作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡嗪的制作方法

专利名称：：作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡嗪的制作方法作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并吡。秦发明领域本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂(例如，细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂、细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3p)等)的咪唑[l,2-a]吡。泰化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及4吏用这些化合物和组合物治疗疾病例如癌症、炎症、关节炎、病毒疾病、神经退4于性疾病例如阿尔茨海默病、心血管疾病和真菌疾病的方法。发明背景蛋白激酶抑制剂包括激酶例如细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)、细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3卩)等。细胞周期蛋白依赖激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞循环和细月包增殖的驱动力。各种CDK,例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6以及CDK7、CDK8等在细胞周期进程中发挥独特的作用，并可纟皮分为G1、S或G2M期酶。失控的增殖是癌细胞的标志，CDK的功能失调以高频率发生于许多重要的实体瘤中。CDK2和CDK4具有特别的意义，因为在大量的人类癌症中它们的活性经常失调。在细胞周期的Gl向S期发展过程中需要CDK2的活性，而且CDK2是Gl检查点的关键组份。检查点可维持正确的细胞周期事件顺序并允许细胞对于刺激或增殖信号作出应答，但在癌细胞内失去正常的检查点控制使得肿瘤生成。CDK2路径在肿瘤抑制功能的水平影响肿瘤生成(如p52、RB和p27)和癌基因的激活(细胞周期蛋白E)。许多报道已证明了CDK2的共激活剂——细胞周期蛋白E和抑制剂p27——均在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌和其它癌症内分别地过度表达或过低表达。它们表达的改变已表明与升高的CDK2活性水平和差的总体存活率相关。这一现象使得CDK2及其调控途径成为令人注目的靶点并进行了多年研究，文献中报道了大量腺苷5，-三磷酸酯(ATP)竟争性小有机分子和肽作为CDK抑制剂以期治疗癌症。U.S.6,413,974第l栏第23行-第15栏第10行很好地描述了多种CDK<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式I其它已知的CDK抑制剂例如包括奥罗莫星(J.Veselywa/,￡Szoc/zew.,(1994)224,771-786)禾口roscovitine(I.Meijer"丄Aoc/zew.,(1997)241,527-536)。U.S.6,107,305描述了某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3,4-b]吡啶化合物。'305专利中的一个例示性化合物为式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式IIK.S.Kim"/，J.C/zew.41(2002)3905-3927和WO02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基p塞唑化合物。咪唑并吡。秦是已知的。例如U.S.6,919,341(该乂>开物通过引用并入本文)和US2005/00098327>开了多种咪唑并吡。秦。还要提及下列19及其与多种类型癌症的关系。已知一些CDK抑制剂。例如，flavopiridol(式I)是一种非选择性CDK抑制剂，其目前正在进行人体临床试马全，A.M.Sanderowicz""/,丄C/z".。腳/.(1998)近2986-2999。CH3WO2005/047290WO2004/072081WO2005/085252WO2004/026877WO2003/084959WO2002/060386US2005/095616;WO2005/039393;WO2005/019220;WO2005/014599;WO2005/009354;WO2005/005429;US2005/009832;US2004/220189;WO2004/074289;WO2004/026310;WO200衡2562;WO2003/089434;WO2003/051346;US2003/022898;WO2002/060492;WO2002/028860;JP(1986)61-057587;J.BurkeW,J.B油gzca/C/2缓，Vol.278(3),1450-1456(2003);和F.Bondavalli"a/,丄C/zem.,Vol.45(22),4875-4887(2002)。需要新型化合物、制剂、治疗和疗法以治疗与CDK相关的疾病和障碍。由此，本发明的目的在于提供适用于治疗或预防或改善这些疾病和障碍的化合物。发明概述在许多实施方案中，本发明提供了一类作为细胞周期依赖激酶抑制剂的咪唑[l,2-a]吡。秦化合物，这些化合物的制备方法，含有一种或多种这类化合物的药物组合物，含有一种或多种这类化合物的药物制剂的制备方法，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关疾病的方法。在一方面，本申请公开了化合物，或所述化合物的可药用盐、溶剂化物或酯或前药，所述化合物具有式III所示的通式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R选自H、卣素、芳基、杂芳基、环烷基、环基烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>芳基烷基、杂环基、杂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中各个所述的芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、烯基、杂环基，以及对于R结构显示于正上方的所述杂环基部分可以是未被取代的或者任选独立地^皮一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卣素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、画C(O)R7、-NR5R6、-C(02)R6、-C(0)NR5R6、-(CHR5)nOR6、誦SR6、-S(02)R7、-S(02)NR5R6、-N(r5)S(02)r7、-N(r5)C(〇)r7和画N(r5)C(0)NR5r6;W是H、卣素或烷基；W选自R9、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-CF3、-C(O)R7、被1-6个可以相同或不同的R^基团取代的烷基，各R9独立地地选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>,其中各个所述的芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基和杂环基可以是未被取代的或者任选独立地-故一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卣素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(02)R6、-C(0)NR5R6、-SR6、-S(02)R7、-S(02)NR5R6、-N(R5)S(02)R7、-N(R5)C(0)R7和-N(r5)C(0)NR5r6;R3选自H、芳基、杂芳基、杂环基、-(CHRS)n-芳基、-((^115)11-杂芳基、-(01115)11-环烷基、-(CHR5)n-杂环烷基、-(01115)11-01(芳基)2、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>-(CHR5)n-OR6、-S(02)R6、-C(O)R6、-S(02)NR5R6、-C(O)OR6、-C(0)NR5R6、环烷基、-(^(芳基)2、-CH(杂芳\{^N—R(CH2),，8基)2、-(CH2)m-NR^。,其中各个所述的芳基、杂芳基和杂环基可以是净皮取代的或者任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卣素、烷基、芳基、环烷基、cf3、cn、-ocf3、-or5、-nr5r6、-c(02)r5、-c(0)nr5r6、-sr6、-s(02)r6、-s(o2)nr5r6、-n(r5)s(02)r7、陽n(r5)c(o)r7和-n(r5)c(0)nr5r6;r"是h或烷基；116选自h、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中各个所述的烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基可以是未被取代的或者任选被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卣素、烷基、芳基、环烷基、cf3、ocf3、cn、-or5、—nr5r6、-ch2or5、-c(02)r5、-g(0)nr5r6、—sr6、-s(02)r7、-s(o2)nr5r6、-n(r5)s(o2)r7、-:^(115)0;0)117和画:^(115)(:(0^115116;R"选自烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中各个所述的烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基可以是未被取代的或者任选被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卣素、烷基、芳基、环烷基、cf3、ocf3、cn、-or5、-nr5r6、-ch2or5、-c(02)r5、-c(0)nr5r6、國sr6、-s(02)r7、-s(02)nr5r6、-N(R5)S(02)R7、画N(R5)C(0)R7和-N(r5)C(0)NR5r6;r8选自r6、-c(0)nr5r6、-s(02)nr5r6、-c(o)r7、-c(02)r6、-s(02)R7和-(CH2)-芳基；R9选自卣素、cn、nr5r6、-c(02)r6、-c(o)nr5r6、-or6、-c(o)r7、■sr6、-s(02)r7、-s(02)nr5r6、-n(r5)s(02)r7、-n(r5)c(0)r7和-n(r5)C(0)nr5r6;m是0至4;n是l-4;以及p是0-3。式III化合物可用作蛋白激酶抑制剂并可用于治疗或预防增殖疾病，例如癌症、炎症和关节炎。它们还可用于治疗神经退4亍性疾病例如阿尔茨海默病、心血管疾病、病毒疾病和真菌疾病。发明详述在一种实施方案中，本发明公开了由结构式III表示的咪唑[l,2-a]吡。秦化合物，或其可药用盐或溶剂化物，其中各部分如上定义。在另一实施方案中，R选自H、卤素、芳基、杂芳基、蟑基和-C(0)R7,其中各个所述的芳基或杂芳基可以是未被取代的或者任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卤素、烷基、CF3、CN、-OCF3和-OR6。在另一实施方案中，W是H或低级烷基。在另一实施方案中，R2选自卣素、烷基、芳基、杂芳基、烯基和-C(O)R7，其中各个所述的烷基、芳基和杂芳基可以是未被取代的或者任选独立地一皮一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卣素、烷基、CF3、CN、-OCF3和-OR6。在另一实施方案中，W选自H、芳基、杂芳基、-((:11115)11-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-OR6、-C(O)R6、环烷基、-CH(芳基h、(/^和^1_/N—R,其中各个所述的芳基和杂芳基可以是被取代的或者任选独立地被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自卣素、烷基、芳基、CF3、CN、-C(02)R^p-S(02)R6。在另一实施方案中，RS是H或低级烷基。在另一实施方案中，m是0至2。在另一实施方案中，n是l至3。在另外的实施方案中，R选自H、苯基和杂芳基。在另外的实施方案中，W是H、Br或曱基。在另外的实施方案中，R"是F、Cl、Br、I、芳基、烯基、杂芳基或CF3。在另外的实施方案中，R是苯基、(吡啶-2-基)曱基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)曱基、2-[(吡啶-3-基)]乙基、2-[(吡啶-4-基)]乙基、2-基丙醇、3-基丙基-10吡咯烷-2-酮或-C(0)CH3，其中所述的吡啶基可以是未被取代的或者任选被一个或多个可以相同或不同的部分取代，各个部分独立地选自F、Cl、Br、CF3、^氐级烷基、甲氧基和CN。在另外的实施方案中，RS是H。在另外的实施方案中，m是0。在另外的实施方案中，n是l或2。发明化合物组显示于表1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯。另一实施方案公开了表1A中的各式化合物:表1A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>说明书第12/117页<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯。如上所用且在本文中，除非另有说明，下面的术语将被理解为具有下面的含义"患者"包括人和动物。"哺乳动物，，意指人和其它哺乳动物。"烷基"意指脂肪烃基，其可以是直链或支链的并在其链中含有约1—约20个碳原子。优选的烷基在其链中包含约1—约12个碳原子。更优选的烷基在其链中包含约1—约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链。"低级烷基"意指在其直链或支链的链中含有约1_约6个碳原子的基团。"烷基"可以是未取代的或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各个取代基独立地选自卣素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、^(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适宜烷基的非限制性实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。"烯基"意指脂肪烃基，其含有至少一个碳-碳双键，并且其可以是直链或支链的并在其链中含有约2—约15个碳原子。优选的烯基在其链中包含约2—约12个碳原子；并且更优选在其链中包含约2—约6个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基例如曱基、乙基或丙基连接于线性烯基链。"低级烯基"意指在其直链或支链的链中含有约2—约6个碳原子的基团。"烯基"可以是未取代的或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各个取代基独立地选自卣素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适宜烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。"亚烷基，，意指从以上定义的烷基上除去氬原子获得的双官能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。"炔基"意指包含至少一个碳-碳三键脂肪烃基，其可以是直链或支链的并在其链中含有约2—约15个碳原子。优选的炔基在其链中含有约2—约12个碳原子；更优选在其链中含有约2—约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链。"低级炔基"意指在链中含有约2—约6个碳原子，其可以是直链或支链的。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-曱基丁炔基。"炔基"可以是未取代的或者任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。"芳基"意指含有约6—约14个碳原子的芳香单环或多环环系，优选约6—约10个^_原子。芳基可以任选^1一个或多个可相同或不同的"环系取代基"取代，且如本文定义。适宜芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。"杂芳基"意指芳香单环或多环环系，其含有约5—约14个环原子，优选约5_约IO个环原子，其中一个或多个环原子不是碳元素，例如是单个或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5—约6个环原子。"杂芳基"可任选被一个或多个可相同或不同的"环系取代基"取代，且如本文定义。杂芳基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮、氧或硫是以环原子存在的。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡漆基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噪、唑基、异噻唑基、3慈唑基、噢唑基、p比峻基、吹咱基(furazanyl)、p比p各基、p比峻基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡。秦基、哒。秦基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、羟。引咮基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、苯并吹咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡。定基、p奎唑啉基、漆吩并嘧p定基、吡咯并吡p定基、，來唑并吡p定基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语"杂芳基"还指部分饱和的杂芳基部分例如四氲异喹啉基、四氢喹啉基等。"芳烷基"或"芳基烷基"意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基含有低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括千基、2-苯乙基和萘曱基。通过烷基连接于母体部分。"烷基芳基"意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基含有低级烷基。适宜的烷基芳基的非限制性实例是曱苯基。通过芳基连接于母体部分。"环烷基"意指非芳香单-或多环环系，其含有约3—约10个碳原子，优选约5—约10个碳原子。优选的环烷基环包含约5—约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可相同或不同的"环系取代基"取代，且如上定义。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括l-萘烷基、降水片基、金刚烷基等。"环烷基烷基"意指上文定义的环烷基部分，其通过烷基部分(上文定义)连接到母核。适宜的环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基曱基等。"环烯基"意指非芳族的单环或多环的环系统，其包括约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选地被一个或多个"环系统取代基"取代，所述的环系统取代基可以相同或不同，并且其定义如上文。适宜的单环的环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-l,3-二烯基等。适宜的多环的环烯基的非限制性实例是降水片蹄基(norbomylenyl)。"环烯基烷基"意指上文定义的环烯基部分，其通过烷基部分(上文定义)连接到母核。适宜的环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基曱基、环己烯基甲基等。"卤原子"意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。"环系取代基"意指与芳香或非芳香环系相连的取代基，其例如取代环系上可用的氢原子。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卣素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(:NH)隱NH(烷基)、YY2N-、YJzN-烷基-、Yj2NC(0)-、Yj2NS02-和-S02NY!Y2，其中Y!和Y2可以相同或不同且独立选自氬、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。"环系取代基"还可意指同时取代环系上两个相邻碳原子上(每个碳上一个H)两个可用的氬原子。这种部分的实例为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如下面的部分"杂芳基烷基"意指如上文定义的杂芳基部分，其通过烷基部分(上文定义)连接到母核。适宜的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。"杂环基"意指非芳香性饱和单环或多环环系，含有约3—约10个环原子，优选约5—约IO个环原子，其中环系中的一个或多个原子是与碳不同的元素，例如单独或组合的氮、氧或^5危。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5—约6个环原子。杂环基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少存在一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环中的任一-NH可被例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基等保护；这些被保护的化合物也被视为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可相同或不同的"环系取代基"取代，且如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适宜的单环杂环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌溱基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二嘬、烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。"杂环基"还可意指单个部分(例如，羰基)，其在环系统的同一碳原子上同时取代两个可用的氳。此种部分的实例是吡咯烷酮"杂环基烷基"意指如上文定义的杂环基部分，其通过烷基部分(上文定义)连接到母核。适宜的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。"杂环烯基(Heterocyclenyl)"意指包括约3—约10个环原子、优选约5—约IO个环原子的非芳香单环或多环的环系统，其中在该环系统中的一个或多个原子是与碳不同的元素，例如单独立或组合的氮、氧或碌u原子，并且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环系统中不存在邻近的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5—约6个环原子。在杂环烯基根名称之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。该杂环烯基可以任选^支一个或多个环系统取代基取代，其中"环系统取代基"如上文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物、S,S-氧化物。适宜的杂环烯基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶、1,2-二氬吡啶基、1,4-二氢吡口定基、1,2,3,6-四氢吡p定、1,2,3,4-四氲吡p定、1,4，5,6-四氬嘧口定、2-他咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氬咪唑、二氲嗯、唑、二氬3S二唑、二氬p塞唑、3,4-二氢-2H-吡喃、二氢吹喃基、氟代二氬呔喃、7-氧杂二环并[2.2.1]庚烯基、二氢硫代苯基、二氩硫代吡喃基等。"杂环烯基"还可意指单个的部分(例如，羰基)，其在环系统的同一碳原子上同时取^二个可用的氬。此种部分的实例是吡咯烷二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>"杂环烯基烷基(Heterocyclenylalkyl)"意指如上文定义的杂环烯基部分，其通过烷基部分(上文定义)连接到母核。应当指出，在本发明的含杂原子环系中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及与另一杂原子相邻的碳上没有N或S基团。由此，例如，在该环中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>没有-OH直接连接于标记的2和5位。应当指出，下列部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>的互变异构体在本发明某些实施方案中被视为等价的。"炔基烷基"意指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基连接于母体部分。适宜的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基曱基。"杂芳烷基"意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括吡咬基曱基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接于母体部分。"羟烷基"意指HO-烷基-基团，其中烷基如前所述。优选的羟烷基包含低级烷基。适宜的羟烷基的非限制性实例包括羟曱基和2-羟乙基。"酰基"意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-,其中各基团如前所述。通过羰基连接于母体部分。优选的酰基包含低级烷基。适宜酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。"芳酰基"意指芳基-C(O)-,其中芳基如前所述。通过羰基连接于母体部分。适宜基团的非限制性实例包括苯曱酰基和l-萘甲酰基。"烷氧基"意指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。适宜烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧原子连接于母体部分。"芳基氧基"意指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。适宜的芳基氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧原子连接于母体部分。"芳烷基氧基"意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。适宜的芳烷基氧基的非限制性实例包括节氧基和l-或2-萘曱氧基。通过醚氧原子连接于母体部分。"烷硫基"意指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。适宜的烷硫基的非限制性实例包括曱硫基和乙硫基。通过硫原子连接于母体部分。"芳基硫基"意指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。适宜的芳基硫基的非限制性实例包括苯基硫基和萘基硫基。通过硫原子连接于母体部分。"芳烷硫基"意指芳烷基-s-基团，其中芳烷基如前所述。适宜的芳烷硫基的非限制性实例是节基硫基。通过硫原子连接于母体部分。"烷氧羰基"意指烷基-o-co-基团。适宜的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接于母体部分。"芳基氧基羰基"意指芳基-o-c(o)-基团。适宜的芳基氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接于母体部分。"芳烷氧羰基"意指芳烷基-o-c(o)-基团。适宜的芳烷氧羰基的非限制性实例是千基氧基羰基。通过羰基连接于母体部分。"烷基磺酰基"意指烷基-S(02)-基团。优选基团中的烷基是低级烷基。通过;黄酰基连接于母体部分。"芳基磺酰基"意指芳基-S(02)-基团。通过磺酰基连接于母体部分。术语"取代的"意指在指定原子上的一个或多个氢被选自所示的基团取代，条件是在存在环境下不超过指定原子的正常价键，且取代形成稳定的化合物。只要取代基和/或变量的组合形成了稳定的化合物，其组合就被允许。通过"稳定化合物，，或"稳定结构"意指化合物足够坚固从而可以从反应混合物中有用的纯度分离出来并可配制成有效的治疗药物。术语"任选取代"意指特定基团、原子团或部分的任选取代。用于化合物的术语"纯化"、"纯化形式"或"分离和纯化形式"是指所述化合物从合成工艺或天然来源或其组合中分离之后的物理状态。因此，用于化合物的术语"纯化"、"纯化形式"或"分离和纯化形式"是指从纯化工艺或者本文所述的或本领域技术人员公知的工艺中获得的所述化合物的物理状态，其纯度足够高从而可以经本文所述或本领域技术人员公知的标准分析技术表征。还应指出，在本文文字、流程、实施例和表格中价键不满足的任何碳和杂原子被视为具有足够数目的氲原子以满足其价键。当化合物中的官能团被称为"被保护的"，意指该基团为被修饰的形式从而防止该化合物进行反应时在被保护的位点发生不需要的副反应。根据本领域的技术常识以及通过参照标准教科书例如T.W.Greene"尸;-o/ec/7'veGV*ow/wz力orgam'ciSyw/7zew.5(1991),Wiley,NewYork可i只另ll适宜的保护基。当在任一要素或式m中任一变量(如芳基、杂环、112等)出现超过一的。、、..。、、如本文所用，术语"组合物"意在包括以特定量含有特定成分的产品，以及通过直接或间接以特定量混合特定成分所得的任何产品。本发明化合物的前药和溶剂化物也包括在此。前药的讨论提供于T.HiguchiandV.Stella,/Vo-drwgs<aw7Vove/De//v"5^他腊(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries和伤orevens7力/eGa777'e"Z>wgZ)ew.gw，(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中。在本发明中使用的术语"前药"表示一种化合物(例如药物前体)，其通过体内转化产生式(I)化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物。该转化可通过多种机制发生(例如，通过代谢或化学过程)，例如通过血液中水解。前药应用的讨论由T.HiguchiandW.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987提供。例如，如果式(I)化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，前药可包含酯，该酯通过酸基的氢原子被例如以下的基团取代而形成(C!-Cs)烷基、(CVd2)烷酰基氧基曱基、具有4至9个碳原子的l-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的l-曱基-l-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4至7个碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的l-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基曱基、具有4至IO个碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基，4-巴豆酸内酯基、y-丁酸内S旨-4-基、二-n,n-(c广C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如(3-二甲基氨基乙酯)、，氨基曱酰基-(d-C2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨基甲酰基-(Cl-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，可以通过用例如以下的基团取代该醇基团的氬原子而形成前药(d-C6)烷酰基氧基甲基、1-((CrC6)烷酰基氧基)乙基、l-甲基-l-((C广Q5)烷酰基氧基)乙基、(d-Q0烷氧基羰基氧基曱基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succmoyl)、(CVQ)烷酰基、a-氨基(d-C0烷基、芳基酰基和a-氨基酰基，或者a-氨基酰基-a-氨基酰基，其中各个a-氨基酰基独立地选自天然形成的L-氨基酸、P(0)(OH)2、？(0)(0(01-00烷基)2或糖基(该原子团是由糖的半缩醛形式除去羟基产生)等。如果式(I)化合物结合了氨基官能团，可以通过用例如以下的基团取代该氨基中的氬原子而形成前药R-羰基，RO-羰基，NRR，-羰基(其中R和R，各自独立地是(d-C!o)烷基、(C3-C7)环烷基、千基，或者R-羰基是天然a-氨基酰基或天然a-氨基酰基)，一C(OH)C(0)OY、其中yi是H、(C广C6)烷基或苄基),一C(OY2)Y3(其中Y2是(d-C4)烷基并且Y3是(d-C6)烷基、羧基(CVC6)烷基、氨基(C!-C4)烷基或单-N—或二-N,N-(C!-C6)烷基氨基烷基，一C(Y"Y、其中Y"是H或曱基并且Y5是单-N—或二-N,N-(CrC6)烷基氨基吗啉、哌啶-l-或或吡咯烷-l-基等。本发明的一种或多种化合物可以以非溶剂化存在和与可药用溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且本发明包括溶剂化和非溶剂化的形式。"溶剂化物"是本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理的结合。这种物理结合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些的情况下，能够分离溶剂化物，例如，当一个或多个溶剂分子被引入到结晶固体的晶才各中时。"溶剂化物"包括溶液-相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。"水合物"是其中溶剂分子是1120的溶剂化物。本发明的一种或多种化合物可以任选地转化为溶剂化物。溶剂化物的制备是^>知的。在此，例如M.Caira"a/,丄尸/zwmacei^ca/Scz.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及从水中制备抗真菌氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备方法已由E.C.vanTonderWa/，X4尸S尸/2^m&77^c/z.,迎，12节(2004);和A.L.Binghamwa/,C/zem.Cwwmm.,603-604(2001)描述。典型的、非限制性的，方法包括在高于环境温度下将发明化合物溶解于所需量中的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)，再以充分形成结晶的速度将该溶剂冷却，然后将其通过标准方法分离。分析技术，例如I.R.光谱，显示在作为溶剂化物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。"有效量"或"治疗有效量"是指描述本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病并由此产生需要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。式III化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。认为在此提及的式III化合物包括其盐，除非另有说明。在此使用的术语"盐"表示与无机酸和/或有机酸形成的酸盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱盐。另夕卜，当式III化合物包含碱性部分(例如，但不局限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，但不局限于羧酸)时，可形成两性离子("内盐")，其包括在在此使用的术语"盐"范围内。优选可药用(即，无毒的、生理学可接受的)盐，尽管其它盐也是有用的。式III化合物的盐可以例如通过式III化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在介质(诸如盐可在其中沉淀的介质)中反应形成，或在含水介质中反应形成然后冷冻干燥。典型的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯^f黄酸盐、石克酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氲溴酸盐、氩碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、曱磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、辟u酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为曱苯磺酸盐)等。此夕卜，在下述文献中讨论了通常认为适用于从碱性药物化合物形成药学有用的盐的卧复，例》口P.Stahl"a/,CamilleG.(eds.)o/尸/za環aceWca/iSWto./Vope/Y^，5Wec".owL^e.(2002)Zurich:Wiley画VCH;S.BergeJ0w;7a/o/"尸/2anwacew/7'c"/5""'ewces(1977)66(1)1-19;P.Gould,/"fer77"howa/</.o/T^/zarwacewhcs(1986)旦201-217;Andersona/,77ze/Vac&ce0/A/ec^cz'""/C7em^/y_y(1996),AcademicPress,NewYork;以、及TTzeCVawge(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.，在其网站上)。这些文献通过引用并入本文。典型的碱的盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐、碱土金属盐例如4丐和镁盐、与有机碱(例如有机胺)例如二环己胺、叔丁胺形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂季化，所述试剂诸如低级卣代烃(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基S旨(如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯和硫酸二丁基酯)、长链卣化物(如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣化物(如千基溴和苯乙基溴)等。所有这类酸盐和碱盐确定为在本发明范围内的可药用盐，并且对于本发明来说认为所有的酸盐和石成盐与相应的游离态化合物相当。本化合物的可药用酯包括以下组(l)羧酸酯，其通过羟基的酯化获得，其中酯基团的羧酸部分的所述的非-羰基部分选自直链或支链烷基(例如，乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如，曱氧基甲基)，芳烷基(例如，苄基)，芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)，芳基(例如，苯基其任选被例如卣素CM烷基或d4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基;黄酰基(例如，曱磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如，L-缬氨酸或L-异亮氨酸的)；(4)磷酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。通过例如醇或其反应衍生物或者通过2,3-二(C6—24)酰基丙三醇可以将磷酸酯进一步酯化。式m化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨醚)存在。所有这类互变异构形式在此也认为是本发明的一部分。式(i)化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此存在不同的立体异构形式。式(i)化合物的所有立体异构体形式及其混合物包括外消旋混合物将形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果式(i)化合物结合了双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明范围内。通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶法，非对映体混合物可以根据其物理化学差异而被分离成其单一的非对手性醇或Mosher，s^氯化物)反i转化成非对映体混合物，将非对映体分离，再将所述的单一非对映体转化(例如水解)成相应的纯对映体，可以将对映体分离。而且，一些式(I)化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且被认为是本发明的一部分。对映体也可以通过使用手性HPLC柱分离。还可能的是，式(I)化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均被包括在本发明的范围内。而且。例如，所述化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均;故包括在本发明内。本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物、酯和前药，以及前药的盐、酯和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如那些由于在各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括对映体形式(其甚至可以在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体、阻转异构体和非对映体形式也被认为是在本发明的范围内，同样的是位置异构体(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)化合物结合了双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明范围内。而且，例如，所述化合物的所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均被包括在本发明内。)本发明化合物的单一立体异构体例如可以基本上不含其它异构体，或可以是混合的，例如作为外消旋物或与所有其它立体异构体混合，或与其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或R构型，其根据IUPAC1974标准定义。术语"盐"、"溶剂化物"、"酯"、"前体药物"等的使用同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物酯和前体。本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文引述的化合物相同，但是事实上一个或多个原子被一种原子取代，该种原子的原子质量和质量数与通常发现于自然界的原子质量和质量数不同。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18〇、170、31P、32P、35S、18F和36C1。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，用311和140标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。由于容易制备和检测，氚标记的(即3H)和碳-14(即"C)同位素是特别优选的。此外，用更重的同位素例如氖(即"H)取代可以得到某些治疗益处，即产生更高的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或降低所需剂量)并且因此在某些情况下是优选的。通过以下类似于流程和/或下文实施例的操作、通过用适宜的同位素标记的试剂剂代替非同位素标记试剂，通常可以制备同位素标记的式(I)化合物。式iii化合物以及式m化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型将包括在本发明内。根据本发明的化合物具有药理学的特性；特别地，式III化合物可以是蛋白质激酶的抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂、细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制剂、糖原合成酶激酶3(GSK3p)抑制剂等。细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)包括，例如，CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。式III的新化合物预期用于治疗增殖性疾病例如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神经病/神经变性障碍、关节炎、炎症、抗增殖病(例如眼的视网膜病)、神经元疾病、脱发和心血管疾病。这些疾病和障碍的许多列于早先引用的US6,413,974中，该公开在此引用。更具体地说，式III化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不局限于)如下所述的恶性胂瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头和颈癌、食管癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、曱状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细l包癌)；淋巴系统的造血肿瘤，包括白血病、急性、淋巴细胞白血病、急性成-淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴癌、T-细月包、淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌、外套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett's氏淋巴癌;骨髓系统的造血肺瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质成因的肿瘤，包括纤维肉瘤和横紋肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肺瘤，包括星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经月交质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤(xenoderomapigmentosum)、keratoctanthorna、甲状腺滤嚢癌和卡波氏肉瘤。由于CDK通常在细l包增殖的调整中的关4建作用，可起可逆的细月包生长抑制剂作用的抑制剂可用于治疗任何特征为异常细胞增殖的疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、血管球性肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。式III化合物也可用于治疗阿尔茨海默氏病，如最新发现所暗示的，CDK5与微管相关蛋白(tauprotem)的磷酸化相关(丄fizoc/zem,(1995)117,741-749)。式III的化合物可引起或抑制细胞程序死亡。该细胞程序死亡应答在各种人类疾病中是异常的。式III化合物作为细胞程序死亡的调节剂可用于治疗癌症(包括但不局限于那些上文所提及的)、病毒感染(包括但不局限于疱渗病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)、在HIV-感染的个体中预防的AIDS发展、自身免疫疾病(包括但不局限于系统性狼疮、红斑狼疮、自身免疫调节的血管球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病和自身免疫糖尿病)、神经变性障碍(包括但不局限于阿尔茨海默氏病、与AIDS相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑衰退)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤有关的缺血性损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒物引起的或与酒精相关的肝脏疾病、血液学的疾病(包括但不局限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的退行性疾病(包括但不局限于骨质疏松症和关节炎)、乙酰水杨酸-敏感的鼻窦炎、嚢性纤维化、多发性硬化、肾疾病和癌症疼痛。成水平。因此，这些药剂可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱渗病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒和腺病毒)。式III化合物还用于癌症的化学预防。化学预防的定义是通过阻断引发突变的过程或通过阻断已经遭受损伤的前恶性细胞的发展来抑制侵袭性癌的发展，或者抑制肿瘤复发。式III化合物还可以用于抑制肿瘤的血管生成和转移。式III化合物还可作为其它蛋白质激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C、her2、mf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl，并且因此在治疗与其它蛋白质激酶有关的疾病中有-丈。本发明的另一个方面是通过给所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式III化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物来治疗具有与CDKs有关的疾病或病症的哺乳动物(例如，人)的方法。优选的剂量大约是0.001—500mg式III化合物/kg体重/天。特别优选的剂量大约是0.01—25mg式III化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物/kg体重/天。本发明化合物还可用于与一种或多种抗癌治疗(例如放射治疗)和/或一种或多种抗癌症药并用(一起或顺序地给药)，抗癌症药选自细胞生长抑制剂、细胞毒素剂(例如但不限于DNA相互干扰剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷(例如泰索帝(taxotere)、泰索(taxol));拓朴异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓朴异构酶I抑制剂(如伊立替康(或CPT-ll)、肯托斯塔(camptostar)或托泊替康(topotecan));微管蛋白互相影响剂(例如紫杉醇、多西他赛(docetaxel)或艾谱塞酮(epothilones);激素剂(例如三苯氧胺)；thymidilate合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢物(例如甲氨喋呤)；烷基化剂(如替莫唑胺(TEMODARTMTM,得自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey)、环石岸酰胺)；法呢基蛋白转^i酶抑制剂(例如，SARASARTM(4-[2-[4-[(llR)-3,10-二溴-8-氯-6,ll-二氢-5H-苯并[5,6]环庚并[l,2-b]吡啶-ll-基-]-l-哌啶基]-2-氧代乙基]-l-哌啶羧酰胺，或SCH66336(得自Schering-PloughCorporation,Kenilworth,NewJersey)、tipifarnib(Zarnestra⑧或得自JanssenPharmaceuticals的Rl15777)、L778,123(—种法呢基蛋白质转移酶抑制剂，得自Merck&Company,WhitehouseStation,NewJersey)、BMS214662(法呢基蛋白质转移酶抑制剂,4寻自Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals,Princeton,NewJersey);寸言号41"导承卩制剂(例如Iressa(4寻自AstraZenecaPharmaceuticals,England)、Tarceva(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C國abl激酶抑制剂，得自NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NewJersey);干扰素，例如内含子(得自Schering-PloughCorporation),Peg-内含子(4f自Schering-PloughCorporation);S敫素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、多柔比星、环磷酰胺和吉西他滨。其它抗癌剂(亦称为抗肺瘤剂)非限制性地包括尿嘧啶氮齐、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮齐、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟脲嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利钿、雷可瓦宁(leucovirin)、奥沙利鉑(ELOXATINTM，得自Sanofi-SynthelaboPharmaceuticals,France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红菌素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟曱睾酮、甲雄烷酮丙酸盐、睾内酯、醋酸曱地孕酮、曱泼尼龙、曱睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastmzole)、雷塔唑(Letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六曱蜜胺、Avastin、herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalm、三氧二砷、卡培他滨(Xeloda)、长春瑞滨、卟菲尔钠(Porfimer)、Erbitux、Liposomal、塞替派、六曱蜜胺、美法仑、曲妥单抗(Trastuzumab)、Lerozole、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦、Ifosfomide、利妥昔单抗(Rituximab)、C225和Campath。如果作为固定的剂量配制，这样的组合产品使用在此描述的剂量范围内的本发明化合物和另一种在其剂量范围内的药学活性剂或治疗剂。例如，已经发现CDC2抑制剂欧乐姆辛(olomucine)与已知的细胞毒素剂在诱导细胞程序死亡中起协同作用(丄0〃Scz.,(1995)IM,2897。当组合配方不合宜时，还可将式III化合物与已知的抗癌剂或细胞毒素剂顺序施用。本发明在施用顺序方面不受限制；式III化合物可在已知抗癌剂或者细胞毒素剂施用之前或之后施用。例如，细胞周期蛋白依赖激酶的抑制剂flav叩iridol的细胞毒素活性受抗癌剂施用顺序的影响。C朋cwAe化wc/7,(1997)2,33"。这样的技术在所属
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的专业人员和主治医师的技能范围之内。因此，在一方面，本发明包括组合物，其含有一定量的至少一种式III化合物或其可药用盐或溶剂化物和一定量的一种或多种上述抗癌治疗剂和抗癌剂，其中所述化合物/治疗剂的量产生需要的治疗作用。本发明化合物的药理学特性可通过许多药理学分析证实。已经用根据本发明的化合物和它们的盐进行了在下文描述的举例说明的药理学分析。本发明还涉及药学的组合物，其含有至少一种式III化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体。为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂和栓剂。散剂和片剂可由约5—95%的活性成分组成。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁嚢剂和胶嚢剂可用作适合口服的固体剂型。可药用载体和各种组合物的制备方法的实例可参见A.Gennaro(ed.),T^wz"gto"尸/^r顧ce她'ca/S"'e/ces,18thEdition,(1990),MackPublishingCo.,Eastern,Pennsylvania液态制剂包括溶液、悬浮液和乳状液。可提及的例子是水或水-丙二醇溶液，用于胃肠外的注射；或添加甜味剂和遮光剂，用于口月良溶液、悬浮液和乳状液。液态制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与可药用载体结合，所述载体如惰性压缩气体，例如氮。还包括固态制剂，其可在使用前不久转化为用于口服和肠胃外施用的液态制剂。这类液体形式包括溶液、悬浮液和乳状液。本发明的化合物还可透皮给药。透皮组合物可采用霜剂、洗液、气雾剂和/或乳状液，并可包括本领域常规用于这个目的的基片或储库型透皮贴片。本发明的化合物还可在皮下释放。优选所述化合物口服或静脉内给药。优选的，所述药物制剂是单位剂型。在这种形式中，制剂被分成适当尺寸的单位剂，其含有合适量的所述活性组分，例如实现所需用途的有效量。根据具体应用，在制剂的单位剂量中，活性化合物的量可以在约lmg—约100mg之间变化或调解，优选约lmg—约50mg,更优选从约1mg—约25mg。实际使用的剂量可根据病人的需求和所治疗的状况的严重程度改变。对于具体的情况，正确的给药方案的确定在本领域技术人员的技能范围之内。为了方便起见，总日剂量可以根据需要在一天中分批施用。本发明化合物和/或其可药用盐的施用量和频率应根据处理病人的，临床医生的判断调整，考虑的因素例如是病人的年龄、状况和体重以及被治疗症状的严重程度。一般推荐的口服日施用方案可以是约lmg/天到约500mg/天，优选lmg/天到200mg/天，分为2—4个等分的药量。本发明的另一个方面是一种试剂盒，其包括治疗有效量的至少一种式III化合物或所述化合物的可药用盐或溶剂化物和可药用载体、介质或稀释剂。本发明的另一方面是一种试剂盒，其含有一定量的至少一种式III化合物或其可药用盐或溶剂化物和一定量的至少一种上述抗癌治疗剂和/或抗癌症剂，其中两种或多种成分的量产生需要的治疗作用。在此公开的本发明通过以下制备和实施例举例说明，其不应该被视为是对公开范围的限制。供选择的机械途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。当出现核磁共振数据时，^语用VarianVXR-200(200MHz,丄H)、VarianGemim-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，并记录为据Me4Si的ppm值，带有质子数、峰裂数和附带标明赫兹的偶合常数。当出现LC/MS数据时，采用下列设备和条件进行分析AppliedBiosystemsAPI-100质谱仪和ShimadzuSCL-10ALC柱AltechplatinumC18,3微米，33mmx7mmID;梯度流速Omm—10%CH3CN、5min-95%CH3CN、7min-95%CH3CN、7.5mm-10%CH3CN、9min—4亭止。症合出停留时间和观察到的母体离子。以下溶剂和试剂可通过它们在括号内的缩写表示薄层色谱法TLC二氯甲烷CH2C12乙酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟乙酸盐TFA三乙胺EtsN或TEA丁氧基羰基N-Boc或Boc核f兹共一展波i普NMR液相色谱质谱LCMS高分辨质i普HRMS毫升mL毫摩尔mmol微升克g毫克mg室温或rt(环境温度)约25°C。实施例在含有制备实施例、实施例、化合物和相关信息的U.S.6,919,341col.26至co1.86中7>开的内容以其整体通过引用并入本文，并且为简短起见不在此重复。全部公开应理解为在本发明需要时是可应用的。以下描述的其它实施例、化合物和相关信息。表1B和表1C中的化合物制备如下实施例100将2,3-二氯吡漆(50g，0.34mmol)和浓氬氧化铵水溶液(200mL)的混合物在85。C下在密封压力容器中搅拌4天。将该混合物冷却至25°C,加入水(200mL)，再将该混合物过滤。固体用水(400mL)洗涤，然后用二氯甲烷(400mL)洗涤，再在真空下干燥。分离化合物100为白色固体32.5g(73%)。&画R(400MHz，DMSO陽^S7.93(d,1H),7.55(d,1H),6.79(bs，2H)。实施例101将a-溴二乙基缩醛(51.6mL，332.7mmol，2.5当量)力。至7.7mLHBr(浓)和80mL的H2O的溶液中。将反应在回流下加热lh。冷却反应，再用Et20(200mL)萃取2x。将Et20萃取物合并，用盐水洗涤，用Na2S04干燥，浓缩。该物质未在旋转蒸发器中放置或置于高真空下。将油状残余物与DME(200mL)混合，再加入2-氨基-3-氯吡。秦(2,17.240g,133.1mmo1)。加入浓HBr(l-1.5mL),再将该溶液在回流下加热。10-15分钟之后多相反应混合物变成均相。约30分钟之后，开始形成沉淀物。在回流下l小时之后，将黑色反应物冷却至室温，过滤，再用Et20(4x,75mL)洗涤，得到4t合物101。！HNMR(DMSO-力，400MHz)58.70(d,J=2.0Hz,1H),8.32(s,IH),7.93(s,IH),7.79(d,/=3.0Hz,IH)。LC/MS显示为两种产物的混合物(LC为一种产物，而MS为两种)。通过MS,对于X=C1的质量(主要的)为MH+=154(m/z),—个是X二Br(次要的)MH+198(m/z)。该混合物以约90%产率得到产物为HBr盐。实施例102将7-卣代化合物101(4.92g,20.2mmol)与Br2(1.54mL,30.0mmol)在AcOH(100mL)中在室温下混合。5-10分钟之后，反应变为均相。1.5小时之后，开始形成沉淀物。将反应在室温下搅拌3天。将反应在真空下浓缩。将残余物置于10%wo-PrOH/CH2Cl2(300mL)中，再用饱和NaHC03(2x,100mL)、1MNa2S203(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用Na2S04干燥，在真空下浓缩，得到4.460g的产物化合物102(91%产率)。&NMR(DMSO陽A,400MHz)S8.47(d,7=4.8Hz,IH),8.02(s,IH)7.84(d,X4Hz,IH)。实施例103:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>在室温下向化合物102(13.0g,55.9mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中加入甲烷硫醇钠(4.70g,67.08mmol)的DMSO溶液(100mL)。将反应混合物在IO(TC下搅拌16小时。将该混合物冷却至25°C,再加至盐水溶液(300mL)中，用10%IPA/二氯曱烷(300mL,3x)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化(Si02,乙酸乙酯/己烷(l:l)),得到化合物103为黄色固体10g(70%)。！H-NMR(400MHz,DMSO-AS8.15(d,IH)，7.88(d,1H),7.83(s,1H),2.6(s,3H)。实施例104<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>将化合物103(5.0g，17.8mmol)、l-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼烷漏2-基)陽lH画吡唑(7.44g,35.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.46g,lOmol%)、碳酸钠(9.50g,89.5mmol)在1,2-二曱氧基乙烷(150mL)和水(37mL)中的混合物在7(TC和氩气下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法纯化(Si02,乙酸乙酯至5%甲醇/乙酸乙酯)，得到化合物104为浅褐色固体3,80g(86%)。'HNMR(400MHz,DMSO-^58.35(s,1H),8.27(d,1H),7.96(d,1H),7.82(s,1H),7.81(d,1H),3.93(s,3H),2.59(s,3H)。实施例105<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在室温下向化合物104(3.0g,12.2mmol)在二氯曱烷(100mL)中的溶液中一次性加入m-CPBA(5.75g,25.6mmo1)。将该混合物在室温下搅拌l小时，此时薄层色谱法(100/。MeOH/乙酸乙酯)显示反应完毕。将该反应混合物倾入到々包和石友酸氬钠水溶液(100mL)中。分层，水层用二氯甲烷(2xl00mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(150mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到暗黄色油状物。通过柱色谱法纯化(Si02,10%曱醇/乙酸乙酯)，得到化合物105为黄色固体2.10g(620/0)。&NMR(400MHz,DMSO-^S8.83(d,2H),8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.11(d,1H),8.06(d,1H),3.96(s,3H)，3.61(s,3H)。HPLC-MStR=0.75mm(UV254nm)。下式质量计算值为CnHnNsC^S277.06;实测值MH+(LCMS)278.1(m/z)。实施例106<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在室温下将各芳族胺(2当量)在DMSO(lmL)中的溶液用NaH(60%，混悬于油中，2当量)处理15分钟。然后在室温下将化合物105(1当量)加至该溶液中，再将该溶液在室温下搅拌1小时，此时薄层色谱法(10%甲醇/乙酸乙酯)显示反应完毕。将反应混合物用饱和氯化铵(0.5mL)和乙腈(0.5mL)稀释。通过制备型-LC纯化，再转化成盐酸盐，得到化合物106。实施例106-1—106-83通过制备实施例106所给基本相同的操作，表8栏2中所给化合物可以从化合物105制备。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>106-40fN、341.3342.32.96N、N/\^106-41"A。295.3296.23.04106-42311.3312.12.52106-43NHNfN—294.3295.12.19106-44HN341.3342.32.09<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表9栏2所示化合物制备如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在室温下向4匕合物105(1当量)在NMP(0.SmL)中的溶液中加入DIEA(IO当量)和各自的脂族胺(2当量)。将该反应加热至5(TC过夜。反应LC-MS分析显示反应完毕。将粗制反应混合物浓缩.通过制备型-LC纯化，再转化成盐酸盐，得到化合物107-为白色固体。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>实施例108:CINH.将化合物102(2.00g,8.6mmol)、浓NH4OH水溶液(60mL)和2-丙醇(6mL)的混合物在密封压力容器中在85。C下搅拌3天。将反应混合物冷却至25°C,用水(120mL)稀释，再在25。C下搅拌10分钟。将产生的均质溶液过滤，固体用水洗涤(3x),风干过夜。得到化合物108为浅褐色固体1.50g(82%)。iH-NMR(400MHz,DMSO-^)57.66(s,1H),7.56(d,1H),7.35(d,1H),7.1(bs,2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>将化合物108(1.50g,7.10mmo1)、l-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-lH-吡唑(2.94g,14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.58g,10mol%)、碳酸钠(3.75g,35.4mmol)在1,2-二曱氧基乙烷(60mL)和水(15mL)中的混合物在8(TC和氩气下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物通过柱色谱法纯化(Si02,5%甲醇/乙酸乙酯—15%曱醇/乙酸乙酯)，得到化合物109为灰色固体1.50g(99%)。&NMR(400MHz,DMSO-^58.27(s,761H),7.88(s，1H),7.72(d,1H),7.64(s,1H),7.26(d,1H),6.91(bs,2H)。HPLC-MStR=0.3min(UV254nm)。下式质量计算值为C10H10N6,214.1;实测值MH+(LC/MS)215.2(m/z)。实施例110:在室温下将化合物109(1当量)在DMF(lmL)中的溶液用NaH(60%,混悬于油中，1.2当量)处理15分钟。然后在室温下将各个异氰酸盐(l当量)加至该溶液中，再将所得溶液搅拌过夜。当LC-MS分析显示反应完毕时，将反应混合物浓缩。通过制备型-LC纯化，再转化成盐酸盐，得到化合物110-1至110-4。表10实施例栏2MWLCMSMH+m/zHPLCMStR110-1HN丫O333.4334.14.10110-2HN丫O285.3286.22.30110-3广N、TCI367.8368.23.60110-4N一l/f>NHN乂1CI397.8398.23.60实施例111向烟酸(25.0mg,0.203mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入化合物109(65.2mg,0.304mmol)和二异丙基乙胺(0.159mL,0.91mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，冷却至0。C(水-浴)，然后加入HATU(115.6mg，0.304mmol)和催化剂DMAP。使反应混合物温热至室温，然后加热至70°C,搅拌过夜。LC-MS分析显示反应完毕。将反应混合物浓缩。通过制备型-LC纯化，再转化成盐酸盐，得到化合物111。HPLC-MStR=1.78mm(UV254nm)。下式质量计算值为C16H13N7〇，319.12;实测值MH+(LC/MS)320.2(m/z)。实施例112:将5-氨基-3-曱基异噻唑盐酸盐(5.00g,33.2mmol)加至水(35mL)中。将不溶物过滤，再用添加的2NNaOH将滤液的pH调节至10。将该混合物搅拌5分钟，再用乙醚萃取。分离有机层，水层用NaCl饱和，用乙醚(100mL,2x)萃取。将合并的醚萃取物用盐水洗涤，用碌iJ臾钠干燥，然后浓缩，得到化合物112为暗橙色油状物，3.12g(82%)。^-NMR(400MHz,DMSO-AS6.5(bs,2H),5.9(s,1H)，2.1(s,3H)。在氩气氛下将5-氨基-3-甲基异噻唑(1.00g,8.75mmol)在CC14(30mL)中浆化。在室温下经10分钟将N-溴化琥珀酰亚胺(1.56g,8.75mmol)分批加至该胺浆料。在65。C下将反应搅拌1.5小时。薄层色谱法(DCM/己烷l:l)显示反应完毕。将反应混合物冷却至室温，再用乙醚(40mL)稀释。将所得混合物冷却至5。C达30分钟，过滤，除去任何固体物质。将滤液浓缩，得到暗红色固体，将其溶于乙酸乙酯中，再用水(100mL,2x)洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到化合物112为暗红色固体(1.49g,88%)。其未经进一步纯化即被使用。^画NMR(400固z,DMSO-A)56.7(bs,2H),2.2(s,3H)。实施例113:将p塞吩2-曱酸(1.00g,7.8mmo1)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.15g,7.80mmol)和三乙胺(1.1mL,7.8mmol)在叔丁醇(20mL)中的溶液在回流下加热5小时，此时薄层色谱法(DCM/己烷)显示反应完毕。将反应混合物冷却至室温，倾入到水中，再用乙醚(3x)萃取。将合并的醚萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，，然后浓缩，得到米黄色固体。通过柱色谱法纯化(Si02,DCM/己烷)，得到化合物113为白色固体1.07g(69%)。H-画R(400MHz,DMSO-A)56.87(dd,1H),6.77(m,1H),6.5(dd,1H),1.46(s,9H)。实施例114:将化合物113(0.20g,1.00mmol)的溶液在4MHC1/1,4-二^S、烷溶液(3mL)中在5(TC下搅拌2小时，此时薄层色谱法(DCM/己烷)显示反应完毕。将反应混合物冷却至室温，再在真空下浓缩。将残余物用乙腈稀释，声处理，浓缩，得到化合物114为灰色固体0.13g(96%)。^-NMR(400MHz,DMSOOS7.38(m,1H)7.02(m,1H),6.97(m,1H)。实施例115:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将4-甲基瘗吩-2甲酸(1.00g,7.03mmo1)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.94g,7.03mmol)和三乙胺(0.98mL,7.03mmol)在叔丁醇(20mL)中的溶液在回流下加热5小时，此时薄层色谱法(DCM/己烷)显示反应完毕。将反应混合物冷却至室温，倾入到水中，再用乙醚(3x)萃取。将合并的醚萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到米黄色固体。通过柱色谱法纯化(Si02,DCM/己烷)，得到化合物115为白色固体0.96g(64%)。^-画R(400MHz,DMSO-^)56.42(s,1H),6.35(d，lH),2.08(s,H)1.46(s,9H)。实施例116:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>将化合物115(0.21g,l.OOmmol)的溶液在4MHCl/l，4-二3悉烷溶液(3mL)中在50。C下搅拌2小时，此时薄层色谱法(DCM/己烷)显示反应完毕。将反应混合物冷却至室温，再在真空下浓缩.将残余物用乙腈稀释，声处理，浓缩，得到化合物116为灰色固体0.14g(91%)。^-NMR(400MHz,DMSO-A)511.6(bs,2H)6.83(d,1H),6.7(d,1H),4.55(s,3H)。实施例117:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在室温下向异p塞唑-5-曱酸甲酯(0.50g,3.49mmol)在THF/MeOH(20mL/5mL)中的溶液中加入1NNaOH(5.24mL,5.24mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，此时薄层色语法显示反应完毕。用1NHC1将反应混合物酸化至pH2，导致形成沉淀，将其过滤，干燥，得到化合物2为浅褐色固体0.35g(76%)。^國NMR(400MHz,DMSO-^)S8.69(d,1H),7.85(d,1H)。实施例118:将化合物117(0.35g,2.67mmo1)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.57mL，2.67mmol)和三乙胺(0.37mL,2.67mmol)在叔丁醇(10mL)中的溶液在回流下加热5小时，此时薄层色谱法(DCM/己烷)显示反应完毕。将反应混合物冷却至室温，倾入到水中，再用乙醚(3x)萃取。将合并的醚萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到米黄色固体。通过柱色语法纯化(Si〇2,40%乙酸乙酯/己烷)，得到化合物118为白色固体0.245g(460/0)。化NMR(400MHz,DMSO-^)S8.15(d,1H),6.72(d,1H),1.48(s,9H)。实施例119:将化合物118(0.25g，1.22mmol)的溶液在4MHCl/l,4-二嗯、烷溶液(3mL)中在50。C下搅拌2小时，此时薄层色谱法(DCM/己烷)显示反应完毕。将反应混合物冷却至室温，再在真空下浓缩.将残余物用乙腈稀释，声处理，浓缩，得到化合物119为灰色固体0.15g(93%)。力-NMR(400MHz,DMSO-A)58.09(d,1H),6.26(d,1H)。实施例120:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>在室温下向3-硝基苯盼(0.35g,2.48mmo1，1.00当量)、三苯膦(0.68g,2.61mmo1,1.05当量)和Boc-L-脯氨醇(0.53g,2.61mmo1,1.05当量)在THF(10mL)中的溶液中滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.51mL,2.61mmo1,1.05当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩，再通过色谱法纯化(30%乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物为粘稠的油(0.39g，48%)。实施例121:将(S)-2-(3-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(0.39g)和10%Pd/C(0.20g)在乙醇中的混悬液在氬气氛(latm，气瓶压力)下搅拌3.5小时。将反应混合物通过石圭藻土床过滤，4吏用乙酸乙酯作为溶剂。浓缩，得到标题化合物为澄清油(0.316g,90%)。}HNMR(400MHz,DMSO-A)S6.85(t,1H),6.10(appt,3H),5.00(brs,2H),3.91(appt,1H),3.71(appt,1H),3.28-3.19(m,2H),1.95-1.75(m,4H),1.380,9H)。LCMS:(MH-C4H8)+=237.3。实施例122:在室温下向NaH(0.17g，4.4mmo1,1.1当量)在DMSO(4mL)中的混悬液中以一份加入(3S)-l-Boc-3-吡咯烷酮(0.75g，4.0mmo1,1.00当量)。搅拌20mm之后，滴加3-氟硝基苯(0.51g,3.6mmo1,0.90当量)，再将所得混悬液在室温下搅拌另外的1.5小时。将反应混合物用添加饱和的NH4C1水溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有才几层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，浓缩。通过色谱层析纯化该粗制残余物(30%乙酸乙酯/己烷)，得到3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯为亮黄色油(0.676g,60%)。实施例123将3-(3-硝基-苯氧基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(0.676g)和10%Pd/C(0.200g)在乙醇中的混悬液在氢气氛(latm，气瓶压力)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，使用乙酸乙酯作为溶剂。浓缩，得到标题化合物为澄清油(0.529g,87%)。！HNMR(400MHz,DMSO-A)56.87(t,1H),6.14-6.03(m,3H),5.04(brs,2H),4.81(brs,1H),3.52-3.23(m,4H),2.10-1.95(m,2H),1.38(d,9H)。LCMS:(MH-C4H8)+=223.1。实施例124在室温下向NaH(0.165g,4.14mmo1,1.1当量)在DMSO(4mL)中的混悬液中以一份加入l-BOC-4-羟基哌啶(0.794g,3.94mmo1,1.00当量)。搅拌20mm之后，滴加3-氟硝基苯(0.62g,4.34mmo1,1.10当量)，再在室温下将所得混悬液搅拌另外的16小时。将反应混合物用添加饱和的NH4C1水溶液猝灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL,3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠千燥，浓缩。通过色谱层析纯化该粗制残余物(30%乙酸乙酯/己烷)，得到4-(3-硝基-苯氧基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯为暗橙色油(0.390g,31%)。实施例125将4-(3-硝基-苯氧基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.390g)和10%Pd/C(0.100g)在乙醇中的混悬液在氬气氛(latm,气瓶压力)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，使用乙酸乙酯作为溶剂。浓缩，得到4-(3-氨基-苯氧基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯为澄清油(0.353g,90%)。&NMR(400MHz,DMSO《)56.85(t,1H),6.15-6.05(m,3H),4.99(brs,2H),4.43-4.30(m,1H),3.67-3.53(m,2H),3.20-3.06(m,2H),1.89-1.80(m，2H),1.53-1.4(m,2H),1.38(s,9H)。实施例126:部分A将3-氨基-4画曱基-戊画2-烯腈(Hackler,R.E.,etal.J.i/"，qyc/,cC/z置1989,1575-1578)(0.700g,6.35mmo1，1.00当量)在1/1THF/乙醇(5mL)中的溶液冷却至0°C,再用石克化氢气体处理约5min。将管密封，再在90。C下加热(16小时)。将反应容器在水浴中冷却，小心;改气，再将反应混合物浓缩。粗制残余物未经进一步纯化即被用于部分B。部分B将来自部分A的粗残余物和碳酸钾(1.34g,9.71mmo1,2.0当量)在乙醚(7mL)中的混悬液在回流下加热。向反应混合物中滴加碘(1.2g,4.85mmo1,1.00当量)在醚(7mL)中的溶液。将该混合物在回流下加热另外的2小时。加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯洗涤，将合并的有才几相用水、盐水洗涤，再用^L酸钠干燥。通过色谱法(30%乙酸乙酉旨/己烷)纯化残余物，得到449mg(50%产率，基于3-氨基-4-甲基-戊-2-烯腈)的3-异丙基-异噻唑-5-基胺为蜡状、橙色固体。&NMR(400MHz,DMSO-^)56.46(brs,2H),5.97(s,1H),3.31(dq,1H),1.12(d,6H),(MH)+(LCMS)143.1(m/z)。实施例127标题化合物实施例127是通过以上实施例126所述相同操作制备的，MH+(LCMS)141.1(m/z)。实施例1284-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯是从4-氰基-哌啶-1画曱酸叔丁酯(10.0mmol)根据WO2004/014910Al(p.32)所述操作制备的。该粗制残余物未经纯化即,支用于下一步骤。实施例129将粗制4r(l-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(化合物128)在1:1THF/乙醇(10mL)中的溶液冷却至0°C,再用石克化氢气体处理约5min。将管密封，再在85°C下加热4小时。将反应容器在冰浴中冷却，小心;改气，再将反应混合物浓缩。该粗制残余物未经纯化即一皮用于下一步骤。实施例130)中的来自实施例129的粗残余物和碳酸钾(2.1g,15.0mmol)中滴加硤(1.02g，4.0mmol)在醚(6mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌另外的2小时。加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯洗涤，将合并的有机相用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。通过色谱法(40%乙酸乙@旨/己烷)纯化残余物，得到250mg的4-(5-氨基-异p塞唑-3-基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(9%产率，基于4-氰基-哌啶-l-甲酸叔丁酯)。！HNMR(400MHz,DMSO画^)S6.51(brs,2H),5.98(s,1H),4.02-3.88(m,2H),2.82-2.68(m,2H),2.68-2.58(m,2H),2.82-2.75(m,2H),2.60-2.51(m,1H),1.38(s,9H)。LCMS:(M-C4H8)+=228.1。实施例131向4-(氨基羰基)四氢-l(2H)-吡啶羧酸千酯(2.79g,10.6mmo1,1.00当量)在甲苯(50mL)中的混悬液中滴加氯代羰基磺酰氯(chlorocarbonylsulfonylchloride,0.97mL,11.7mmo1,1.1当量)。一夸所4寻混悬液回流l小时，冷却，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯，再用饱和碳酸氬钠、水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。浓缩，得到3-(2-氧代-[1,3,4]氧杂噻唑-5-基)-哌啶-1-曱酸节酯为澄清、淡黄色油状物，MH+(LCMS)321.1(m/z)。实施例132将来自实施例131的粗残余物和丙炔酸乙酯(2mL)在二曱苯(15mL)中的溶液在密封管中在150。C下加热4小时。浓缩并色^普纯化(25%乙酸乙酯和己烷)，得到3-(5-乙氧基羰基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-甲酸千酯和3-(4-乙氧基羰基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-甲酸千酯为1:1混合物(1.24g),MH+(LCMS)375.1(m/z)。实施例133将来自实施例132的残余物在THF(20mL)和lNLiOH(6.7mL)中的溶液在50。C下加热4小时。将反应混合物倾入到乙酸乙酯中，再用1NHC1酸化至pH3。水相用乙酸乙酯萃取，再将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。浓缩，得到3-(5-羧基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-曱酸千酯和3-(4-羧基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-曱酸节酯为1:1混合物(1.02g)，MH+(LCMS)347.1(m/z)。实施例134和134-1在室温下向来自实施例133的粗残余物(1.02g,2.94mmo1,1.00当量)、A^,二异丙基乙胺(0.56mL,3.23mmo1,1.1当量)在^t-BuOH(25mL)中的溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(0.7mL,3.2mmo1,1.1当量)。将所得溶液回流1小时，浓缩。将区域异构体色谱分离(15%乙酸乙酯/己烷)，得到3-(5-叔丁氧基羰基氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-曱酸苄酯(134;R产0.50(15%乙酸乙酯/己烷)，LCMS:(MH)+=418.1m/z)和3-(4-叔丁氧基羰基氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-甲酸苄酯(134-l;R尸0.31(15%乙酸乙酯/己烷)，MH+(LCMS)418.1(m/z)。实施例135将来自实施例134A的粗残余物用4NHCl/二嗓、烷在室温下处理4小时，然后浓缩。将残余物从乙腈和水的溶液中冷冻干燥。3-(5-氨基-异漆唑-3-基)-哌啶-l-甲酸千酯未经进一步纯化即被使用，MH+(LCMS)318.2(m/z)。3-(4-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-甲酸节酯是使用相同方法制备的，MH+(LCMS)318.2(m/z)。实施例135-1将来自实施例134-1的粗残余物用4NHCl/二噪、烷在室温下处理4小时，然后浓缩。将残余物从乙腈和水的溶液中冷冻干燥。3-(5-氨基-异p塞唑-3-基)-哌啶-l-曱酸千酯未经进一步纯化即被使用。MH+(LCMS)318.2(m/z)。3-(4-氨基-异噻唑-3-基)-哌啶-l-甲酸千酯是使用相同方法制备的，MH+(LCMS)318.2(m/z)。实施例136-141通过实施例106所述基本相同的操作，栏3所示化合物是从栏2所给化合物制备的。<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>实施例142将来自实施例121的化合物(0.25g)的溶液在4NHCl/l,4-二噁烷溶液(3mL)中在室温下搅拌2小时，此时LCMS分析显示反应完毕。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用乙腈、水稀释，再冷冻干燥，得到化合物142;HPLCtR=2.50min,计算的分子式重量366.10;实测值]^11+(LCMS)367.2(m/z)。通过实施例142所给基本相同的操作，从栏2所给化合物开始，可以制备表12栏3所给化合物表12<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>实施例148:将来自实施例141化合物(0.05g)和4NHCl/二噪、烷的混悬液在60°C下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥，溶解于乙腈-水(l:l)中，冷冻干燥，得到产物147。HPLCtR=2.49mm,计算的分子式重量380.2,实测值为MH+(LCMS)381.2(m/z)。实施例148-1才艮据实施例148所述操作基本上可以制备实施例148-1。HPLCtR=2.66min，计算的分子量380.2,实测值为MH+(LCMS)381.2(m/z)。实施例149将来自制备实施例102的混合卤代产物(3:1Cl:Br)(3.67g,15.0mmol)与N,N隱二曱基-m-苯二胺'2HCl(4.71g,22.5mmol)、i-Pr2NEt(15.7mL,90.2mmol)和NMP溶剂(75mL)混合。将反应在油浴中在160。C下加热18小时。冷却反应，再在真空下浓缩。将该^L物质通过柱色^"法纯化；2个色i普柱，使用20%EtOAc/己烷增加至50%EtOAc/己烷的梯度。产物148浮皮分离到95%纯度，其通过NMR(400MHzDMSO-^,)59.36(s,1H),7.77(s,1H),7.74(d,/=4.4Hz,1H),7.54(d，《/=4.8Hz,1H),7.47(m,1H),7.42(t,J=2.0Hz),7.09(t,>/=8.0Hz,1H),6.40(dd,./=8.0Hz，2.0Hz,1H),2.87(s,6H)测定。分离产物产率为77%,3.83g。实施例150-1至150-30Br将1.5M的Na2C03/H20溶液(0.5mL)加至4mL瓶中，该瓶中含有10mol%Pd(dppf)Cl2和1.5叫.的适宜的硼酸。最后添加来自实施例149的产物，该产物是在DME中的0.06M溶液(2.0mL)。给反应充氩气，加塞，再置于沙浴中在8(TC下过夜。冷却反应，浓缩，再通过制备型HPLC纯化，得到产物150。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>在室温下向3-(4-溴-l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯基胺(1.78g,7.1mmol)、咪唑(1.36g，20mmol)和催化量的DMAP在DMF(12mL)中的混合物中加入(BOC)20(1.7g，7.8mmo1)。将该混合物搅拌过夜，再用EtOAc(200mL)稀释，有机物用H2〇、盐水洗涤，用Na2S04干燥。浓缩之后，将残余物用柱色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc-70/30),得到产物151(2.52g)为白色固体。HPLC-MStR=2.00min(UV254nm)。下式质量计算值为C15H18BrN302,351.1;实测值1411+LC/MS352.1(m/z)。实施例152在氩气下向装有二(戊酰)二硼(1.0g,4.0mmo1)、KOAc(960mg,lOmmol)、Pd(dppf)Cl2(240mg，0.30mmol)和来自实施例151的产物(1.16g,3.30mmol)的25mL圆底烧瓶中加入DMSO(6mL)。将该混合物充分脱气。然后将该所得混合物物在8(TC下加热过夜，经EtOAc(40mL)稀释，再通过硅藻土过滤。浓缩之后，将该残余物用柱色镨法(硅胶，己烷/EtOAc二80/20)纯化，得到产物152(997mg)为油状物。HPLC-MStR=2.11min(UV254nm);下式质量计算值为C21H3。BN304，399.2;实测值MH+LCMS400.3(m/z)。实施例153.0mL,5%,H2〇)中的硼酸盐化合物152(120mg,0.3mmol)加至烧瓶中，该烧瓶中装有Pd(dppf)Cl2(8.0mg,10mol%)、K2C03(138mg,l,Ommol)和3國溴咪唑并吡。秦149(51mg,0.15mmo1)。将该混合物用氩气充分脱气。将所得溶液加热至80。C并搅拌过夜。冷却至室温之后，将该混合物用EtOAc(50mL)稀释，再通过硅藻土过滤，用一些EtOAc洗涤。浓缩，得到残余物153并且未经进一步纯化即直接用于下一步骤。HPLC-MStR=2.05min(UV254nm);下式质量计算值为C29H32N802;524.3,实测值为MH+(LCMS)525.2.1(m/z)。实施例154Boc向来自实施例153的产物中加入HC1(6N,3mL),将该混合物在室温下搅拌10mm。将反应浓缩，残余物用HPLC纯化，得到化合物154(48mg)。HPLC-MStR=1.16mm(UV254nm);下式质量计算值为C24H24N8,424.2;实测值MH+(LCMS)425,2(m/z)。实施例155向羟基苯并三唑(7mg,0.05mmol)和苯曱酸(6mg，0.05mmol)在DMF(lmL)中的混合物中加入EDC(10mg,0.05mmo1),再将该混合物在室温下搅拌10min。然后加入在DMF(lmL)中的产物154(21mg,0.05mmo1)，将所得混合物加热至50。C并搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(50mL)稀释，用H20、盐水洗涤，用Na2S04干燥。浓缩之后，将残余物通过制备型-LC纯化，得到产物155。HPLC-MStR=1.54min(UV254nm);下式质量计算值为C3iH28N80,528.2;实测值固+(LCMS)529.3(m/z)。实施例156化合物156是使用实施例152所述硼化(boronation)条件制备的。HPLC-MStR=1.83min(UV25tom);下式质量计算值为CH17BN203,236.1;实测值MH+(LCMS)237.3(m/z)。实施例157化合物157是使用实施例153所述偶合条件制备的。HPLC-MStR=1.18mm(UV254nm);下式质量计算值为C19H19N70,361.2;实测值MH+(LCMS)362.1(m/z)。实施例158将来自实施例157的产物(50mg,0.14mmol)溶解于MeOH(5mL)中，再将该混合物冷却至0°C。加入NaBH4(38mg,l.Ommol),再将所得混合物在0。C下搅拌30min。浓缩之后，将残余物用制备型-LC纯化，得到产物158。HPLC-MStR=0.92min(UV254nm);下式质量计算值为C19H21N70363.2;实测值MH+(LCMS)364.3(m/z)。实施例159实施例159的产物是使用实施例153所述偶合条件制备的。HPLC-MStR=0.94min(UV254nm);下式质量计算值为C16H14N6290.1,实测4直为MH+(LCMS)291.3(m/z)。实施例160通过实施例106所给基本相同的操作，将来自实施例105的产物和2-氯-4-氨基吡啶结合，得到产物160。HPLCtR=1.45min。计算的分子量:325.1,实测值为MH+(LCMS)326.0(m/z)。实施例161将来自实施例160的产物、l-甲基哌嗪(过量)的混合物搅拌，再在IO(TC下加热72小时。将该混合物倾入到10%Na2C03水溶液中，再用乙酸乙酯萃取。将该萃取物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。制备型HPLC纯化，得到产物，HPLCtR=1.92min。计算的分子量=389.5，实测值为MH+(LCMS)390.30(m/z)。通过实施例161所给基本相同的操作，将来自制备实施例160的中间体与栏l所给的胺结合，制备栏2所给化合物。将获得的该化合物通过制备型HPLC纯化。将纯化的产物用4NHCl/二^t、烷处理，除去BOC保护基团。在真空下除去挥发物。将产物溶解于乙腈-水中，再冷冻干燥，得到产物。1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>通过实施例106所给基本相同的操作，将来自实施例105的产物和2-氯-4-氣基吡啶结合，得到产物得到产物165。HPLCtR-1.48min。计算的分子量325.1;实测#_MH+(LCMS),326.0(m/z)。实施例166:将来自实施例165的产物、l-曱基哌嗪(过量)的混合物搅拌，再在100。C下加热72小时。将该混合物倾入到10°/。的Na2C03水溶液中，再用乙酸乙酯萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。制备型HPLC纯化，得到产物。HPLCtR=1.80mm。计算的分子量389.5.1;实测值^111+(LCMS)390.23(m/z)。通过实施例161所给基本相同的操作，将来自制备实施例160的中间体与栏l所给的胺结合，制备栏2所给化合物。将获得的该化合物通过制备型HPLC纯化。将所得纯化的产物用4NHCl/二噁烷处理，除去BOC保护基团，再在真空下除去挥发物。将产物溶解于乙腈-水中，再冷冻干燥，得到产物。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>买施例170将2-氨基-3-氯吡嗪(0.20g,1.5mmo1,1.00当量)和3-曱氧基苯酰基溴化物(0.71g,3.1mmol，2.0当量)在二巧S烷(10mL)中的溶液在90。C下加热3小时。将所得混合物冷却至室温，过滤。将滤液10y。IPA/DCM和1NNaOH之间分配。水性萃取物用10Q/()IPA/DCM(2x)洗涤，再将合并的有机萃取物用盐水洗涤，再用硫酸钠干燥。浓缩，得到8-氯-2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑[1,2画&]吡。秦(761^,19%)。MH+(LCMS)260.1(m/z)。实施例171向在乙酸(10mL)中的来自实施例170的产物中加入溴在乙酸中的溶液(0.25mmo1，lmL)。浓缩反应混合物，得到粗制3-溴-8-氯-2-(3-曱氧基-苯基)-咪唑[l,2-a]吡。秦。MH+(LCMS)338.0(m/z)。实施例172将来自实施例171的产物3-溴-8-氯-2-(3-曱氧基-苯基)-咪唑[l,2-a]吡溱(0.13g,0.38mmo1,1.00当量)、A^7V-二甲基-m-苯二胺盐酸盐(0.15g,0.71mmo1,1.9当量)和W,W-二异丙基乙胺(0.33mL,1.9mmo1,5.0当量)在NMP(2mL)中的溶液在140。C下加热20h。浓缩，再通过色语法纯化(25%乙酸乙酉旨/己烷)，得到标题化合物。MH+(LCMS)438.1(m/z)。实施例173\将3-溴-8-氯-2-(3-曱氧基-苯基)-咪唑并[l,2-a]吡嗪(38.2mg,0.0871mmo1,1.00当量)、[l,l'-二(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3mg,O細mmol,5mol%)、1-甲基-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷画2-基)-lH-吡唑(0.036g，0.17mmo1,2.0当量)和碳酸钠(0.028g，0.26mmo1,3.0当量)在1,2-二甲氧基乙烷/水(0.4mL/0.1mL)中的溶液在90。C下加热2.5小时。使该混合物冷却，过滤，浓缩，再使用色谱法纯化(25%乙酸乙酯/己烷)。获得标题化合物为无色固体。HPLCtR二1.68min,MH+(LCMS)440.2(m/z)。实施例174NH2实施例174的标题化合物是通过以上实施例173所述相同搡作制备的。HPLC(tR=0.64min)。计算分子量228.1,实测值为MH+(LCMS)229.1(m/z)。实施例175\物是通过以上实施例173所述相同操作制备的。HPLC(tR=0.75min)。计算分子量286.2,实测值为固+(LCMS)287.2(m/z)。实施例176将二溴化合物29(2.16g,6.0mmol)溶解于MeOH(20mL)中。加入NaSMe(840mg,12mmo1)。在室温下将该混合物搅拌2小时，浓缩。将残佘物置于H2O(20mL)中，再用DCM/zio-PrOH(9/1)(50mL,3x)萃取。将合并的有机层用Na2S04干燥，浓缩。将粗制化合物用柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷-40/60至100%EtOAc)，得到纯化合物176(1.12g)为淡黄色固体。力NMR(400MHz,CDC13)S7.97(s,1H)，7.68(d,1H),7.57(d,lH),2.66(s,3H)。HPLC-MStR=1.40min(UV254nm);下式质量计算值为C7H6BrN3S,242.9;实测值MH+(LCMS)244.1(m/z)。实施例177和178在氩气下，将9-BBN的溶液(10mL,0.5M,在THF中)在室温下滴加至N-乙烯基氨基曱酸千酯(875mg,5.OOmmol)在THF(1OmL)中的溶液中，搅拌2小时。在氩气下将所得混合物转移到另一烧瓶中，该烧瓶中装有在THF(20mL,有lmL水)中的来自实施例176的产物(610mg,2.5mmol)、K3P04(850mg,4.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg,0.2mmol)。在氩气下将所得混合物加热至6crc并搅拌过夜。将反应冷却至室温。将EtOAc(200mL)加至反应混合物中，再通过珪藻土过滤。浓缩之后，将残余物用柱纯化(硅胶，EtOAc/己烷30/50),得到产物l"(4"mg)和178A(150mg)为油状物。177:!HNMR(400MHz,CDC13)37.65(s,1H),7.63(d,1H),7.51(d,1H),7.34(m,5H),5.43(s,1H)，5.10(s,2H)，3.64(m,2H),2.89(t,2H),2.62(s,3H)。HPLC-MStR=1.59min(UV254nm);下式质量计算值为C17H18N402S342.1;实测值MH+(LCMS)343.1(m/z)。178:HPLC-MStR=1.50min(UV254nm);下式质量计算值为C17H18N402S，342.1;实测值MH+(LCMS)343.1(m/z)。实施例179Br在室温下将NBS(104mg,0.59mmol)加至化合物178(200mg,0.59mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中。将该混合物搅拌30min，浓缩。残余物用EtOAc稀释，再用饱和NaHC03水溶液(30mL，2x)、盐水洗涤，用Na2S04干燥。浓缩之后，粗产物179未经进一步纯化即一皮直接用于下一步骤。HPLC-MStR=1.88mm(UV254nm);下式质量计算值为C17H17BrN402S,420.0;实测值MH+(LCMS)421.0(m/z)。实施例180CbzHN将硼酸盐(122mg,0.585mmol)与Pd(dppf)Cl2(50mg,0.06mmol)、K3P04(318mg,1.5mmol)混合，再加入在二噪、烷(5mL)中的来自实施例179的产物(246mg，0.585mmo1)。将该混合物充分脱气并保持在氩气下覆盖。将所得溶液在80。C下加热并搅拌过夜。冷却至室温之后，将该混合物用EtOAc(50mL)稀释。通过用硅藻土过滤除去固体，再用EtOAc洗涤。减压除去溶剂，再将所得残余物用柱色镨法纯化(硅胶，EtOAc至MeOH/EtOAc=5/95),得到产物180(212mg)为油状物。HPLC画MStR=4.62min(UV254nm);下式质量计算值为C21H22N602S,422.2;实测值MH+(LCMS)423.3(m/z)。实施例181将化合物180(212mg,0.5mmol)和m-CPBA(224mg,77%,l.Ommol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌30min,然后用EtOAc(100mL)稀释。将该有机物用NaHC03(饱和水溶液，10mix2)、盐水洗涤，再用Na2S04干燥。浓缩之后，将粗产物181未经进一步纯化即被直接用于下一步骤。HPLC-MStR=1.36min(UV25tem);下式质量计算值为C21H22N6〇4S,454.1;实测值MH+(LCMS)455.2(m/z)。实施例182在氩气下将苯胺(16mg,0.21mmol)溶解于具有NaH(60%，在油中，4mg,O.lmmol)的干DMSO(2mL)中。在室温下将该混合物搅拌10分钟，加入在干DMSO(0.5mL)中的砜181(25mg,0.05mmo1)。将反应混合物在80。C下加入并搅拌lOmm。冷却至室温之后，将该混合物通过制备型-LC纯化，得到产物182为TFA盐。HPLC-MStR=1.15min(UV254nm);下式质量计算值为C29H27N902,533.2;实测值MH+(LCMS)534.2(m/z)。实施例183将化合物182的TFA盐(20mg,0.038mmol)用4NHC1(2mL)处理，并将该混合物在室温下4觉拌30min。浓缩之后，将残余物通过冷冻干燥法干燥，得到最终化合物183。HPLC-MStf0.75min(UV254腿)；下式质量计算值为C21H21N9,399.2;实测值MH+(LCMS)400.1(m/z)。通过实施例178-183所给基本相同的操作，得到化合物184和185。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>实施例186<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>向NaH(24mg,60%,在油中，0.6mmol)的溶液中小心加入在干燥DMF(5mL)中化合物178(200mg,0.585mmol)。将该混合物在室温下搅拌10min。将碘甲烷(IOO^L)加至上述反应混合物中。将所得混合物搅拌过夜，冷却至0。C,再IC緩加水以猝灭反应。将水性物用EtOAc萃取，有机物用Na2S04干燥。浓缩之后，将粗产物用柱色谱法纯化(珪胶，己烷/EtOAc=70/30),得到产物186(201mg)。HPLC隱MStR=1.65min(UV254nm),下式质量计算值为C18H2oN402S,356.1;实测值MH+(LCMS)357.2(m/z)。实施例187<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>化合物187是使用实施例179使用所述溴化条件制备的。HPLC-MStR=2.01min(UV254nm);下式质量计算值为C18H19BrN402S,434.0;实测值MH+(LCMS)435.1(m/z)。实施例188<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>化合物188是使用实施例180使用所述相同偶合条件合成的。HPLC-MStR=1.73min(UV254nm);下式质量计算值为C22H24N602S,436.2;实测值MH+(LCMS)437.2(m/z)。实施例189化合物189是使用实施例181使用所述氧化条件制备的。HPLC-MStR=1.43min(UV254nm);下式质量计算值为C22H24N604S，468.2;实测值MH+(LCMS)469.1(m/z)。实施例190化合物190是使用实施例182使用所述氨基化条件制备的。HPLC-MStR=1.25min(UV254nm);下式质量计算值为C30H29N9O2,547.2;实测值MH+(LCMS)548.2(m/z)。实施例191化合物190是使用实施例183使用所述脱保护条件合成的。HPLC-MStR=0.75mm(UV254nm);下式质量计算值为C22H23N9,413.2;实测值MH+(LCMS)414.2(m/z)。通过制备实施例186-191所给基本相同的操作，栏2所给化合物可以/人183和185制备。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>实施例195<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>LDA(28.6mmol)的溶液是从&o-Pr2NH(4.03mL,28.6mmol)和w-BuLi(11.40mL,2.5M,在己烷中，28.6mmol)在THF(50mL)中制备的。将该溶液在-78。C下冷却，再用注射器加入在THF(10mL)中的N-Boc-3-哌啶酮(4.0g,20mmo1)。15min之后，加入在THF(20mL)中的N-苯基三氟甲石黄酰亚胺(N-phenyltriflimide,8.60g,24.0mmo1)。然后将反应混合物《爰緩温热至室温，搅拌过夜。蒸发之后，在真空下除去溶剂，将残余物溶解于DCM(120mL)。然后在天然氧化铝上过滤，蒸发。在硅胶上快速色语层析(己烷/EtOAc80/20)粗制油，得到产物195和196。产物1^1:HPLC-MStR=1.65min(UV254nm);下式质量计算值为CnH16F3N05S,231.1;实测值MH+(LCMS)232.1(m/z).产物1M:HPLC-MStR=1.68mm(UV254nm);下式质量计算值为CnH16F3N05S,231.1;实测值MH+(LCMS)232.1(m/z)。实施例197<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>向25mL圆底烧并瓦中装入二(戊酰)二硼(1.50g,6mmo1)、乙酸钾(1.5g,15mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg,0.5mmol)和DPPF(277mg,0.5mmol)。将在二嗯烷(20mL)中的化合物195(1.55g，5.0mmol)加至上述混合物中。在氩气下将该混合物充分脱气并放置。然后将该所得混合物在80。C下加热过夜，用EtOAc(40mL)过滤。再通过硅藻土过滤。浓缩之后，残余物用柱色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc二60/40),得到产物(832mg)为油状物。HPLC-MStR=2.41min(UV254nm),下式质量计算值为C16H28BN04,309.2;实测值MH+;-t-Bu(LCMS)254.2(m/z)。实施例198<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>向装有硼酸盐197(456mg，1.5mmol)、K2C03(800mg,6mmol)和Pd(dppf)Cl2(160mg,0.2mmol)的25mL圓底烧瓶中加入来自实施例177的产物(360mg,1.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在氩气下将该混合物充分脱气并放置。然后将该所得混合物在80。C下加热过夜。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，再通过硅藻土过滤。浓缩之后，将残余物通过柱色谱法纯化(硅月交，己烷/EtOAc二60/40),得到产物198(258mg)为油状物。HPLC-MStR=1.91min(UV254nm);下式质量计算值为C17H22N402S,346.1;实测值MH+(LCMS)347.2(m/z)。实施例199化合物199是使用实施例179所述溴化条件制备的。HPLC-MStR=2.26mm(UV254nm);下式质量计算值为C17H21BrN402S,424.1;实测值MH+(LCMS)425.0(m/z)。买施例200基本上，实施例产物200是使用实施例180所述相同偶合条件合成的。HPLC-MStR=1.96min(UV254nm);下式质量计算值为C21H26N602S,426.2;实测值MH+(LCMS)427.1(m/z)。实施例201将化合物200(130mg,0.305mmo1)和m陽CPBA(68mg,77%,0.305mmol)在DCM(5mL)中的混合物在0。C下搅拌30min,然后用EtOAc(100mL)稀释。将有机物用饱和NaHCO3水溶液(10mL,2x)、盐水洗涤，用Na2S04干燥。浓缩之后，粗产物201未经进一步纯化即一皮直接用于下一步骤。HPLC-MStR=l.48min(UV254nm);下式质量计算值为C21H26N603S,442.2;实测值]\411+(LCMS)443.2(m/z)。实施例202产物实施例202是使用产物实施例182所述相似试验条件制备的。HPLC-MStR=1.44min(UV254nm);下式质量计算值为C29H31N902,537.3;实测值固+(LCMS)538.3m/z)。实施例203将来自实施例202的产物(20mg)用4NHCl/二^悉烷(4mL)处理，在室温下搅拌10min。浓缩之后，将残余物用冷冻干燥来干燥，得到化合物203。HPLC-MStR=0.75min(UV254nm);下式质量计算值为C24H23N9,437.2;实测值MH+(LCMS)438.3(m/z)。通过制备实施例203所给基本相同操作，表18的栏2所给化合物可从实施例195至203制备。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>实施例207将来自实施例202的产物(20mg,TFA盐)溶解于THF(5mL),加入DIEA(500iuL)。向该混合物中加入10%Pd/C(5mg),再在H2atm下将所得混合物氢化，同时搅拌过夜。过滤和浓缩之后，将残余物通过制备型-LC纯化，得到产物207。HPLC-MStR=1.45mm(UV254nm);下式质量计算值为C29H33N902，539.3;实测值MH+(LCMS)m/z540.3(m/z)。实施例208将来自实施例207的产物用4NHCl/二^悉烷(4mL)处理，再在室温下搅拌10min。浓缩之后，将残余物用冷冻干燥来干燥，得到208。HPLC-MStR=0.80min(UV254nm);下式质量计算值为C24H25N9,439.2;实测值]\411+(LCMS)440.2(m/z)。通过制备实施例208所给基本相同的操作，可以制备表19的栏2所给化合物。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>实施例210将来自实施例198的产物(175mg,0.50mmol)溶解于20mL的DME和4mL的水中。向该混合物中加入对曱苯磺酰肼(1.86g,lOmmol)。将该混合物加热至90。C,接着添加NaOAc(1.64g,20.0mmol)至反应中。在回流下搅拌4小时之后，加入另外的对曱苯磺酰肼(1.86g,lO.Ommol)和NaOAc(1.64g,20mmo1)。将该混合物在回流下过4复。冷却至室温之后，将该混合物用EtOAc(200mL)稀释，再用H20和盐水洗涤。有机物用Na2S04干燥，浓缩。将所得残余物通过制备型-LC纯化，得到产物210。HPLC-MStR=1.92min(UV254nm);下式质量计算值为C17H24N402S,348.2;实测值MH+(LCMS)349.2(m/z)。实施例211来自实施例211的产物是使用实施例179所述溴化条件制备的。HPLC-MStR=5.89mm(UV254nm);下式质量计算值为C17H23BrN4〇2S426.1;实测值MH+(LCMS)427.0(m/z)。实施例212化合物212是使用实施例180所述偶合条件合成的。HPLC-MStR=1.99mm(UV254nm);下式质量计算值为C21H28N602S,428.2;实测值MH+(LCMS)429.2(m/z)。实施例213化合物213是使用实施例181所述氧化条件合成的。HPLC-MStR=1.64min(UV254nm);下式质量计算值为C21H28N604S;460.2,实测值为MH+(LCMS)461.2(m/z)。实施例214化合物214是使用实施例182使用所述试验条件制备的。HPLC-MStR=1.84mm(UV254nm);下式质量计算值为C24H3QN802S;494.2,实测值为MH+(LCMS)495.2(m/z)。实施例215将化合物2Mp0mg)用HC10N,在二S悉烷中，4mL)处理，再在室温下搅拌lOmm。冷却之后，将残余物通过冷冻干燥法来干燥，得到化合物215。HPLC-MStR=0.98mm(UV254nm);下式质量计算值为C19H22N8S,394.2;实测值MH+(LCMS)395.2(m/z)。实施例216向装有来自实施例177的产物(486mg，2.0mmol)、Pd2(dba)3(180mg,0.2mmo1)、dppf(235mg,0.4mmol)和Zn(CN)2(500mg，4,2mmol)的25mL圆底烧瓶中加入DME(10mL)作为溶剂。在氩气下将该混合物充分脱气并放置。然后将该所得混合物在80°C下加热过夜。反应用EtOAc(1OOmL)稀释，通过硅藻土过滤。浓缩之后，将残余物用柱色谱法纯化(硅胶，己烷/EtOAc二60/40),得到产物216(399mg)为淡黄色固体。!H丽R(400MHz,CDC13)S8.31(s,1H),7.80(d,1H),7.69(d,1H),2.66(s,3H)。HPLC-MStR=1.15mm(UV25tom);下式质量计算值为C8H6N4S,190.0,实测值为MH+(LCMS)191.1(m/z)。实施例217实施例217的产物是使用实施例179使用所述溴化条件制备的。HPLC-MStR=1.53min(UV254nm);下式质量计算值为C8H5BrN4S,267.9;实测值MH+(LCMS)269.0(m/z)。实施例218化合物218是使用实施例180所述偶合条件合成的。HPLC-MStR=1.36min(UV254nm);下式质量计算值为C12H1QN6S,270.1;实测值MH(LCMS)271.0(m/z)。实施例219、220在氩气下将苯胺(32mg,0.42mmol)溶于干DMS0(2mL)中，再加入NaH(60%,在油中，8mg,0.2mmol)。在室温下将该混合物搅拌10min,然后加入在干DMSO(0.5mL)中的硫化物219(27mg,O.lmmol)。将所得混合物加热至80。C,搅拌10min。冷却之后，LCMS分析显示形成两种产物。将该混合物用制备型-LC纯化，得到产物219和220为TFA盐。219:HPLC-MStR=0.77min(UV254nm);下式质量计算值为C20H15N9,381.1;实测值1\^1+(LCMS)382.1(m/z)。220:HPLC-MStR=0.63min(UV254nm);下式质量计算值为C20H17N9O,399.2;实测值MH+(LCMS)400.1(m/z)。测定杆状病毒的构建将细胞周期蛋白A和E经PCR克隆到pFASTBAC(Invitrogen)中，在氨基-末端增加GluTAG序列(EYMPME)从而使之在抗-GluTAG亲和柱上纯化。表达蛋白质的大小大约是46kDa(细胞周期蛋白E)和50kDa(细胞周期蛋白A)。经PCR将CDK2也克隆到pFASTBAC中，在羧基-末端增加凝血素抗原决定基标记(YDVPDYAS)。表达蛋白质的大小大约为34kDa。酶的产生:将表达细胞周期蛋白A、E和CDK2的重组体杆状病毒以5复合感染(MOI)同时感染到SF9细胞中达48小时。通过1000RPM离心IO分钟采收细胞。合并含细胞周期蛋白(E或A)的团块和含CDK2的细胞团块，并在冰上以5倍于团块体积的溶胞緩沖剂溶胞30分钟，溶胞緩冲剂含有50MMTRISPH8.0、0.5%NP40、1MMDTT和蛋白酶抑制剂(ROCHEDIAGNOSTICSG固H,MANNHEIM,GERMANY)。搅拌混合物30—60分钟以促进细胞周期蛋白-CDK2复合物的形成。然后，以15000RPM离心沉降溶胞混合物10分钟，保留上层清液。使用5ML抗-GLUTAG珠(用于1升SF9细胞)俘获细胞周期蛋白-CDK2复合物。在溶胞緩冲液中洗涤结合的小珠3次。用含有100-200UG/ML的GLUTAG肽的溶胞緩冲液竟争性地洗脱蛋白。在2升激酶緩冲液中透析洗脱液过夜，激酶緩冲液包含50MMTRISPH8.0、1MMDTT、10MMMGCL2、100UM原钒酸钠和20。/。甘油。在-70。C储存等分的酶。体外激酶测定在低蛋白结合的96孔板(CorningInc,Corning,NewYork)中进行CDK2(细胞周期蛋白A或E-依赖)激酶测定。在激酶緩冲液中将酶稀释至50jug/ml的最终浓度，所述激酶緩冲剂含有50mMTnspH8.0、10mMMgCl2、ImMDTT和0.1mM原钒酸钠。用于这些反应的底物是来源于组蛋白Hl(来自Amersham,UK)的生物素酰4^的肽。所述底物在水上解冻，在激酶緩冲剂中稀释至2uM。将化合物在10%二曱亚砜中稀释至需要的浓度。对于各个激酶反应，将20pl的50ug/ml酶溶液(l|ig的酶)和20|ul的l|uM底物溶液混合，然后与各测试孔中的10^1稀释的化合物合并。通过加入50|ul的4|uMATP和1)uCi的33P—ATP(来自Amersham,UK)使得激酶反应开始进行。在室温下使反应进行1小时。通过加入200|Lil终止i爰沖液将反应中止15min,终止緩冲液中包含0.1%TntonX-100、1mMATP、5mMEDTA和5mg/ml涂4隻streptavidine的SPA小珠(来自Amersham,UK)。然后用Filtermate通用的采集装置(Packard/PerkinElmerLifeSciences)将SPA小珠捕获到96孑LGF/B滤板(Packard/PerkinElmerLifeSciences)上。用2MNaCl洗涤所述小珠两次，然后用含有1%磷酸的2MNaCl洗涤微球两次，消除非特异性的信号。然后用TopCount96孑L液体闪烁计数器(来自Packard/PerkinElmerLifeSciences)测量放射性信号。ICw的测定根据抑制化合物的8点系列稀释液产生的抑制数据(一式两份)绘制剂量反应曲线。化合物的浓度相对于％激酶活性标在图上，用处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算。为了得到IC5o值，所述剂量反应曲线然后被拟合到标准样品S形曲线，用非线性回归分析得出IC50值。由此获得的本发明化合物的IC50值示于表7中。使用上述测定并使用细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E得到这些激酶的活性。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>权利要求1.下式化合物id="icf0008"file="A2006800471130009C1.tif"wi="59"he="43"top="27"left="51"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或id="icf0009"file="A2006800471130009C2.tif"wi="38"he="40"top="30"left="117"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药。2.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药在制备用于在患者中抑制一种或多种细胞周期蛋白依赖激酶的药物中的用途。3.权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药在制备用于在患者中治疗一种或多种与激酶相关的疾病的药物中的用途。4.权利要求3所述的用途，其中所述的激酶是细胞周期蛋白依赖激酶。5.权利要求4所述的用途，其中所述的细胞周期蛋白依赖激酶是CDK1或CDK2。6.权利要求5所述的用途，其中所述的激酶是CDK2。7.权利要求3所述的用途，其中所述的激酶是细胞分裂素丝裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。8.权利要求3所述的用途，其中所述的激酶是糖原合成酶激酶3(GSK3卩)。9.权利要求3所述的用途，其中所述的疾病选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头和颈癌、食管癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、曱状腺癌、前列A泉癌和皮肤癌包括鳞状细胞癌；白血病、急性'淋巴细l包白血病、急性成、淋巴细月包白血病、B-细月包、淋巴癌、T-细胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛细胞淋巴癌、外套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和Burkett's氏淋巴癌；急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；纤维肉瘤、4黄紋月几肉瘤；头和颈瘤、外套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形细胞瘤、成纤维神经瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素颈瘤(xenoderomapigmentosum)、keratoctanthorna、甲状&良滤嚢癌和卡波氏肉瘤。10.(i)至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药，和(ii)抗癌药的组合在制备用于在哺乳动物中治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖激酶相关的疾病的药物中的用途。11.权利要求10所述的用途，进一步包括放射治疗的用途。12.权利要求10所述的用途，其中所述的抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂或多柔比星、泰索帝(taxotere)、泰索(taxol)、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、肯托斯塔(camptostar)、托泊替康(topotecan》紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、艾镨塞酮(epothilones)、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、5FU、替莫唑胺、环石岸酰胺、SCH66336、Rl15777、L778,123、BMS214662、Iressa、Tarceva、抗EGFR抗体、Gleevec、内含子、ara-C、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴。秦、氟脲嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯。票呤、6-硫鸟噤呤、磷酸氟达拉滨、Pentostatine、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红菌素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、替尼泊苷17a-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、甲雄烷酮丙酸盐、睾内酯、醋酸曱地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、CPT-ll、阿那曲唑(Anastrazole)、雷塔唑(Letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六曱蜜胺、Avastin、herceptin、Bexxar、Vdcade、Zevalin、三氧二砷、卡培他滨(Xeloda)、长春瑞滨、卟菲尔钠(Porfimer)、Erbitux、Liposomal、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗(Trastuzumab)、Lerozole、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦、Ifosfomide、利妥昔单抗(Rituximab)、C225和Campath。13.—种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前药和至少一种可药用载体。14.片又利要求13所述的药物组合物，还包含一种或多种选自以下的抗癌药细胞生长抑制剂、顺铂或多柔比星、泰索帝(taxotere)、泰索(taxol)、依托泊苷、CPT-ll、伊立替康、肯托斯塔(camptostar)、托泊替康(t叩otecan》紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、艾镨塞酮(epothilones)、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、曱氨喋呤、5FU、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、Iressa、Tarceva、抗EGFR抗体、Gleevec、内含子、ara-C、多柔比星、环磷酰胺、吉西他滨、尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴。泰、氟脲嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯。票呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、Pentostatine、长春》咸、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红菌素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光神霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、替尼泊普17a-乙炔雌二醇、己燁雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、曱雄烷酮丙酸盐、睾内酯、醋酸甲地孕酮、曱泼尼龙、曱睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、CPT-ll、阿那曲唑(Anastrazole)、雷塔唑(Letrazole)、卡培他滨、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬、六甲蜜胺、Avastin、herceptin、Bexxar、Velcade、Zevalin、三氧二石申、卡培他滨(Xeloda)、长春瑞滨、口卜菲尔钠(Porfimer)、Erbitux、Liposomal.塞替派、六曱蜜胺、美法仑、曲妥单抗(Trastuzumab)、Lerozole、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦、Ifosfomide、利妥昔单抗(Rituximab)、C225和Campath。15.权利要求13所述的药物组合物在制备用于在患者中抑制一种或多种细胞周期蛋白依赖激酶的药物中的用途。16.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯17.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯。18.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯。19.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯。20.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>21.22.23.24.或其可药用盐、溶剂化物或酯。25.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。26.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。27.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。28.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。29.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。30.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。31.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。32.下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯33.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯34.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯,35.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯,36.下式化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯。37.下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯。38.下式4^合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其可药用盐、溶剂化物或酯。全文摘要在其许多实施方案中，本发明提供了作为细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的新型咪唑并[1，2-a]吡嗪化合物，这些化合物的制备方法，包含一种或多种这些化合物的药物组合物，包含一种或多种这些化合物的药物制剂的制备方法，以及使用这些化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或缓解一种或多种与CDKs相关疾病的方法。文档编号C07D487/04GK101331135SQ200680047113公开日2008年12月24日申请日期2006年11月8日优先权日2005年11月10日发明者A·M·西迪昆,B·赫曼,D·B·贝兰格,K·帕拉奇,M·P·多怀尔,P·A·兰迪,P·J·克伦,T·J·古奇,赵联远申请人:先灵公司