专利名称：制备β-内酰胺酶抑制剂的方法
技术领域：
本发明涉及制备β-亚烷基青霉烯衍生物的方法，所述衍生物可为重要的广谱β-内酰胺酶抑制剂和抗菌剂。
背景技术：
β-内酰胺酶是由细菌产生的酶，其水解β-内酰胺抗生素且因而充当细菌抗性的主要原因。青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)是诊所中最频繁和广泛使用的β-内酰胺抗生素。然而，不同病原体对β-内酰胺抗生素发展出抗性对维持细菌感染的有效治疗具有破坏性效应。(Coleman，K.Expert Opin.Invest.Drugs 1995，4，693；Sutherland，R.I 1995，23(4)，191；Bush，K.Curr.Pharm.Design 1999，5，839-845)。与细菌对β-内酰胺抗生素发展出抗性有关的最显著的已知机制是产生A类、B类和C类丝氨酸β-内酰胺酶。这些酶降解β-内酰胺抗生素，导致抗菌活性损失。A类酶优先水解青霉素，而C类内酰胺酶具有偏好头孢菌素水解的底物概况。(Bush，K.，Jacoby，G.A.，Medeiros，A.A.，Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，1211)。迄今为止已报导超过250种不同的β-内酰胺酶(Payne，D.J.，Du，W.and Bateson，J.H.，Exp.Opin.Invest.Drugs2000，247)且对于新一代广谱β-内酰胺酶抑制剂存在需要。细菌对这些抗生素的抗性可通过投与β-内酰胺抗生素以及抑制这些酶的化合物而大大降低。
诸如克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)的市售β-内酰胺酶抑制剂均有效抵抗产生A类的病原体。克拉维酸与阿莫西林(amoxicillin)和替卡西林(ticarcillin)组合使用；类似地，舒巴坦与氨苄西林(ampicillin)组合使用且他唑巴坦与哌拉西林(piperacillin)组合使用。已阐明使A类β-内酰胺酶(诸如PCI和TEM-1)失活的机制。(Bush，K.Antimicroh.Agents Chemother.1993，37，851；Yang，Y.，Janota，K.，Tabei，K.，Huang，N.，Seigal，M.M.，Lin.Y.I.，Rasmussen，B.A.and Shalaes，D.M.J.Biol.Chem.2000，35，26674-26682)。然而，这些化合物对于抵抗产生C类的生物体无效。
因此，对于β-内酰胺酶抑制剂、合成β-内酰胺酶抑制剂的方法和合成适用于制备β-内酰胺酶抑制剂的中间物的方法存在需要。
本发明针对这些和其它重要目的。
发明内容
在一实施例中，本发明提供合成式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中A′为
且其中Z1-Z6、Y1-Y3、W1-W3和t如下文所定义。
在一实施例中，本发明的方法包含在有效达成环化的条件下使式(III)化合物 D——NH2 (III) 或其医药学上可接受的盐反应， 其中D为
且其中Z1-Z5、Y1-Y3、W1-W3和t如下文所定义， 由此提供式(II)的醛。
在另一实施例中，本发明提供合成式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中Z6、Y1-Y3、W2-W3和t如下文所定义。
在一实施例中，本发明的方法包含在有效达成环化的条件下使式(VII)化合物
或其医药学上可接受的盐反应， 由此提供式(III)的胺
或其医药学上可接受的盐， 和在有效达成环化的条件下使式(III)化合物或其医药学上可接受的盐反应，由此提供式(II)的醛或其医药学上可接受的盐；其中Y1-Y3、W2-W3和t如下文所定义。
在一实施例中，本发明提供合成式(VII)化合物的方法
其中Z为卤素，诸如溴、氯或碘，且R13为视情况经取代的烷基或芳烷基，所述合成方法通过在卤化剂和于乙腈中的约1％到约100％(v/v)甲醇存在下使式(VIII)化合物反应来进行
由此提供式(VII)化合物。
在一实施例中，本发明提供合成式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中A、B和R5如下文所定义。
无
具体实施例方式 定义 如本文所使用的术语“(C1-C6)烷基”指的是具有1到6个碳原子的直链或支链饱和烃；在一实施例中，具有1到5个碳原子；在一实施例中，具有1到4个碳原子；在一实施例中，具有1到3个碳原子；在一实施例中，具有1到2个碳原子；在一实施例中，具有1个碳原子。代表性(C1-C6)烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。在一实施例中，(C1-C6)烷基视情况经取代。因此，如本文所使用的“(C2-C4)烷基”指的是具有2到4个碳原子且可能如对于(C1-C6)烷基所指视情况经取代的直链或支链饱和烃。
如本文所使用的术语“(C2-C6)烯基”指的是具有2到6个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃；在一实施例中，具有2到5个碳原子；在一实施例中，具有2到4个碳原子，在一实施例中；具有2到3个碳原子；在一实施例中，具有3个碳原子。在一实施例中，(C2-C6)烯基具有一或两个双键。(C2-C6)烯基部分可能以E或Z构形存在且本发明的化合物包含这两种构形。在一实施例中，(C2-C6)烯基视情况经取代。类似地，如本文所使用的“(C2-C8)烯基”指的是具有2到8个碳原子且可能如对于(C2-C6)烯基所指视情况经取代的直链或支链饱和烃。
如本文所使用的术语“(C2-C6)炔基”指的是具有2到6个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃；在一实施例中，具有2到5个碳原子；在一实施例中，具有2到4个碳原子，在一实施例中；具有2到3个碳原子；在一实施例中，具有3个碳原子。在一实施例中，(C2-C6)烯基视情况经取代。
如本文所使用的术语“保护基”指的是暂时阻断化合物中诸如羧基、醇或胺的反应性位点的部分。通常，这样做以便化学反应可在多官能化合物中的另一反应性位点处进行或另外使化合物稳定。在一实施例中，保护基可通过化学反应选择性移除。示范性羧基保护基为酯基。酯保护基包括(但不限于)苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)和二苯甲醇。参见Greene和Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons(1991)。
如本文所使用的术语“芳基”指的是芳族烃部分，例如6-14个碳原子，例如选自苯基、α-萘基、β-萘基、联苯、蒽基、四氢萘基、茀基、二氢茚基、伸联苯基和二氢苊基。在一实施例中，芳基视情况经取代。
如本文所使用的术语“有效…的条件”指的是对于合成有机化学领域的技术人员显而易见的合成反应条件。
除非另外指定，否则如本文所使用的术语“环烷基”指的是三元到七元饱和或部分不饱和碳环；在一实施例中，具有7个碳原子；在一实施例中，具有6个碳原子，在一实施例中，具有5个碳原子；在一实施例中，具有4个碳原子；在一实施例中，具有3个碳原子。环烷基的任何合适环位置可与所定义的化学结构共价键联。示范性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在一实施例中，环烷基视情况经取代。
如本文所使用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的术语“杂芳基”指的是具有一或两个环的芳族杂环系统，例如具有5-14个环成员(在一些实施例中，具有5-10个环成员，在一些实施例中，具有5-8个环成员)和1-3个选自O、N和S的杂原子。示范性杂芳基包括(但不限于)(1)呋喃、呋吖基、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、嘧啶基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、哒嗪基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉；(2)双环芳族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine)(a)与具有一个氮原子的6元芳族杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5元或6元芳族杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧或一个硫原子的5元芳族杂环稠合；或(d)与具有一个选自N、O或S的杂原子的5元芳族杂环稠合。在一实施例中，杂芳基视情况经取代。
除非另外指定，否则如本文所使用的术语“杂环基”或“杂环”指的是三到十四元饱和、部分饱和或不饱和环烷基，其中环碳原子中的一个到四个已独立地经N、O或S原子置换。在一些实施例中，环烷基为三元到十元基团。在一些实施例中，环烷基为三元到七元基团。杂环的任何合适环位置可与所定义的化学结构共价键联。示范性杂环基团包括(但不限于)氮杂环庚烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、高哌嗪基、咪唑啶基、咪唑啉基、异噻唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑啶基、啡啶基、啡啉基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、硫代吗啉基、三嗪基和三唑基。在一实施例中，杂环基团视情况经取代。
如本文所使用的术语“经分离和纯化”指的是与反应混合物或天然来源的其它组分分离。在某些实施例中，分离物含有以分离物的重量计至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。
如本文所使用的术语“视情况经取代”指的是经一个或多个取代基取代。在一实施例中，“视情况经取代”指的是经以下可能取代基中的一个或多个(相同或不同)取代-NO2、-未经取代的芳基、-未经取代的杂芳基、-C(O)-O-未经取代的烷基、-O-未经取代的烷基、-烷基-O-未经取代的烷基、-O-(C2-C4)-O-未经取代的烷基、-CN、-卤素、-羟基、-N(R′)2、-三氟甲基、-三氟甲氧基、经未经取代的芳基取代的烷基、经未经取代的烷基取代的芳基、-烷基-NR′2、-(C1-C6)烷基-OH、-烷基-O-未经取代的烷基、-S-未经取代的烷基、-SO2NR′2、-SO2NHR′、-CO2H、-CON(R′)2、-O-未经取代的芳基、-O-未经取代的杂芳基、-S-未经取代的芳基、-S(O)-未经取代的芳基、-S(O)2-未经取代的芳基、-烷基-O-烷基-N(R′)2、-烷基-芳基-O-烷基-N(R′)2、未经取代的(C1-C6)-烷基、未经取代的(C2-C6)烯基、未经取代的(C2-C6)炔基、未经取代的环烷基、-O-烷基-O-未经取代的烷基、-S-未经取代的杂芳基、-S(O)未经取代的杂芳基和-S(O)2-未经取代的杂芳基；其中各R′独立地为氢、(C1-C6)未经取代的烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基、经未经取代的烷基取代的芳基、经未经取代的芳基取代的烷基、经未经取代的杂芳基取代的烷基或经未经取代的烷基取代的杂芳基。
如本文所使用的术语“医药学上可接受的盐”指的是酸和本发明的化合物的碱性氮原子的盐。示范性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、氢氯酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、邻苯二甲酸盐和双羟萘酸盐。如本文使用的术语“医药学上可接受的盐”也指的是本发明的具有酸性官能基(诸如羧酸官能基)的化合物和碱的盐。示范性碱包括(但不限于)包括钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；诸如铝和锌的其它金属的氢氧化物；氨、有机胺，诸如未经取代或经羟基取代的单、二或三烷基胺、二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、双或三(2-OH-(C1-C6)烷基胺)，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸和其类似物。术语“医药学上可接受的盐”也包括本发明的化合物的水合物。
如本文所使用的以下缩写的意思是Et2O的意思是乙醚；EtOAc的意思是乙酸乙酯；NMR的意思是核磁共振；THF的意思是四氢呋喃。
合成式(11)化合物的方法 在一实施例中，本发明提供一种合成式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中A′为
其中 Z1-Z6各自独立地为CR2、N、O、S或NR1； Y1-Y3各自独立地为C或N； W1-W3各自独立地为CR4R4、S、S(O)、S(O)2、O或NR1； t为1、2、3或4； R1为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)全氟烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)芳基、、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C3-C7)环烷基、-C(O)-杂环基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)芳基或-C(O)O-(C1-C6)杂芳基；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R2为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-卤基、-CN、-NR6R7、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-芳基、-杂芳基、-CO2R6、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C3-C6)炔基、-(C1-C6)-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-(CH2)2-O-、-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-(C1-C6)全氟烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、胍基、环状胍基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-杂芳基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-芳基取代的-杂芳基、经-O-杂芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R10为-NO2、-芳基、-杂芳基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-O-(C2-C4)烷基、-CN、-卤基、-OH、-NR11R12、-CF3、-OCF3、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的芳基、经-NR11R12取代的-(C1-C6)烷基、经-OH取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO2NR11R12、-SO2NHR11、-CO2H、-C(O)NR10R11、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S(O)-芳基、S(O)2-芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、经-NR11R12取代的(C1-C6)烷基、-S-杂芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基； R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基；或R11、R12和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； R4为氢、-(C1-C6)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7；其中各烷基独立地视情况经R10取代；其限制条件为与同一碳原子结合的两个R4不同时为-OH；或与同一碳原子结合的两个R4共同形成＝O；或两个R4和其所连接的碳原子共同形成视情况具有至多三个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的五元到八元螺系统； R6和R7各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基，其中各-烷基、-芳基或-杂芳基视情况经一个或多个R10取代；或R6、R7和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； 所述方法包含 a)在有效达成环化的条件下使式(III)化合物 D——NH2 (III) 或其医药学上可接受的盐反应， 其中D为
由此提供式(II)的醛。
在一实施例中，所述方法包含使式(III)化合物与式(VII)化合物反应
其中X为离去基且R13为烷基或经取代的烷基，诸如(C1-C6)烷基或C7-C15芳烷基。示范性离去基包括(但不限于)卤素或有机磺酰基氧基，诸如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如对甲苯磺酰基(-OTs)、甲烷磺酰基(-OMs)或三氟甲烷磺酰基(-OTr)。在一实施例中，X为卤素，诸如氯、溴或碘。在一实施例中，X为Br。在一实施例中，R13为甲基。在一实施例中，X为Br且R13为甲基。
在一实施例中，式(III)化合物以其游离碱形式存在。
在另一实施例中，式(III)化合物以医药学上可接受的盐形式存在。
在一实施例中，式(III)化合物的医药学上可接受的盐为氢氯酸盐、氢碘酸盐或氢溴酸盐。
在一实施例中，所述方法包含在不存在碱的情况下使式(III)化合物反应。
在另一实施例中，所述方法包含在碱存在下使式(III)化合物反应。
在一实施例中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
在一实施例中，所述方法包含在选自由下列各物组成的群组的溶剂存在下使式(III)化合物反应乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或其组合。
在一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2和Z3各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y2为N；Y1和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y2为N；Y1和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R1独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在另一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1、Z1、Z3和Z4各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，t为1；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2；Y1和Y2为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；Y1和Y2各自为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1。
在一实施例中，各R1独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R4独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，将式(II)化合物或式(II)化合物的医药学上可接受的盐分离且纯化。
在另一实施例中，本发明提供一种合成式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中 Z6为CR2、N、O、S或NR1； Y1-Y3各自独立地为C或N； W2-W3各自独立地为CR4R4、S、S(O)、S(O)2、O或NR1； t为1、2、3或4； R1为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)全氟烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)芳基、、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C3-C7)环烷基、-C(O)-杂环基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)芳基或-C(O)O-(C1-C6)杂芳基；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R2为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-卤基、-CN、-NR6R7、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-芳基、-杂芳基、-CO2R6、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C3-C6)炔基、-(C1-C6)-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-(CH2)2-O-、-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-(C1-C6)全氟烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、胍基、环状胍基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-杂芳基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-芳基取代的-杂芳基、经-O-杂芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R10为-NO2、-芳基、-杂芳基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-O-(C2-C4)烷基、-CN、-卤基、-OH、-NR11R12、-CF3、-OCF3、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的芳基、经-NR11R12取代的-(C1-C6)烷基、经-OH取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO2NR11R12、-SO2NHR11、-CO2H、-C(O)NR10R11、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S(O)-芳基、S(O)2-芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、经-NR11R12取代的(C1-C6)烷基、-S-杂芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基； R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基；或R11、R12和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； R4为氢、-(C1-C6)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7；其中各烷基独立地视情况经R10取代；其限制条件为与同一碳原子结合的两个R4不同时为-OH；或与同一碳原子结合的两个R4共同形成＝O；或两个R4和其所连接的碳原子共同形成视情况具有至多三个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的五元到八元螺系统； R6和R7各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基，其中各-烷基、-芳基或-杂芳基视情况经一个或多个R10取代；或R6、R7和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； 所述方法包含 a)在有效达成环化的条件下使式(VII)化合物
或其医药学上可接受的盐反应， 由此提供式(III)的胺
或其医药学上可接受的盐，和 b)在有效达成环化的条件下使式(III)化合物反应，由此提供式(II)的醛。
在一实施例中，所述方法包含使式(III)化合物与式(VII)化合物反应
其中X为离去基且R13为烷基或经取代的烷基，诸如(C1-C6)烷基或C7-C15芳烷基。示范性离去基包括(但不限于)卤素或有机磺酰基氧基，诸如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如对甲苯磺酰基(-OTs)、甲烷磺酰基(-OMs)或三氟甲烷磺酰基(-OTr)。在一实施例中，X为卤素，诸如氯、溴或碘。在一实施例中，X为Br。在一实施例中，R13为甲基。在一实施例中，X为Br且R13为甲基。
在一实施例中，式(III)化合物以其游离碱形式存在。
在另一实施例中，式(III)化合物以医药学上可接受的盐形式存在。
在一实施例中，式(III)化合物的医药学上可接受的盐为氢氯酸盐、氢碘酸盐或氢溴酸盐。
在一实施例中，所述方法包含在不存在碱的情况下使式(III)化合物反应。
在另一实施例中，所述方法包含在碱存在下使式(III)化合物反应。
在一实施例中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
在一实施例中，所述方法包含在选自由下列各物组成的群组的溶剂存在下使式(III)化合物反应乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或其组合。
在一实施例中，t为1；W2和W3各自独立地为CR4R4；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W2和W3各自独立地为CR4R4；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W2和W3各自独立地为CR4R4；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W2和W3独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z6为CR2；Y1和Y2各自为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1到3；W2和W3独立地为CR4R4；Z6为CR2；Y1和Y2各自为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1。
在一实施例中，各R1独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R4独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，式(II)化合物为
流程1说明特定式(II)的醛的合成。如流程1中所示，环戊酮的α-溴化产生2-溴环戊酮。可例如按照下文对于流程2中的溴化所概述的程序达成环戊酮的溴化。接着使就地产生的2-溴环戊酮经受硫脲环化以产生氨基噻唑2，将其以其HBr盐的形式分离。所述盐可如以下步骤中所使用或可经中和以产生游离碱。类似地，另一式(II)的醛可通过使2-溴环戊酮经受脲环化来产生。当使用脲实现环化时，形成噁唑化合物(即，化合物2的硫原子经氧原子置换)。
氨基噻唑2和溴丙酮醛二甲基缩醛3的环化可在多种溶剂中进行以提供1，所述溶剂包括例如乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈。当使用2的游离碱时，可添加小于化学计量之量的弱碱(诸如碳酸氢钠)以增加产率。在一些实施例中，弱碱的添加用以使2稳定直到完成利用3的初始烷基化。在一些实施例中，在2与3的反应期间产生足够的酸而使反应混合物变成酸性，且pH值变化可引起二甲基缩醛基团的水解以使1从反应混合物中分离。所属领域的技术人员应认识到，除溴丙酮醛二甲基缩醛3外的反应物可有效获得所需三环产物。举例来说，溴可经另一卤素(例如氯或碘)置换或其它离去基和/或甲氧基可为经取代或未经取代的烷氧基或芳烷氧基。
在另一实施例中，在反应中可使用2的氢氯酸盐或氢溴酸盐。在一些实施例中，也可使用其他弱碱。
可通过使反应混合物的二氯甲烷溶液通过硅胶垫，接着移除所述溶剂来达成1从反应混合物中的分离。根据此反应，1的产率通常为30-35％。
流程1
所属领域的技术人员应认识到流程1可适于制备根据本发明的其它式(II)化合物和式(II)化合物的医药学上可接受的盐。
合成式(VII)化合物的方法 在一实施例中，本发明提供一种合成式(VII)化合物的方法
其中Z为诸如溴、氯或碘的卤素，且R13为烷基或经取代的烷基，诸如(C1-C6)烷基或C7-C15芳烷基。在一实施例中，Z为Br。在一实施例中，R13为甲基。在一实施例中，Z为Br且R13为甲基； 所述方法包含 a)在卤化剂和于乙腈中的约1％到约100％(v/v)甲醇存在下使式(VIII)化合物反应
由此提供式(VII)化合物。在一实施例中，Z为Br且所述反应在溴化剂的存在下进行。
在一实施例中，反应在于乙腈中的约1％到约20％(v/v)甲醇中进行。
在另一实施例中，反应在于乙腈中的约2％到约10％(v/v)甲醇中进行。
在一实施例中，反应在于乙腈中的约3％到约8％(v/v)甲醇中进行。
在另一实施例中，反应在于乙腈中的约5％(v/v)甲醇中进行。
在一实施例中，所述溴化剂为BR2或N-溴代丁二酰亚胺。
在一实施例中，分离且纯化式(VII)化合物。
流程2示例式(VII)化合物的示范性合成。使用于乙腈中的5％(v/v)甲醇达成丙酮醛二甲基缩醛的α-溴化以提供70-80％转化率，以及5-10％的二溴丙酮醛二甲基缩醛和5-10％的3-溴-1，1，2，2-四甲氧基-丙烷。化合物3可通过蒸馏纯化，或可在未纯化的情况下用于流程1的环化步骤中。
流程2
合成式(I)化合物的方法 在一实施例中，本发明提供一种合成式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中 A和B中的一者为氢且A和B中的另一者为
R5为氢、-(C1-C6)烷基、-(C5-C6)环烷基、-CH(R3)-O-C(O)-(C1-C6)烷基、二苯甲基或对硝基苯甲酰基； Z1-Z6各自独立地为CR2、N、O、S或NR1； Y1-Y3各自独立地为C或N； W1-W3各自独立地为CR4R4、S、S(O)、S(O)2、O或NR1； t为1、2、3或4； R1为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)全氟烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)芳基、、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C3-C7)环烷基、-C(O)-杂环基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)芳基或-C(O)O-(C1-C6)杂芳基；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R2为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-卤基、-CN、-NR6R7、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-芳基、-杂芳基、-CO2R6、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C3-C6)炔基、-(C1-C6)-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-(CH2)2-O-、-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-(C1-C6)全氟烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、胍基、环状胍基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-杂芳基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-芳基取代的-杂芳基、经-O-杂芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R10为-NO2、-芳基、-杂芳基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-O-(C2-C4)烷基、-CN、-卤基、-OH、-NR11R12、-CF3、-OCF3、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的芳基、经-NR11R12取代的-(C1-C6)烷基、经-OH取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO2NR11R12、-SO2NHR11、-CO2H、-C(O)NR10R11、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S(O)-芳基、S(O)2-芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NR11R12取代的(C1-C6)烷基、-S-杂芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基； R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基；或R11、R12和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； R3为氢、-(C1-C6)烷基、-(C5-C6)环烷基、-芳基或-杂芳基；其中各-芳基或-杂芳基独立地视情况经R10取代； R4为氢、-(C1-C6)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7；其中各烷基独立地视情况经R10取代；其限制条件为与同一碳原子结合的两个R4不同时为-OH；或与同一碳原子结合的两个R4共同形成＝O；或两个R4和其所连接的碳原子共同形成视情况具有至多三个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的五元到八元螺系统； R6和R7各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基，其中各-烷基、-芳基或-杂芳基视情况经一个或多个R10取代；或R6、R7和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； 所述方法包含 a)在有效达成环化的条件下使式(III)化合物 D——NH2 (III) 或其医药学上可接受的盐反应， 其中D为
由此提供式(II)的醛
或其医药学上可接受的盐， 其中A′为A或B，A或B中的任一者不为氢； b)使式(II)的醛与式(IV)的6-溴-青霉烯
或其医药学上可接受的盐， 其中R为保护基； 在有效提供式(V)的醇醛
或其医药学上可接受的盐的条件下缩合， c)使式(V)的醇醛在有效提供式(VI)化合物或其医药学上可接受的盐的条件下反应
其中R9为-X1或-OR6； X1为-Br、-I或-Cl；且 R8为-SO2-烷基、-SO2-芳基、-C(O)-烷基或-C(O)-芳基；和 d)使式(VI)化合物经受有效达成还原消去的条件，由此形成式(I)化合物。
在一实施例中，所述方法包含使式(III)化合物与式(VII)化合物反应
其中X为离去基且R13为烷基或经取代的烷基，诸如(C1-C6)烷基或C7-C15芳烷基。示范性离去基包括(但不限于)卤素或有机磺酰基氧基，诸如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如对甲苯磺酰基(-OTs)、甲烷磺酰基(-OMs)或三氟甲烷磺酰基(-OTr)。在一实施例中，X为卤素，诸如氯、溴或碘。在一实施例中，X为Br。在一实施例中，R13为甲基。在一实施例中，X为Br且R13为甲基。
在一实施例中，式(III)化合物以其游离碱形式存在。
在另一实施例中，式(III)化合物以医药学上可接受的盐形式存在。
在一实施例中，式(III)化合物的医药学上可接受的盐为氢氯酸盐、氢碘酸盐或氢溴酸盐。
在一实施例中，所述方法包含在不存在碱的情况下使式(III)化合物反应。
在另一实施例中，所述方法包含在碱存在下使式(III)化合物反应。
在一实施例中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
在一实施例中，所述方法包含在选自由下列各物组成的群组的溶剂存在下使式(III)化合物反应乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或其组合。
在一实施例中，式(I)化合物为
在一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2和Z3各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y2为N；Y1和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y2为N；Y1和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R1独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在另一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，t为1；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2；Y1和Y2各自为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；Y1和Y2各自为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1。
在一实施例中，各R1独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R4独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，保护基为对硝基苄基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲醇或三苯甲基。
用于实现步骤b)、c)和d)的示范性条件如美国专利申请公开案第2004/0132708A1号中所陈述，所述专利以全文引用的方式併入本文中。
在另一实施例中，本发明提供式(I)化合物
或其医药学上可接受的盐， 其中 A和B中的一者为氢且A和B中的另一者为
其中 R5为氢、-(C1-C6)烷基、-(C5-C6)环烷基或-CH(R3)-O-C(O)-(C1-C6)烷基； Z1-Z6各自独立地为CR2、N、O、S或NR1； Y1-Y3各自独立地为C或N； W1-W3各自独立地为CR4R4、S、S(O)、S(O)2、O或NR1； t为1、2、3或4； R1为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)全氟烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)芳基、、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C3-C7)环烷基、-C(O)-杂环基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)芳基或-C(O)O-(C1-C6)杂芳基；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R2为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-卤基、-CN、-NR6R7、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-芳基、-杂芳基、-CO2R6、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C3-C6)炔基、-(C1-C6)-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-(CH2)2-O-、-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-(C1-C6)全氟烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、胍基、环状胍基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-杂芳基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-芳基取代的-杂芳基、经-O-杂芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代； R10为-NO2、-芳基、-杂芳基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-O-(C2-C4)烷基、-CN、-卤基、-OH、-NR11R12、-CF3、-OCF3、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的芳基、经-NR11R12取代的-(C1-C6)烷基、经-OH取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO2NR11R12、-SO2NHR11、-CO2H、-C(O)NR10R11、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S(O)-芳基、S(O)2-芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NR11R12取代的(C1-C6)烷基、-S-杂芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基； R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基；或R11、R12和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； R3为氢、-(C1-C6)烷基、-(C5-C6)环烷基、-芳基或-杂芳基；其中各-芳基或-杂芳基独立地视情况经R10取代； R4为氢、-(C1-C6)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7；其中各烷基独立地视情况经R10取代；其限制条件为与同一碳原子结合的两个R4不同时为-OH；或与同一碳原子结合的两个R4共同形成＝O；或两个R4和其所连接的碳原子共同形成视情况具有至多三个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的五元到八元螺系统； R6和R7各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基，其中各-烷基、-芳基或-杂芳基视情况经一个或多个R10取代；或R6、R7和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环； 所述式(I)化合物通过包含以下步骤的方法制备 a)在有效达成环化的条件下使式(III)化合物 D——NH2 (III) 或其医药学上可接受的盐反应， 其中D为
由此提供式(II)的醛
或其医药学上可接受的盐， 其中A′为A或B，A或B中的任一者不为氢； b)使式(II)的醛与式(IV)的6-溴-青霉烯
或其医药学上可接受的盐， 其中R为保护基； 在有效提供式(V)的醇醛
或其医药学上可接受的盐的条件下缩合， c)在有效提供式(VI)化合物的条件下使式(V)的醇醛反应
其中R9为-X1或-OR8； X1为-Br、-I或-Cl；且 R8为-SO2-烷基、-SO2-芳基、-C(O)-烷基或-C(O)-芳基； d)使式(VI)化合物经受有效达成还原消去的条件，由此形成式(I)化合物。
在一实施例中，所述方法包含使式(III)化合物与式(VII)化合物反应
其中X为离去基且R13为烷基或经取代的烷基，诸如(C1-C6)烷基或C7-C15芳烷基。示范性离去基包括(但不限于)卤素或有机磺酰基氧基，诸如芳基磺酰基氧基或烷基磺酰基氧基，例如对甲苯磺酰基(-OTs)、甲烷磺酰基(-OMs)或三氟甲烷磺酰基(-OTr)。在一实施例中，X为卤素，诸如氯、溴或碘。在一实施例中，X为Br。在一实施例中，R13为甲基。在一实施例中，X为Br且R13为甲基。
在一实施例中，式(III)化合物以其游离碱形式存在。
在另一实施例中，式(III)化合物以医药学上可接受的盐形式存在。
在一实施例中，式(III)化合物的医药学上可接受的盐为氢氯酸盐、氢碘酸盐或氢溴酸盐。
在一实施例中，所述方法包括在不存在碱的情况下使式(III)化合物反应。
在另一实施例中，所述方法包含在碱存在下使式(III)化合物反应。
在一实施例中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
在一实施例中，所述方法包含在选自由下列各物组成的群组的溶剂存在下使式(III)化合物反应乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或其组合。
在一实施例中，式(I)化合物为
在一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2和Z3各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y2为N；Y1和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y2为N；Y1和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z2为O、S或NR1；Z1、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z3为O、S或NR1；Z1、Z2和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1为O、S或NR1；Z2、Z3和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1为N；Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R1独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在另一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CR2；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2；Z5为S；Y1和Y2各自为C；且Y3为C或N。
在一实施例中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地为CR2或N；Z5为S；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，式(II)化合物为
在一实施例中，t为1；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2或N；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；且Y1、Y2和Y3各自为C。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4、O、S、SO、SO2或NR1，其限制条件为不会发生S-S、S-O或O-O键形成而形成饱和环；Z5为S；Z6为CR2；Y1和Y2各自为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1到3；W1、W2和W3各自独立地为CR4R4；Z5为S；Z6为CR2；Y1和Y2各自为C；且Y3为N。
在一实施例中，t为1。
在一实施例中，各R1独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R2独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，各R4独立地为氢或-(C1-C6)烷基。
在一实施例中，保护基为对硝基苄基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲醇或三苯甲基。
用于实现步骤b)、c)和d)的示范性条件如美国专利申请公开案第2004/0132708A1号中所陈述，所述专利以全文引用的方式併入本文中。
在一实施例中，将式(I)化合物或式(I)化合物的医药学上可接受的盐分离且纯化。
实例 实例1
6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(1)经30分钟将5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-基胺(2)(200g游离碱，1.43mol)于2-丙醇(1L)中的溶液添加到溴丙酮醛二甲基缩醛3(530g，2.75mol)、碳酸氢钠(55g，0.66mol)和2-丙醇(0.30L)的经搅拌、冷却(0-5℃)的悬浮液中。将混合物搅拌16h。将混合物温到40℃历时8h，且于减压下将其浓缩以提供红色残余物。将所述红色残余物添加到甲基叔丁基醚(2.0L)中。将混合物搅拌最少1h。通过过滤收集固体且用Et2O洗涤。将经干燥的固体(550g)溶解于二氯甲烷(2.75L)中。使二氯甲烷混合物通过硅胶垫(1.65kg)。用二氯甲烷和10％EtOAc/二氯甲烷洗涤所述垫。将滤液浓缩为黄色固体，用Et2O将其湿磨且通过过滤收集以产生81g(30％)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.93(1H，s)，7.91(1H，s)，2.99-2.89(4H，m)，2.62-2.57(2H，m)。
实例2
3-溴-1，1-二甲氧基-丙-2-酮(3)在搅拌下将丙酮醛二甲基缩醛(1，1-二甲氧基-丙-2-酮)(400g，3.39mol)和5％(v/v)甲醇/乙腈(2.0L)组合且冷却到低于5℃。制备溴(542g，3.39mol)和乙腈(300mL)的溶液。将溴/乙腈溶液的10mL部分添加到丙酮醛二甲基缩醛溶液中且搅拌混合物直到溶液脱色(约30分钟)。经6-8h将剩余溴/乙腈溶液添加到反应混合物中，同时维持低于10℃的内部温度。将混合物于室温下搅拌过夜。添加碳酸氢钠(300g，3.6mol)且将混合物搅拌最少1h。通过过滤使混合物澄清且于减压下使用低于35℃的浴温度浓缩滤液。将甲基叔丁基醚(300mL)和庚烷(150mL)添加到残余物中。用碳酸氢钠(60g，0.71mol)和水(600mL)的溶液洗涤混合物。将有机层干燥(硫酸钠)且通过酸式硅酸镁(Magnesol)(200g)且用甲基叔丁基醚(350mL)洗涤垫。浓缩溶液以产生标题化合物(475g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ4.73(1H，s)，4.21(2H，s)，3.45(6H，s)。
实例3
5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-基胺(2)，HBr盐将溴(256g，1.6mol)和乙腈(144mL)的溶液以11mL/min的速率添加到环戊酮(150g，1.78mol)、甲醇(75mL)和乙腈(1.425L)的经冷却(冰/水浴)、搅拌的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。通过过滤使反应混合物澄清且于减压下将其浓缩到542g。用2-丙醇(750mL)稀释残余物且添加硫脲(102g，1.34mol)。将混合物温热到回流(72℃)历时2h。将混合物于室温下搅拌16h以完成产物的沉淀，接着通过过滤收集所述产物且于真空中干燥以产生呈氢溴酸盐形式的标题化合物(90.1g，31％)。1H NMR(CD3OD)δ4.88(2H，s)，2.75-2.70(2H，m)，2.60-2.55(2H，m)，2.39-2.33(2H，m)。
实例4
5，6-二氢-4H-环戊噻唑-2-基胺(2)，游离碱将2的氢氯酸盐(16.5g，93mmol)(关于HCl盐的合成，请参见例如，Erlenmeyer and Scheonauer，Helv.Chim.Acta，第24期，第172E和175页(1941)和Huenig等人，Chem.Ber.，第93期，第1518-1525页(1960))添加到碳酸氢钠水溶液(16.5g，250mL)和25％THF/EtOAc(160mL，v/v)的混合物中。将混合物于室温下搅拌15min。通过经由硅藻土垫过滤使所述混合物澄清。将有机层分离，干燥(MgSO4)，且于真空中浓缩到47g。添加甲苯(100mL)且于真空中将混合物浓缩到45g。将混合物用庚烷(40mL)稀释，冷却，且通过过滤收集产物且将其干燥以产生呈游离碱形式的标题化合物(10.75g，85％)。1H NMR(CD3OD)δ4.88(2H，s)，2.75-2.70(2H，m)，2.60-2.55(2H，m)，2.39-2.33(2H，m)。
尽管已说明且描述本发明的特定实施例，但是对于所属领域的技术人员显而易见，在不悖离本发明的精神和范畴的情况下可进行各种其它变化和修改。因此希望在随附权利要求书中涵盖在本发明的范畴内的所有所述变化和修改。
权利要求
1.一种合成式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中A′为
其中
Z1-Z6各自独立地为CR2、N、O、S或NR1；
Y1-Y3各自独立地为C或N；
W1-W3各自独立地为CR4R4、S、S(O)、S(O)2、O或NR1；
t为1、2、3或4；
R1为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)全氟烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)芳基、、-C(O)-杂芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-(C1-C6)烷基、-C(O)-(C3-C7)环烷基、-C(O)-杂环基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-C(O)NR6R7、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-芳基、经(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(O)O-(C1-C6)芳基或-C(O)O-(C1-C6)杂芳基；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代；
R2为氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-卤基、-CN、-NR6R7、-O-(C1-C6)烷基、-OH、-芳基、-杂芳基、-CO2R6、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C3-C6)炔基、-(C1-C6)-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-O-(CH2)2-O-、-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7、-(C1-C6)全氟烷基、-S-(C1-C6)烷基、-S(O)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S-芳基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-C(O)NR6R7、胍基、环状胍基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂环基、经芳基取代的-(C2-C8)烯基、-SO2NR6R7、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-杂芳基、经-O-芳基取代的-芳基、经-O-芳基取代的-杂芳基、经-O-杂芳基取代的-芳基、经-O-杂芳基取代的-杂芳基、-(C1-C6)烷基-芳基-O-芳基、经-O-芳基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-杂芳基取代的-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR6R7；其中各-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-芳基、-杂环基或-杂芳基独立地视情况经一个或多个R10取代；
R10为-NO2、-芳基、-杂芳基、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-O-(C2-C4)烷基、-CN、-卤基、-OH、-NR11R12、-CF3、-OCF3、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的芳基、经-NR11R12取代的-(C1-C6)烷基、经-OH取代的-(C1-C6)烷基、经-O-(C1-C6)烷基取代的-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-SO2NR11R12、-SO2NHR11、-CO2H、-C(O)NR10R11、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S(O)-芳基、S(O)2-芳基、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基-芳基-O-(C1-C6)烷基-NR11R12、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、经-NR11R12取代的(C1-C6)烷基、-S-杂芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基；
R11和R12各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基；或R11、R12和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环；
R4为氢、-(C1-C6)烷基、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-CO2R6、-NR6R7、-C(O)NR6R7；其中各烷基独立地视情况经R10取代；其限制条件为与同一碳原子结合的两个R4不同时为-OH；或与同一碳原子结合的两个R4共同形成＝O；或两个R4和其所连接的碳原子共同形成视情况具有至多三个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的杂原子的五元到八元螺系统；
R6和R7各自独立地为氢、-(C1-C6)烷基、-芳基、-杂芳基、经(C1-C6)烷基取代的-芳基、经芳基取代的-(C1-C6)烷基、经杂芳基取代的-(C1-C6)烷基、经(C1-C6)烷基取代的-杂芳基，其中各-烷基、-芳基或-杂芳基视情况经一个或多个R10取代；或R6、R7和其所连接的氮原子共同形成视情况具有一或两个选自NR1、O、S、S(O)或S(O)2的额外杂原子的三元到七元饱和杂环；
所述方法包含
a)在有效达成环化的条件下使式(III)化合物
D——NH2
(III)，
或其医药学上可接受的盐反应，
其中D为
由此提供式(II)的醛。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)包含使所述式(III)化合物与式(VII)化合物反应
其中
X为离去基且
R13为视情况经取代的烷基或视情况经取代的芳烷基，
由此提供式(II)的醛。
3.根据权利要求2所述的方法，其中X为溴，且R13为甲基。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物以其游离碱的形式存在。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物以医药学上可接受的盐的形式存在。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(III)化合物的医药学上可接受的盐为氢氯酸盐、氢碘酸盐或氢溴酸盐。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中步骤a)包含在碱存在下使所述式(III)化合物反应。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙胺或其组合。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中步骤a)包含在选自由下列各物组成的群组的溶剂存在下使所述式(III)化合物反应乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或其组合。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述式(II)化合物为
11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述式(II)化合物为
12.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中所述式(II)化合物为
13.一种合成式(II)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中
Z6、Y1-Y3、W2-W3、t、R1、R2、R10、R11、R12、R4、R6和R7如上文权利要求1中所定义，所述方法包含
a)在有效达成环化的条件下使式(VII)化合物
或其医药学上可接受的盐反应，
由此提供式(III)的胺
或其医药学上可接受的盐，
b)在有效达成环化的条件下使所述式(III)化合物反应，由此提供所述式(II)的醛。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤b)包含使所述式(III)化合物与所述式(VII)化合物反应
其中X和R13如上文权利要求2中所定义，
由此提供所述式(II)的醛。
15.根据权利要求14所述的方法，其中X为Br且R13为甲基。
16.根据权利要求13至15中任一权利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物以其游离碱的形式存在。
17.根据权利要求13至15中任一权利要求所述的方法，其中所述式(III)化合物以医药学上可接受的盐的形式存在。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述式(III)化合物的医药学上可接受的盐为氢氯酸盐、氢碘酸盐或氢溴酸盐。
19.根据权利要求13至18中任一权利要求所述的方法，其中步骤b)包含在碱存在下使所述式(III)化合物反应。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或其组合。
21.根据权利要求13至20中任一权利要求所述的方法，其中步骤b)包含在选自由下列各物组成的群组的溶剂存在下使所述式(III)化合物反应乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮或其组合。
22.根据权利要求13至21中任一权利要求所述的方法，其中所述式(II)化合物为
23.一种合成式(VII)化合物的方法
其中Z为卤素且R13为视情况经取代的烷基或芳烷基，
所述方法包含在卤化剂和存于乙腈中的约1％到约100％(v/v)甲醇存在下使式(VIII)化合物反应
由此提供所述式(VII)化合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中Z为Br且R13为甲基，且式(VIII)化合物在溴化剂存在下反应，由此提供所述式(VII)化合物。
25.根据权利要求23至24中任一权利要求所述的方法，其包含存于乙腈中的约1％到约20％(v/v)甲醇。
26.根据权利要求23至25中任一权利要求所述的方法，其包含存于乙腈中的约2％到约10％(v/v)甲醇。
27.根据权利要求23至26中任一权利要求所述的方法，其包含存于乙腈中的约3％到约8％(v/v)甲醇。
28.根据权利要求23至27中任一权利要求所述的方法，其包含存于乙腈中的约5％(v/v)甲醇。
29.根据权利要求24至27中任一权利要求所述的方法，其中所述溴化剂为Br2或N-溴代丁二酰亚胺。
30.一种合成式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
其中
A和B中的一者为氢且A和B中的另一者为
R5为氢、-(C1-C6)烷基、-(C5-C6)环烷基、-CH(R3)-O-C(O)-(C1-C6)烷基、二苯甲基(benzyhydryl)或对硝基苯甲酰基；
Z1-Z6、Y1-Y3、W1-W3、t、R1、R2、R10、R11、R12、R4、R6和R7如上文权利要求1中所定义；且
R3为氢、-(C1-C6)烷基、-(C5-C6)环烷基、-芳基或-杂芳基；其中各-芳基或-杂芳基独立地视情况经R10取代；
所述方法包含
a)依照根据权利要求1至29中任一权利要求所述的方法制备式(II)化合物或其医药学上可接受的盐；
b)使所述式(II)的醛与式(IV)的6-溴-青霉烯或其医药学上可接受的盐
其中R为保护基；
在有效提供式(V)的醇醛
或其医药学上可接受的盐的条件下缩合，
c)在有效提供式(VI)化合物的条件下使所述式(V)的醇醛反应
其中R9为-X1或-OR8；
X1为-Br、-I或-Cl；且
R8为-SO2-烷基、-SO2-芳基、-C(O)-烷基或-C(O)-芳基；
d)使所述式(VI)化合物经受有效达成还原消去的条件，由此形成所述式(I)化合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述保护基为对硝基苄基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲醇(benzylhydrol)或三苯甲基。
32.一种式(I)化合物
或其医药学上可接受的盐，
其中
A和B中的一者为氢且A和B中的另一者为
其中
R5为氢、-(C1-C6)烷基、-(C5-C6)环烷基或-CH(R3)-O-C(O)-(C1-C6)烷基；
Z1-Z6、Y1-Y3、W1-W3、t、R1、R2、R10、R11、R12、R4、R6和R7如上文权利要求1中所定义；且
R3如上文权利要求30中所定义；
所述式(I)化合物通过包含以下步骤的方法制备
a)在有效达成环化的条件下使式(III)化合物
D——NH2
(III)，
或其医药学上可接受的盐反应，
其中D如上文权利要求27中所定义；
由此提供式(II)的醛
或其医药学上可接受的盐，
其中A′为A或B，A或B中的任一者不为氢；
b)使所述式(II)的醛与式(IV)的6-溴-青霉烯
或其医药学上可接受的盐，
其中R为保护基；
在有效提供式(V)的醇醛
或其医药学上可接受的盐的条件下缩合，
c)在有效提供式(VI)化合物
或其医药学上可接受的盐的条件下使所述式(V)的醇醛反应，
其中R9、X1和R8如上文权利要求27中所定义；
d)使所述式(VI)化合物经受有效达成还原消去的条件，由此形成所述式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及制备β-亚烷基青霉烯衍生物的方法，所述衍生物可为重要的广谱β-内酰胺酶抑制剂和抗菌剂。
文档编号C07D513/04GK101277964SQ200680036339
公开日2008年10月1日 申请日期2006年8月22日 优先权日2005年8月24日
发明者罗纳德·S·米夏拉克, 罗科·加兰特, 戴维·M·布卢姆, 莉萨·鲁泰尔, 哈里斯·杜鲁特里克, 查尔斯·吉诺斯欧, 约翰·康西丁, 肯·克雷默 申请人:惠氏公司