作为钠通道调控剂的脯氨酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：作为钠通道调控剂的脯氨酰胺衍生物的制作方法胺衍生物，其盐和前药，以及涉及该衍生物，其盐和前药在治疗功能依赖性(use-dependent)电压门控钠通道的调控所介导的疾病和病症中的用途。此外，本发明涉及包含该衍生物，其盐和前药的组合物，和它们的制备方法。电压门控钠通道负责动作电位的起始相，该动作电位为电去极化(electricaldepolarisation)的波，其通常开始于神经元的体细胞，并沿着神经轴突向末梢传播。在末梢，动作电位引发了钙的流入和神经递质的释放。阻断电压门控钠通道的药物如利多卡因用作局部麻醉剂。其它的钠通道阻断剂，诸如拉莫三嗪和卡马西平，用来治疗癫痫。在后一种情况下，电压门控钠通道的部分抑制降低了神经元兴奋性和降低了癫痫发作的发展。在局部麻醉剂些药物的主要特征为它们的功能依赖性作用机理。该药物被认为用来稳定通道的非激活构型(inactivatedconfiguration),其为通道开启后快速采用的一种构型。此非激活状态提供了不应期，然后通道返至其静息(关闭)状态准备重新被激活。其结果是，功能依赖性钠通道阻断剂延緩了神经元的高频簇发，例如响应痛性刺激，并且在可能发生的延长的神经元去极化期间(例如，在癫痫发作期间)会有助于阻止反复簇发。低频，例如在心脏中触发的动作电位不会显著地受这些药物的影响，尽管在每种情况下安全限度都不同，这是因为在足够高的浓度下每个这些药物能够阻断通道的静息或开启状态。电压门控钠通道家族包括IO个亚型，其中四个为脑特异性的，NaVl.l、1.2、1.3和1.6。在其他的亚型中，NaV1.4只出现在骨骼肌中，NaV1.5为心肌特异性的，以及NaV1.7、1.8和1.9主要出现在感觉神经元中。对于功能依赖性钠通道阻断剂的假设结合位点在所有的压型之间为高度保守的。其结果是，药物诸如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平在这些亚型之间并不区分。然而，由于不同频率可以实现选择性，所述频率为通道正常工作的频率。以功能依赖性的方式，阻断电压门控钠通道的药物也用来治疗双相性精神障碍，或者减轻躁狂症或抑郁的症状，或作为情绪稳定剂以预防情绪发作的发生。临床和临床前证据也表明功能依赖性钠通道阻断剂可有助于减轻精神分裂症的症状。例如，在健康人志愿者中，拉莫三。秦已经显示出减轻由氯胺酮诱导的精神病的症状，并且另外，在患者中的研究表明药物能增强一些非典型的抗精神病药(诸如氯氮平或奥氮平)的抗精神病效力。々i说为在这些精神障碍中的效力可部分地由降低过量谷氨酸的释放产生。谷氨酸释放的降低被认为是在重要的脑区域，如额皮质中的功能依赖性纳通道抑制的结果。然而，与电压门控钙通道的相互作用也可有助于这些药物的效力。国际公开专利申请WO05/000309(IonixPharmaceuticalsLimited)公开了式(I)的化合物的用途，其中R,为有机取代基，Xi和X2为直接键接或间隔部分，Ar为芳基或杂芳基，并且Y为取代的氨基烷基或含有杂芳基-、杂环基-或笨基-的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)此类化合物为感觉神经元特异性钠通道的抑制剂，并且据说其用于治疗慢性和急性疼痛、'耳鸣、肠病、膀胱功能障碍和脱髓鞘病。国际公开专利申请WO04/083189(Merck&Co.)公开了式(I)、(II)和(III)的联芳基取代的三唑化合物，其作为钠通道阻断剂此类化合物据说用于治疗与钠通道活性相关的病症，该病症包括例如，急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、癫痫、过敏性肠综合征、抑郁症等。国际公开专利申请WO04/092140(Merck&Co.)公开了式(I)、(11)、(III)和(IV)的联芳基取代的吡唑，其作为钠通道阻断剂(iv)该化合物据说用于治疗包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛的病症。国际公开专利申请WO04/094395(Merck&Co.)公开了式(I)的联芳基取代的p塞唑、p恶唑和咪唑，其作为钠通道阻断剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(i)该化合物据说用于治疗包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、炎性痛和神经性疼痛的病症。国际专利申请WO04/026826(F.HoffmanLaRocheAG)公开了式(I)的4-吡咯烷酮苯基-千基醚衍生物(I)该化合物据说为单胺氧化酶B抑制剂，且据说用于治疗病症诸如阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。本发明的目的为确定调控电压门控钠通道的化合物。在一实施方案中，该化合物为功能依赖性钠通道抑制剂。在另一个实施方案中，该化合物为亚型NaV1.3钠通道功能依赖性抑制剂。本发明的另一个目的是确定功能依赖性钠通道抑制剂，对于口服给药其具有合适的可发展性质，例如根据暴露(Cmax)和/或生物利用度。根据第一方面，本发明提供式(I)的5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。下文中，在本发明的任何一方面定义的式(I)化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物及其前药(除了在化学方法中的中间体化合物)称为"本发明的化合物"。本领域的技术人员会理解的是，式(I)化合物可以四种可能的非对映异构体存在。在另一个实施方案中，本发明的化合物选自(5R)-5-(4-([(2-氟苯基)甲基]氧基》苯基)-L-脯氨酰胺(Ia)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(la)(5S)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-D-脯氨酰胺(Ib),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(lb)(5R>5_(4-{[(2_氟苯基)曱基]氧基}苯基)-D-脯氨酰胺(Ic)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(lc)，和(5S)-5-(4_{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺(Id)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(Id)及(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。在另一个实施方案中，本发明的化合物为(5R)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-L-脯氨酰胺(Ia),或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。式(I)化合物的非对映异构体可根据文献中已知的方法得到，例如通过制备HPLC或通过色i普法纯化。外消旋混合物可使用制备HPLC和具有手性固定相的柱子分离，或使用本领域技术人员已知的方法拆分得到单个对映异构体。此外，手性中间体化合物可被拆分，并用来制备本发明的手性化合物。式(I)化合物可形成药学上或兽医学上可接受的盐。含有碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的或兽医学上可接受的盐为，例如，与无机酸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，与羧酸或有机磺酸形成的无毒的酸加成盐。实例包括HC1、HBr、HI、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氬盐、乙酸盐、苯曱酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、樟脑磺酸盐、曱磺酸盐、乙磧酸盐、苯^5黄酸盐、对曱苯石黄酸盐和双羟萘酸盐。对于合适的可药用盐的综述，可参见Berge等人J.Pharm,Sci.，66，1-19，1977;PLGould,InternationalJournalofPharmaceutics,33(1986)，201-217;和Bighley等人，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,MarcelDekkerInc，NewYork1996,13巻,第453-497页。可以被本领域中技术人员理解的是，某些式(I)化合物的被保护的衍生物，其可在最后的脱保护阶^a前形成，其可能不具有此类的药理学活性，但是在某些情况下，可口服或肠胃外给药，并此后在体内代谢为具有药理学活性的本发明化合物。因此此类衍生物也被称为"前药"。本发明化合物的所有前药都包括在本发明范围内。功能合适的本发明化合物的前药的实例描述于DrugsofToday,19巻，Number9,1983，pp499-538和TopicsinChemistry,Chapter31,pp306—316和"DesignofProdrugs"H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapterl(其中所公开内容在此引入作为参考)。可以进一步被本领域技术人员理解的是，某些部分，-波本领域技术人员称为"前-部分(pro-moieties)，，，例如有H.Bundgaard在"DesignofProdrugs，，中描述的(其中所公开内容在此引入作为参考)，当此类功能存在于本发明化合物中时可呈现适宜的功能。有机化学领域中的技术人员可以理解的是，许多有机化合物能与溶剂形成复合物，这些有机化合物与所述溶剂反应从溶剂中沉淀或结晶。这些复合物称之为"溶剂合物"。例如，与水的复合物称为"水合物"。本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物包括在本发明的范围内。本发明的化合物的药学上可接受的溶剂合物包括其水合物。其多晶型物也包括在本发明化合物的范围内。本发明的化合物可以一种或多种互变异构形式存在。所有的互变异构体及其混合包括在本发明的范围内。本发明也包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为至少一个原子被具有与自然界中常见原子相同的原子序数但不同原子质量的原子所替代的化合物。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，诸如分别为211、3H、13C、14C、I5N、170、180、3IP、32P、35S、"F和36C1。某些本发明化合物的同位素变体，例如并入放射性同位素3H、14C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测定。氖即3H、和碳-14即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和可检测性。此外，用同位素例如氘即2H替代，能提供一定的治疗优势，因为代谢稳定性更大，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体能够通过常规方法如下文实施例中描述的示例性的方法或制备，使用适宜试剂的合适同位素变体来制备。根据另一方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法，其包括式(II)化合物与氨溶液在合适的溶剂中反应在一实施方案中，该溶剂为曱醇。在另一个实施方案中，氨的甲醇溶液为浓溶液，例如7N或11.2M的溶液。在另一个实施方案中，反应在室温下进行。如上所述，可以认为，本发明化合物可以用于治疗由电压门控钠通道的调控所介导的疾病和病症。因此，根据另一方面，本发明提供本发明化合物，用作药物，优选人用门控钠通道的调控所介导的疾病或病症的药物中的用途。不希望被理论束縛，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症选药物。根据另一方面，中括号中的数字指的是在DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版，由AmericanPsychiatricAssociation(DSM-IV)出片反禾口/或InternationalClassificationofDiseases,第10版(ICD-10)中的分类代码]:i)抑郁和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、情绪恶劣性抑郁症(300.4)、未指明的抑郁症(311);双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80);其它心境障碍，包括躯体疾病所致心境障碍(293.83)(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随严重抑郁样发作、伴随狂躁特征和伴随混和特征)、物质引起的心境障碍(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随狂躁特征和伴随混和特征)和未指明的心境障碍(296.90):ii)精神分裂症，包括下述亚型偏执型精神分裂症(295.30)、瓦解型精神分裂症(295.10)、紧张型精神分裂症(295.20)、未分化型精神分裂症(295.卯)和残余型精神分裂症(295.60);精神分裂症样精神障碍(295.40);情感分裂性精神障碍(295.70)包括下述亚型双相型和抑郁型；妄想性精神障碍(297.1)包括下述亚型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、躯体妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障碍(297.3);躯体疾病(GeneralMedicalCondition)导致的精神障碍，包括下述亚型伴随妄想(WithDelusions)和伴随幻觉(WithHallucinations);物质引起的精神病，包括下述亚型伴随妄想(293.81)和伴随幻觉(293.82);和未指明的精神障碍(298.9)。iii)焦虑障碍，包括惊恐发作；惊恐性障碍包括无广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21);广场恐怖症；惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(以前称单纯恐怖症)(包括下述亚型动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(社交焦虑障碍，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、全身系统疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑障碍(309.21)、适应障碍合并焦虑(309.24)和未指明的焦虑症(300.00):iv)物质关联疾病(substancerelateddisorder),包3舌物质应用疾病，如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的儋妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现);酒精相关疾病，如酒精依赖性(303.卯)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性儋妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9);安非他明(或安非他明类)关联疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因关联疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因关联疾病(292.9);大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻关联疾病(292.9);可卡因关联疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒儋妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因关联疾病(292.9);致幻剂关联疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂关联疾病(292.9);吸入剂关联疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂关联疾病(292.9);尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9);阿片样物质关联疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质关联疾病(292.9);苯环利定(或苯环利定类)关联疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒儋妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定关联疾病(292.9);镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9);多种物质关联疾病，如多种物质依赖(304.80);和其它(或未知)物质关联疾病，如促同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮v)认知增强(Enhancementofcognition),包括治疗其它疾病中的认知损伤，所述其它疾病如精神分裂症、双向性障碍、抑郁、其它精神障碍和伴随认知损伤的精神病症，如阿尔茨海默病vi)睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47);原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的异态睡眠(307.47);与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44);躯体疾病导致的睡眠障碍，特别是睡眠障碍伴随精神性障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心和肺疾病；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型睡眠呼吸暂停和飞行时差反应综合征vii)进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催渴型；神经性贪食症(307.51),包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；暴食症；和未指明的进食障碍(307.50):viii)孤独症镨群疾病包括孤独性障碍(299.00)、阿斯佩各氏病(299.80)、雷特氏病(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和未指明的普遍性疾病(299.80,包括非典型的孤独症)。ix)注意力缺陷/多动症，包括下述亚型注意力缺陷/多动症混合型(314.01)、注意力缺陷/多动症注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多动症多动型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多动症(314.9);多动症；分裂行为障碍，如行为紊乱，包括下述亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)和未指明的发作(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未指明的分裂行为障碍；和抽动障碍，如图雷特氏精神障碍(307,23):x)人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(301.0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301,22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未指明的人;f各障碍(301.9):和xi)性功能障碍，包括性欲障碍，如机能减退的性欲障碍(302.71)、和性厌恶障碍(302.79);性唤起障碍，如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72);性高潮障碍，如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75);性交痛障碍，如性交困难(302.76)和阴道痉挛(306.51);未指明的性功能障碍(302.70);性欲倒错，如露阴痺(302.4)、恋物癣(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窺阴癖(302.82)和未指明的性欲倒错(302.9);性身份障碍，如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人性身份障碍(302.85);和未指明的性功能障碍(302.9)。xii)冲动控制障碍包括间歇性暴发性障碍(312.34)、〗俞窃狂(312.32)、病理性赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛狂(312.39)、未指明的冲动控制障碍(312.3)、暴食症、强迫购买、强迫性行为和强迫贮藏。在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为抑郁或心境障碍。在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为物质关联疾病。在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为双相性精神障碍(包括I型双相性精神障碍，n型双相性精神障碍(即，伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89),循环情感性精神障碍(301.13)或未指明的双相性精神障碍(296.80))。在另一个实施方案中，可由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症为尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9)。在一实施方案中，本发明化合物可用作镇痛药。例如它们可用于治疗慢性炎性痛(例如，伴随类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊推炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympatheticallymaintainedpain);肌炎；伴随癌症和纤维肌痛的疼痛；伴随偏头痛的疼痛；伴随流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒的疼痛；风湿热；伴随功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和过敏性肠综合征的疼痛；伴随心肌缺血的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。本发明化合物可用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可在神经元损伤随后发生，且即使在原始损伤已经治愈后，此疼痛可持续数月或数年。神经元损伤可发生在外周神经、背侧根、脊髓或脑部的特定区域中。神经性疼痛综合征通常根据造成它们的疾病或事件来分类。神经性疼痛综合征包括糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特定性的下腰痛；多发性硬化痛；纤维肌痛；HIV-相关的神经病；疱瘆后神经痛；三叉神经痛；以及由身体创伤、截肢术、癌症、毒素或慢性炎性病症造成的疼痛。这些疾病是非常难以治疗的，尽管已知一些药物具有有限的效力，但完全地控制疼痛是几乎不能实现。神经性疼痛的症状是明显不同的，并且其经常被描述为自发的射击性和刀刺性痛，或持续性灼痛。此外，还有伴随正常非疼痛感觉的疼痛，如"发麻"(感觉异常和感觉迟钝)、触4莫^t感性增加(感觉过萄文)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热异常性疼痛)、对有害刺激敏感性增加(热、冷、机械痛觉过敏)、觉减退)。本发明化合物也可用于炎性疾病的改善，例如治疗皮肤病(例如，晒伤、灼伤、湿渗、皮炎、牛皮癣)；眼病；肺病(例如，哞喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、咳嗽、呼吸窘迫综合征、好鸽者病(pigeonfancier'sdisease)、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD);胃肠道疾病(例如，克罗恩病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃食管返流疾病)；具有发炎组分的其它病症如偏头痛、多发性硬化、心肌缺血。本发明化合物也可用于治疗和/或预防使用抗惊厥药可治疗或可预防的病症，诸如包括创伤后癫痫的癫痫，强迫症(OCD),睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠和发作性睡病)，局部抽搐症(例如抽动秽语综合征(GilesdelaTourette'ssyndrome)),共济失调、肌肉僵直(痉挛状态)，和颞下颌关节功能障碍。本发明化合物也可用于治疗膀胱炎症后膀胱反射亢进(hyperrelexia)。是退行性痴呆(包括老年痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病和克-雅二氏病、运动神经元病变)；该化合物也可用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和神经炎症。本发明化合物也可用于神经保护和用于治疗中风、心脏停搏、肺旁路、创伤性脑损伤、脊髓损伤等后的神经变性。本发明化合物也可用于治疗耳鸣，并且其作为局部麻醉药。本发明的化合物也可与其它的治疗剂组合使用。因此在另一方面，本发明提供组合，其包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物与另外的治疗剂。当本发明化合物或其药学上可接受的衍生物与第二治疗剂组合使用以抵抗相同疾病状态时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域技术人员会很方便地理解适宜的剂量。可以理解的是，用于在治疗中所需的本发明化合物的量会随着治疗病症的性质和患者的年龄和状况而变化，并且最终由护理医师或兽医慎重考虑决定。本发明的化合物可与下列其它药剂组合使用[抗凝血药诸如凝血酶抑制剂、血栓素受体拮抗剂、前列环素模拟剂、磷酸二酯酶抑制剂、血纤蛋白原拮抗剂，溶栓药诸如组织纤溶酶原激活剂和链激酶，非甾体抗炎药诸如阿斯匹林等等]。组合指的是对于以药物制剂的形式使用可方便地存在的上述试剂，因此药物制剂包含如上定义的组合与药学上可接受的载体或赋形剂，这也包括在本发明的另一方面中。此类组合的单个组分可通过任何常规的途径在分开或组合的药物制剂中顺序或同时给药。当为顺序给药时，本发明化合物或第二治疗剂均可以首先给药。当为同时给药时，组合可在相同或不同药物组合物中给药。当在相同的制剂中组合时，可以理解的是这两种化合物必须稳定，并且相互之间以及与制剂的其它组分是兼容的。当分开配制时，它们可以以任何常规的制剂，方便地以本领域中对此类化合物已知的方式提供。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防精神障碍i)抗精神病药；ii)用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)，抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑剂；和v)认知增强药例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。本发明的化合物可与抗抑郁药组合使用，以治疗或预防抑郁症和情绪障碍。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防双相疾病i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；和iii)抗抑郁药。本发明的化合物可与下列试剂组合使用下列试剂，以治疗或预防焦虑症i)抗焦虑剂；和ii)抗抑郁药。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以改善尼古丁戒断和减少尼古丁渴求i)尼古丁替代治疗，例如尼古丁P-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂；和ii)安非4也酮。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以改善酒精戒断和减少酒精渴求i)NMDA受体拮抗剂，例如阿坎酸；ii)GABA受体激动剂，例如*又氨酯(tetrabamate);和iii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以改善阿片戒断和减少阿片渴求i)阿片u受体激动剂/阿片K受体拮抗剂，例如丁丙诺啡；ii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮；和iii)舒血管抗高血压药，例如洛非西定。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防睡眠障碍i)苯并二氮杂革类，例如替马西泮、氯曱西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii)非-苯并二氮杂萆类安眠药，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和茚地普隆(indiplon);iii)巴比妥类，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁药；v)其他镇静-催眠药，例如水合氯醛和氯美噻唑。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗厌食症i)食欲刺激药，例如赛庚啶；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)经前期药，例如维他命B6和孕酮。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防食欲亢进i)抗抑郁药；ii)阿片受体拮抗剂；iii)止吐药例如昂丹司琼；iv)睾酮受体拮抗剂，例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前期药。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防孤独症i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑剂；和iv)兴奋剂，例如哌曱酯、苯丙胺制剂和匹莫林。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防ADHD:i)兴奋剂，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；和ii)非-兴奋剂，例如去曱肾上腺素重摄取抑制剂(例如阿托西汀)、a2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐)。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗人格障碍i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑剂。本发明的化合物可与下列试剂组合使用，以治疗或预防男性性功能障碍i)磷酸二酯酶V抑制剂，例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激动剂/多巴胺转运抑制剂，例如阿朴吗啡和安非他酮；iii)a肾上腺素受体拮抗剂，例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂，例如前列地尔；v)睾酮激动剂，例如睾酮；vi)5-羟色胺转运抑制剂，例如5-羟色胺重摄取抑制剂；v)去曱肾上腺素转运抑制剂，例如瑞波西汀和vii)5-HTlA激动剂，例如氟班色林。本发明的化合物可与特异性治疗男性性功能障碍相同制剂和雌激素激动剂例如雌二醇组合使用，以治疗或预防女性性功能障碍。抗精神病药包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达溱、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮和氨磺必利)。抗抑郁药包括5-羟色胺重摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双重5-羟色胺/去曱肾上腺素重摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环类抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去曱替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。情绪稳定药包括锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。抗焦虑剂包括苯并二氮杂萆类，例如阿普唑仑和劳拉西泮。可以理解的是，此处引用的"治疗"意指预防、复发的预防和症状(轻度、中等或严重)的抑制或改善，以及已确诊疾病的治疗。本发明化合物可以作为原料化学品给药，但优选为存在于药物制剂中的活性成份给药。根据另一方面，本发明提供药物组合物，其包括本发明化合物，与一个或多个药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。载体、稀释剂和/或赋形剂必须为"可接受的，，是指与组合物的其它组分相配伍的，并且对其接受体无伤害。本发明化合物可以常规剂型给药，该剂型根据本领域中已知的常规步骤，将本发明化合物与标准的药学载体或稀释剂混合来制备。这些步骤可包括混合、制粒和压制或将成分溶解为合适的所需的制剂。本发明的药物组合物可配制为任何途径给药，并且包括那些适于口服、局部或肠胃外给药至包括人的哺乳动物的形式。该组合物可以以片剂、胶嚢、粉末、颗粒剂、锭剂、乳膏或液体制剂，如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮液的形式。本发明的局部制剂可以，例如，软膏剂、乳膏或洗剂，眼用软膏和滴眼剂或滴耳剂，纱布(impregnateddressings)和气雾剂，以及可包含合适的常规的添加剂诸如防腐剂，有助于药物渗透的溶剂和软膏剂中的软化剂和乳膏剂。制剂也可含有相容的常规载体，诸如乳膏或软膏基质以及乙醇或用于洗剂的油基醇。此类载体可以以制剂的约1%至约98%存在。更常见的它们会形成至多约制剂的80%。用于口服给药的片剂和胶嚢可为单位剂型，且可含有常规的赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶，或聚乙稀基吡咯烷酮；充填剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂诸如月桂硫酸钠。片剂可根据通常的药物实践中的已知方法包衣。口服液体制剂可为，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可作为在使用前用水或其它合适的溶媒重构的干产品。此类液体制剂可含有常规的添加剂，诸如助悬剂，如山梨糖醇、曱基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂，乳化剂，例如卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶；非水性溶4某(其可包括食用油)，例如杏仁油，油性酯如甘油、丙二醇，或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯曱酸曱基酯或对羟基苯曱酸丙基酯或抗坏血酸，和，视需要，常规的调味剂或着色剂。栓剂会含有常规的栓剂基质，例如，可可脂或其它甘油酯。对于肠胃外给药，使用化合物和无菌溶媒(优选水)制备液体单位剂型。化合物，取决于使用的溶媒和浓度，可以悬浮或溶于溶媒中。在制备溶液时，可将化合物溶于水中以用于注射，并且在填充至合适的小瓶或安瓿以及密封前无菌过滤。有利地，将试剂如局部麻醉药、防腐剂和緩冲剂溶于溶媒中。为了增加稳定性，可在装入小瓶后冷冻组合物，并在真空去除水。然后将该无水冻干的粉末密封至小瓶中，并且可提供小瓶注射用水从而用来在使用前重构液体。非胃肠混悬液以基本上相同的方法制备，除了化合物混悬而不是溶解在溶^!某中，并且不能通过过滤灭菌。化合物可在混悬于灭菌载体中之前，通过暴露于环氧乙烷灭菌。有利地，组合物包括表面活性剂或润湿剂，以促进化合物的均一分布。组合物可含有从0.1重量％,如从10-60重量％,的活性材料，其取决于给药的方法。其中该组合物包含剂量单位，每单位如含有5-1000mg的活性组分。对于成人治疗所使用的剂量可在10-3000mg每天的范围，其取决于给药的途径和频率。对于口服给药，一般剂量可为50-1500mg每天，例如120-800mg每天。对本领域的普通技术人员可以理解的是，本发明化合物的单个剂量的最佳的数量和间隔是由所要治疗的疾病的性质和程度、给药的形式、途径和位点，以及特别是所要治疗的哺乳动物所决定的，并且此最佳条件可由常规技术来决定。对本领域的普通技术人员也可以理解的是，最佳的疗程，即，对于确定的天数每天给予的本发明化合物的剂量的数量，能通过本领域内普通技术人员利用常规的疗程决定测试来确定。在本说明书中所引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们引入作为参考，就像每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述。可以理解的是，本发明包括下面的方面。对于第一方面描述的实施方案类似地可应用于这些其他方面。当其适宜时，上面描述的疾病和病症可扩展这些其他方面i)本发明化合物，用于治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症。病症的方法，包括给药有效量的本发明化合物。iii)本发明化合物在制备用于治疗或预由电压门控钠通道的调控所介导的防病或病症的药物中的用途。iv)病或病症中的用途，实验本发明通过下述实施例来说明。在下面的步骤中，每个起始原料之后，提供了相应编号的描述和实施例。此提供仅为有助于普通化学工作者。起始原料不一定必须从参考的方法制备。其中参考使用"类似"步骤，如本领域中不同技术人员可以理解的，此类步骤包括其它变化，如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色语法纯化条件。下文所述的实施例中描述的所有的化合物都从立体化学纯的5-氧代-L-脯氨酸曱基酯或5-氧代-D-脯氨酸乙基酯(如99。/。ee)作为第一步来制备。描述和实施例的化合物的立体化学在以下假设下指定该假设为在贯穿于其后任何的发应条件下，5-氧代-脯氨酸酯的纯构型都是保持不变的。如下显示的在2-位的立体中心的绝对构型已经根据NOENMR实验指定，通过对于在5-位的构型以相对于此立体中心的立体化学来测定。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(I)化合物使用ACD/NamePRO6.02化学命名软件(AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)命名。质子磁共振(NMR)波镨通常在Varian仪器上在300、400、500或600MHz,或在Bruker仪器上在300和400MHz下纪录。使用残留溶剂线作为内标报告以ppm(S)为单位的化学位移。裂分方式指定为s,单峰；d,双峰；t，三重峰；q,四重峰；m,多重峰；b,宽峰。在25-卯。C的温度范围内，纪录NMR波谱。当检测到多于一个构象异构体时，给出含量最多的一个的化学位移。HPLC分析由Rt(HPLC)指示x分钟，在Agilent1100系列设备，使用Luna3uCI8(2)100A(50x2,0mm)柱(流动相100%[水+0.05%TFA]至95%[乙腈+0.05%TFA]8分钟内，流速=lml/分钟，检测波长为220nm。质谱(MS)通常在4II三联四极杆质谱仪(MicromassUK)或AgilentMSD1100质谱仪上进行，以ES(+)和ES(-)离子化方式操作或在AgilentLC/MSD1100质谱仪上，以ES(+)和ES(-)离子化方式联合HPLC仪器Agilent1100Series操作[LC/MS-ES(+):分析在SupelcosilABZ+Plus(33x4.6mm,3lam上)进行分析(流动相100°/。[水+0.1%HC02H],1分钟，然后从100%[水+0.1%HC02H]至5。/。[水+0.1%HCO2H^p95%[CH3CN],5分钟，最后在这些条件下2分钟；T=40°C;流速=1mL/分钟；LC/MS-ES(-):分析在SupelcosilABZ+11^(33乂4.6111111，3|1;111)进行分析(流动相100%[水+0.05%NH3]，l分钟，然后从100%[水+0.05%丽3至5%[水+0.05%丽3]和95%[CH3CN]，5分钟，最后在这些条件下2分钟；T=40°C;流速=1mL/分钟]。在质谱中仅报告了分子离子簇中的一个峰。在JASCODIP-360数字旋光仪(入=589歸，T=20°C，c=l，MeOH溶液)上测量力走光。快速硅胶色谱法在硅胶230-400目上进行(由MerckAGDarmstadt,Germany提供)或通过VarianMegaBe-Si预填充柱或通过预填充Biotage硅胶柱进行。SPE-SCX柱为离子交换固相萃取柱，其由Varian提供。SPE-SCX柱使用的洗脱液为曱醇，接着2N的氨的曱醇溶液洗脱。在许多制备中，使用Biotage手工快速色谱法(Flash+)或自动快速色谱法(Horizon)体系纯化。所有的这些仪器用BiotageSilica柱进行。SPE-Si柱为硅胶固相萃取柱，其由Varian提供。可以理解的是，波谱和衍射数据会由于各种因素如温度、浓度和使用的设备发生轻微的变化。普通技术人员会认识到XRPD峰位置受到样品高度的影响。因此此处所引用的峰位置在+/-0.15°26范围内变化。X-射线粉末衍射在BrukerD5005上，使用Sol-X检测器进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。实验条件为辐射类型CuKa，发生器电压40kV,发生器电流50mA，起始角2.0。2e,终止角45.0°20,步长0.02。2e，每步时间1秒。在无反射样品架上制样。差示扫描量热法(DSC):应该认识到，此处测量的吸热峰跟很多因素有关，其包括使用的仪器、加热速率、校正标准、湿度和使用样品的纯度。实验中报道的熔点是在DSC分析期间记录的吸热峰的开始的基础上评估的。下列表中列出了使用的缩写BOC20双(1,1-二曱基乙基)焦碳酸酯DCM-二氯曱烷DIPEA-二异丙基乙基胺DMAP-4-(二曱基氨基)吡啶DMF-二曱基甲酰胺TBTU-O-(苯并三唑-l-基)-N,N，N'N'-四曱基脲错四氟硼酸盐THF-四氬呋喃TFA三氟乙酸MTBE曱基画叔丁基醚Et20乙醚AcOEt乙酸乙酯DMSOMeOH曱醇二曱亚砜描述1:氣代-1,2-吡咯烷二羧酸1-0,1-二甲基乙基)2-曱基酯(D1):向商购得到的5-氧代-L-脯氨酸曱基酯(20g,140mmol)于DCM(200ml)中的溶液加入三乙胺(19.6ml，140mmo1),DMAP(17.2g，140mmo1),然后滴加BOC20(61g,280mmol)于DCM(100ml)中的溶液。将得到的红色混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯(7:3-4:6)，得到(经过在己烷/乙醚1:1中研磨后)标题化合物，为白色固体(32.4g,96%);Rf(环己烷:乙酸乙酯=65:35):0.21;!H丽R(300MHz,CDC13)5(ppm):4.62(dd,1H),3,78(s,3H),2.68-2.58(m，1H),2.52-2.45(m，IH)，2.37-2.27(m，1H),2.08-1.97(m，IH)，1.48(s，9H)。描述2:(25V2-("(U-二曱基乙基)氣基l羰基)氨基V5-氣代-5-M-「(苯基曱基〗氧基1苯基1戊酸甲基酯(D2):在-78。C下于氮气氛中，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(0.88ml，1.4mmol)滴加至商购得到的l-溴-4-[(苯基甲基)氧基]苯(390mg，1.48mmol)于无水THF(2ml)中的溶液。将得到的悬浮液在-78。C下搅拌40分钟，然后将其滴加至预先冷却至-78。C的(2Q-5-氧代-l,2-吡咯烷二羧酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酉旨(Dl,300mg,1.23mmol)于无水THF(2.4ml)中的溶液中。将该混合物在-78°C下搅拌40分钟，在-40。C下搅拌1小时，然后将其在-40。C下用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后有机相用盐水洗涤，Na2S04干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(95:5)洗脱，因此得到标题化合物，为白色固体(170mg，32%);Rf(环己烷乙酸乙酯=8:2):0.30;'HNMR(300MHz,CDC13)5(ppm):7.95(d,2H)，7.50-7.33(m，5H),7.03(d，2H)，5.20(bs,1H)，5.15(s，2H),4.45-4.35(m,1H),3.78(s，3H),3.15-2.95(m，2H),2.36-2.26(m,1H)，2.16-2.02(m,1H)，1.45(s,9H)。描述3:aSV544-r(苯基曱基)氧基l苯基卜3,4-二氢-2/7-吡咯-2-羧酸曱基酯(D3):在0°C下，于氮气氛中，向(25>2-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代_5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}戊酸甲基酯(02,323mg,0.75mmol)于干燥DCM(4ml)中的溶液滴加三氟乙酸(lml)。得到的浅粉色溶液温热至室温，用时1小时，然后在减压下蒸发，得到标题化合物(D7,291mg,0.68mmo1，91%),为绿色油状物其可在下一步直接使用而不用进一步纯化；Rt(HPLC):3.69min;MS:(ES/+)m/z:310[MH""]，C19H19N03计算值309。描述4:(5iV5-M-「(苯基曱基)氧基l苯基卜L-脯氨酸曱基酯(D4):描述5:(5SV5-M-「(苯基曱基)氧基l苯基卜L-脯氨酸曱基酯(D5):向(25>5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-3，4-二氢-2//-吡咯-2-羧酸曱基酯(03，13.7g，32.4mmol)于MeOH(200ml)中的溶液加入Pt02(240mg),并且该混合物在氢气氛(2大气压)下搅拌6小时。然后过滤除去催化剂并在减压下除去溶剂，得到红色油状物，将其溶于乙酸乙酯中，并用NaHC03溶液洗涤。得到的粗产物用硅胶色谱法纯化，洗脱液为环己烷/乙酸乙酯(9:l-8:2),得到标题化合物D4,4.15g,13.3mmol,Y=41%.MS:(ES/+)m/z:312[MH+],C19H21N03计算值311.Rt(HPLC):3.80min,Rf(环己烷乙酸乙酯=7:3):0.18.'HNMR(300MHz,CDC13)S(ppm):7.40(d，2H);7.35(t，2H);7.33(d,2H);7.29(t，1H);6.93(d,2H);5,03(s,2H);4.23(dd,1H);4.00(dd，1H);3.71-3.79(m,3H);2,18-2.30(m，1H);2.09-2.18(m,2H);1.67-1.78(m,1H).在C2质子和C5质子之间能观察到NOE。D5，0.6g,1.9mmol，Y=6%.MS:(ES/+;)m/z:312[MH+].C19H21N03计算值311;Rt(HPLC):3.73min.Rf(环己烷乙酸乙酯=7:3):0.32.1HNMR(300MHz,CDC13)5(ppm):7.40(d,2H);7.35(t，2H);7.29(d，2H);7.28(t，1H);6.91(d,2H);4.97-5.07(m,2H);4.29(dd,1H);4.09(dd，1H);3.71-3.75(m，3H);2.29-2.42(m,1H);2.09-2.20(m,1H);1.90-2.02(m,1H);1.69-1.82(m，1H).在C2质子和C5质子之间观察不到NOE。描述6:(5iT)-5-M-r(苯基曱基)氧基l苯基卜L-脯氨酸(D6):描述7:(5i)-14「(U-二曱基乙基〗氧基l羰基l-544-r(苯基曱基)氣基l苯基VL-脯氨酸(D7):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>向(57)-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-L-脯氨酸曱基酯(D4,120mg，0.38mmol)于THF(2.3ml)中的溶液加入溶于水(l.lml)中的LiOH—水合物(26mg,0.61mmo1)，接着加入曱醇(Uml)。将得到的溶液在室温下搅拌2.5小时，然后在-18。C下过夜。然后在减压下保持温度在38。C下蒸发有机溶剂，含有酸中间体(D6，Rt(HPLC)=3.63min.MS:(ES/+)m/z:298[MH+].C18H19N03计算值297)的水溶液残余物用溶于THF(l.lml)中的BOC20(168mg，0.77mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌3.5小时。蒸发有机溶剂，并将碱性水溶液在0。C下用1NHC1水溶液酸化至pH=3，此酸性水溶液用乙酸乙酯(2xlOml)萃取。有机相用Na2S04干燥，并在减压下蒸发，得到固体，其用正己烷(3x6ml)研磨，得到标题化合物，为白色粉末(D7，137mg,90%,2步)；Rt(HPLC):5.81min;Rf(环己烷乙酸乙酯=1:1):0.34;MS:(ES/+)m/z:420[M+Na+]C23H27N05计算值397;MS:(ES/-)m/z:396[M-H]C23H27N05计算值397;!HNMR(300MHz,CDC13)5(ppm):7.5-7.3(m,5H):7.10(bm,2H),6"0(d,2H),5.08(s，2H)，4.65(bm,1H),4.50(bm，IH)，2.58(bm:1H),2.31(bm，1H),2.11-1.90(m,2H)，1.16(s,9H)。描述8:f2&5iV2-(氨基羰基V544-「〖苯基曱基)氣基l苯基H-吡咯烷羧酸U-二甲基乙基酯(D8):向(5"-1-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}丄-脯氨酸(D7,1.44g,3.62mmo1)于无水DMF(20ml)中的溶液加入DIPEA(1.26ml，7.24mmol)，然后加入TBTU(1.23g，3.98mmol),20分4f后，加入1，1，1,3,3，3-六曱基二硅氮烷(1,1，1，3，3，3-hexamethyldisilazane)(1.15ml，5.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后其用5。/。的NaHC03水溶液(30ml)处理，并继续搅拌30分钟。得到的混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃耳又。然后有机相用盐水/冰洗涤两次，Na2S04干燥，蒸发，得到无色油状物。此粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(7:3-5:5)洗脱，得到标题化合物(l,25g，87。/o);Rt(HPLC):5.51min;Rf(环己烷:乙酸乙酯=1:1):0,29.MS:(ES/+)m/z:419[M+Na+];C23H28N204计算值396。描述9:OS,5i)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基Vl-吡咯烷羧酸1,1-二甲基乙基酯(D9):向(2&57)-2-(氨基羰基)-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯(D8，1.2g，3.02mmol)于曱醇(25ml)中的溶液加入10重量％的Pd/C(210mg)，混合物在氢气氛(l大气压)中搅拌6小时。过滤除去催化剂，减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(8:70mg，94。/0》Rt(HPLC):3.61min;Rf(环己烷乙酸乙酯=1:1):0.18;MS:(ES/+)m/z:329[M+Na+].C16H22N204计算值306;!HNMR(300MHz,d6-DMSO〕Sppm:9.15(bs,1H);7.40(bm,2H);7.30(s，1H);6.90(s,1H);6.65(d,2H);4.50-4.80(m,1H);4.05-4.28(m，1H);2.07-2.24(m，1H);1.95-2.07(m，1H);1.60-1.89(m,2H);1.00-1.45(m,9H)。描述10:〖2S,5RV2-(氨基羰基V5-"4「〖2-氟苯基〗曱基l氣基i苯基Vl-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(D10):将H溴曱基)-2-氟苯(30(il，0.220mmol)加至(2S,5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基笨基)-l-吡咯烷羧酸1，l-二曱基乙基酯(D9，45mg,0.146mmol)和碳酸钾(30mg，0.217mmol)于乙腈(2ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，加入乙酸乙酯和水。然后有机相用盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤并蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(7:3-6:4),得到标题化合物(51mg,85%);Rt(HPLC):5.56min;Rf(环己烷乙酸乙酯=1:1):0.28;iH薩R(300MHz，CDC13)5(ppm):7.56-7.48(m，1H);7.37-7.28(m,1H);7.24-7.06(m,5H);6.93(d,2H);5.45-5.37(br.s,1H);5.15(s,2H);4.73-4.60(m,1H);4.53-4.45(m,1H);2,58-2.48(m,1H);2.34-2.25(m,1H);2.09-1.93(m,2H);1,28-1.13(br.s,9H)。描述ll:(5S)-544-「(苯基曱基)氧基l苯基卜L-脯氨酸(Dll):按照类似于如前描述6中所述的步骤，使用(5S)-5-(4-[(苯基甲基)氧基]苯基)-L-脯氨酸曱基酯(D5,600mg,1.92mmo1)，合成标题化合物；Rt(HPLC):3.66min;MS:(ES/-)m/z:296[M画H];MS:(ES/+)m/z:298[M+H],C18H19N03计算值297。描述12:(5SV14「(U-二曱基乙基)氣基l羰基卜544-r(苯基曱基)氧基l苯基卜L-脯氨酸(D12):按照类似于如前描述7中所述的步骤，使用((5S)-5-《4-[(苯基曱基)氧基]苯基}丄-脯氨酸(Dll)，合成标题化合物(695mg,90。/c),2步)。粗产物可直接在下一步使用而不用进一步纯化；Rt(HPLC):5.72min;MS:(ES/-)m/z:396[M陽H];MS:(ES/+)m/z:420[M+Na+]，C23H27N05计算值397,'HNMR(400MHz，DMS0-d6)5(ppm):12.70-12.42(br.s,1H);7.47-7.42(m,2H);7.42-7.35(m,2H);7.35-7.29(m,1H);7.13-7.07(m，2H);6.98-6.92(m，2H);5.08和5.06(s,s，2H);4,96-4.91和4.86-4.81(m,m,1H);4.44-4,40和4.39-4.34(m，m,1H);2.36-2.13(m,2H);1.90-1.80(m，1H);1.69-1.57(m,1H);1.33和1.09(s，s，9H)。描述13:(2S,5SV2-(氨基羰基V5-M-「(苯基曱基)氣基l苯基卜l-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯(D13):按照类似于如前描述8中所述的步骤，使用(5S)-l-([(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基卜5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-L-脯氨酸(D12,690mg，粗产物)，合成标题化合物(600mg,87%);Rt(HPLC):5.23min;MS:(ES/+)m/z:419[M+Na+]，C23H28N204计算值396。描述14:(2S,5S)-2-(氨基羰基V5-(4-羟基苯基)-l-吡咯烷羧酸U-二甲基乙基酯(D14):按照类似于如前描述9中所述的步骤，使用(2S,5S)-2-(氨基羰基)-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1，l-二曱基乙基酯(D13，550mg，1.38mmo1),合成标题化合物(400mg，94%);Rt(HPLC):3.14min;MS:(ES/+)m/z:329[M+Na+],C16H22N204计算值306;^NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.21(br.s,1H);7.40-7.30(br.s,1H);6.96-6.90(m,2H);6.卯-6.84(br.s，1H);6.71-6.64(m,2H);4.90和4.80(d,d，1H);4.32和4.25(d,d,1H);2.37-2.02(m，2H);1.78-1.70(m，1H);1.61-1.46(m，1H);1.32和1.09(s,s,9H)。描述15:(2S,5SV2-(氨基羰基)-5-(44「〖2-氟苯基〗曱基l氧基!苯基)-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D15):将l-(溴甲基)-2-氟苯(30p1,0.244mmol)加至(2S，5S)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-l-吡咯烷羧酸1，l-二曱基乙基酯(D14，50mg,0.163mmol)和碳酸钾(34mg,0.244mmol)于乙腈(0.5ml)的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜。然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)。有机相用辟u酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(7:3-6:4)，得到标题化合物(65mg，97%);Rf(环己烷:乙酸乙酯=7:3):0.19;MS:(ES/+)m/z:437[M+Na+],C23H27FN204计算值414;Rt(HPLC):5.28min;!HNMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):7.54-7.44(m,1H),7.40-7.27(m，2H),7.24-7.11(m，2H)，7.06-6.98(m,2H)，6.96-6.79(m，3H)，5.10-5.00(m，2H)，4.91和4.81(d,d,1H),4.29和4.24(d，d,1H),2.35-2.18(m,IH)，2.17-1.97(m，1H),1.78-1.62(m,)，1.28和1.03(s,s，9H)。描述16:(2RV5-氧代-l,2-吡咯烷二羧酸l-(U-二甲基乙基)2-乙基酯按照类似于如前描述1中所述的步骤，使用商购可得的5-氧代-D-脯氨酸乙基酯(12g,75.6mmo1),合成标题化合物(14g,71%);Rf(环己烷:乙酸乙酯=7:3):0.25;Rt(HPLC)3.94min;!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):4.61(dd，1H);4.25(q,2H);2.58-2.69(m,1H);2.44-2.55(m，1H);2.26-2.38(m，1H);2.00-2.08(m,1H);1.50(s，9H);1.31(t，3H)。描述17:〖2RV2-g「n,l-二曱基乙基)氧基l羰基l氨基V5-氣代-5-M-「(苯基曱基)氧基l苯基l戊酸乙基酯(D17):按照类似于如前描述2中所述的步骤，使用(2R)-5-氧代-l，2-吡咯烷二羧酸l-(l，l-二曱基乙基)2-乙基酯(D16，10.5g40.8mmol)和4-碘苯基苯基曱基醚(13.34g,43mmo1),合成标题化合物(2.9g，16%);Rt(HPLC):6.37min;MS:(ES/+)464m/z:[M+Na+],C25H31N06计算值441;lHNMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):7.92(d，2H);7.29-7.45(m,5H);6.99(d，2H);5.18(bs,1H);5.12(s，2H);4.29-4.4(bm,lH);4.20(q，2H);2.94-3.16(m，2H);2.22-2.33(m,1H);2.00-2.15(m,1H);1.39(s，9H);1.28(t,3H)。描述18:(2RV5-M-r〖苯基曱基)氣基l苯基l-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙基酯(D18):按照类似于如前描述3中所述的步骤，使用(2R)-2-(([(l,l-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-氧代-5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}戊酸乙基酯(017,2.9g,6.57mmo1),合成标题化合物。粗产物可直接在下一步使用而不用进一步纯化；Rt(HPLC):3.80min;MS:(ES/+)324m/z:[MH十]，C20H21NO3计算值323。描述19:(5SV5-M-R苯基曱基)氧基l苯基卜D-脯氨酸乙基酯(D19):按照类似于如前描述4中所述的步骤，使用从描述18得到的原料，合成标题化合物(l,84g,86%，2步)；Rt(HPLC):4.03min;MS:(ES/+)326m/z:[MH+],C20H23NO3计算值325;lH謹R(500MHz,CHC13-d)5(ppm):7.30-7.47(m，7H),6.96(d，2H)，5.06(s,2H)，4.23(q,2H),4.15(dd，1H)，3.90(dd，1H),2.17-2.28(m，1H),2.07-2.17(m,2H),1.61-1.76(m，1H)，1.31(t，3H)。描述20:(5SV544-「(苯基曱基)氣基l苯基卜D-脯氨酸(D20),按照类似于如前描述6中所述的步骤，使用(5S)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基卜D-脯氨酸乙基酯(D19,340mg,1.045mmo1),合成标题化合物；Rt(HPLC):3.62min;MS:(ES/+)298m/z:[MH+],C18H19N03计算值297。描述21:(5SV14「n,l-二曱基乙基)氧基l羰基V5444(苯基曱基)氣基l苯基l-D-脯氨酸(D21):按照类似于如前描述7中所述的步骤，使用(5S)-5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基)-D-脯氨酸(D20)，合成标题化合物(440mg,定量，2步)；Rt(HPLC):5.77min;MS:(ES/+)420m/z:[M+Na+]，C23H27N05计算值397;'H-NMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):12.55(br,s"1H);6.65-6.78(m，7H);6.95(d,2H);5.10(s，2H);4.60-4.84(m，1H);4.23(m,1H);2.10-2.30(m，2H);1.63-1,95(m,2H);1.05-1.39(m，9H)。描述22:(2R,5SV2-(氨基羰基V544-「(苯基曱基)氣基l苯基卜l-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酯(D22):按照类似于如前描述8中所述的步骤，使用(5S)-l"[(l,l-二甲基乙基)氧基]羰基^5-(4-[(苯基曱基)氧基]苯基〉-D-脯氨酸(D21,440mg,l.llmmol),合成标题化合物(250mg，56%);Rt(HPLC):5.52min;MS:(ES/+)419m/z:[M+Na+]，C23H28N204计算值396。描述23:(2R,5SV2-(氨基羰基V5-"-羟基苯基Vl-吡咯烷羧酸U-二甲基乙基酯(D23):按照类似于如前描述9中所述的步骤，使用(2R,5S)-2-(氨基羰基)_5-{4-[(苯基曱基)氧基]苯基}-1-吡咯烷羧酸1，l-二曱基乙基酯(D22,175mg,0.44mmo1)，合成标题化合物(135mg,定量)；Rt(HPLC):3.63min;MS:(ES/+)m/z:329[M+Na+]。C16H22N204计算值306;&NMR(300MHz,d6-DMSO)S(ppm):9.15(bs,1H);7.40(bm,2H);7.30(s，1H);6.90(s，1H);6.65(d，2H);4.50-4.80(m,1H);4.05-4.28(m,1H);2.07-2.24(m,1H);1.95-2.07(m,1H);1.60-1.89(m，2H);1.00-1.45(m,9H)。描述24:〖2R,5SV2-(氨基羰基)-5-(44「(2-氟笨基)曱基l氧基!苯基)-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D24):按照类似于如前描述10中所述的步骤，使用(2R，5S)-2-(氨基羰基)-5-(4-羟基苯基)-l-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(D23,130mg,0.44mmol)和l-(溴曱基)-2-氟苯(166mg，0.88mmo1)，合成标题化合物(145mg,79%);Rt(HPLC)5.55;MS:(ES/+)437m/z:[M+Na+]，C23H27FN204计算值414;NMR(300MHz，DMSO-d6)5(ppm):7.48-7.63(m,3H);4.30-4.45(m，2H);4.18-4.29(m,2H);6.90-7.06(m，3H);5.10(s,2H);4.56-4.82(m，1H);4.10-4.18(m,1H);2.12-2.26(m,1H);1.98-2.12(m，1H);1.60-1,95(m,2H);0.98-1.42(m，9H)。描述25:l-「(4-溴苯氧基)曱基l-2-氟苯(D25)方法1:向4-溴苯酚(502.08g)溶于丙酮(7322mL)中的溶液加入K2C03(570g)和溴节(523g)。将该混合物在回流下加热2小时。在25。C下，然后反应混合物冷却，过滤，并用MTBE(1046mL)洗涤滤饼。合并的滤液浓缩至1000mL并加入MTBE(4184mL)。混合物用1MNaOH水溶液(1464mL)洗涤，然后用盐水(1300mL)洗涤，将有机相浓缩至干。加入THF(1300mL),在减压下除去溶剂，得到标题化合物(902.1g);&NMR(400MHz，DMSO-d6)S(ppm):7.54(td，lH);7.46(d,2H);7.42(m,1H);7.23(m,2H);7.01(d,2H);5,13(s，2H)。D25也按下面得到方法2:将4-溴苯酚(19.22g，lllmmol)，邻氟溴千(20g,105.8mmol)和碳酸钾(21.9g,158.4mmol)于丙酮(280ml)的搅拌的混合物在回流下加热6小时。反应混合物冷却至室温，过滤，用TBME(40ml)洗涤固体。合并的滤液和洗涤物在真空下浓缩至最终体积为大约40ml。将得到的溶液用TBME(160ml)洗涤，并用1M氢氧化钠和盐水洗涤，然后在真空下浓缩至油状物，其緩慢地固化，得到标题化合物(28.9g).1H画R(300MHz，CHC13-力S(ppm):5.10(s,2H),6.86(m,2H),7.10(m,1H)，7.17(m，1H),7.29(m，1H),7.35(m，2H),7.38(m,1H)。描述26:(2A-2-m(U-二曱基乙基)氣基l羰基l氨基V5-(4-(「(2-氟苯基)曱基l氧基i苯基)-5-氣代戊酸曱基酯(D26)无水THF(600mL)中的悬浮液在氮气氛中于室温下加入碘(0.3g)。将该混合物加热至内部温度为64+/-2°C。将1-[(4-溴苯氧基)曱基]-2-氟苯(D25)(W3g)于THF(1500mL)中的溶液分两批加入。第一批加45mL。第二批滴加剩余的溶液(1455mL)。加完后，反应加热回流1小时。反应混合物冷却至室温。然后将此反应混合物緩慢地加至商购可得的已冷至-60。C的(25)-5-氧代吡咯烷-l,2-二羧酸l-叔丁基2-曱基酯(300g)于THF(1500mL)的溶液中,保持内部温度低于-60。C。滴加在2小时完毕。滴加后反应混合物再搅拌15分钟。然后滴加异丙醇(300mL),期间保持温度低于-60。C。加入饱和氯化4妄水溶液/饱和氯化钠水溶液(2/l;卯OmL)的混合物，期间保持温度在-50。C。加入水(600mL)以溶解黄色沉淀。分离有机相，并用13%的NaCl水溶液(600mL)洗涤。将有机相浓缩至干。然后加入EtOAc(1500mL),并将溶液在减压下蒸发以除去水。残余物通过^圭胶色i普法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(卯:10-8:2)洗脱，得到标题化合物(287g);&NMR(600MHz，DMS0-d6)S(ppm):7.93(d,2H);7.57(td，1H);7.44(m,1H);7.27(m,3H);7.14(d，2H);5.24(s，2H);4.04(m，1H);3.61(s，3H);3.03(m,2H);1.940n，2H);1.38(s，9H)。D26也^fe下面得到方法2:在70-75。C下，向镁屑(12.79g.533mol),少量碘和1，2-二溴乙烷于THF(86.ml)中的混合物，经约2小时加入(l溴苯基(2-氟苯基)曱基醚)(D25,100g，355.6mmol)于THF(216.25ml)中的溶液。混合物在70-75。C下继续加热另外2小时，然后冷却至室温，得到格氏试剂的溶液。将(26>5-氧代-1,2-吡咯烷二羧酸l-(l,l-二曱基乙基)2-曱基酯(43.25g，177.8mmol)于THF(216.25ml)中的溶液冷却至-60。C,经1小时加入格氏试剂的溶液，然后在-60。C下搅拌混合物3小时。滴加异丙醇(43.25ml)，接着加入饱和氯化铵水溶液(86.5ml)和盐水(43.25ml),然后将混合物温热至室温。加入水(173ml)和50。/。乙酸(50ml)至pH6-7，接着加入乙酸乙酯(129.7ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯(2xl29.7ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后在真空下浓缩。残余物用己烷(216.2ml)搅拌，然后过滤固体，并用己烷洗涤。向此得到的固体，加入异丙醇(432.5ml)，混合物在45。C下搅拌15分钟，然后冷却至5-10。C并搅拌2小时。过滤固体，用异丙醇洗涤，并干燥，得到标题化合物，为固体。lHNMR(300MHz，CHC13-力5(ppm):1.42(s,9H);2.04(m,1H);2.28(m,1H);3.03(m，2H);3.74(s，3H);4.37(m，1H);5.19(b,1H);5.20(s，2H);7.02(d，2H);7.11(t，1H);7.17(t,1H);7.33(m，1H);7.48(t,1H);7.94(d,2H)。描述27:(25>5-{4-「(2-氟苄基〗氣基1苯基",4-二氢-2//-吡咯-2-羧酸曱基酯(D27)方法1:在0°(:下，向(25>2-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-5-氧代戊酸甲基酯(D26)(243g)于无水DCM(2430mL)的溶液中滴加TFA(461mL)。将该混合物温热至室温并搅拌3小时。真空下除去溶剂和过量的TFA，得到的褐色油状物用EtOAc(2x1215mL)洗脱，在高真空下放置过夜。得到标题化合物(392g)，为红色油状物，其直接在下一步使用，不用纯化；iH画R(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):8.16(m,2H);7.60(td，1H);7.46(m,1H);7.34(m，2H);7,27(m，2H);5.32(s，2H);5.25(m，1H);3.77(s，3H);3.57(m，2H);2.60(m,1H);2.34(m，1H)。D27也按下面得到方法2:在0-5。C下，向(25>2-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-5-氧代戊酸曱基酯(D26，46g，103mmo1)于DCM(437ml)中的溶液滴加三氟乙酸(87.4ml)处理，然后温热至室温并搅拌3小时。将该溶液冷却至0-5。C，加入氢氧化钠溶液至最终pH为大约7。分离水层，并用DCM(13ml)萃取，然后合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到标题化合物，为固体(33.3g)。lHNMR(300MHz，CHC13隱力5(ppm):2.35(m,2H);2.95(m，1H);3.12(m,1H);3.78(s，3H);4.89(dd，1H);5.18(s,2H);7.00(d，2H);7.10(m,1H);7.16(m,1H);7.29(m，1H);7.5(t，1H);7.85(d,2H)。描述28:(5i)-5-M-r(2-氟苄基)氣基l苯基rL-脯氨酸曱基酯(D28)方法1:在氢化反应器中，将(2Q-5-H-[(2-氟苄基)氧基]苯基^3，4-二氢-277-吡咯-2-羧酸曱基酯(027)(392g)溶于EtOAc(3160mL)。加入5%钯碳(Engelhard号44379,湿气含量约50%,15.8g),将反应器充满氢气，至压力为2大气压，反应混合物搅拌大约1.5小时。将反应器减压，并通过硅藻土过滤催化剂，用EtOAc(2x500mL,然后另外200mL)洗涤。将饱和NaHC03水溶液(600mL)加至该滤液中，接着加入13%的w/wNa2C03水溶液(至pH=9，1000mL)。搅拌混合物10分钟，然后分离各相。除去水相，然后用盐水(600mL)洗涤有机层。将得到的溶液蒸发至干，残余物用快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(l:l)洗脱，得到标题化合物(133g);^NMR(600MHz，DMS0-d6)S(ppm):7.55沐1H);7.41(m,1H);7.34(m,2H);7.23(m,2H);6.97(m,2H);5.12(s,2H);4.09(dd，1H);3.83(dd，1H);3.66(s，3H);2.97(bs，1H);2.04(m,2H);1.94(m，lH);1.52(m,1H)。D28也纟姿下面制备方法2:将(25>5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-3,4-二氢-2//-吡咯-2-羧酸曱基酯(D27,34g,103.5mmol)于乙酸乙酯(272ml)中的溶液置于高压釜中，并用三氟乙酸(7.2ml)处理。将5。/。的4巴石灰催化剂(1.7g)和乙酸乙酯(68ml)的稠浆转入，反应在室温下50psi氢气压力下搅拌5小时。通过Hyflo过滤混合物，用乙酸乙酯(272ml)洗涤，然后滤液用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空下浓缩，残余物干燥，得到标题化合物，为粗产物油M，C02MeH状物(也含有一些反式异构体)。1HNMR(300MHz,CHC13-力S(ppm):1.7(m,1H);2.18(m,4H);3.75(s,3H);3,91(m，1H);4.15(m，1H);5.13(s,2H);6.96(d,2H);7.07(m，1H);7.15(m，1H);7.30(m，1H);7.38(d,2H);7.5(t,1H)。实施例实施例1:(5TO-5-(44「(2-氟苯基)曱基l氣基i苯基VL-脯氨酰胺(El)方法1:将(5i)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-L-脯氨酸曱基酯(D28,32.5g,98.6mmol)于曱醇(65ml)中的溶液冷却至0-10。C。分四批(175.4ml，43.8ml，43.8ml.43.8ml)加入氨的曱醇溶液(大约11.2M)，用时11小时，然后在15-20。C下搅拌反应22小时。在真空下除去氨和甲醇，然后加入曱苯(65ml),混合物加热至60-65。C,得到溶液，然后将其在真空下浓缩，残余物在60。C下干燥。将曱苯(130ml)和曱醇(0,32ml)加至残余物中，混合物加热至70-75。C。然后将得到的溶液冷却到15-20°C,并搅拌1小时。过滤固体，用曱苯洗涤，并在45-50。C下干燥，得到标题化合物(21.8g),为固体。iH画R(500固z,DMSO-d6)S(ppm):1.39(m,1H);1.84(m,1H);2.04(m,2H);3.54(m,1H);4.09(m,1H);5.12(s，2H);6.96(d，2H);7.15(m，lH);7.25(m，2H);7.34(d,2H);7.41(m，2H);7.55(t，1H)。El也按下面制备方法2:将(5i)-5-(4-[(2-氟千基)氧基]苯基)-L-脯氨酸曱基酯(D28)(127g)溶于7NNH3的MeOH(1016mL)溶液中，将该混合物在室温下搅拌24小时。再加入另外的7NNTHb的MeOH(63mL)溶液，将该混合物搅拌另夕卜15小时。在减压下除去溶剂，加入MeOH(635mL)。蒸发溶液至干，得到的白色固体在高真空下放置过周末。在20。C下，将该白色固体悬浮于MTBE/甲苯1:1(254mL)的混合物中并搅拌1小时。过滤该悬浮液，固体用MTBE(254mL)洗涤。白色固体在40。C下真空下干燥过夜，得到122.4g的产物。将此产物冲洗悬浮于MTBE/甲苯1:1(245mL)的混合物中并在室温下搅拌1小时。过滤该混合物，固体用MTBE(245mL)洗涤。得到的白色固体在40。C下真空下干燥过夜，得到标题化合物(109g)。HNMR(600MHz,DMSO-d6)5(ppm):7.54(td,1H);7,41(m,1H);7.38(m,2H);7.34(d,2H);7.24(m,2H);7.13(bs,1H);6,96(d,2H);5.12(s,2H);4.09(dd,1H);3.55(dd,1H);3.24(bs,1H);2.07(m，1H);2.00(m，1H);1.85(m,1H);1,40(m，1H)。实施例2:(5R)-5-(44「(2-氟苯基)曱基l氧基i苯基)-L-脯氨酰胺氢氯酸盐(E2):方法1:在0。C下，向(2S，5R)-2-(氨基羰基)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基〉苯基)-l-吡咯烷羧酸I,l-二曱基乙基酯(DIO，51mg,0.123mmol)于乙酸乙酯(0.9ml)和曱醇(lml)的混合物中的溶液加入乙酰氯(28)il，2.5eq)。将混合物摇动1.5小时，并緩慢地温热至室温。蒸发掉溶剂后，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物，为白色固体(42mg,定量)；手性HPLC:柱chimlcelOD10um，250x4.6mm;流动相A:正己烷；B:乙醇；梯度等梯度30%B;流速0.8ml/min;UV波长范围200-400nm;分析时间22min;保留时间12.0min.[a]D=-30.5。.MS:(ES/+)m/z:315[MH+],C18H19FN202计算值314;!HNMR(400MHz,DMSO画d6)Sppm10.19(br.s.，IH)，8.13(br.s"1H)7.94(s,IH)，7.60-7.77(m,1H),7.51(dt，1H),7.43(d,2H)，7.34-7.41(m,IH)，7.23(d,IH)，7.18(dd,IH)，7.05(d,2H),5.13(s,2H)，4.49-4.60(m,1H),4.19-4.28(m,IH)，2.17-2.38(m，2H)，2.05-2.16(m,IH)，1.92-2.03(m,IH)。41实施例2也按下面制备方法2:将((5/)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)丄-脯氨酰胺)(E1,l(Wg)溶于DCM(654mL)并在室温下加入Et20(654mL)。在室温下滴加1NHC1的Et20(380.4mL)溶液。将此悬浮液冷却至0。C，并在此温度下搅拌l小时。过滤固体，用Et20(2x327mL)洗涤，并在40。C下于真空中干燥过夜，得到标题化合物的晶型1(121.24g)。!H画R(600MHz,DMSO陽d6)S(ppm):10.72(bs,1H);8.10(bs,1H);8.08(s，1H);7.72(s,1H);7.56(td，1H);7.49(d,2H);7.43(qd,1H);7.25(m，2H);7.10(d,2H);5.17(s，2H);4.61(dd，1H);4.30(dd,1H);2,32(m,2H);2.16(m,1H);2.02(m,1H)。方法3:将((5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)丄-脯氨酰胺)(El，10g，31.8mmol)溶于DCM(50ml)并与活性炭(lg)—起搅拌，然后过滤，用DCM(30ml)洗涤。残余物在真空下浓缩，除去大约20ml的DCM。加入乙醚(60ml),接着加入HC1的乙醚溶液(0.84N，40ml),将该混合物然后在20-25°C下搅拌30分钟，然后冷却至0-5。C并搅拌2小时。过滤固体，用乙醚洗涤，然后在室温下干燥，得到标题化合物的晶型1(10.25g)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)5(ppm):2.04(m，1H);2,18(m,1H);2.32(m,2H);4.34(m，1H);4.64(m,1H);5.18(s，2H);7.10(d,2H);7.25(m，2H);7.40-7.60(m，4H);7.77(s,1H);8.24(s,1H);11.03(b,1H)。方法4:在圓底烧瓶中，在0。C下,将((57)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺)(El,1.4g,4.45mmol)于乙酸乙酉旨(14ml)和MeOH(2.5ml)中的溶液用1MHC1的乙醚溶液(l.leq,4.89ml)处理。不久发生沉淀，混合物在0。C下搅拌1小时。然后将该混合物用无水乙醚(10ml)稀释，然后在Gooch过滤器(孔4，直径5cm)上过滤。用无水乙醚(2x20ml)洗涤过滤器上的滤饼，因此得到的白色固体转移至圓底烧瓶中，在高真空下在40°C下干燥2小时，然后在室温下干燥18小时。得到白色固体(1.51g)，为标题化合物的晶型1。方法5:将((57)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)丄-脯氨酰胺)(El,25g,79.5mmol)溶于乙酸乙酯(750ml)，并与活性炭(2.5g)—起搅拌，然后过滤，用乙酸乙酯(125ml)洗涤。向此滤液和洗涤液中，经30分钟在20-25°C下加入HC1的乙醚溶液(1N,103ml),然后将该混合物在20-25。C下搅拌30分钟，然后冷却至0-5。C,并搅拌2小时。过滤固体，用乙酸乙酯(2x70ml)洗涤，然后在室温下干燥，得到标题化合物的晶型1(25.5g)。已鉴定实施例2的标题化合物的晶型1的独特的和区别的峰，并显示在下表中位<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>实施例3:(5SV5-"4「(2-氟苯基)曱基l氣基l苯基VL-脯氨酰胺氢氯酸盐(E3):.HCI合成标题化合物(51mg，100%),通过实施例2,方法1中描述的类似步骤，从(28,58)-2-(氨基羰基)-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)-1-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(D15，62mg，0.15mmol);Rt(HPLC):3.54min;手性HPLC。柱chiralpakAD-H5um,250x4.6mm流动相A:正己烷；B:异丙醇。梯度等梯度30%B.流速0.8ml/min.UV波长范围200-400nm。分析时间15min。保留时间:10.4min;MS:(ES/+)m/z:315[MH+],C18H19FN202计算值314;lHNMR(500MHz,DMS0-d6)S(ppm):9.37-9.13(br.s.，2H),8.010，1H),7.68(s，1H)，7.55(t，1H),7.49(d,2H)，7.45-7.37(m，1H),7,29-7.20(m,2H)，7.08(d，2H)，5.17(s，2H),4.62(dd，1H)，4.31(t,1H),2.59-2.50(m，1H)2.37-2.26(m,1H),2.18-2.03(m,1H),2.01-1.88(m,1H)。实施例4:(5S)-5-(44「〖2-氟苯基)曱基l氣基!苯基)-D-脯氨酰胺氢氯酸盐(E4):实施例5:(5R)-5-(4-(r(2-氟苯基)曱基l氧基i苯基)-D-脯氨酰胺氢氯酸盐(E5):.HCI.HCI在0°C下，向(2R，5S)-2-(氨基羰基)-5-(4-([(2-氟苯基)曱基]氧基)苯基)-l-吡咯烷羧酸1,l-二曱基乙基酯(D24，145mg，0.37mmol)于DCM(6ml)中的溶液滴加TFA(1.5ml)。在此条件下搅拌混合物1小时。蒸发掉溶剂后，得到的粗产物用SCX柱纯化，得到标题化合物(IOOmg,92%),为非对映异构体的混合物。使用手性制备型HPLC分离非对映异构体柱chiralpakAD-H;流动相正己烷:乙醇=70/30;流速13ml/min;UV波长范围225nm;分析时间25min。分析色语条件手性HPLC:柱chiralpakAD-H5um，250x4.6mm;流动相A:正己烷；B:乙醇；梯度等梯度30。/。B;流速0.8ml/min;UV波长范围200-400nm;分析时间30min;Rt:14.02min(E4);Rt:16.12min(E3)E4(69.5mg):Rt(HPLC):3.60min.手性HPLC:柱chiralcelOD10um,250x4.6mm;流动相A:正己烷；B:乙醇；梯度等梯度30%B;流速:0.8ml/min;UV波长范围200-400nm;分牙斤时间22min;Rt:17.6min.[a]D=+30.7°.iH-NMR(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):10.19(br.s.，1H);8,13(br.s"1H);7.94(s,1H);7.60-7.77(m,1H);7.51(dt,1H);7.43(d，2H);7.34-7.41(m,1H);7.23(d，lH);7.18(dd,1H);7.05(d，2H);5.13(s,2H);4.49-4.60(m,1H);4.19-4.28(m,1H);2.17-2.38(m,1H);2.05-2.16(m,1H);1.92-2.03(m,IH)。E5(32mg):Rt(HPLC):3.55min.ChidHPLC:柱chiralpakAD-H5um,250x4.6mm;流动相A:正己烷；B:异丙醇；梯度等梯度30%B;流速0.8ml/min;UV波长范围200-400nm;分对斤时间15min;Rt:8.4min.[oc]D=+24.3。.^画應R(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):9.25(br.s.,2H);8.01(s,1H);7.68(s，1H);7.55(t,1H);7.49(d,2H);7.37-7.45(m,1H);7.20-7.29(m，2H);7.08(d,2H);5.17(s,2H);4.62(dd，1H);4.31(t，1H);2.50-2.59(m，1H);2.26-2.37(m,1H);2.03-2,18m,1H);1.88-2,01(m,IH)。实施例6:(5RV5-(4-^2-氟苯基)曱基l氣基l苯基VL-脯氨酰胺曱磺酸盐将EtOAc(6ml)加至(5i)-5-(4-([(2-氟苯基)甲基]氧基》苯基)-L-脯氨酰胺(El,300mg),并将其在60。C下加热1小时以溶解化合物。然后将曱磺酸(65pl:1.05eq)加至该溶液中，酸一加入，溶液立刻变得浑法。然后将此放置在温度循环(0-40。C)中2天。过滤分离化合物，为白色固体，用EtOAc洗涤，在真空中40°C下干燥过周末，得到335mg的标题化合物。熔点192°C。生物测试本发明的化合物调控电压门控钠通道亚型NaV1.3的能力可通过下面测试来测定。细胞生物学使用脂质体(lipofectamine)(Invitrogen)转染方法，通过用pCIN5-hNavl.3载体转染CHO细胞产生表达hNaV1.3通道的稳定细胞抹。pCIN5为产生哺乳动物细胞4朱的双顺反子载体，其倾向于使得所有的新霉素抗性细胞表达重组蛋白(参见ReesS.，CooteJ.，StableJ.,GoodsonS,，HarrisS.&LeeM.G.(1996)Biotechniques,20,102-112),这是通过将重组的cDNA与CMV启动子下游的新霉素选择标记cDNA连接(详细参阅ChenYH,DaleTJ,RomanosMA,WhitakerWR,XieXM，ClareJJ.Cloning,distributionandfunctionalanalysisofthetypeIIIsodiumchannelfromhumanbrainEurJNeurosci,2000Dec;12，4281-9)。纟田胞在Iscove改良的Dulbecco培养基(Invitrogen)中培养，所述培养基含有10%胎牛血清、1。/。L-谷氨酰胺、1。/。青霉素-链霉素(Invitrogen)、1%非必需氨基酸、2。/oH-T添加剂和P/c)G418(Invitrogen)，并保持在37。C下在含有5。/。的C02的空气中的潮湿环境中。细胞从T175培养瓶中分离用于传代，并使用Versene(Invitrogen)4欠集纟田月包。细胞制备将细胞在T75烧瓶中生长至60-95。/。汇合。通过除去生长培养基并用1.5ml的温热的(37。C)Versene(Invitrogen,15040-066)孵育6分钟，将细胞分离。将分离的细胞悬浮于10ml的PBS(Invitrogen，14040-133)中。然后将细胞悬浮液置于10-ml离心管中，并在700rpm下离心2分钟。离心后，除去上清液，并将细胞沉淀物重新悬浮于3ml的PBS中。电生理学在室温(21-23。C)下，使用IonWorksHT平面式电生理技术(planararrayelectrophysiologytechnology)(MolecularDevicesCorp.)i己录电:^。^吏用孩i才几(DellPentium4)执行刺激程序和数据采集。为了测量平面电极孔电阻(Rp)，在相隔每个孔之间施加10mV,160ms的电位差。在细胞加入前进行这些测量。当细胞加入后，抗菌(两性霉素)循环进入细胞内前，进行封接测试。在测试脉冲以测量漏电导前，通过使用160ms超极化(10mV)预脉冲200ms在所有的实验中进行漏减。测试脉冲步长从钳制电位-90mV至OmV进行20ms,并在IOHz的频率下重复10次。在所有的实验中，在化合物不存在(前读数)和存在(后读数)下，执行测试脉冲程序。通过加入化合物，随后3-3.5分钟的孵育来区别前读数和后读数。溶液和药物细胞内溶液含有(mA/):K-葡糖酸盐IOO、KCI40mM、MgCl23.2、EGTA3、HEPES5、调节至pH7.25。制备两性霉素30mg/ml作为储备液，并将其稀释至在内部緩冲液中最终的工作浓度为O.lmg/ml。外液为Dulbecco的PBS(Invitrogen)并且含有下列物质(mM):CaCl20.90、KC12.67、K3P041,47、MgCl20.50、NaCl138、Na3P048.10、pH为7.4。将化合物在DMSO中制备为10mM的储备液，并且随后进行1:3系列稀释。最后，将化合物在外液中稀释为I:IOO,致使最终的DMSO浓度为1%。数据分析在化合物不存在下，均使用封接电阻(>40MQ)和峰电流振幅(》OOpA)分析和过滤来记录，从而从进一步分析中除去不合适的细胞。使用加入药物前和加入药物后的配对比较来测量每个化合物的抑制作用。通过套用浓度响应数据的Hill方程，来测量抑制50%的由第1次去极化脉沖引出的电流所需化合物的浓度(亲和性(tonic)pIC50)。此外，通过化合物对第10次与第1次的去极化脉沖作用的比较，从而来评价化合物的功能依赖性抑制性质。在药物不存在和存在下，计算第10次与第1次脉冲的比率，并且计算。/。功能依赖性抑制。数据套用使用如对于亲和性pIC5o相同的方程，并且计算产生15%抑制(功能依赖性pUDJ的浓度。在上述测试中，对实施例化合物2-5进行了测试，并且得到大于5.0的pUD工5值。4权利要求1.式(I)的5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其为(5"-5-(4-{[(2-氟苯基)曱基]氧基}苯基)丄-脯氨酰胺氢氯酸盐。4.根据权利要求3的化合物，其基本上为晶体形式。5.药物组合物，其包含如权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，及其药学上可接受的载体。6.如权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗。7.如权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其用于治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症。8.根据权利要求7的化合物，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。9.根据权利要求8的化合物，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。10.根据权利要求7的化合物，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。11.如权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、疾病或病症的药物中的用途。12.根据权利要求ll的用途，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。13.根据权利要求12的用途，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。14.#4居权利要求11的用途，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。15.在哺乳动物中治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症的方法，其包括给药有效量的如权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。16.才艮据权利要求15的方法，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。17.根据权利要求15的方法，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。18.根据权利要求15的方法，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。19.如权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在治疗或预防由电压门控钠通道的调控所介导的疾病或病症中的用途。20.根据权利要求19的用途，其中所述疾病或病症为抑郁或心境障碍。21.根据权利要求19的用途，其中所述疾病或病症为双相性精神障碍。22.根据权利要求19的用途，其中所述疾病或病症为物质关联疾病。23.制备如权利要求1-4中任一项的式(I)化合物的方法，其包括式(II)的化合物与氨溶液在合适的溶剂中反应>容剂合物或前药全文摘要本发明提供式(I)化合物、其溶剂合物、盐或前药，其用于治疗电压功能依赖性门控钠通道调控所介导的疾病和病症。文档编号C07D207/22GK101326163SQ200680046314公开日2008年12月17日申请日期2006年10月6日优先权日2005年10月10日发明者朱塞普·阿尔瓦罗,罗伯托·普罗菲塔,里卡多·乔瓦尼尼,马库斯·伯高尔申请人:葛兰素集团有限公司