 7.58 - 7.64 (m，4H)。4-48 3-环戊基-N-(5-[(2-甲氧基-乙基)-曱基-氨基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基}-2-4-(4-甲基-咪溱-1-磺酰基)-苯基-丙酰胺MS M+l 601，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 6 ppm -1.13 (ddd, J=16.48， 11.68， 8.21 Hz， 2 H) 1.39 -1.49 (m， 1 H) 1.44 (dd, /-7.20， 4.67 Hz， 1 H) 1.52 - 1.63 (m， /=15.09, 7.83， 7.61， 7.61 Hz， 3 H) 1.76 (td， /-13.58， 7.20 Hz， 2 H) 1.70 (d， /=3.54 Hz， 1 H) 2.09 - 2.19 (m， 4 H) 2.32 (t, /=4.55 Hz， 4 H) 2.87 (br. s.， 4 H) 3.06 (s， 3 H) 3.24 (s， 3 H) 3.51 (d， 7=11.37 Hz， 1 H) 3.51 (s， 1 H) 3.71 (t, /=5.68 Hz， 2 H) 4.07 (t， /=7.45 Hz， 1 H) 6.76 (d， /=9，09 Hz， 1 H) 7.64 - 7.69 (m， 2 H) 7.70 -7.75 (m, 2 H) 7.80 (d， /=9.09 Hz， 1 H) 12.40 (br. s,， 1 H)。4-49 3-(2-《(R)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基j-丙酰基氨基卜 瘗唑并[5，4-b吡啶-5-基氧基)-2，2-二曱基-丙酸MS M+l 630， 、 NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.05 - 1.15 (m， 7 H) 1.36 - 1.47 (m， 2 H) 1.51 - 1.63 (m， 3 H) 1.69 (d， /=6.06 Hz， 3 H) 2.07 - 2.15 (m, 4 H) 2.32 (t， /=4.55 Hz， 4 H)2.86 (br. s.， 4 H) 3.31 (br. s.， 3 H) 3.74 (br. s.， 1 H) 4.14 (s， 2 H) 6.58 (d， /=8.34 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 5 H)。4-50 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基卜N-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-噻唑并15，4-b吡啶-2-基-丙酰胺MS M+l 613， 'H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.14 (dd， /=11.87， 7.58 Hz， 1 H) 1.10 (br. s" 1 H) 1.46 (br. s" 1 H) 1.44 (d， /-4.80 Hz, 1 H) 1.52 - 1.63 (m， 2 H) 1,57 (d， /=4.04 Hz, 1 H) 1.69 - 1.81 (m， 2 H) 2.16 (ddd， /=13.20， 7.83， 7.52 Hz， 1 H) 2.71 (d， /=3,54 Hz， 5 H) 2.78 (d， /=4.55 Hz， 3 H) 3.07 (d， J=11.12 Hz， 4 H) 3.26画3.37 (m， 2 H) 3.38 - 3.50 (m， 1 H) 3.74 (br. s.， 2 H) 4.17 (t， /=7.45 Hz， 1 H) 4.39 (d， /=13.39 Hz， 2 H) 7.09 (d， /=9.09 Hz， 1 H) 7.68 - 7.74 (m， 2 H) 7.74 - 7.81 (m， 2 H) 7.95 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 10.91 (br. s" 1 H) 11.10 (br. s" 1 H) 12.67 (s， 1 H)4-51 3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-哌啶-l-基-噻唑并5，4-b吡啶匿2-基)-丙酰胺MS M+l 597， ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.09 -1.19 (m， 2 H) 1.45 (dd，风20， 4.42 Hz, 2 H) 1.53 -1.63 (m， 3 H) 1.57 (dd， /=6.69， 4.17 Hz， 7 H) 1.77 (dd, 7=13.52, 6.95 Hz, 2 H) 2.16 (ddd， /=13.07， 7.83， 7.64 Hz， 1 H) 2.63 (t， /=12.13 Hz, 2 H) 2.73 (d, /=3.79 Hz， 3 H) 3.11 (br. s" 2 H) 3.43 (d， /=11.62 Hz， 2 H) 3.54 (d， /=5.56 Hz， 3 H) 3.74 (br. s" 2 H) 4.13 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 6.96 (d， /=9.09 Hz， 1 H) 7.69 - 7.74 (m， 2 H) 7.77 - 7.83 (m， 2 H) 7,80 (d, /=4.29 Hz， 1 H) 10.37 (br. s" 1 H) 12.53 (s， 1H)。4-52 2-KR)-3-环戊基-2-14-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基l-丙酰基氨基)-噻 唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺MS M+l 629， ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.15 (br. s" 2 H) 1.40 - 1.52 (m， 2 H) 1.57 (br. s.， 3 H) 1.72 (br. s.， 2 H) 2.17 (s， 1 H) 2.57 (br. s.， 2 H) 2.73 (br. s.， 2 H) 3.01(d， 7=15.16 Hz， 3 H) 3.11 (s， 3 H) 3.31 (d， /=7.33 Hz， 9 H) 3.45 (d， J-5.81 Hz， 3 H) 3.59 (d， /=5.31 Hz， 1 H) 3.63 (br. s.， 1 H) 3.76 (br. s.， 1 H) 4.18 (t， 7=7.96 Hz， 1 H) 7.64 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 7.70画7.81 (m， 3 H) 8.18 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 9.88 (br. s.， 1 H) 13.03 (s， 1 H)。主要酶试验中的EC50为2.1,4-53 3-环戊基-N画5画((2R,6S)-2，6-二甲基國吗啉-4画基)-噻唑并[5,4陽b吡啶画2画 基j—2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基j-丙酰胺MS M+l 627， 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.11 - 1.21 (m， 2 H) 1.17 (d， /=6.06 Hz， 6 H) 1.45 (dd， /=7.33， 4.55 Hz， 2 H) 1.52 - 1.63 (m， 2 H) 1.58 (d， J-8.08 Hz, 2 H) 1.72 (br. s" 2 H) 1.78 (dd， /=13.39， 7.07 Hz， 1 H) 2.16 (ddd， /=13.33， 7.83， 7.64 Hz， 1 H) 2.43 (dd, /=12,51， 10.74 Hz， 3 H) 2.56画2.64 (m， 2 H) 2.73 (d， 7=3.79 Hz， 3 H) 3.12 (br. s.， 2 H) 3.39 - 3.47 (m， 2 H) 3.62 (ddd， /=10.42, 6.38， 2.40 Hz， 2 H) 3.76 (d， /=12.38 Hz, 2 H) 4.13 (d, /=13.64 Hz, 2 H) 4，12 (d, /=4.55 Hz， 1 H) 6.99 (d, /=9.09 Hz， 1 H) 7.69画7.74 (m， 2 H) 7.79 (d， /=6.32 Hz， 2 H) 7.87 (d， /=8.84 Hz, 1 H) 10.22 (br. s.， 1 H) 12.57 (s， 1H)。4-54 3-环戊基-2画[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基-^[5誦(2-曱基-吡啶-4画 基)画瘗唑并[5,4-bl吡咬-2-基-丙酰胺MS M+l 605， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,11 - 1.24 (m, 2 H) 1.46 (dd, /=7.33， 4.80 Hz， 2 H) 1.59 (ddd， /=15.09， 7.39， 7.07 Hz， 3 H) 1.73 (d， /=11.62 Hz, 2 H) 1.85 (ddd， /=13.58, 7.07， 6,88 Hz， 1 H) 2.19 (ddd， /=13.20， 7.83， 7.52 Hz, 1 H) 2.67 (d， /=1.77 Hz， 1 H) 2.71 (s， 3 H) 2.80 (s, 3 H) 3.14 (br. s" 2 H) 3.37 - 3.48 (m， 2 H) 3.70 - 3.82 (m， 2 H) 3.71 (d， /=1.52 Hz， 1 H) 4.25 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 7.72 -7.82 (m， 4 H) 8.35 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 8.46 (d， /=8.59 Hz， 2 H) 8.59 (s， 1 H) 8.82 (d, /=6.06 Hz， 1 H) 10.71 (br. s.， 1 H) 13.23 (s， 1 H)。4-55 3-环戊基-^(5-乙炔基-噻唑并[5，4-13吡啶-2-基)-2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺MS M+l 538， NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5ppm 1.15 (t， J=7.07 Hz， 2 H) 1.45 (dd， J=7.33， 4.55 Hz， 2 H) 1.53 -1.64 (m， 2 H) 1.59 (d， J=7,07 Hz， 2 H) 1.72 (d， J=5.05 Hz， 2 H) 1.70 (br. s" 1 H) 1.83 (ddd， J=13.39， 7.07, 6.82 Hz， 1 H) 2.19 (dt， J=13.45， 7.67 Hz， 1 H) 2.76 (s， 3 H) 3.15 (br. s" 2 H) 3.44 (br. s" 2 H) 3.76 (br. s" 2 H) 4.16 (t， J=7.71 Hz， 1 H) 4.42 (s， 1 H) 7.65 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 7.71 - 7.75 (m， 2 H) 7.77 - 7.81 (m， 2 H) 8.10 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 13.01 (s， 1 H)。4-56 3-环戊基-:2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基卜N-(5-嘧咬-5-基-落唑并 [5,4-b吡咬画2-基)-丙酰胺MS M+l 593，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.17 (d， J=7.83 Hz， 2 H) 1.46 (dd， J=7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1.53 - 1.65 (m， 3 H) 1.76 (br. s.， 1 H) 1.73 (d， J=11.62 Hz， 2 H) 1.84 (ddd， J=13.52， 6.95， 6.82 Hz， 1 H) 2.19 (ddd， J=13.33， 7.83， 7.64 Hz， 1 H) 2.57誦2.68 (m, 1 H) 2.67 (d， J=1.77 Hz， 1 H) 2.73 (d， J-4.29 Hz， 3 H) 3.14 (br, s" 2 H) 3.42 (br. s" 2 H) 3.77 (d， J=12.88 Hz， 2 H) 7.72 - 7.82 (m， 4 H) 8.23 - 8.29 (m, 2 H) 9.25 (s， 1 H) 9.49 (s， 2 H) 13.05 (s， 1 H)。4-57 2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-1-磺酰基)-苯基卜丙酰基氨基}-噢唑并5，4-b吡啶-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺MS M+l 615， & NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.15 (br. s" 2 H) 1.43 (br. s" 2 H) 1.52 - 1.63 (m， 4 H) 1.71 (br. s" 2 H) 1.83 (d, /=13.39 Hz， 1 H) 2.17 (s， 1 H) 2.75 (br. s" 3 H) 3.14 (br. s" 2 H) 3.40 - 3.51 (m， 6 H) 3.61 (s， 3 H) 3.75 (br. s., 3 H) 4.17 (s， 1 H) 7.71 -7.81 (m， 4 H) 8.13 (d， /=8,59 Hz， 1 H) 8.23 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 8.76 (br. s" 1 H) 9.37 (br. s" 1 H) 13.08 (s， 1 H)。4-58 2-{3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基-丙酰基氨基}-噻唑并 [5,4-b吡咬-5-甲酸二曱基酰胺MS M+l 585, ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 6 ppm 1.15 (br. s.， 2 H) 1.44 (br. s.， 2 H) 1.57 (br. s.， 3 H) 1.72 (br, s.， 2 H) 1.81 (br. s.， 1 H) 2.18 (br. s.， 1 H) 2.74 (br. s.， 3 H) 2.95 (s, 2 H)912.98 - 3.06 (m， 3 H) 3.12 (br. s" 2 H) 3.44 (br. s" 1 H) 3.60 (br. s" 4 H) 3.74 (br. s.， 2 H) 4.15 (br. s, 1 H) 7.64 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 7.70 - 7.82 (m， 4 H) 8.18 (d, /=8.34 Hz， 1 H) 9.32 (br. s" 1 H) 12.99 (s, 1 H)。4-59 3-环戊基-N-[5-(2-轻基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基j-2-[4-(4-甲 基-哌嚷-l-磺酰基)-苯基卜丙酰胺MS M+l 574， 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.14 (br. s.， 2 H) 1.43 (d， /=6.82 Hz， 2 H) 1.51 -1.63 (m， 3 H) 1.73 (d， /=10.11 Hz， 2 H) 2.17 (d， /=6.06 Hz， 1 H) 2.73 (d， /=13.14 Hz, 5 H) 2.88 (s， 2 H) 3.14 (br. s.， 2 H) 3.43 (br. s争，2 H) 3.71 (t， /=5.05 Hz， 4 H) 4.11 (t， /=7.33 Hz， 1 H) 4.29 (t, /=4.93 Hz， 2 H) 6.89 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 7，69 - 7.81 (m， 4 H) 8.01 (d, /=8.84 Hz, 1 H) 9.46 (br. s" 1 H) 12.69 (s， 1 H)。4-60 3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌噪-l-磺酰基)-苯基I-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并 [5，4國bl吡啶-2-基)-丙酰胺MS M+l 591， & NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.27 (t， J=7.20 Hz, 3 H) 1.54 (br. s" 1 H) 1.53 (d， J=5.05 Hz, 1 H) 1.63 -1.74 (m， 2 H) 1.66 (d， J=2.27 Hz, 2 H) 1.80 (d， J=3.03 Hz, 2 H) 1.89 - 1.97 (m， 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m， 1 H) 2.41 (t， J=4.42 Hz, 4 H) 2.97 (br. s.， 4 H) 4.22 (t， 1 H) 7.74 - 7.84 (m， 4 H) 8.18 (d， J=6.06 Hz， 1 H) 8.18 (d， J=3.03 Hz， 1 H) 8.29 (s， 2 H) 8.79 (d， J=6.06 Hz， 1 H) 8.79 (d， JN3.03 Hz, 1 H) 13.06 (br. s" 1 H)。4-61 3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-N-[5-(吗啉-4-羰基)-噻 唑并[5，4-bl吡咬-2-基I-丙酰胺MS M+l 627, NMR (400 MHz， DMSO-d6) 3 ppm 0.90 - 1.00 (m, 1 H) 0.94 (d， J=7.58 Hz， 1 H) 1.25 (br. s" 1 H) 1.23 (d, J=4.80 Hz， 1 H) 1.32 - 1.44 (m, 1 H) 1.38 (d， J=13.39 Hz， 2 H) 1.51 (d， J=11.62 Hz, 2 H) 1.63 (d， J=6.82 Hz， 1 H) 1.93 - 2.02 (m， 1 H) 1.98 (d， J=13.39 Hz， 1 H) 2.32 (br. s" 2 H) 2.53 (br. s" 3 H) 2.92 (br. s" 2 H) 3.23 -3.30 (m， 4 H) 3.35 (d， J=5.81 Hz， 2 H) 3.41 - 3.51 (m， 4 H) 3.98 (t， J=7.58Hz， 1 H) 7.47 - 7.55 (m， 1 H) 7.49 (d， J-8.34 Hz， 2 H) 7.56 - 7.62 (m， 2 H) 8.00 (d， J-8.34 Hz， 1 H) 9.73 (br. s" 1 H) 12.83 (s， 1 H)。4-62 3-环戊基-N-(5-异丙氧基-瘗唑并5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(4-曱基-哌溱 -1-磺酰基)-苯基-丙酰胺MS M+l 572， & NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.79 - 0.89 (m， 1 H) 1.14 (br. s.， 2 H) 1.22 - 1.32 (m， 6 H) 1.44 (dd， 7=7.07， 4.55 Hz， 2 H) 1,51 - 1.63 (m， 3 H) 1.71 (br. s" 1 H) 1.74 - 1.83 (m， 1 H) 2.11 - 2.21 (m， 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 3.11 (br. s.， 2 H) 3." (br. s.， 3 H) 3.46 (br. s" 2 H) 3.73 (br. s" 2 H) 4.09画4.17 (m， 1 H) 5.20 - 5.29 (m， /=6.19， 6.19， 6.19， 6.19 Hz, 1 H) 6.82 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 7.66 - 7.73 (m， 2 H) 7.75 -7.80 (m， 2 H) 7.99 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 10.02 (br. s" 1 H) 12.69 (s, 1 H)。4-63 N-(5-千基-噻唑并[5,4-bj吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌-秦-l-磺 酰基)-苯基l-丙酰胺MS M+l 604, NMR (400 MHz， DMSO-d6) 8 ppm 1.09 - 1.20 (m， 1 H) 1.15 (t， J=7.20 Hz, 2 H) 1.44 (ddd， J=11.81， 7.14， 6.82 Hz, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 1 H) 1.57 (d， J=4.29 Hz， 2 H) 1.66 - 1.76 (m， 1 H) 1.71 (d， J=9.35 Hz， 2 H) 1.80 (dd， J=13.52， 6,95 Hz， 1 H) 2.17 (ddd， J=13.26， 7.96， 7.83 Hz， 1 H) 2.62 (t， J=12.25 Hz， 1 H) 2.72 (d， J=3.79 Hz， 2 H) 3.14 (br. s" 2 H) 3.39國3.48 (m， 1 H) 3.42 (d， J=12.13 Hz， 1 H) 3.70國3.81 (m， 1 H) 3.76 (d， J=12.88 Hz， 1 H) 4.18 (s， 2 H) 7.20 (dd， J=9.22， 4.42 Hz， 1 H) 7.29 (d， J=1.26 Hz， 1 H) 7.26國7.31 (m， 2 H) 7.37 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.75國7.81 (m， 2 H) 8.02 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 10.34 (br. s" 1 H) 12.84 (s, 1H)。4-64 N-(5-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺 酰基)-苯基-丙酰胺MS M+l 529， & NMR (400 MHz,氯仿-D) 6 ppm 1.13 (s， 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.62 (s， 3 H) 1.74 (s， 2 H) 1,91 (s， 1 H) 2.26 (s， 4 H)2.48 (s， 4 H) 3.06 (s， 4 H) 3.66 (s， 1 H) 4.54 (s， 2 H) 6.57 (d, /=8.72 Hz， 1 H)7.49 - 7.54 (m， 2 H) 7.71 (d， /=8.72 Hz， 1 H) 7.74 (d， /=8.46 Hz， 2 H)。4-65 3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基_2-[4-(4-曱基-哌溱-1-磺酰基)-苯基-丙酰胺MS M+l 587， ^ NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.24 (s， 2 H) 1.49 - 1.58 (m， 2 H) 1.66 (s， 3 H) 1.86 (d， /=6.82 Hz, 3 H) 2.25 (d, /=12.51 Hz， 1 H) 2.53 (s, 2 H) 2.85 (s， 3 H) 3.26 (d, /=13.89 Hz， 2 H) 3.36 (s， 3 H) 3,48 - 3.59 (m， 5 H) 3.84 (s, 2 H) 4.15 -4.22 (m， 1 H) 6.72 (d， /=8.97 Hz， 1 H) 7.76 - 7.84 (m， 3 H) 7.85 - 7.90 (m， 2 H)。4-66 2-3-氯-4-(4-曱基-哌嗓-l-磺酰基)-苯基I-N-(5-氯-噻唑并5，4-bl吡啶 -2-基)-3-环戊基-丙酰胺MS M+l 582,力NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.82 - 0.91 (m， 1 H) 1.15 (br. s.， 2 H) 1，23 (br. s.， 2 H) 1.44 (br. s.， 2 H) 1.58 (br. s.， 2 H) 1.63 (br, s.， 1 H) 1.72 (br. s.， 2 H) 1.77 - 1.88 (m， 1 H) 2.15 (br. s" 1 H) 2.78 (br. s" 2 H) 3.09 (br. s" 4 H) 3.45 (br. s" 1 H) 3.85 (br. s" 1 H) 4.14 (br, s" 1 H) 7.55 - 7.65 (m， 2 H) 7.76 (s, 1 H) 8.00 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 8.18 (d， /=8.59 Hz， 13 H) 10.08 (br. s" 1 H) 13.03 (s， 1 H)。4-67 N-(5-溴-遙唑并[5，4-bj吡啶-2-基)-3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰 基)-3-三氟甲基-苯基l-丙酰胺MS M+l 661， ，H NMR (400 MHz， DMSO-D6) 3 ppm 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.39 - 1.49 (m， 2 H) 1.52 - 1.64 (m， 3 H) 1.65 - 1.75 (m， 2 H) 1.80 - 1.89 (m， 1 H) 2.16 (s， 3 H) 2.18 - 2.25 (m， 1 H) 2.31 - 2.37 (m， 4 H) 3.14 - 3.20 (m， 4 H) 4.20 (t， 《/=7.58 Hz， 1 H) 7.68 (d， /=8.34 Hz, 1 H) 7.92 (dd， /=8.34， 1.52 Hz， 1 H) 8.01 - 8.04 (m， 1 H) 8.04 -8.08 (m，2H)。4-68 3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基j-N-[5-(4-甲 基-哌溱-l一基)-蓉唑并[5，4-b]吡啶-2-基l-丙酰胺MS M+l 680， NMR (400 MHz， DMSO-d。 5 ppm 1.09 -1.21 (m， 2 H) 1.45 (dd， J=7.33， 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.64 (m， 3 H) 1.70 (d， J=16.93 Hz， 2 H) 1.82 (dt， J=13.45， 6.79 Hz， 1 H) 2.20 (t， J-14.40 Hz， 1 H) 2.20 (d， JN13.64 Hz， 1 H) 2.77 (br. s.， 3 H) 2.81 (d， J=4.80 Hz， 3 H) 3.09 (br. s.， 4 H) 3.15 (br. s.， 3 H) 3.26 (br. s.， 3 H) 3.39 (br. s" 4 H) 3.83 (br. s" 2 H) 4.24 (t， J=7.58 Hz， 1 H) 4.40 (d， J=14.40 Hz， 2 H) 7.09 (d， J=9.35 Hz， 1 H) 7.96 (d, J-8.84 Hz， 2 H) 8.06 (d, J=1.52 Hz， 1H) 8.12 (d， J=8.34 Hz， 1 H)。4-69 2-[3-氯-4-(4-甲基-哌噪-l-磺酰基)-苯基-3-环戊基-N-(5-吡啶-4-基-噻 唑并[5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺MS M+l 625， ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.15 (d， /=11.62 Hz， 2 H) 1.23 (s， 1 H) 1.40 - 1.50 (m， 2 H) 1.53画1.65 (m, 3 H) 1.75 (d， /=10.61 Hz， 2 H) 1.81國1.90 (m， 1 H) 2.13國2.24 (m， 1 H) 2.78 (s， 3 H) 3.12 (d， /=6.32 Hz, 3 H) 3.43 (br. s" 3 H) 3.85 (br. s" 2 H) 4,20 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 7.64 (dd， /=8,34， 1.77 Hz， 1 H) 7.78 (d, /=1.52 Hz, 1 H) 8.01 (d， /=8.08 Hz， 1 H) 8.27 - 8.35 (m， 1 H) 8.37 - 8.47 (m， 3 H) 8.86 (d, 7=6.57 Hz， 2 H) 10.52 (br. s" 1 H) 13.13 (s， 1 H)。4-70 3-环戊基-N-[5-(2-环丙基-吡啶-4-基)-瘗唑并[5,4-b吡啶-2-基]-2-[4-(4-曱基-哌"秦-l-磺酰基)-苯基l-丙酰胺MS M+l 631， NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.94画1.00 (m， 4 H) 1.09 - 1.19 (m， 2 H) 1.39 - 1.50 (m， 2 H) 1.53 - 1.64 (m， 3 H) 1.72 (d， /=11.62 Hz, 2 H) 1.84 (ddd， /=13.64， 7.20， 6.95 Hz, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.33 (s， 4 H) 2.88 (s， 4 H) 4.15 (t, /=7.58 Hz， 1 H) 7.67 - 7.72 (m， 2 H) 7.72 - 7.76 (m, 2 H) 7.81 (dd， /=5.31， 1.77 Hz， 1 H) 8.01 (s， 1 H) 8.19画8.24 (m， 2 H) 8.50 (d， /=5.30 Hz， 1 H)。4-71 N-(5-氯-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-3-环己基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰 基)-苯基l-丙酰胺MS M+l 563， NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.88-1.00 (m， 2 H) 1.06画1.17 (m， 6 H) 1.55-1,81 (m, 5 H) 2.05 — 2.12 (m， 1H) 2.72 (s, 4 H) 3.13 (m， 1 H) 3.38 (m， 4 H) 3.74 (m， 1 H) 4.28 (t， J=7.0 Hz， 1H) 7.57 (d， J=8.6 Hz， 1H) 7.71 (d， J-8.5 Hz，2 H) 7.79 (d， J=8.5 Hz， 2 H) 8.17 (d, J=8.6 Hz，lH)。4-72 2-[3-氯-4-(4-甲基-哌噪-l-磺酰基)-苯基-3-环戊基-N-[5-(4-甲基-哌嗪 -l-基)-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基I-丙酰胺MS M+l 646, NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.08-1.19 (m， 2H) 1.39-1.49 (m， 2H) 1.53-1.62 (m, 3H) 1.65-1.75 (m， 2H) 1.76-1.84 (m， 1H) 2.09-2.20 (m， 1H) 2.81 (s， 3H) 2.86 (s， 3H) 2.9-3.2 (m， 8H) 3,42-3,9 (m， 6H) 4.05-4.13 (m， 1H) 4.36-4.47 (m, 2H) 7.09 (d， /=8.43 Hz， 1H) 7,61 (dd， /=8.43 Hz, 1.77 Hz, 1H) 7.74 (s， 1H) 7.94-8.01 (m， 2H)。4-73 (S)-4-(4-[2-环戊基-l-(5-吡啶-4-基-漆唑并[5,4-b吡啶-2-基氨基曱酰 基)-乙基1-苯磺酰基}-1-甲基-哌溱-2-甲酸MS M+l 635, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.17 (d， /=8.34 Hz， 2 H) 1.45 (dd, /=7.33, 4.80 Hz, 2 H) 1.58 (d， J=5.05 Hz， 2 H) 1.62 (d， /=7.33 Hz， 1 H) 1.73 (br. s" 2 H) 1.80 -1.88 (m， 1 H) 2，18 (s， 1 H) 2.69 (s， 3 H) 2.99 (br. s.， 1 H) 3.36 (br. s.， 2 H) 3.54 (br. s" 1 H) 3.97 (br. s" 1 H) 4.12 - 4.22 (m，l H) 7.72 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 7.79 - 7.84 (m， 2 H) 8.25 - 8.33 (m, 4 H) 8.79 (d，风32 Hz， 1 H) 13.04 (s， 1 H)。4-74 3-环戊基-2-[4-((S)-3，4-二曱基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基j-N-(5-吡啶-4-基-蓬唑并[5，4-W吡啶-2-基)-丙酰胺:MS M+l 605， !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 0.92 (d, /=6.06 Hz， 3 H) 1.10 - 1.20 (m， 3 H) 1.39 - 1.48 (m， 2 H) 1.53 - 1.65 (m， 1 H) 1.66 - 1.75 (m， 2 H) 1.79 - 1.88 (m， 1 H) 1.99 (s,2 H) 2.00 - 2,07 (m， 1 H) 2.11 - 2.23 (m， 2 H) 2.30 - 2,40 (m， 1 H) 2.66醫2.74 (m， 1 H) 3.28 - 3.32 (m， 3 H) 3.34 - 3.42 (m， 2 H) 4.15 (t， /=7.58 Hz, 1 H) 7.67 - 7.76 (m， 4 H) 8.05 - 8.12 (m， 2 H) 8.23 (s， 2 H) 8.66 - 8.72 (m, 2 H) 12.98 (br. s.，lH)。4-75 3-环戊基-2-4-((S)-3，4-二甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吗啉-4-基-瘗唑并t5，4-b吡咬-2-基)-丙酰胺MS M+l 613， ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.13 (br. s" 2 H) 1.25 (d， /=6.32 Hz， 3 H) 1.44 (d， /=4.55 Hz， 2 H) 1.52 - 1.63 (m， 3 H) 1.74 (d， /=11.37 Hz， 2 H) 1.79 (d， /-5.31 Hz, 1 H) 2.09 - 2.18 (m， 1 H) 2.20 (br. s" 1 H) 2.40 (br. s" 1 H) 2.59 - 2.68 (m, 2 H) 2.74 (d， J=4,55 Hz， 6 H) 3.21 (d， /=3.79 Hz， 1 H) 3.39 (br. s" 1 H) 3.40 - 3.51 (m， 5 H) 3.66 - 3,74 (m， 4 H) 4.09 - 4.16 (m， 1 H) 6.98 (d， Hz, 1 H)7.71 (d， /=8.59 Hz， 2 H) 7.75 - 7.81 (m， 2H) 7.88 (d， /=9.09 Hz, 1 H) 12.57 (s， IH)。4-76 (S)-4-(4-[2-环戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰 基)-乙基-苯磺酰基}-1-甲基-哌唤-2-曱酸甲酉旨MS M+l 649， ^ NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.13 (br. s" 2 H) 1.18 (t， /=7.07 Hz, 1 H) 1.42 (br. s" 1 H) 1.45 (dd， /-7.20， 4.67 Hz, 1 H) 1.52 - 1.62 (m， 1 H) 1.63 (s， 1 H) 1.70 (br. s" 1 H) 1.72 (d， /-5.31 Hz， 1 H) 1.79 - 1.89 (m， 1 H) 2.15 - 2.24 (m， 3 H) 2.34 (d， /=7.33 Hz， 1 H) 2.87 (br. s" 1 H) 2.92 - 3.00 (m, 2 H) 3.08 (d， /=3.28 Hz， 1 H) 3.18 (dd， /=6.69， 3.41 Hz， 1 H) 3.27 - 3.33 (m， 2 H) 3.62 (s， 3 H) 4.15 (s， 1 H) 7.69 (s， 1 H) 7.71 (d， /=1.26 Hz， 1 H) 7.72 - 7.78 (m， 2 H) 8.06 -8,12 (m， 2 H) 8.24 (s， 2 H) 8.66 - 8.72 (m， 2 H) 12.97 (s， 1 H)。4-77 (R)-4-(4-[2-环戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并5，4-b]吡咬-2-基氨基甲酰 基)-乙基-苯磺酰基}-1-甲基-旅溱-2-曱酸甲酯MS M+l 649， NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.17 (t， /=7.20 Hz, 3 H) 1.43 (br. s" 1 H) 1.45 (d，/=2.53 Hz， 1 H) 1.57 (br. s.， 2 H) 1.63 (s， 1 H) 1.72 (br. s.， 2 H) 1.80 - 1.89 (m， 1 H) 2.15 - 2.24 (m， 4 H) 2.29 - 2.36 (m， 1 H) 2.94 (d， /=7.58 Hz， 3 H) 3.08 (br, s" 1 H) 3.18 (dd， /=6.69， 3.41 Hz， 1 H) 3.29 (s, 4 H) 3.62 (s, 3 H) 4.12 - 4.18 (m， 1 H) 7.66 - 7.72 (m， 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 8.08 - 8.12 (m， 2 H) 8.23 (s， 2 H) 8.66 - 8.72 (m， 2 H) 12.97 (s， 1 H)。4_78 (11)-4-{4-2-环戊基-1-(5-吡啶-4-基-^唑并15，4-1 1吡啶-2-基氨基甲酰 基)-乙基1-苯磺酰基}-1-甲基-哌溱-2-曱酸MS M+l 635， ^醒R (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.11 —1.22 (m， 2 H) 1,45 (dd， /=7.33， 4.80 Hz， 2 H) 1.56 (br. s" 1 H) 1.57 - 1.60 (m, 1 H) 1.60 - 1.65 (m, 1 H) 1.68 - 1.78 (m， 2 H) 1.84 (ddd， /=13.58， 7.07， 6.88 Hz， 1 H) 2.20 (ddd， /=13.52, 7.83， 7.45 Hz， 1 H) 2.75 (s， 3 H) 2.88 (br. s.， 1 H) 3.10 (br. s.， 1 H) 3,43 (br. s.， 2 H) 3.58 (br. s" 1 H) 4.18 (t， 《/=7,45 Hz， 2 H) 7.73 (d， /=8.34 Hz, 2 H) 7.79 - 7.86 (m， 2 H) 8.28 - 8，32 (m， 1 H) 8.33 - 8.40 (m， 39 H) 8.83 (d, /=6.32 Hz, 2 H) 13.08 (s， 1 H)。4-79 2-((R)-3-环戊基-2-4-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基j-丙酰基氨基)-苯并蓬唑-6-曱酸MS M+l 533， ！11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.04 -1.16 (m, 2 H) 1.41 (dd， 《/=7.07， 4.80 Hz， 1 H) 1.38 (br. s" 1 H) 1.57 (br. s" 1 H) 1.54 (dd， J=6.19， 2.65 Hz， 1 H) 1.63 (br. s" 1 H) 1.60 (d， /=7.33 Hz， 2 H) 1.72 (br. s" 1 H) 1.68 (dd， /=13.14， 6.32 Hz， 8 H) 2.04 - 2.12 (m， 1 H) 2.07 (s， 3 H) 2.85 (t， /=5.94 Hz， 2 H) 3.13 (s， 3 H) 3.26 (t， /=5.94 Hz， 2 H) 3.60 (t， 7=7.58 Hz， 1 H) 7.13 (d， J=8.34 Hz， 1 H) 7.54 (d， /=834 Hz， 3 H) 7.60 - 7.67 (m， 3 H) 7.99 (d， /=1.52 Hz， 1 H)。4-80 2-((R)-3-环戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰基-苯基}-丙酰 基氨基)-苯并噻唑-6-曱酸MS M+l 547， ^ NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.04 -1.16 (m, 2 H) 1.35 - 1.47 (m， 2 H) 1.52 - 1.59 (m， 2 H) 1.62 - 1.72(m， 3 H) 2.05画2.15 (m， 1 H) 2.07 (s， 3H) 2.86 (s， 3 H) 3.10 (t， J-5.68 Hz， 2 H) 3.19 (s， 3 H) 3.41 (t， J=5.56 Hz， 2 H) 3.62 (t， J-7.45 Hz, 1 H) 7.13 (d， J=8.59 Hz， 1 H) 7.59 - 7.66 (m， 4 H) 7.99 (m， 1H)。4-81 (11)-]\-(5-氯-噻唑并5,4-1)1吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基 氨磺酰基)-苯基卜丙酰胺MS M+l 523， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 1.38 - 1.48 (m， 2 H) 1.51 -1.62 (m， 3 H) 1.70 (br. s"2 H) 1.75 - 1,86 (m， 1 H) 2.10 - 2.20 (m， 1 H) 2.89 (q， /=5.73 Hz， 2 H) 3.09 (s，3 H) 3.25 (t， /=5.81 Hz， 2 H) 4.09 (t， /=7.58 Hz, 1 H) 7.58 (dd, /=17.18, 8.34 Hz, 3 H) 7.69 (t， /=5.81 Hz, 1 H) 7.78 (d, /=8.59 Hz, 2 H) 8.15 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 12.95 (s， 1 H)。4-82 N-(5-溴-參唑并[5，4-bl吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-4，7-二氮杂-螺2.5辛烷-7-磺酰基)-苯基卜丙酰胺MS M+l 619, ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 0.44 (d， J-10.86 Hz， 1 H) 0.44 (d， J=1.77 Hz， 1 H) 0.58 (d， J-10.86 Hz， 1 H) 0.58 (d， J=1.52 Hz， 1 H) 1.12 (td， J=8.21， 4,80 Hz， 2 H) 1.05 -1.15 (m， 1 H) 1.43 (dd， J=7.33， 4.80 Hz， 2 H) 1.51 -1.62 (m， 3 H) 1.69 (dd， J=11.49， 4.93 Hz， 2 H) 1.82 (t， J=13.89 Hz， 1 H) 1.82 (d， J=13.39 Hz， 1 H) 2.03 (s， 3 H) 2.17 (ddd， J=13.33， 7.58， 7.39 Hz， 1 H) 2.73 (s， 2 H) 2.79 (d， J=5.56 Hz, 2 H) 2.77 (br. s" 1 H) 2.90 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.11 (t, J=7.58 Hz,1 H) 7.68 (d, J=2.78 Hz， 2 H) 7.66 (d， J=2.78 Hz， 1 H) 7.71 - 7.75 (m， 2 H) 8.04 (d， J=8.59 Hz，lH)。4-83 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-4，7-二氮杂-螺2.5辛烷-7-磺酰基)-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺MS M+l 617， 5H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.44 (d, J=10.86 Hz， 1 H) 0.44 (d， J=1.77 Hz, 1 H) 0.58 (d， J=10.86 Hz， 1 H) 0,58 (d, J=1.52 Hz， 1 H) 1.12 (td， J=8.21， 4.80 Hz，2 H) 1.05 -1.15 (m， 1 H) 1.43 (dd, J=7.33, 4.80 Hz， 2 H) 1.51 - 1.62 (m， 3 H)1.69 (dd, J=11.49， 4.93 Hz, 2 H) 1.82 (t， J=13.89 Hz, 1 H) 1.82 (d， J=13.39 Hz, 1 H) 1.99 (s， 1 H) 2.17 (ddd， J=13.33， 7.58， 7.39 Hz， 1 H) 2.73 (s， 2 H) 2.79 (d， J=5.56 Hz， 2 H) 2.77 (br. s., 1 H) 2.90 (d， J=5.81 Hz， 2 H) 4.11 (t， J=7.58 Hz, 1 H) 7.68 (d， J=2.78 Hz， 2 H) 7.66 (d， J=2.78 Hz, 1 H) 7.71 - 7.75 (m， 2 H) 8.04 (d， J=8.59 Hz， 1 H)。4-84 3-环戊基-2-4-(4-甲基-4,7- 二氮杂-螺2.5j辛烷-7-磺酰基)-苯 基—N-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基-丙酰胺MS M+l 638， ，H匿R (400 MHz， DMSO-d6) 3 ppm 0.70-1.2 (m， 6H) 1.38-1.49 (m， 2H) 1.52-1.63 (m， 3H) 1.67-1.83 (m， 3H) 2.11-2.21 (m， 1H) 2.85 (s， 3H) 3.12-3.64 (m， 4H) 4.05-4.15 (m， 1H) 4.36-4.46 (m， 2H) 7.09 (d， /=9.09 Hz, 1H) 7.66-7.72 (m， 2H) 7.96 (d， /=9.09 Hz， IH)。4-85 (R)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-4，7-二氮杂-螺[2.5辛烷-7-磺酰基)-苯 基I-N-(5-吡咬-4-基-蓬唑并[5，4-bl吡淀-2-基)-丙酰胺MS M+l 617， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 0.41-0.46 (m， 2H) 0.55-0.60 (m， 2H) 1.38-1.48 (m， 3H) 1.54-1.63 (m， 3H) 1.67-1.75 (m， 3H) 1.80-1.88 (m， 1H) 2.12 (s， 3H) 2.14-2.24 (m， 1H) 2.73 (s， 2H) 2.77-2.80 (m, 2H) 2.88-2.94 (m， 2H) 4.12-4.18 (m， 1H) 7.67-7.72 (m， 2H) 7.74-7.78 (m, 2H) 8.08-8.12 (m， 2H) 8.23 (s， 2H) 8.68-8.72 (m， 2H)。4-86 3-环戊基-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基)-2-4-(3，3,4-三甲基 -派嗪-l-磺酰基)-苯基j-丙酰胺MS M+l 619， & NMR (400 MHz， DMSO-d6) 3 ppm 1.17 (br. s" 2 H) 1.30 (d， J-7.58 Hz， 6 H) 1.45 (d， J=2.53 Hz， 2 H) 1,59 (br. s" 3 H) 1.74 (br. s" 2 H) 1.83 (br. s" 1 H) 2.19 (br. s" 1 H) 2.41 (br. s.， 2 H) 2.67 (br. s., 3 H) 3.33 - 3.44 (m， 2 H) 3.63 (br. s.， 4 H) 4.18 (br. s" 1 H) 7.72隱7,83 (m， 4 H) 8.22 - 8.33 (m， 4 H) 8.77 (d， J=5.05 Hz, 2 H) 9.47 (br. s.，lH) 13.04 (s, IH)。4-87 2-(4-丁酰基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-1\-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b吡 啶-2-基)-丙酰胺MS M+l 531，H NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 0.75 (t， /=7，45 Hz， 4 H) 1.13 (s， 3 H) 1.36 - 1.47 (m， 5 H) 1.52 - 1.63 (m， 5 H) 1.76 (ddd， /=13.52， 6,95， 6.82 Hz, 5 H) 1.82 (s， 1 H) 1.85 (t， /=7.33 Hz， 4 H) 2.09 (ddd， /=13.26， 7.71， 7.58 Hz, 2 H) 3.87 - 3.93 (m， 6 H) 6.84 (d， /=8,84 Hz， 2 H) 7.33 - 7.36 (m， 3 H) 7.63 - 7.67 (m， 3 H)。4-88 3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-l4-(2-氧代-2-哌 啶-1-基-乙基)-哌。秦-1-磺酰基-苯基}-丙酰胺MS M+l 655， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.23 (br. s" 5 H) 1.41 (br. s.， 4 H) 1.55 (br. s" 3 H) 1.70 (br. s" 2 H) 2.44 (br. s" 6 H) 2.84 (br. s" 4 H) 3.07 (s， 2 H) 3.24 (br. s" 4 H) 3.90 (s， 3 H) 4,05 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.70 (d, J=14.15 Hz， 4 H) 8.02 (s， 1 H) 12.63 (s， 1 H)。4-89 3-环戊基-2-{4-4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-哌嗪-l-磺酰基-苯 基〉-N-(5-甲氧基-瘗唑并[5，4-bj吡。定-2-基)-丙酰胺MS M+l 629， ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.95 (d， J-6.57 Hz， 6 H) 1.11 (d， J=3.54 Hz, 1 H) 1.44 (dd， J-7.20, 4.67 Hz， 2 H) 1.51 -1.63 (m, 4 H) 1.68 - 1,76 (m， 2 H) 2.13 - 2.20 (m， 1 H) 2.45 (br. s" 2 H) 2.46 (d， J=4.55 Hz， 3 H) 2.83 (s， 2 H) 2.93 (br. s.， 4 H) 3.80 (dd, J-14.65, 6.82 Hz， 1 H) 3.90 (s， 3 H) 4.09 (d， JN14.91 Hz， 1 H) 6.90 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 7.37 (d， J=8.08 Hz， 1 H) 7.65 -7.69 (m， 2 H) 7.72 - 7.76 (m， 2 H) 8.02 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 12.66 (br. s" 1 H)。1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基I-苯 磺酰基}-派咬-4-甲酸MS M+l 573， NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.05 -1.16 (m， 2 H) 1.36 -1.47 (m， 2 H) 1.49 -1.61 (m， 5 H) 1.66 - 1.72 (m， 3 H) 1.75 (s， 1 H) 1.78 - 1.80 (m， 1 H) 1.92 - 2.02 (m， 1 H) 2.08 - 2.18 (m, 1 H)2.40 (t， /=9.85 Hz， 2 H) 3.35 (d， /=11.37 Hz， 2 H) 3.82 - 3.92 (m， 4 H) 6.74 (d, 7=8.59 Hz， 1 H) 7.59 - 7.67 (m， 4 H) 7.79 (d， /=8.84 Hz， 1 H)。4-卯 1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并5，4-bj吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基1-苯磺酰基}-哌。定-3-甲酸MS M+l 573， ^ NMR (400 MHz，氯仿-d) S ppm 1.08 (br. s" 2 H) 1.18 (t， J-7.20 Hz， 1 H) 1.42 (br. s" 3 H) 1.54 (br. s" 2 H) 1.66 (d， J=14.15 Hz， 2 H) 1.61 (d， J=7.83 Hz, 2 H) 1.78 (br. s" 1 H) 1.83 (dd， J=13.26， 6.69 Hz, 1 H) 1.89 - 2.00 (m， 1 H) 2.23 (d， J-6.32 Hz, 1 H) 2.65 (br. s.， 2 H) 2.77 (br. s" 1 H) 3,41 (s， 1 H) 3.78 (d， J=6.06 Hz， 2 H) 3.91 (s， 4 H) 6.71 (dd， J=8.72， 3.41 Hz， 1 H) 7.55 (t， J=7.45 Hz， 2 H) 7.65 (dd， J=8.21， 4.93 Hz， 1 H) 7.71 (br. s" 2 H)。4-91 ((S)-l-(4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基氨基甲酰 基)-乙基-苯磺酰基}-吡咯烷-2-基)-乙酸MS M+l 573， ^ NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.09 (br. s.， 2 H) 1.39 (br. s.， 4 H) 1.54 (br. s., 4 H) 1.70 (br, s.， 4 H) 2.11 (br, s.， 2 H) 3.05 (br. s.， 1 H) 3.26 (br. s., 3 H) 3.85 (s, 5 H) 6.71 (s， 1 H) 7.63 (s， 2 H) 7.70 (s， 2 H) 7.75 (s, 1 H)。4-92 4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基-苯磺酰基p底溱-2-甲酸MS M+l 574， & NMR (400 MHz， DMSO-d6) d ppm 1.05 -1.17 (m， 1 H) 1.11 (d， J=4.29 Hz， 1 H) 1.42 (dd， J=7,07， 4.80 Hz 2 H) 1.51 -1.63 (m， 3 H) 1.70 (dd， J=12.88， 6.57 Hz， 3 H) 1.88 (t， J-10.74 Hz 1 H) 2.02 - 2.14 (m， 2 H) 2.58 (t， J-11.75 Hz， 1 H) 2.76 (d， J=9.60 Hz, 1 H) 2.89 (d， J=11.87 Hz, 1 H) 3.63 (d， J=10.11 Hz， 1 H) 3.81 (d， J=7.58 Hz， 1 H) 3.85 (s， 3 H) 6.68 (d, J=8.59 Hz， 1 H) 7,57 - 7.66 (m， 4 H) 7.71 (d， J=8.08 Hz， 1 H)B4-93 l-(4-[2-环戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙 基-苯磺酰基}-4-甲基-哌溱-2-甲酸MS M+l 588， ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.14 (br. s, 2 H) 1.43 (d, J=4,80 Hz， 2 H) 1.60 1.57 (t， J-7.58 Hz， 3 H) 1.78 (dd， J-13.77, 6.95 Hz， 3 H) 2.15 (d， J=13.64 Hz， 2 H) 3.91 (s， 5H) 4.08 - 4.19 (m， 2 H) 4.45 (br. s.， 2 H) 6.91 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 7.62 (d， J=8.08 Hz， 2 H) 7.81 (d， J-8.34 Hz， 2 H) 8.03 (d， J-8.59 Hz， 1 H) 12.72 (s, 1 H)。4-94 l-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基-苯磺酰基}-咪溱-2-甲酸MS M+l 574， & NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.08 -1.19 (m， 2 H) 1.13 (dd， J=11.24， 5.43 Hz， 2 H) 1.44 (dd， J=7.20， 4.67 Hz, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 3 H) 1.73 (td, J=14.21， 6.95 Hz， 3 H) 2.15 (d， J=12.88 Hz， 1 H) 2.42 (td， J=ll,94， 3.41 Hz, 1 H) 2.68 (dd， J=12.13， 4.29 Hz， 1 H) 2.83 (d， J=11.12 Hz， 1 H) 3.38 (br. s" 2 H) 3.52 (s， 1 H) 3.91 (s， 3 H) 4,07 (t, J=7.58 Hz， 1 H) 4.30 (d， J=3.28 Hz， 1 H) 6.91 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 7.57 (d， J=7.83 Hz， 2 H) 7.79 (d， J=8.34 Hz， 2 H) 8.02 (d， J=8.59 Hz， 1 H)。 主要酶试验中的EC5。为9.3nM4-95 1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙 基-苯磺酰基}-吡咯烷-3-甲酸MS M+l 559， & NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.10 (br. s" 3 H) 1,43 (br. s" 3 H) 1.54 (br. s" 3 H) 1.73 (s， 5 H) 2.13 (br. s" 1 H) 3.07 (s， 2 H) 3,21 (s， 2 H) 3.87 (s， 4 H) 3.96 (br. s.， 1 H) 6.79 (s， 1 H) 7.61 (s， 2 H) 7.71 (s， 2 H) 7.85 (s， 1 H)。4-96 4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基卜苯磺酰基}-1-甲基-哌溱-2-甲酸:MS M+l 588， ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.07 - 1.19 (m， 2 H) 1.44 (dd， J=7.33, 4.80 Hz， 2 H) 1.58 (dq， J=15.22， 7.64 Hz， 2 H) 1.56 (br. s" 2 H) 1.70 (dd， J=6.82， 4.55 Hz， 2 H)1.81 (ddd， J=13.58， 7.07， 6,88 Hz， 1 H) 2.16 (ddd, J=13.26， 7.71， 7.58 Hz， 1 H) 2.31 (s， 3 H) 2.42 (t， J=8.21 Hz, 1 H) 2.75 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 2,83 (dd， J=10.86， 7.83 Hz, 1 H) 2,98 - 3.10 (m， 3 H) 3.19 (d, J=11.12 Hz， 1 H) 3.91 (s， 3 H) 4.10 (t, J=7.58 Hz， 1 H) 6.91 (d， J=8.59 Hz， 1 H) 7.66 - 7.71 (m， 2 H) 7.73 - 7.78 (m， 2 H) 8.03 (d， J=8.84 Hz, 1 H) 12.68 (s， 1 H)。4-97 (2-3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基-噻唑并5，4-b
吡咬-5-基氧基}-乙酸MS M+l 561， NMR (400 MHz, DMSO-dO 6 ppm 1.03 (t， J=7.07 Hz， 6 H) 1.07陽1.18 (m， 2 H) 1.43 (dd， J=7.20, 4.67 Hz， 2 H) 1.56 (t， J=7.33 Hz, 3 H) 1.69 (d， J=6.32 Hz， 2 H) 1.79 (ddd， J=13.58， 7.07, 6.88 Hz, 1 H) 2.15 (dd， J=7.20, 5.43 Hz, 1 H) 3.14 (q， J=7.07 Hz， 4 H) 4.07 (t， J=7.58 Hz， 1 H) 4.88 (s, 2 H) 6.99 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 7.61 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d， J=8.59 Hz, 2 H) 8.06 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 12.68 (br. s.， 1 H)。4-98 N-(5-氨基甲酰基甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-二 乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰胺MS M+l 560， ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 ppm 1.03 (t， J-7.20 Hz, 6 H) 1.12 (d, J-11.62 Hz， 2 H) 1.43 (dd， J=7.07， 4.80 Hz， 2 H) 1.59 (br. s.， 1 H) 1.57 (d， J=7.33 Hz， 2 H) 1.70 (br. s" 2 H) 1.79 (ddd， J=13.58， 7.07, 6.88 Hz， 1 H) 2.13 (t， J=7.58 Hz， 1 H) 3.14 (q， J-7.07 Hz， 4 H) 4.07 (t， J=7.58 Hz， 1 H) 4.71 (s， 2 H) 6.99 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 7.18画 7.27 (m， 1 H) 7.50 (br. s" 1 H) 7.61 (d， J=8.34 Hz, 2 H) 7.78 (d， J-8.34 Hz， 2 H) 8.06 (d， J-8.84 Hz， 1 H) 12.68 (s， 1 H)。4-99 3-(4-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙基j-苯磺酰基氨基p底啶小基)-丙酸MS M+l 6174_100 (议)-1-{4-2-环戊基-1-(5_甲氧基-噻唑并[5，4-1)吡啶-2-基氨基曱酰 基)-乙基1-苯磺酰基}-哌淀-2-甲酸MS M+l 573， ^ NMR (400 MHz,DMSO-d6) 3 ppm 1.06 (br. s.， 4 H) 1.23 (br. s, 2 H) 1.38 (br. s.， 5 H) 1.70 (br. s" 4 H) 2.06 (br. s" 3 H) 3.45 (br. s" 1 H) 3.87 (s， 5 H) 4.05 (br. s" 1 H)6.77 (br. s" 1 H) 7.50 (s， 3 H) 7.82 (br. s" 3 H)。4-101 (S)-l-H-[2-环戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨基曱酰 基)-乙基]-苯磺酰基}-哌啶-2-曱酸MS M+l 573， ！H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 3 ppm 1.08 (br. s.， 3 H) 1.22 (br. s.， 2 H) 1.35 (br. s.， 5 H) 1.55 (br. s.， 4 H) 1.69 (br. s., 4 H) 2.09 (br. s.， 3 H) 3.87 (s, 4 H) 4.05 (br. s.， 1 H)6.78 (br. s.， 1 H) 7.50 (s， 2 H) 7.81 (br. s" 3 H)。4-102 3-(4-(4-[2-环戊基-l-(5-曱氧基-蓉唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰 基)-乙基-苯磺酰基)-p底，秦-l-基)-丙酸MS M+l 602， ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.11 (br. s., 3 H) 1.55 (br. s.， 4 H) 1.71 (br. s.， 4 H) 2.09 -2.20 (m， 4 H) 2.38 (br. s.， 4 H) 2.84 (br. s.， 4 H) 3.86 (s， 5 H) 6.76 (s， 1 H) 7.64 (s， 5 H) 7.79 (s， 1 H)。4-103 4-(4-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰 基)画乙基-苯磺酰基)画哌。秦-l画基)國4画氧代-丁酸MS M+l 630， NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.09 (td， /=8.46， 3.54 Hz， 2 H) 1.36 - 1.46 (m， 2 H) 1.50画1.61 (m， 3 H) 1.63画1.72 (m， 3 H) 2.11 (t， /=7.20 Hz， 3 H) 2.37 (t， 7=7.07 Hz， 2 H) 2.91 (s， 4 H) 3.49 (s， 6 H) 3.68 3.79 (m， 3 H) 3.84 (s, 4 H) 6.64 (d, /=8.59 Hz， 1 H) 7.59 - 7.66 (m， 5 H)4-104 3-环戊基-2-4-((S)-3-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基I-N-(5-吗啉-4-基-瘗唑并[5,4-b]吡夂-2-基)-丙酰胺MS M+l 599, & NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.10 - 1.20 (m， 5 H) 1.23 (br. s., 1 H) 1.40 - 1.50 (m， 2 H) 1.52陽1.63 (m， 3 H) 1.76 (br. s" 3 H) 2.13 - 2.18 (m， 1 H) 2.20 (s， 1 H) 2.32 -2.42 (m, 1 H) 3.10 (br. s" 1 H) 3.30 - 3.40 (m， 2 H) 3.44 - 3.51 (m， 4 H) 3.65(br. s" 12 H) 3.70 (d， /=4.80 Hz， 4 H) 3.72 (br. s" 1 H) 4.13 (t， /=7.45 Hz， 1 H) 6.98 (d， /=9.09 Hz， 1 H) 7.69 - 7.74 (m， 2 H) 7.76國7.81 (m， 2 H) 7.88 (d， /=9.09 Hz， 1 H) 12.57 (s， 1 H)。4-105 3-环戊基-2-4-((S)-3-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吡啶-4-基-遂唑并[5，4-b吡咬-2-基)-丙酰胺MS M+l 591, ，H NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.14 (d， /=3.28 Hz， 1 H) 1.15画1.24 (m， 4 H) 1.46 (dd， /-7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1.58 (t， 7=7.33 Hz， 2 H) 1.63 (d， /=7.07 Hz, 1 H) 1.71 (br. s" 1 H) 1.74 (d， /=4.55 Hz， 1 H) 1.83 (dd, /=13.52， 1,64 Hz， 1 H) 2.15画 2.25 (m， 1 H) 2.44 (br. s.， 1 H) 3.09 (br. s., 1 H) 3.33 (br. s.， 1 H) 3.39 (br. s.，1 H) 3.60 - 3.71 (m， 3 H) 4.25 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 7.71 - 7.77 (m， 2 H) 7.77 -7.83 (m， 2 H) 8.33 (d， 《/=8.59 Hz， 1 H) 8.39 - 8.45 (m， 1 H) 8.52 (d， A5.81 Hz，2 H) 8.90 (d， /=6.57 Hz， 2 H) 13.20 (s， 1 H)。4-106 3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基-2-[4-(哌p秦-l-磺酰基)-苯基-丙酰胺MS M+l 573， NMR (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.09画1.20 (m， 2 H) 1.39國1.49 (m， 2 H) 1.59 (qd， /=7.62， 7.45 Hz， 3 H) 1.68 - 1.79 (m， 3 H) 2.11 - 2.21 (m， 1 H) 3.08 (d， /=4.80 Hz， 4 H) 3.22 (s, 4 H) 3.27 (s， 3 H) 3.41 - 3.49 (m， 4 H) 4.09 (t， /=7.45 Hz， 1 H) 6,63 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 7.67 - 7.74 (m， 3 H) 7.76 - 7.81 (m， 2 H) 8.52 (s， 2 H) 12.41 (s, 1H)。4-107 3-环戊基-2-4-(哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-乙烯基-噢唑并[5,4-b
吡淀-2-基)-丙酰胺MS M+l 526， ifi[ NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.06 (s， 2 H) 1.35 (dd, /=7.07, 4.80 Hz， 2 H) 1.43 - 1.54 (m， 3 H) 1.65 (d， /=8.34 Hz， 2 H) 1.68 - 1.76 (m， 1 H) 2.07 (s， 1 H) 2.99 (d, /=4.80 Hz， 4 H) 3.09 (s， 4 H) 4.06 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 5.40 (dd， /=10.99， 1.39 Hz, 1 H) 6.14 (dd， /=17.43， 1,26 Hz， 1 H) 6.80 (dd， /=17.43， 10.86 Hz， 1 H) 7.54 (d， /=8.34Hz， 1 H) 7.61画7.67 (m， 2 H) 7.67 - 7.72 (m， 2 H) 7.97 (d， /=8.34 Hz， 1 H) 8.42 (s，2H) 12.79 (s， 1 H)。4-108 3-环戊基-2-[4-(哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并 [5，4-b吡咬-2-基)-丙酰胺MS M+l 577， ！H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (br. s" 2 H) 1.46 (br. s" 2 H) 1.58 (d， /=5.81 Hz, 3 H) 1.74 (br. s" 2 H) 1.84 (br. s., 1 H) 2.20 (br. s.， 1 H) 3.13 (br. s.， 7 H) 4.23 (br. s.， 1 H) 7.73 -7.84 (m， 4 H) 8，27 - 8.36 (m， 1 H) 8.41 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 8.48 (br. s" 2 H) 8.88 (d， /=5.05 Hz， 4 H) 13.16 (br. s.， 1 H)。4-109 3-环戊基-]^-(5-吗啉-4-基-瘗唑并5,4-1)1吡咬-2-基)-2-[4-(哌溱-1-磺酰基)-苯基-丙酰胺:'MS M+l 585， NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.09 - 1.20 (m， 2 H) 1.45 (dd, /=7.07， 4.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.63 (m， 3 H) 1.77 (dd, /=13.52， 6.69 Hz， 3 H) 2.11 - 2.21 (m， 1 H) 3.12 (s， 4 H) 3.16 (s， 4 H) 3.42國3.50 (m， 4 H) 3.65 - 3.74 (m, 4 H) 4.14 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 6.98 (d， /=9.09 Hz， 1 H) 7.69 - 7.75 (m， 2 H) 7.76 - 7.81 (m， 2 H) 7.89 (d， /=9.09 Hz， 1H) 8.91 (s，2H)12.59 (s， 1 H)。4-110 3-环戊基-2-[4-(哌溱-l-磺酰基)-苯基卜N-(5-哌溱-l-基-噻唑并 [5，4-bj吡咬-2-基)-丙酰胺MS M+l 585， NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.09 - 1.20 (m， 1 H) 1.14 (dd， J=14,78， 3.92 Hz， 1 H) 1.45 (dd， J=7.33， 4.80 Hz， 2 H) 152 - 1.63 (m, 1 H) 1.58 (d， J=7.83 Hz， 2 H) 1.76 (ddd， J-19.26, 7.01， 6.82 Hz, 3 H) 2.16 (d， J-7.07 Hz， 1 H) 3.14 (d, J-11.37 Hz， 11 H) 3.78 (br. s,， 1 H) 3.76 (d， J=5.31 Hz， 3 H) 4.17 (t， J-7.58 Hz， 1 H) 7.06 (d， J=9.09 Hz， 1 H) 7.70 - 7.75 (m， 2 H) 7.75画7.81 (m， 2 H) 7.94 (d， J=9.09 Hz， 1 H) 9.05 (br. s" 1 H) 9.25 (br. s., 2 H) 12.66 (s， 1 H)。4-111 3-环戊基-N-[5-(4-甲基-派，秦-1-基)-瘗唑并[5,4-bj吡啶-2-基-2-4-(哌。秦-l-磺酰基)-苯基I-丙酰胺MS M+l 599， NMR (400 MHz， DMSO-d6) 3 ppm 1.09 - 1.21 (m， 2 H) 1.45 (dd， J=7.20， 4.67 Hz， 2 H) 1.52國 1.63 (m， 3 H) 1.76 (td， J=13.89， 6.82 Hz， 2 H) 1.75 (d， J=6.57 Hz， 1 H) 2.15 (t， J=7.71 Hz, 1 H) 2.80 (d， J=4.55 Hz, 3 H) 3.13 (br. s" 9 H) 3.28 (br. s.， 2 H) 3.47 (br. s" 2 H) 4.37 (br. s" 2 H) 7.09 (d， J-9.09 Hz， 1 H) 7.69國7.75 (m, 2 H) 7.75 - 7.81 (m， 2 H) 7.95 (d， J=8.84 Hz， 1 H) 9.01 (br. s" 2 H) 10.85 (br. s" 1 H) 12.66 0， 1 H)。4-112 3-环戊基-2-[4-(哌。秦-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吡啶-3-基-瘗唑并 [5，4-b吡啶誦2-基)-丙酰胺MS M+l 577，H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1.10 - 1.22 (m， 2 H) 1.45 (dd， /=7.33， 4.80 Hz， 2 H) 1.60 (td， /=15.22， 7.20 Hz， 3 H) 1.68 - 1.79 (m， 2 H) 1.79 - 1.86 (m， 1 H) 2.20 (ddd， /=13.20, 7.96， 7.64 Hz， 1 H) 2.67國2.74 (m， 4 H) 2.77 (d， /=4.80 Hz， 4 H) 4.14 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 7,53 (dd, /=8.08， 4.80 Hz, 1 H) 7.71 (q， /=8.76 Hz， 4 H) 8.13 -8.22 (m， 2 H) 8.48 (dt， /=8.08， 2.02 Hz， 1 H) 8.63 (dd， J=4.67， 1.64 Hz， 1 H) 9.30 (d，J=2.27 Hz，lH)。4-113 3-环戊基-2-4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-磺酰基)-苯基卜N-(5-吡 啶-4-基-遙唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺MS M+l 603， NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.43 (d， J=7.33 Hz， 3 H) 1.16 (br. s.， 2 H) 1.24 (s, 1 H) 1.45 (dd， J=7.33， 4.55 Hz， 2 H) 1.53 - 1.65 (m， 3 H) 1.73 (br. s.， 2 H) 1.82 (ddd， J=13.58， 7.07， 6,88 Hz， 1 H) 2.18 (t， J=7.58 Hz， 1 H) 2.63 - 2.71 (m， 2 H) 2.72画2.83 (m， 4 H) 4.08 - 4.16 (m， 1 H) 7.65 - 7.74 (m， 3 H) 7.70 (d， J=5.31 Hz， 3 H) 8.10 (d， J=6.32 Hz， 1 H) 8.10 (d， J=2.78 Hz， 1 H) 8.22 (s， 2 H) 8.70 (d， J=6.06 Hz, 1 H) 8.70 (d， J=3.03 Hz， 1 H)。4-114 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌"秦-l-磺酰基)-苯基-N-(5-三氟甲基-噻唑 并5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺MS MH+ = 582， 'H NMR (400 MHz， DMSO-D6) 6 ppm 1.15-1.30 (m， 2 H) 1.45-1.55 (m， 2 H) 1.58-1.68 (m， 3 H) 1.73 - 1.83 (m， 2 H) 1.88國1.94(m， 1H) 2.19 - 2.30 (m， 1 H) 2.60-2.70 (m， 2H) 2.79 (s， 3 H) 3.12-3.33 (m， 2 H) 3.46 (s， 2 H) 3.81-3.87 (m， 2 H) 4.28 (t， J=7.8 Hz， 1H) 7,80 (d， J=8.3 Hz， 2 H) 7.86 (d, J-8.3 Hz， 2 H) 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H) 8.40 (d, J=8.4 Hz， 1H) 10.26 (宽的s， 1H)4-115 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌。秦-1-磺酰基)-苯基-1\-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基-丙酰胺MS MH+ = 613， NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1,15 (br. s" 2 H) 1.37 - 1,48 (m, 4 H) 1.57 (br. s" 3 H) 1.78 (d， /=17.18 Hz， 1 H) 1.77 (d， /=6.06 Hz， 2 H) 1.88 (br. s" 2 H) 2.16 (d， /=12.88 Hz， 1 H) 2.76 (s， 3 H) 3.15 (br. s" 2 H) 3.43 (t， /=11.24 Hz, 5 H) 3.40 (br. s" 1 H) 3.88 (br. s,， 4 H) 4.03 - 4.12 (m， 1 H) 6.58 (d， /=8.84 Hz， 1 H) 7.72 (d， /=7.58 Hz, 2 H) 7.68 (s， 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 2 H) 12.40 (s， 1 H)4-116 3-环戊基-N-[5-(4- 二甲基氨基-苯基)-噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基1_2-[4-(4-曱基-哌溱-1-磺酰基)-苯基1-丙酰胺MS MH+ = 633， 、I NMR (400 MHz， DMSO-d6) S ppm 1.16 (br. s" 2 H) 1.45 (dd， /=7.45， 4.93 Hz， 2 H) 1.60 (d， /=8,08 Hz， 3 H) 1.75 (br. s.， 1 H) 1.73 (d， /=3.79 Hz， 1 H) 1.84 (d， /-7.07 Hz， 1 H) 2.18 (t， Hz， 1 H) 2.76 (s， 3 H) 2.98 (s， 6 H) 3.15 (br. s"2 H) 3.45 (br. s.， 4 H) 3.80 (br. s,， 2 H) "6 (t， /=7.58 Hz， 1 H) 6.80 (d， /-9.09 Hz， 2 H) 7.72 - 7.82 (m, 4 H) 7,97 (d， /=8.84 Hz， 2 H) 7.92 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 8.06 (d， /=8.59 Hz， 1 H) 12.80 (s， 1 H)4-117 4-(2-{3-环戊基-2-4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基j-丙酰基氨基}-噢唑并[5,4-b吡啶-5-基)-苯甲酸MS MH+ = 634, ^ NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1,14 (d， 《/=6.32 Hz， 2 H) 1.37 - 1.48 (m， 1 H) 1.43 (dd，/=7.33， 4.55 Hz， 2 H) 1.62 (d， /=7.33 Hz， 1 H) 1.56 (d， /=2.53 Hz， 2 H) 1.68 -1.79 (m， 3 H) 2.10 (s， 3 H) 2.16 (dd， /=7.33， 5.81 Hz， 1 H) 2.32 (t, /=4.17 Hz， 4 H) 2.87 (br. s" 4 H) 3.91 (br. s" 1 H) 7.67 (s， 4 H) 7.94 (d， /=8.34 Hz, 3 H) 7.90 (s， 1 H) 8.01 - 8.07 (m， 2 H)在此将本说明书中提到的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美 国专利申请公开说明书、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专 利公开出版物都全文引入作为参考。从前面的描述可以意识到，尽管本文为了解释的目的已经描述了本发 明的具体实施方案，但可进行各种修饰而不偏离本发明的精神实质和范围。因此，本发明除了所附的权利要求之外不受任何限制。
权利要求
1. 式(I)化合物其中Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环；或者Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环；R1和R2彼此独立地是氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离的或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、芳基或杂环基；或者R2不存在；R3是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；R4是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；R5是氢、任选取代的烷基或环烷基；R6是-(CR7R8)m-W-R9，其中R7和R8彼此独立地是氢、任选取代的烷基或环烷基；或者R7和R8合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环；m是0或1至5的整数；W是-NR10-，其中R10是氢、任选取代的烷基或杂环基；或者R10是-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中R11和R12彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R13是氢或低级烷基；或者<pb pnum="1"/>R13和R12合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环；或者W不存在；R9是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者R9和R10合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环；或者R6和R5合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环，该环可任选地被取代，或可含有1至3个选自氧、氮和硫的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
2、权利要求l所述的化合物，其中Ri和R2彼此独立地是氢、卣素、氰基、硝基、任选取代的烷基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离的或酯化的羧基、氨基甲酰 基、氨磺酰基、任选取代的氨基、芳基或杂环基；或者R2不存在；R3是环戊基；R4是氢；Rs是氢或低级烷基； R6A-(CR7R8)m-W-R9,其中R7和Rs独立地是氢或任选取代的低级烷基；m是0或l至5的整数；W是-NR,o-，其中R^是氢或低级烷基；或者R!o是-C(O)R"、陽C(0)0Ru或-C(0)NRuR,3,其中Ru和Ru彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ru是氩或低级烷基；或者R!3和R，2合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成5-至7-元环；或者 W不存在；R9是氢、任选取代的d-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和R^合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成5-至7-元环；或者 R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4-至7-元环，该环可任选地4皮取代，或可含有1至3个选自氧、 氮和硫的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
3、权利要求2所述的化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 4</formula>Rs是氢或低级烷基；R6是-(CR7Rs)m-W-R9，其中R7和Rs是氢； m是2至5的整数； W是-NRnr，其中Rw是氢或低级烷基；或者R!o是-C(O)Rn、國C(0)ORn或-C(0)NR2R^，其中Rn和Ru彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R,3是氢或低级烷基；或者Ru和R12合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮 原子一起形成5-至7-元环；或者 W不存在；R9是氢、任选取代的d-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和R^合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
4、权利要求3所述的化合物，其是式(IA)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(1A)其中R!是氢、卤素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基； R2不存在；Rs是氬或低级烷基；R9是氢、任选取代的d-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基； Rio是氢或低级烷基；或者Rn)是-C(O)Rn、 -C(O)ORn或-C(O)NRuRu，其中Rn和Ru彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ru是氢或低级烷基；或R"和Ru合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环；或 Rjo和R9合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
5、权利要求4所述的化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 6</formula>和<formula>formula see original document page 6</formula>或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐,
6、权利要求2所述的化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自:R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4-至7-元环，该环可任选地被取代，或可含有1至3个选自氧、 氮和硫的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
7、权利要求6所述的化合物，其是式(IB)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Ri是氢、离素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基； R2不存在；R14是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂 芳烷基；或者R14;i-c(o)R19、 -<:(0)0尺19或-<:(0^11201121，其中Rw和R2o彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R:n是氢或低级烷基；或者R"和R2c合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环； R15、 R16、 Rn和R^彼此独立地是氢、卣素、羟基、烷氧基、游离的或 酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷 基或杂环基； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
8、权利要求7所述的化合物，其中 Q与它所连接的>^和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 7</formula>和<formula>formula see original document page 8</formula>或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐,
9、权利要求8所述的化合物，其中 R"是甲基；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐,
10、 权利要求8所述的化合物，其中R14、 R1S、 R16、 Rn和R!8彼此独立地是氢或甲基； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
11、 权利要求6所述的化合物，其是式(IC)的化合物(ic)<formula>formula see original document page 8</formula>其中R,是氢、卣素、氰基、三氟曱基、烷氧基、烷硫基或羧基； R2不存在；R22是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者 R22是画C(0)Rw、《(0)0议19或-(:(0) 11201121，其中Rw和R20彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R21是氢或低级烷基；或者Ru和R2o合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环；R23、 R24、 R25和R26彼此独立地是氢、卣素、羟基、烷氧基、游离的或酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷 基或杂环基；或者R22和R25合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮和碳原子一起形成4-至7-元环；或者R2S和R26合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
12、权利要求ll所述的化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环，其选自<formula>formula see original document page 9</formula>或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐,
13、权利要求2所述的化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自<formula>formula see original document page 10</formula>Rs是氢或低级烷基；R6是-(CR7Rs)m-W-R9，其中R7和Rs是氢； m是2至5的整数； W是-NRkt，其中R^是氢或低级烷基；或者R!o是-C(O)Rn、 -(:(0)01111或-(:(0^11121113，其中Rn和Ru彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ru是氢或低级烷基；或者Ru和Ri2合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮 原子一起形成5-至7-元环；或者W不存在；R9是氢、任选取代的C,-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和R,o合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
14、权利要求13所述的化合物，其是式(IA)的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中Rj是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基；r2不存在；Rs是氢或低级烷基；R9是氢、任选取代的c,-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基； R^是氢或低级烷基；或者Rk)是-c(o)Rh、 -(:(0)01^ 或-<:(0^1^21113，其中Rn和Ru彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； Ru是氢或低级烷基；或Ru和R!2合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环；或 R,o和R9合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成5-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。(IA)
15、权利要求14所述的化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自<formula>formula see original document page 11</formula>和或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐,
16、权利要求2所述的化合物，其中Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元环，该环可任选地被取代，或可含有1至3个选自氧、 氮和^L的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
17、权利要求16所述的化合物，其是式(IB)的化合物(旧)其中R!是氢、卣素、氰基、三氟曱基、烷氧基、烷硫基或羧基; R2不存在；R14是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者 R"是画C(0)R,9、 -<:(0)0议19或画(:(0^112(^21，其中R,9和R20彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2!是氢或低级烷基；或者R"和R2o合在一起是亚烷基，所迷的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环； R15、 R16、 Rn和R^彼此独立地是氢、卣素、羟基、烷氧基、游离的或 酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷 基或杂环基； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
18、权利要求17所述的化合物，其中 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
19、 权利要求18所述的化合物，其中 R"是甲基；或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
20、 权利要求18所述的化合物，其中R"、 Ris、 Ri6、 Rn和R,8彼此独立地是氢或曱基; 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
21、权利要求16所述的化合物，其是式(ic)的化合物(ic)R!是氢、卣素、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷硫基或羧基； R2不存在；R22是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂 芳烷基；或者R22是-c(o)r！9、 -(:(0)0议19或-(:(0^112(^21，其中Rw和R20彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R2i是氢或低级烷基；或者R^和R2G合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子 一起形成5-至7-元环；R23、 R24、 R25和R26彼此独立地是氢、卤素、羟基、烷氧基、游离的或酯化的羧基、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或杂环基；或者R22和R25合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮和碳原子一起形成4-至7-元环；或者R25和R26合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3-至7-元环； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
22、权利要求21所述的化合物，其中 q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环，其选自或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
23、 激活哺乳动物的葡萄糖激酶活性的方法，该方法包括向有此需要 的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
24、 治疗哺乳动物中与葡萄糖激酶活性有关的病症的方法，该方法包 括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
25、 权利要求24所述的方法，该方法包括将治疗有效量的所述化合 物和治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药联合施 用。
26、 用于治疗糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的方法，该方法包括向 需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
27、 包含治疗有效量的权利要求l所述的化合物和一种或多种可药用 栽体的药物组合物。
28、 用于治疗糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的权利要求27所述的药 物组合物。
29、 包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物和治疗有效量的抗糖 尿病药、降血脂药、抗肥胖药或抗高血压药的组合的药物组合物。
30、 用于治疗糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖的权利要求29所述的药 物组合物。
31、 用作药物的权利要求27或29所述的药物组合物。
32、 权利要求27或29所述的药物组合物在制备用于治疗与葡萄糖激 酶活性有关的病症的药物中的用途。
33、 权利要求l所述的化合物在制备用于治疗与葡萄糖激酶活性有关 的病症的药物组合物中的用途。
34、 权利要求32或33所述的用途，其中与葡萄糖激酶活性有关的病 症选自糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
35、 用作药物的权利要求l所述的化合物。
36、 式(I)化合物其中Q与它所连接的碳和氮原子一起形成5-至6-元的单环杂芳环；或者 Q与它所连接的碳和氮原子一起形成9-至10-元的二环杂环； R和R2彼此独立地是氢、卣素、氰基、硝基、任选取代的烷基、任选 取代的链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离 的或酯化的羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、任选取代的氨基、芳基、 芳氧基或杂环基；R3是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；R4是氢、卣素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；Rs是氢、任选取代的烷基或环烷基；R6是-(CR7Rs)m-W-R"其中R7和Rs彼此独立地是氢、任选取代的烷基或环烷基；或者R7和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的碳原子一 起形成3-至7-元环；m是0或1至5的整数；W是-NR,。-，其中R，o是氢、任选取代的烷基或杂环基；或者 Rio是-C(O)R"、 -C(O)OR"或-C(O)NRuRu，其中Ru和Ri2彼此独立地是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基； R,3是氢或低级烷基；或者Ru和Ru合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮 原子一起形成4-至7-元环；或者 W不存在；R9是氩、任选取代的d-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者 R9和R1C合在一起是亚烷基，所迷的亚烷基与它们所连接的氮原子一 起形成4-至7-元环；或者 R6和Rs合在一起是亚烷基，所述的亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4-至7-元环，该环可任选地被取代，或可含有1至3个选自氧、 氮和疏的其它杂原子，或者可以是另一个环的一部分； 或其对映体；或其对映体混合物；或其可药用盐。
37、权利要求36所述的化合物，其中该化合物选自 3-环戊基-N-异喹啉-l-基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-丙酰胺；3-环戊基-N-(l-曱基-lH-苯并咪唑-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯 基J-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基l-N-l,3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺； 3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-N-喹啉-2-基-丙酰胺； N-(6-氯-p达噪-3-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-丙酰胺； 3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺； 2- {3-环戊基-2- [4-(4-甲基-哌溱-1 -磺酰基)-苯基I-丙酰基氨基}-噻唑-4-甲酸；2- [3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并 [5，4-cj吡啶-5-曱酸叔丁酯；3- 环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-]\-(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-(:1吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-曱基-4，5,6，7-四氢-噻唑并[5，4-cI 吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-1^-吡溱-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(6-三氟曱基-他啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨碌酰基-苯基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；6-[3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基-烟酸；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-派溱-l-磺酰基)-苯基-N-(lH-四唑-5-基)-丙酰胺；N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2- [4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基1-^(4-曱基-噻唑-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(lH-吲唑-3-基)-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-N-(5-三氟甲基-[l，3，41噻二唑-2-基)-丙酰胺；N-(5-溴-噻唑并[5,4-bj吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯 基]-丙酰胺；6-{3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基l-丙酰基氨基}-烟酸；(2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-1-磺酰基)-苯基1-丙酰基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-丙酰胺； N-(6-溴-苯并噻唑-2-基)-3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基l-丙酰 胺；3-环戊基-]\-(6-曱磺酰基-苯并噻唑-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌噪-l-磺酰基)-苯 基-丙酰胺；3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基j-N-(5-苯氧基-噻唑并5，4-bl吡 啶-2-基)-丙酰胺；(2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-丙酰基氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；2-{3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌"秦-l-磺酰基)-苯基]-丙酰基氨基}-苯并瘗唑-6-曱酸乙酯；2-{3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基I-丙酰基氨基}-苯并噻唑-6-甲酸；2-{(11)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基卜丙酰基氨基}-苯并噻唑 -6-甲酸；2-{3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基卜丙酰基氨基}-苯并噻唑-6-甲酸；2- ((R)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-旅溱-l-磺酰基)-苯基]-丙酰基氨基)-苯并噻唑 -6-曱酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；3-(2-((R)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基]-丙酰基氨基}-苯并 噻唑-6-羰基)-氨基-丙酸；3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基j-N-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-丙酰胺；N-(5-氯-噻唑并[5，4-W吡啶-2-基)-3-环戊基-2-4-(4-曱基-哌噪-l-磺酰基)-苯 基]-丙酰胺；(2-(3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-丙酰基氨基)-噻唑并5,4-b] 吡啶-5-基氧基)-乙酸；3-环戊基-N-(5-氟-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯 基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基-N-(5-乙烯基-噻唑并[5，4-bj吡 咬-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-乙基-噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基j-丙酰胺；3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基l-N-(5-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-W 吡咬-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌噪-l-磺酰基)-苯基I-N-(5-吡啶-3-基-噻唑并[5，4-bj 吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基卜N-(5-苯基-噻唑并[5，4-bl吡啶 -2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌。秦-l-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻 唑并[5，4-b]吡咬-2-基)-丙酰胺；3- 环戊基->[-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-噻唑并5,4-bj吡啶-2-基-2-[4-(4-曱基-哌 。秦-l -磺酰基)-苯基]-丙酰胺；4- (2-{3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基l-丙酰基氨基)-噻唑并 [5，4-b吡啶-5-基氧基)-丁酸；3-环戊基-N-{5-[(2-甲氧基-乙基)-曱基-氨基卜噻唑并I5，4-b吡啶-2-基}_2-[4-(4-曱基-哌噪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-(2-KR)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-丙酰基氨基)-噻唑并5，4-b吡啶-5-基氧基)-2，2-二甲基-丙酸；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-1-磺酰基)-苯基1-]\-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-噻唑 并[5，4-b]吡咬-2-基-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基l-N-(5-哌啶-l-基-噻唑并5，4-bj 吡啶-2-基)-丙酰胺；2- ((R)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基I-丙酰基氨基}-噻唑并5，4-bj吡啶-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺3- 环戊基-N- [5-((2R，6S)-2，6- 二曱基-吗啉-4-基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]_2-[4-(4-甲基-哌嚷-l-磺酰基)-苯基l-丙酰胺；3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-N-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-噻唑 并[5，4-bj吡啶-2-基-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-乙炔基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰 基)-苯基卜丙酰胺；3-环戊基-2-4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基I-N-(5-嘧啶-5-基-噻唑并[5，4-b] p比咬-2-基)-丙酰胺；2-(3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-l-磺酰基)-苯基I-丙酰基氨基)-噻唑并[5，4-b
吡咬-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；2- (3-环戊基-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基l-丙酰基氨基卜噻唑并[5，4-b
吡啶-5-甲酸二甲基酰胺；3- 环戊基-^[5-(2-羟基-乙氧基)-噻唑并[5,4-131吡啶-2-基-2-[4-(4-甲基-哌嗪 -l-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并5，4-b] 吡"定-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基卜N-[5-(吗啉-4-羰基)-噻唑并 [5，4-b]吡啶-2-基l-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-异丙氧基-噻唑并5,4-bl吡啶-2-基)-2-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰 基)-苯基卜丙酰胺；N-(5-千基-漆唑并[5，4-b吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌,-l-磺酰基)-苯基I-丙酰胺；N-(5-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基I-丙酰胺；3-环戊基-1^-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基1-2-4-(4-甲基-哌漆-l-磺酰基)一苯基j-丙酰胺；2- [3-氯-4-(4-甲基-哌溱-1 -磺酰基)-苯基卜1\-(5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-环戊基-丙酰胺；1\-(5-溴-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-哌溱-1-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基l-丙酰胺；3- 环戊基-2- [4-(4-甲基-哌"秦-l-磺酰基)-3-三氟曱基-苯基-豚[5-(4-甲基-哌嗪 -l-基)-噻唑并5，4-bl吡啶-2-基I-丙酰胺；2- [3-氯-4-(4-曱基-哌漆-l-磺酰基)-苯基-3-环戊基-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并 [5，4-b吡咬-2-基)-丙酰胺；3- 环戊基-N-[5-(2-环丙基-吡啶-4-基)-噻唑并5，4-b吡啶-2-基卜2-[4-(4-甲基-哌溱-l-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；N-(5-氯-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-3-环己基-2-4-(4-甲基-哌噪-l-磺酰基)-苯 基]-丙酰胺；2- [3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基j-3-环戊基-N-[5-(^曱基-哌嗪-l-基)-瘗唑并[5,4-b吡啶-2-基-丙酰胺；(S)-4-(4-[2-环戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基1-苯磺酰基}-1-甲基-哌嗪-2-曱酸；3- 环戊基-2-[4-((S)-3，4-二曱基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基卜N-(5-吡啶-4-基-噻唑 并[5,4-1)吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-4-((S)-3，4-二甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基卜N-(5-吗啉-4-基-噻唑 并[5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺；(S)-4-(4-2-环戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并5，4-bj吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基卜苯磺酰基}-1 -甲基-哌溱-2-曱酸甲酯；(R)4-H-[2-环戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并[S，4-b吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙 基l-苯磺酰基)-l-曱基-哌嗪-2-曱酸甲酯；(R)-4-(4-[2-环戊基-l-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5,4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙 基]-苯磺酰基H-曱基-哌嗪-2-曱酸；2-((R)-3-环戊基-2-[4-(2-曱氧基-乙基氨磺酰基)-苯基卜丙酰基氨基}-苯并噻 唑-6-曱酸；2- ((议)-3-环戊基-2-{4-[(2-曱氧基-乙基)-甲基-氨磺酰基l-苯基)-丙酰基氨基)-苯并噢唑-6-曱酸；(R)-N-(5-氯-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺酰 基)-苯基j-丙酰胺；N-(5-溴-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基)-3-环戊基-2-4-(4-曱基-4，7-二氮杂-螺[2.5
辛烷-7-磺酰基)-苯基j-丙酰胺；3- 环戊基-2-[4-(4-曱基-4，7-二氮杂-螺2.5I辛烷-7-磺酰基)-苯基j-N-(5-吡啶 -4-基-蓉唑并[5，4-b吡咬-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-磺酰基)-苯基I-N-[5-(4-甲 基-哌嗪-l-基)-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基-丙酰胺；(R)-3-环戊基-2-[4-(4-曱基-4，7-二氮杂-螺[2.5j辛烷-7-磺酰基)-苯基l-N-(5-吡 啶-4-基-噻唑并5，4-bj吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)-2-[4-(3，3，4-三甲基-哌嗪 -l-磺酰基)-苯基j-丙酰胺；2- (4-丁酰基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)-丙酰胺；3- 环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-W吡啶-2-基)-2-(4-[4-(2-氧代-2-哌啶-l-基 -乙基)-哌溱-l-磺酰基]-苯基卜丙酰胺；3- 环戊基-2-{4-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-哌嗪-1-磺酰基1-苯基}-1^-(5-甲 氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺；l-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯 磺酰基}-哌啶-4-甲酸；l-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基卜苯 磺酰基}-咪啶-3-甲酸；((8)-1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-1>1吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙基-苯磺酰基}-吡咯烷-2-基)-乙酸；4- (4-2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并5，4-bl吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基卜苯 磺酰基}-哌溱-2-甲酸；1-{4-[2-环戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基-苯 磺酰基}-4-曱基-哌"秦-2-甲酸；l一(4-[2-环戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基-苯 磺酰基}-哌溱-2-曱酸；1-{4-[2-环戊基小(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基卜苯 磺酰基}-吡咯烷-3-甲酸；4-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙基]-苯 磺酰基}-1-曱基-哌溱-2-甲酸；(2-[3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-丙酰基氨基I-噻唑并[5,4-bj吡啶 -5-基氧基}-乙酸；N-(5-氨基甲酰基曱氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-二乙基氨 磺酰基-苯基)-丙耽胺；3-(4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5,4-bl吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙基-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-基)-丙酸；(R)-l-(4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-bj吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基-苯磺酰基}-哌啶-2-甲酸；(S)-l-(4-[2-环戊基-l-(5-曱氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌啶-2-甲酸；3- (4-{4-[2-环戊基-1-(5-曱氧基-噻唑并[5,4-1)1吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙基-苯磺酰基卜哌溱-l-基)-丙酸；4- (4-(4-[2-环戊基-l-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基氨基曱酰基)-乙基卜 苯磺酰基}-哌溱-1-基)-4-氧代-丁酸；3-环戊基-2-[4-((S)-3-甲基-哌。秦-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吗啉-4-基-噻唑并5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-4-((8)-3-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-苯基-N-(5-吡啶-4-基-噻唑并 [5，4-bl吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基l-2-[4-(哌嗪-l-碌酰基)-苯基I-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(哌噪-l-磺酰基)-苯基-N-(5-乙烯基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺；S-环戊基-2-[4-(哌嗪画l-磺酰基)-苯基j-N画(5醫吡啶國4-基-噻唑并[5，4-b吡啶-2曙 基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-吗啉-4-基-噻唑并[5，4-b吡啶-2-基)-2-l4-(哌"秦-l-磺酰基)-苯 基l-丙酰胺；3-环戊基-2-4-(哌。秦-1-磺酰基)-苯基卜]\-(5-哌噪-1-基-噻唑并5，4-131吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-[5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-噻唑并5，4-b吡啶-2-基j-2-4-(哌噪-l-磺 酰基)-苯基卜丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(哌嗪-l-磺酰基)-苯基l-N-(5-吡啶-3-基-噻唑并[5，4-bl吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-磺酰基)-苯基l-N-(5-吡啶-4-基-噻 唑并[5，4-b吡啶-2-基)-丙酰胺。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，该化合物是葡萄糖激酶活性的激活剂，因此可用作用于治疗葡萄糖激酶介导的病症的治疗剂。因此式(I)化合物可用于预防和治疗糖耐量降低、2型糖尿病和肥胖。
文档编号C07D277/82GK101273015SQ200680035674
公开日2008年9月24日 申请日期2006年9月28日 优先权日2005年9月30日
发明者G·R·贝伯恩尼茨 申请人:诺瓦提斯公司