用于治疗炎症性或过敏性病症的吡嗪甲酰基胍化合物的制作方法

专利名称：用于治疗炎症性或过敏性病症的吡嗪甲酰基胍化合物的制作方法
专利说明用于治疗炎症性或过敏性病症的吡嗪甲酰基胍化合物 本发明涉及有机化合物、其制备方法和作为药物的应用。
本发明一方面提供了式(I)的化合物
或其互变异构体或立体异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐， 其中 M、M1和M2独立地是
R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、4-到14-元杂环基团、被4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基，或 R1和R2与它们所连接的氮原子形成任选地被R14取代的C3-C14-元杂环基团，或 R3和R4与它们所连接的氮原子形成任选地被R14取代的C3-C14-元杂环基团； L、L1和L2独立地选自
R6、R5、R5a、R5b和Rx独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-烷基-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、4-到14-元杂环基团、被4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基；或 当X1是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或 当X2是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5a及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或 当X是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5b及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团； W、W1和W2独立地选自C0-C8-亚烷基； X、X1和X2独立地选自C0-C8-亚烷基、O、S、-NR7-、-NR7(C＝O)-、-NR7(C＝O)NR8-、-NR8SO2-、-NR7(SO2)NR8-、-NR7(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR7-、-(C＝S)NR7-、-(C＝NR7)NR8-、-(C＝O)NR7-、-(C＝O)O-、-(SO2)(C0-C8-亚烷基)-、-(SO2)NR8-和-(SO2)NR7-Z-(SO2)NR8-； Y、Y1和Y2独立地是-C0-C8-亚烷基-； Z是C1-C4-亚烷基； 其中W、W1、W2、Y、Y1、Y2和Z任选地被下述基团取代C1-C8-烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基、包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团、被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基、以及被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基； A选自任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C6-C15-元芳香族碳环基团；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C3-C15-碳环基团；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的4-到14-元杂环基团；选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述的氮可以被-Y-X-W-NR5b-L-M取代；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C1-C8-烷基；条件是当R5和R5a不与A形成4-到14-元杂环基团时，那么当X1、X2、Y1和Y2是C0-C8-亚烷基时，除非A被-Y-X-W-NR5b-L-M取代，A不是C6-C15-芳香族碳环基团、O、C＝O或C1-C8-烷基； R7、R8、R11和R12独立地选自H、任选地被C7-C14-芳烷基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基和5-到14-元杂环基团；R7和R8独立地，可以通过C1-C4-烷基基团与W、W1、W2、Y、Y2或Y2的碳原子成键，从而形成5-到14-元杂环基团； T选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基； 其中，除非另有说明，每个C6-C15-元芳香族碳环基团和每个4-到14-元杂环基团独立地任选地被一个或多个选自下述的基团取代OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、卤素、SO2NR11R12、任选地被羟基取代的羟基C1-C8-烷氧基、(C0-C4-亚烷基)CONR11R12、(C0-C4-亚烷基)N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-C4-亚烷基)-N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-C4-亚烷基)-CONR11R12、C6-C10-芳烷氧基、C7-C10-芳烷基、SH、S(C1-C8-亚烷基)、SO2(C1-C8-亚烷基)SO(C1-C8-亚烷基)、NR11R12、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16、被R16取代的C1-C8-烷基、O(C1-C8-亚烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亚烷基)-R15、氰基、氧代、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，其中R15是C6-C15-元芳香族碳环基团，其任选地被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、卤素和C1-C8-卤代烷基取代，R16是3-到14-元杂环基团，其任选地被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、卤素和C1-C8-卤代烷基取代； 并且其中，除非另有说明，每个亚烷基任选地被下述基团取代C1-C8-烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16或被R16取代的C1-C8-烷基；且 R14选自H、卤素、C1-C8-烷基、OH、C6-C15-元芳香族碳环基团、C7-C14-芳烷基和O-C7-C14-芳烷基。
本发明另一方面提供了式(I)的化合物，或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐， 其中 M、M1和M2独立地是
R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C8-烷基和C1-C8-烷基-羧基；L、L1和L2独立地选自
R5、R5a和R5b独立地选自H和C1-C8-烷基，或 当X1是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或 当X2是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5a及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或 当x是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5b及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团； R6选自H和C1-C8-烷基； W、W1和W2选自C0-C8-亚烷基； X、X1和X2选自C0-C8-亚烷基、O、S、-NR7-、-NR7(C＝O)-、-NR7(C＝O)NR8-、-NR8SO2-、-NR7(SO2)NR8-、-NR7(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR7-、-(C＝S)NR7-、-(C＝NR7)NR8-、-(C＝O)NR7-、-(C＝O)O-、-(SO2)(C0-C8-亚烷基)-、-(SO2)NR8-和-(SO2)NR7-Z-(SO2)NR8-； Y、Y1和Y2是-C0-C8-亚烷基-； Z是C1-C4-亚烷基； 其中W、W1、W2、Y、Y1、Y2和Z任选地被下述基团取代C1-C8-烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基、包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团、被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基，以及被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基； A选自C6-C15-元芳香族碳环基团；C3-C15-碳环基团；4-到14-元杂环基团；选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述的氮可以被-Y-X-W-NR5b-L-M取代；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C1-C8-烷基；条件是当R5和R5a不与A形成4-到14-元杂环基团时，那么当X1、X2、Y1和Y2是C0-C8-亚烷基时，除非A被-Y-X-W-NR5b-L-M取代，A不是C6-C15-芳香族碳环基团、O、C＝O或C1-C8-烷基； R7、R8、R11和R12独立地选自H、任选地被C7-C14-芳烷基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基和5-到14-元杂环基团；并且R7和R8独立地，可以通过C1-C4-烷基基团与W或Y的碳原子成键，形成5-到14-元杂环基团；且 T选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基； 在式(I)的化合物中，独立地、集体地或以任何组合形式优选下列含义 根据式(I)，L、L1和L2合适地为

同样合适的是L、L1和L2为
根据式(I)，R1优选为H。
根据式(I)，R2优选为H。
根据式(I)，R3优选为H。
根据式(I)，R4优选为H。
M、M1和M2优选为
根据式(I)，R5、R5a和R5b优选为H。
根据式(I)，R6优选为H。
根据式(I)，在A为C3-C15-碳环基团时，其合适地为4到6元碳环基团，例如环丁烷和环己烷。
根据式(I)，A可以是被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的氮。
根据式(I)，W、W1和W2独立地为亚甲基、亚乙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，优选W1和W2为亚甲基。
根据式(I)，X、X1和X2合适地为C0-C8-亚烷基、-NR7、-NR7(C＝O)-、-NR7(C＝O)NR7-、-NR8SO2-、-NR7(SO2)NR8-、-NR7(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR7-、-(C＝S)NR7-、-(C＝NR7)NR8-、-(C＝O)NR7-、-(C＝O)O-、-(SO2)(C0-C8-亚烷基)-、-(SO2)NR8-、-(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-，或者R7和R8独立地，可以通过C1-C4-烷基基团与W1或W2或Y1或Y2基团的碳原子成键，形成5-到14-元杂环基团，例如
R7和R8独立地优选为H和C1-C8-烷基。
优选X、X1和X2为C0-亚烷基，即键。
根据式(I)，Z合适地为-(C0-C2-亚烷基)-。优选Z为亚甲基或亚乙基。
根据式(I)，Y、Y1和Y2合适地为-(C0-C2-亚烷基)-。优选Y1和Y2为C0(即键)、亚甲基或亚乙基。
根据式(I)，T合适地为卤素，优选氯。
在更优选的实施方案中，本发明提供了式(Ia)的化合物
或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐， 其中 A2选自

在另一个实施方案中，本发明提供了上述任何实施方案中的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物在制备治疗炎症性或过敏性病症、特别是炎症性或阻塞性气道疾病的药物中的应用。
本发明的优选实施方案提供了上述任何实施方案中的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物在制备治疗炎症性或过敏性病症的药物中的应用，所述的炎症性或过敏性病症选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥症和男性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sire)。
应当理解，可以将本发明任何的和所有的实施方案与任何其它实施方案结合来描述本发明的额外实施方案。此外，将实施方案中的任何要素与来自任何实施方案的任何和所有的其它要素结合来描述额外的实施方案。本领域技术人员应当理解在不可能情况下的取代基组合并非本发明的方面。
定义 本说明书中使用的术语具有如下含义 “任选地取代的”是指可以在一个或多个位置上被下面所述的任何一种基团或其任何组合所取代的基团。
本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基。
术语“亚烷基”表示直链或支链的饱和烃链。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”表示通过氮原子与C1-C8-烷基连接的氨基，例如NH2-(C1-C8)-；或通过氮原子与C1-C8-烷氧基连接的氨基，例如NH2-(C1-C8)-O-。
“氨基-(羟基)-C1-C8-烷基”表示通过氮原子与C1-C8-烷基连接的氨基和通过氧原子与同一个C1-C8-烷基连接的羟基。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分别表示通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
本文所用的“C3-C8-环烷基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的C3-C8-环烷基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如本文所定义的C6-C10-芳香族碳环基团取代的如上文所定义的烷基例如C1-C4-烷基。
本文所用的“C3-C15-碳环基团”表示具有3-15个环碳原子的饱和或部分饱和的碳环基团，例如C3-C8-环烷基。C3-C15-碳环基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或二环基团，如二环辛基；二环壬基，包括茚满基和茚基；和二环癸基。
本文所用的“C6-C15-芳香族碳环基团”表示具有6-15个环碳原子的芳香基团。C6-C15-芳香族碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、次苯基(benzenetriyl)、萘基、亚萘基、次萘基(naphthalenetriyl)或亚蒽基。
“4-到14-元杂环基团”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环，它可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳香的)。3-14元杂环基团的实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，4-噁噻烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚或噻唑。
除非上下文中另有要求，否则在本说明书和随后的权利要求中出现的术语“包含”或其变化形式例如“包括”，应当理解为是指包括所述的总体或步骤、或总体或步骤的组，但不排除任何其它的总体或步骤、或总体或步骤的组。
特别优选的式(I)的具体化合物是下文实施例中所述的那些化合物。
式(I)表示的化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸或有机酸的盐，所述的无机酸例如氢卤酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有机酸例如脂肪族一元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，如马来酸或琥珀酸；芳香族羧酸，如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸，对-联苯苯甲酸或三苯基乙酸；芳香族羟酸，如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；肉桂酸类，如3-(2-萘基)丙烯酸、对-甲氧基肉桂酸或对-甲基肉桂酸；以及磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。可以通过已知的成盐方法从式(I)的化合物制备这些盐。
可能包含酸性基团如羧基的式(I)化合物还能够与碱，特别是药学上可接受的碱，例如本领域众所周知的那些碱成盐；合适的这类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐；或者与氨或药学上可接受的有机胺类或杂环碱类，如乙醇胺类、苄胺类或吡啶形成的盐。可以通过已知的成盐方法从式(I)的化合物制备这些盐。
存在不对称碳原子的那些化合物具有立体异构体。这些化合物以单一旋光活性的异构体或其混合物的形式存在，例如以非对映异构体混合物的形式存在。本发明包括单一旋光活性的R和S异构体及其混合物。可以通过本领域技术人员众所周知的方法，例如手性高效液相色谱法(HPLC)分离单个异构体。
互变异构体是平衡存在的两种或多种结构同分异构体之一，并且它易于从一种异构体形式转化成另一种异构体形式。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”是描述包含本发明化合物与一种或多种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子络合物。当所述的溶剂是水时，使用术语“水合物”。
合成 本发明的实施方案提供了制备式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐的方法
其中M1、M2、L1、L2、NR5、NR5a、W1、W2、X1、X2、Y1、Y2和A如上文所定义， 该方法包括以下步骤 (i)将式(IV)的化合物
其中 M＊是M1或M2； L＊是L1或L2；且 M1、M2、L1、L2和T如上文所定义， 与式(V)的化合物反应
其中R5、R5a、W1、W2、X1、X2、Y1、Y2和A如上文所定义， 所述反应任选地在碱，例如有机碱存在下，在有机溶剂如非质子偶极溶剂中进行；和 (ii)将所得游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物回收。
式(I)化合物可以使用例如下文和实施例中所述的反应和技术进行制备。可以在对于所用试剂和物质适宜的并且适于进行有效转化的溶剂中完成所述反应。有机合成领域的技术人员应当理解，分子中存在的官能团应符合预期的转化。有时这需要判断改变合成步骤的顺序或选择某种特定的不同反应流程，以得到预期的本发明化合物。
在以下反应方案所示的合成中间体和终产物上的各种取代基，在本领域技术人员所理解的需要的情况下，可以使用保护基以其充分被加工的形式存在，或者以前体形式存在，所述前体可以随后通过本领域技术人员熟悉的方法被加工成其最终形式。这些取代基也可以在合成过程的各种阶段或在合成过程完成后加入。在很多情况下，通常使用的官能团操作可以用于将一种中间体转化为另一种中间体，或者将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。这类操作的实例包括将酯或酮转化为醇；将酯转化为酮；酯、酸和酰胺的互相转换；醇和胺的烷化、酰化和磺酰化反应；以及许多其他反应。也可以使用普通的反应，如烷化、酰化、卤化或氧化反应来加入取代基。这类操作在本领域内是众所周知的，许多参考著作概述了用于这类操作的流程和方法。一些参考著作给出了用于许多官能团操作和常用于有机合成领域其他转化反应的有机合成原始文献的实例和参考，例如March’s Organic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester编辑，(2001)；Comprehensive Organic Transformations，Larock编辑，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Katritzky等人(系列编辑)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(系列编辑)，Pergamon(1991)。还应当了解，在该领域内设计任何合成路线的另一项主要考虑是明智地选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基。在同一分子中可以选择多种保护基，以便这些保护基各自可以在不脱去该分子中其它保护基的情况下脱去，或者根据所需要的结果使用同一反应步骤脱去多个保护基。Greene和Wuts的权威性著作Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley和Sons(1999)为技术人员描述了多种可选择的方法。
一般地，在本专利申请范围内描述的化合物可以通过方案1和方案2以及实施例所述的路线进行合成。
在方案1中，式(I)化合物可以根据Cragoe等人，J Med Chem，卷10，66-73页(1967)；以及欧洲专利EP 0 017 152和美国专利号3,544,571所述的方法制备。例如，可以将中间体1与中间体2，其中A如上文所定义，在三乙胺存在下、于有机溶剂中反应得到游离碱形式的化合物3。接着将此游离碱用适宜的酸处理，转化为盐形式。这些中间体可以根据本领域技术人员已知的方法制备，或者可从商业上购得。
方案1
式(I)化合物也可以根据方案2，通过将中间体1与单保护的二胺(中间体2)在三乙胺存在下、于有机溶剂中反应，得到化合物3。随后使用常规的脱保护方法将中间体3脱保护，得到中间体4。中间体4可以与M2-J反应得到化合物5，其中M2如上文所定义。P表示标准的氨基保护基，例如Boc、CBz、乙酸酯，并且通过标准的方法脱保护。J表示可以与胺反应的基团，例如卤素、硫醚、羧酸、异氰酸酯、磺酰氯、醛类和酮类。
方案2
游离形式的式(I)化合物可以通过本领域技术人员所了解的常规方法转化为盐形式，并且反之亦然。游离形式或盐形式的这类化合物可以以水合物或包含用于结晶的溶剂的溶剂化物形式得到。可以从反应混合物中回收式(I)的化合物，并用常规方法纯化。可用常规方法如分步结晶法或从相应的不对称取代的(例如光学活性的)原料进行不对称合成得到异构体，例如立体异构体。
药理学活性 由于其对上皮的钠通道(ENaC)的阻滞作用，游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物，或者在下文中称作“本发明的活性剂”，用于治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症、特别是受益于粘膜水化作用的病症。
通过阻断上皮钠通道来调节的疾病包括与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除和保持肺健康的关键调节因素。阻断上皮钠通道会促进气道上皮粘膜一侧的流体蓄积，由此促进粘液清除和防止粘液和痰在呼吸组织(包括肺气道)中的蓄积。这类疾病包括呼吸疾病，如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和细菌性)和肺癌。通过阻断上皮钠通道调节的疾病除了呼吸疾病，还包括与异常的通过上皮的流体调节相关的疾病，可能涉及其表面上的保护性表面液体的异常生理学，例如口腔干燥症(口干燥)或男性角膜结膜炎(干眼)。此外，阻断肾的上皮钠通道可以用于促进利尿并由此诱导降血压作用。
根据本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
哮喘包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和由细菌感染诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对于例如不足4或5岁的、显示出哮鸣症状和已诊断或可被诊断为“喘鸣婴儿”、确立为主要医疗关注类型和现在经常鉴定为初期或早期哮喘的患者的治疗。(为了方便，将这种特定的哮喘病症称为“喘鸣婴儿综合征”。) 治疗哮喘的预防性功效将通过降低例如急性哮喘或支气管收缩的症状发作的频率和严重度、改善肺功能或改善气道高反应性来证实。还可以通过减少其它的对症治疗(即当症状发生时用于或试图用来限制或中止症状发作的治疗)例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张的需求来证明。哮喘的预防益处对于易发生“晨降”的患者特别明显。“晨降”是已经识别的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘患者，其特征在于例如上午4-6点的时间内哮喘发作，即在进行任何预先给药的哮喘对症疗法通常必要间隔的某段时间内发作。
慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿、和其它药物疗法特别是其它吸入性的药物疗法所导致的气道高反应性加重。本发明还可应用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性或结核性支气管炎。
使用Bridges等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，Vol.281，No.1，L16-L23页(2001)和Donaldson等人，J Biol Chem，Vol.277，No.10，8338-8345页(2002)所述的方法，可以在适当的分离细胞或汇合上皮中通过测定通道激活蛋白酶抑制剂对离子通道/离子转运功能的抑制作用，来测试上皮钠通道阻滞剂作为受益于粘膜水化的疾病的疗法的适用性。
上皮钠通道阻滞剂，包括式(I)的化合物在内，特别是在治疗囊性纤维化或阻塞性或炎症性气道疾病(例如上文所述的那些疾病)中，也用作与其它药物如抗炎药、支气管舒张药、抗组胺药或镇咳药联用的共同治疗剂，例如作为所述药物的治疗活性增强剂，或作为减少所述药物所需剂量或潜在副作用的手段。
可以将所述的上皮钠通道阻滞剂与其它药物混合成固定的药物组合物，或者可以在另一种药物给药之前、同时或之后单独给药。
因此，本发明包括上皮钠通道阻滞剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、抗生素或DNase药物的组合产品，所述的上皮钠通道阻滞剂和所述的药物可以存在于同一种或不同的药物组合物中。
合适的抗生素包括大环内酯类抗生素，例如妥布霉素(TOBITM)。
合适的DNase药物包括阿法链道酶(PulmozymeTM)，即选择性裂解DNA的重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)的高度纯化的溶液。阿法链道酶用于治疗囊性纤维化。
其它有用的上皮钠通道阻滞剂与抗炎药的组合产品是那些与下述趋化因子受体拮抗剂组合的产品例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，如先灵-葆雅公司(Schering-Plough)的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；日本武田公司(Takeda)的拮抗剂，如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)；和USP 6,166,037(特别是权利要求18和19所述)、WO00/66558(特别是权利要求8所述)、WO 00/66559(特别是权利要求9所述)、WO 04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。
合适的抗炎药包括甾类，特别是糖皮质激素，如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；或描述于下列文献中的甾类WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些化合物)，WO 03/35668、WO 03/48181、WO03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾类糖皮质激素受体激动剂，如下列文献所述的化合物DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，如西洛司特(

葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜尔公司(Bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅公司(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和下列文献所述的那些化合物WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO04/045607和WO 04/037805；腺苷A2B受体拮抗剂，如WO 02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且尤其是福莫特罗、卡莫特罗，及其药学上可接受的盐，和WO 0075114中的式(I)化合物(游离形式或盐或溶剂化物形式)，该文献引入本文作为参考，优选其实施例中的化合物，尤其是对应于茚达特罗(indacaterol)的下式的化合物及其药学可接受的盐
和WO 04/16601中的式(I)化合物(游离形式或盐或溶剂合物形式)，以及下列文献中的化合物EP 1440966，JP 05025045，WO 93/18007，WO99/64035，USP 2002/0055651，WO 01/42193，WO 01/83462，WO 02/66422，WO 02/70490，WO 02/76933，WO 03/24439，WO 03/42160，WO 03/42164，WO 03/72539，WO 03/91204，WO 03/99764，WO 04/16578，WO 04/22547，WO 04/32921，WO 04/33412，WO 04/37768，WO 04/37773，WO 04/37807，WO 04/39762，WO 04/39766，WO 04/45618，WO 04/46083，WO 04/80964，WO 04/108765和WO 04/108676。
合适的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(凯西公司(Chiesi))和格隆溴铵，还有描述在下列文献中的化合物EP 424021、USP 3,714,357、USP5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285。
合适的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中公开的那些化合物。
合适的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO04/026841中公开的那些化合物。
本发明的活性剂与抗炎药的其它有用组合产品是与下述趋化因子受体拮抗剂的那些组合产品例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂，如先灵-葆雅公司的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；日本武田公司的拮抗剂，诸如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)，和描述在下列文献中的那些CCR-5拮抗剂USP 6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873。
按照上文所述，本发明还提供了治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症的方法，所述的病症例如与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病，特别是阻塞性气道疾病，所述方法包括向需要它的个体、特别是人类个体施用游离形式或药学上可接受的盐的形式的式(I)化合物。本发明另一方面提供了用于制备治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症的药物的游离形式或药学上可接受盐形式的式(I)化合物，所述的对阻断上皮钠通道有响应的病症特别是阻塞性气道疾病，例如囊性纤维化和COPD。
可以通过任何适宜的途经施用本发明的活性剂，例如，以片剂或胶囊的形式口服给药；例如，通过例如静脉内，进行胃肠外给药；通过吸入给药，例如用于治疗阻塞性气道疾病；通过鼻内给药，例如用于治疗过敏性鼻炎；皮肤局部给药；或通过直肠给药。本发明另一方面还提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物与任选地药学上可接受的稀释剂或载体。该组合物可以包含共同治疗剂，例如上文所述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。可以使用常规稀释剂或赋形剂以及制剂领域中已知的工艺制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部给药的制剂可以采用霜剂、软膏剂、凝胶剂或透皮递送系统如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂制剂时，它优选包含例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂，如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以包含一种或多种本领域内已知的共溶剂，如乙醇(最多达20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，如油酸或三油酸山梨坦，和/或一种或多种湿胀剂，如乳糖。当组合物包括干粉制剂时，它优选包含例如粒径最多10微米的式(I)化合物与任选地所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和帮助防止因湿度而使产品性能变质的化合物，例如硬脂酸镁。当组合物包括喷雾制剂时，它优选包含例如溶解于或悬浮于溶媒中的式(I)化合物，所述的溶媒包含水、共溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，所述稳定剂可以是表面活性剂。
本发明包括 (a)可吸入形式的式(I)化合物，所述的可吸入形式是例如气雾剂或其它可雾化的组合物或可吸入微粒，例如微粉化的形式； (b)包含可吸入形式的式(I)化合物的可吸入药物； (c)包含可吸入形式的式(I)化合物与吸入装置的药物产品；和 (d)包含可吸入形式的式I化合物的吸入装置。
当然，用于实施本发明的式(I)化合物的剂量根据例如所治疗的特定病症、所需效果和给药方式不同而改变。一般而言，用于吸入给药的合适的日剂量为0.005-10mg，而用于口服给药的合适的日剂量为0.05-100mg。
药物用途和试验 式(I)化合物及其药学上可接受的盐(或者在下文称作“本发明的活性剂”)可用作药物。具体来说，这些化合物具有良好的ENaC阻断剂的活性，并且可以在下述试验中进行检验。
细胞培养 在气-液界面条件下培养人支气管上皮细胞(HBEC)(Cambrex公司)以提供分化良好的粘膜纤毛表型。
使用Gray和同仁(Gray等，1996)所述方法的改进方法培养HBEC。将细胞接种在塑料的T-162培养瓶中，并在支气管上皮细胞生长培养基(BEGM；Cambrex)中培养，所述培养基添加了牛垂体提取物(52μg/mL)、氢化可的松(0.5μg/mL)、人重组表皮生长因子(0.5ng/mL)、肾上腺素(0.5μg/mL)、转铁蛋白(10μg/mL)、胰岛素(5μg/mL)、视黄酸(0.1μg/mL)、三碘甲状腺原氨酸(6.5μg/mL)、庆大霉素(50μg/mL)和两性霉素B(50ng/mL)。每48小时更换一次培养基，直到细胞达到90％汇合。然后将细胞传代并接种(8.25×105个细胞/插入物)在分化培养基中的聚碳酸酯Snapwell插入物(Costar公司)上，所述的分化培养基包含50％的溶在BEGM中的DMEM和如上所述的相同添加物，但不含三碘甲状腺原氨酸，并且视黄酸最终浓度为50nM(全反式视黄酸)。将细胞最初7天在培养基中浸没培养，此后在剩余的培养期中使其暴露于顶层气体界面。此时，将培养基换成用于剩余培养期的包含2％(v/v)Ultroser G的DMEM:F12培养基。在用于尤斯灌流室(Ussing chamber)之前，从所有培养基的3种接种物中除去两性霉素B。在建立顶层气体界面后第7-21天内使用细胞。在所有培养阶段，将细胞维持在37℃、5％CO2的空气培养箱内。
短路电流(ISC)测定 将Snapwell插入物固定在立式扩散室(Costar公司)中，并浸泡在维持于37℃下的持续通气的林格溶液(5％CO2，在O2中；pH 7.4)中，所述林格溶液包含(以mM计)120NaCl，25NaHCO3，3.3KH2PO4，0.8K2HPO4，1.2CaCl2，1.2MgCl2和10葡萄糖。该溶液的等渗浓度为用于所有生理盐溶液的280到300mOsmol/kg H2O之间。将细胞电压钳调到0mV(EVC4000型；WPI)。通过以30秒的间隔施加1-或2-mV脉冲并通过欧姆定律计算RT来测定RT。使用PowerLab工作站(AD Instruments公司)记录数据。
将测试化合物制备为在DMSO中的10mM储备液(95％)。用合适的溶媒(蒸馏水或林格溶液)新鲜制备3-倍的系列稀释液。将在5μL中的1000×浓缩液加入到顶室中作为初始浓度，得到尤斯灌流室的5mL体积的最终1×浓度。随后加入3.3μL体积的1000×的系列稀释储备液。在完成浓度-效应实验时，将阿米洛利(10μM)加入到顶室中以便能够测定总的阿米洛利-敏感性电流。在每次实验开始时建立阿米洛利对照的IC50。
将结果表示为抑制阿米洛利-敏感性ISC的平均百分比(％)。绘制浓度-效应曲线并且使用GraphPad Prism 3.02得到IC50值。通常按两份重复来使用细胞插入物和根据平均抑制％的数据计算IC50。
下文实施例的化合物一般在上述数据测定中具有低于10μM的IC50值。例如，实施例2和5的化合物分别具有0.0057和0.0002μM的IC50值。
通过以下实施例来解释本发明。
实施例 一般条件 使用具有Waters Xterra MS C184.6×1005μM柱的Agilent 1100LC系统记录LCMS，在2.5分钟内使用5-95％的在乙腈中的10mM碳酸氢铵水溶液洗脱，并使用阴离子电喷雾离子化，或使用5-95％的水+0.1％在乙腈中的TFA洗脱，并使用阳离子电喷雾离子化。[M+H]+和[M-H]-是指单同位素的分子量。
DMF二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亚砜 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 HPLC高效液相色谱 MeOH甲醇 RT 室温 TFA 三氟乙酸 HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐使用本文所述的方法制备了以下实施例。

表1

实施例1 3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸({4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-哌啶-1-基}-亚氨基-甲基)-酰胺 向溶于DMF(1mL)的1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪甲酰基)-2-甲基-2-异硫脲(thioseudourea)(II)(100mg，0.26mmol)溶液中加入4-氨基甲基哌啶(14.8mg，0.13mmol)和Et3N(146μL，1.04mmol)。在RT下持续搅拌18小时。将产物用反相柱色谱(历经20分钟的0-100％的乙腈梯度，水相和有机相中均含有0.05％TFA改性剂)纯化，得到标题产物的三氟乙酸盐。
实施例2-5 按照类似于实施例1的方法，使用适宜的起始化合物进行制备。
实施例6 N-[2-(二-{2-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)胍基]-乙基}-氨基)-乙基]-N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍 向溶于DMF(5mL)的1-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪甲酰基)-2-甲基-2-异硫脲(II)(1g，2.58mmol)中加入三(2-氨基乙基)胺(125.8mg，0.86mmol)和Et3N(386μL，1.04mmol)。在RT下持续搅拌18小时。将反应物真空抽滤并浓缩滤液，将产物通过反相柱色谱(0-100％的乙腈梯度，历经20分钟)纯化，得到游离碱形式的标题化合物。
下表2中显示了进一步优选的式(Ia)化合物。制备方法描述在下文中。

表2



实施例7 3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸1-氨基-1-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-哌啶-1-基}-亚甲-(E)-基酰胺三氟乙酸盐 步骤1
将哌啶-4-基胺(5.0mg，0.05mmol)与中间体A(0.06g，0.16mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液在Et3N(25.3mg，0.25mmol)存在下反应，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入氨基甲基聚苯乙烯和大孔异氰酸酯(清除树脂)，并将混合物在室温下振荡过夜。过滤混合物并真空浓缩，得到产物。
步骤23，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸1-氨基-1-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-哌啶-1-基}-亚甲-(E)-基酰胺三氟乙酸盐 将实施例7的步骤1的化合物(0.05mmol)用10％TFA在DCM(0.9mL)中的溶液处理，并将其置于RT下1小时。真空除去溶剂，将粗产物用制备型HPLC纯化，以10-100％MeCN在水中的溶液(含0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。
实施例8-15 这些实施例是 N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-{3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-环己基甲基}-胍三氟乙酸盐(实施例8)， N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-{(2R，5S)-5-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-[1，4]二噁烷-2-基甲基}-胍三氟乙酸盐(实施例9)， N，N′-二-{2-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-乙基}-2，3-二羟基-对苯二甲酸酰胺三氟乙酸盐(实施例10)， N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-[3-(4-{3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丙氧基}-苯氧基)-丙基]-胍三氟乙酸盐(实施例11)， N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-[3-(4-{3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丙基}-哌嗪-1-基)-丙基]-胍三氟乙酸盐(实施例12)， N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-[5-(5-{5-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-戊基}-吡嗪-2-基)-戊基]-胍三氟乙酸盐(实施例13)， N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-[3-(9-{3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丙基}-2，4，8，10-四氧杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-丙基]-胍三氟乙酸盐(实施例14)和 N-(3-{苄基-[3-(苄基-{3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丙基}-氨基)-丙基]-氨基}-丙基)-N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍三氟乙酸盐(实施例15)， 按照类似于实施例7的方法，使用适宜的二胺进行制备。
实施例16-19 这些实施例是 3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸1-氨基-1-{(R)-3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-吡咯烷-1-基}-亚甲-(E)-基酰胺三氟乙酸盐(实施例16)， 3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸1-氨基-1-{(S)-3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-吡咯烷-1-基}-亚甲-(E)-基酰胺三氟乙酸盐(实施例17)， N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-环己基}-胍三氟乙酸盐(实施例18)和 N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基甲基]-环己基}-胍三氟乙酸盐(实施例19)， 按照类似于实施例7的方法，另外向反应混合物中加入二氯化汞(2当量)在DMF中的溶液，使用适宜的二胺进行制备。在纯化过程中通过加入清除树脂，如氨基甲基聚苯乙烯、大孔异氰酸酯和固体载体的硅胶1-丙硫醇，来除去反应副产物。
实施例20 N-[3-(二-{3-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丙基}-氨基)-丙基]-N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍三氟乙酸盐 按照类似于实施例7的方法，以二(2-氨基乙基)胺替换哌啶-4-基胺，从中间体A(3当量)制备该化合物。
实施例21 N，N′-二-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-对苯二甲酸酰胺溴化物 以中间体A替换1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物，按照类似于实施例1的方法制备该化合物。将所形成的Boc-保护的中间体用33％HBr在乙酸中的溶液进行脱保护。在纯化过程中通过加入清除树脂如氨基甲基聚苯乙烯和大孔异氰酸酯来除去反应副产物。
实施例22 N-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-2-[4-({4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基氨基甲酰基}-甲基)-苯基]-乙酰胺三氟乙酸盐 步骤1制备下面的化合物
将1，4-苯二乙酸(24mg，0.125mmol)在DMF(0.75mL)和Et3N(0.2mL)中的溶液用HATU(95mg，0.25mmol)处理，并在RT下搅拌30分钟。向该混合物中加入中间体B(0.1g，0.25mmol)并继续搅拌30分钟。将反应混合物通过1g AL-B固相萃取柱，用DMF(1.5mL)洗脱。真空除去溶剂，将粗的残余物用MeOH重结晶，得到产物。[M+H]+959.74。
步骤2 N-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-2-[4-({4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基氨基甲酰基}-甲基)-苯基]-乙酰胺三氟乙酸盐 将实施例22的步骤1的化合物(20mg，0.021mmol)用10％TFA在DCM(2mL)中的溶液处理，并将其置于RT下过夜。真空除去溶剂，将粗产物通过制备型HPLC纯化，以10-100％MeCN在水中的溶液(含0.1％TFA)洗脱，得到标题化合物。
实施例23 1-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-3-[4-(3-{4-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-丁基}-脲基)-丁基]-脲 将中间体B(0.1g，0.25mmol)在DMF(1mL)中的溶液用1，4-二异氰酸基丁烷(17.5mg，0.125mmol)处理，并在RT下搅拌过夜。将反应混合物用0.1g氨基甲基聚苯乙烯和(0.1g)大孔异氰酸酯(清除树脂)处理，并在RT下搅拌3天。过滤混合物并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。[M+H]+741.34。
实施例24 N-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-N′-[5-(4-{5-[N′-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-胍基]-戊基}-哌嗪-1-基)-戊基]-胍 将5-[4-(5-氨基-戊基)-哌嗪-1-基]-戊基胺三氟乙酸盐(中间体P)(172mg，0.24mmol)加入搅拌下的1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物(93mg，0.48mmol)在DMF(1mL)的溶液中。将所得混合物加热至50℃持续8小时，接着将其冷却到室温。将反应混合物用5％的柠檬酸溶液猝灭并加入DCM，导致形成树胶状物。分离该树胶状物并将其溶于MeOH(2mL)。将溶液通过SCX-2柱“捕获释放(capture release)”，依次以1N的氨在MeOH中的溶液和1∶1的MeOH:氨溶液洗脱，得到标题化合物。
本发明更优选的化合物还包括式(Ib)的化合物，其在下表3中显示。在下文中描述了其制备方法。

表3
















































本发明更进一步优选的化合物在下表4中显示。在下文中描述了其制备方法。
表4


本发明更优选的化合物还包括式(Ic)的化合物，其显示于下表5中。在下文中描述了制备方法。

表5





按照下面所示的方案，制备表3-5中所示的实施例 方案3
图中所示的中间体的制备描述于中间体部分。
Y1AY2可以利用单保护的二胺和中间体2而变化。在上面的图中对其进行了说明。其中，P1和P2代表不同的标准的胺保护基如Boc、CBz、乙酸酯，并且通过标准方法脱保护。其中J表示能够与胺反应的基团，例如卤素、羧酸、异氰酸酯、磺酰氯、醛类和酮类、甲磺酸酯。X代表卤素、OH、酯或由于使用偶合剂如EDCI而衍生的活化的酯类。当这些试剂无法从商业上购买时，可以通过本领域已知的通用方法来合成它们。
方案4
Y1AY2可以利用单胺和中间体2而变化。J表示能够与胺反应的基团，例如卤素、羧酸。
按照方案3和4，采用表中所指定的、在下文中描述的路线，利用适宜的中间体G、H或K制备表3-5中所示的实施例。
路线1 将二酰氯或三酰氯(1当量)加入搅拌下的中间体H(2当量)和Et3N(3当量)在DMF(10体积)的溶液中。反应完成后用水猝灭该溶液，通过过滤分离产物(中间体I)。
路线2 将EDCI(1当量)加入搅拌下的二酸或三酸(1当量)在DMF(10体积)的溶液中。将N-乙基-吗啉(3当量)和中间体G(2当量)加入，并加热反应物。反应完成后，用NaHCO3溶液猝灭反应，通过过滤分离产物(中间体I)。
路线3 将二异氰酸酯(1当量)加入搅拌下的中间体H(2当量)和Et3N(2.5当量)在DCM(40体积)的溶液中。将反应加热回流8小时，并通过过滤分离产物(中间体I)。
路线4 将二苯基磷酰基叠氮化物(1当量)加入搅拌下的二酸或三酸(1当量)、Et3N(2当量)和中间体H在DCM(40体积)的溶液中。将反应加热回流8小时。通过过滤从冷却的反应混合物中分离产物(中间体I)。
路线5 将二胺(1当量)加入二-4-硝基苯基碳酸酯(2当量)在DMF的溶液中。将反应放置搅拌1-2小时，加入中间体H并加热反应物。反应完成后，用水猝灭反应，通过过滤分离粗产物(中间体I)，并通过快速柱色谱纯化。
路线6 将中间体K(2当量)加入搅拌下的二胺(1当量)和三乙胺(2当量)在DMF的溶液中。反应完成后，用水猝灭反应，通过过滤或DCM萃取分离产物(中间体L)。
路线7 将二磺酰氯(1当量)加入搅拌下的中间体H(2当量)在DMF的溶液中。反应完成后，用水猝灭反应，通过过滤分离产物(中间体I)。
注可以按照文献例如Org Synth，coll Vol 1，84页(1941)所述的方法，通过将磺酸与氯化剂如SOCl2、PCl5、POCl3反应获得磺酰氯。
在方法1和2中描述了将中间体I和中间体L脱保护以得到表3-5所示实施例的一般方法的例子 方法1 将中间体I或中间体L(1当量)溶于33％的HBr/乙酸(50体积)，并在50℃下加热8小时。产物冷却后，通过过滤或用THF研磨进行分离。
方法2 将中间体I或中间体L悬浮于DCM(20体积)中，并加入TMSI(1.5当量)。将反应加热至40℃持续2-4小时，随后在室温下用MeOH猝灭。将溶液置于室温搅拌2-3小时，过滤所得沉淀，真空干燥，得到产物。
路线8 或者，可以按照类似于实施例1的方法，使用适宜的二胺合成表3-5中所示的化合物。所述二胺(中间体O)从中间体N制备，后者可以使用文献中所述的标准方法从单保护的胺经步骤1a-e合成，所述步骤描述于下文的中间体部分。按照标准方法脱保护，同时与1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物反应，得到化合物P。

从中间体M制备的化合物制备如下 将中间体O(1当量)加入搅拌下的1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物(2当量)在DMF(10体积)的溶液中。将所得混合物加热到50℃持续8小时，接着将其冷却到室温。反应混合物用5％柠檬酸溶液猝灭，并在加入DCM后分离粗产物(P)。通过将其溶于MeOH并利用SCX-2柱“捕获释放”，经1N的氨在MeOH中的溶液洗脱得到标题化合物。
从单保护的胺制备的化合物制备如下 将中间体O(1当量)加入搅拌下的1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物(2当量)在DMF(10体积)的溶液中。将所得混合物加热到50℃。反应完成后用水猝灭，通过过滤分离产物(P)。
本发明进一步优选的化合物包括式(X)的化合物，其如下表6所示。这些化合物按照下面方案X所述的多个平行的反应顺序进行制备。在下文中描述了制备这些化合物的方法。

表6







方案X
步骤1 使用标准的肽偶合剂，将中间体H与Boc-保护的氨基酸(商业上可购买或从商业上可购买的氨基酸制备)反应，得到中间体X1。
步骤2 使用TFA将中间体X1脱保护，得到中间体X2。
步骤3 使用形成脲的试剂(例如CDI、二(对-硝基苯基)碳酸酯)，将中间体X2与中间体H反应，得到中间体X3。
步骤4 使用HBr/乙酸将中间体X3脱保护，得到式(X)的化合物。
本发明进一步优选的化合物包括式(Y)的化合物，其显示于下表7。这些化合物按照下面方案Y所述的多个平行的反应顺序进行制备
表7







方案Y
步骤1 将中间体F2与氨基烷基甲酸叔丁酯(商业上可购买或从商业上可购买的氨基酸制备)反应，得到中间体Y1。
步骤2 使用TFA将中间体Y1脱保护，得到中间体Y2。
步骤3 使用肽偶合剂将中间体X2与中间体Y2反应，得到中间体Y3。
步骤4 使用HBr/乙酸将中间体Y3脱保护，得到最终化合物Y。
本发明进一步优选的化合物包括式Z的化合物，其显示于下表8。这些化合物按照下面方案Z所述的多个平行的反应顺序进行制备。在下文中描述了制备这些化合物的方法。

表8







方案Z
步骤1 将中间体H与适宜的异氰酸酯[按照JOC，Vol.68，No.19，7274页(2003)制备]反应，得到中间体Z1。
步骤2 使用哌啶从中间体Z1脱去保护基，得到中间体Z2。
步骤3 使用形成脲的试剂(例如CDI、二(对-硝基苯基)碳酸酯)，将中间体Z2与中间体H反应，得到中间体Z3。
步骤4 使用HBr/乙酸将中间体Z3脱保护，得到最终化合物Z。
本发明进一步优选的化合物还包括式(T)的化合物，其显示于下表9。在下文中描述了制备这些化合物的方法。

表9



实施例857 将中间体R(15mg，16μmol)溶解于(0.75mL)溴化氢(33％(w/w)，在乙酸中的溶液)并在室温下搅拌过夜。通过反相柱色谱(IsoluteTM C18，0-30％乙腈/水，含0.1％TFA)纯化后，得到标题化合物。(MH+678.28)。
实施例857-897 这些实施例制备如下 将中间体A和相应的中间体S在无水DMF中的混悬液用TEA处理，并加热到65℃持续96小时。将反应混合物冷却到室温，并通过反相柱色谱(IsoluteTM C18，0-100％乙腈/水，含0.1％TFA)纯化产物。包含产物的流份在真空下浓缩。将所得固体溶于4M的HCl(在二噁烷中)，搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物。
本发明进一步优选的化合物还显示于下表10。在下文中描述了制备方法。
表10


中间体的制备 中间体A
将包含1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物(11.4g，29mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.87g，7mmol)、Et3N(20mL)在THF(400mL)中的混悬液在搅拌下用二碳酸二叔丁酯(12g，55mmol)在THF(100mL)中的溶液一次性地处理。所得混合物在RT下搅拌过夜，真空浓缩。将粗产物分配在EtOAc(50mL)和水(50mL)中，并在RT下搅拌10分钟。过滤该混悬液，用水(5mL)、EtOAc(20mL)洗涤，在40℃下真空干燥，得到标题化合物。[M+H]+361.05。
中间体B
步骤1 将包含中间体A(6.55g，18.2mmol)、N-Z-1，4-二氨基丁烷盐酸化物(4.7g，18.2mmol)和Et3N(20mL)在DMF(300mL)中的溶液在RT下搅拌过夜。真空除去溶剂并将粗的残余物溶于EtOAc(700mL)，用水(2×200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过将产物从EtOAc(400mL)中重结晶纯化，得到黄色固体状的产物。
步骤2 将在甲醇(500mL)中的悬浮液(6.7g，12.5mmol)加热到40℃以形成混浊液。将此溶液置于氩气氛下并用10％的钯/碳处理。接着将此混合物置于氢气氛下过夜，继而过滤。真空浓缩滤液并将所得固体悬浮于EtOAc(20mL)，过滤得到绿色固体状的标题化合物。[M+H]+401.34。
中间体C N，N′-二-(4-氨基-丁基)-对苯二甲酸酰胺 步骤1 {4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基甲酰基)-苯甲酰基氨基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯 将对苯二酰氯(5.0g，0.0246mol)在无水DMF(100mL)中的溶液用N-Boc-1，4-二氨基丁烷(9.418mL，0.0493mol)处理并在RT下搅拌30分钟。加入Et3N(10.298mL，0.0739mol)并持续搅拌过夜。将所得混合物用去离子水(100mL)稀释，随后在RT下搅拌30分钟，过滤该混合物。将滤饼用水稀释并真空干燥(40℃)，得到标题化合物。
步骤2 N，N′-二-(4-氨基-丁基)-对苯二甲酸酰胺 将{4-[4-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基甲酰基)-苯甲酰基氨基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(0.49g)用纯TFA(5mL)处理，并将其置于RT下过夜。真空下除去所述的酸，得到黄色固体状的标题化合物。或者，可以使用33％的HBr/乙酸进行脱保护。[M+H]+307.22。
中间体D N1-{3-[(3-氨基-丙基)-苄基-氨基]-丙基}-N1-苄基-丙烷-1，3-二胺二盐酸化物 步骤1 3-(苄基-{3-[苄基-(2-氰基-乙基)-氨基]-丙基}-氨基)-丙腈 将包含N，N′-二苄基-丙烷-1，3-二胺二盐酸化物(31g，95mmol)和乙酸钠(15.6g，190mmol)在MeOH(315mL)中的混悬液用乙酸(5.7mL)处理，随后历经20分钟滴加丙烯腈。将所得混悬液在70℃下搅拌10小时，接着在RT下搅拌10小时。通过过滤除去悬浮物，用很小体积的甲醇洗涤，滤液真空浓缩并将粗的残余物溶于乙醚，用碳酸钠溶液洗涤。将有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化，以1∶1的己烷:EtOAc洗脱，得到黄色油状的标题化合物。
步骤2 N1-{3-[(3-氨基-丙基)-苄基-氨基]-丙基}-N1-苄基-丙烷-1，3-二胺二盐酸化物 将3-(苄基-{3-[苄基-(2-氰基-乙基)-氨基]-丙基}-氨基)-丙腈(26.6g，73.8mmol)在EtOH(500mL)中的溶液用拉尼镍(10g)处理，并在室温下置于氢气氛下20小时。过滤反应混合物并将滤液真空浓缩。将粗的残余物溶于EtOH(100mL)，用1.8M HCl的乙醇溶液处理。所得混悬液冷却到0℃，并通过过滤收集。将固体用冷的EtOH/乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物。
中间体E N，N′-二-(2-氨基-乙基)-2，3-二羟基-对苯二甲酸酰胺二盐酸化物 将2，3-二羟基-对苯二甲酸二甲酯(2.26g，10mmol)在乙二胺(50mL)中的溶液加热回流过夜。在冷却到RT后，真空除去溶剂并将粗的残余物溶于MeOH(50mL)。将溶液用冰浴冷却，通入HCl气体，直到pH被调节到pH7。将所得混悬液过滤并用冷的MeOH洗涤，得到标题化合物。
中间体F 向搅拌下的1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物(50g，0.129mol)在无水THF(1L)的溶液中加入Et3N(18mL，0.129mol)，随后加入N-(苄氧基羰基氧基)-琥珀酰亚胺(32.1g，0.129mol)。接着将反应混合物加热回流(66℃)6小时。将反应物冷却到室温，继而真空浓缩得到黄色固体。将粗产物悬浮于EtOAc(500mL)和水(500mL)中，剧烈地研磨30分钟。将所得混悬液过滤并在真空干燥箱(40℃)通过P2O5干燥，得到浅黄色固体状的产物。将EtOAc层历经48小时的时间进行冷却(4℃)，从中获得第二批产物(10g)。(MH+；394.77和396.79)。
中间体G
将中间体F(1当量)加入到在搅拌下的适宜的单-Boc保护的胺(例如丙二胺、丁二胺或戊二胺)(1当量)在THF(20体积)的溶液中。将反应加热到60℃持续8小时。通过过滤从冷却的反应混合物中分离粗产物，并通过快速柱色谱纯化，以(9∶1 DCM∶MeOH)洗脱。
中间体H
使用1∶1的TFA和DCM的溶液(20体积)，将中间体G脱保护。用NaHCO3溶液中和并用DCM萃取，经真空干燥得到预期的产物。
中间体J 将氨基丙醇或氨基丁醇或氨基戊醇(1当量)加入搅拌下的中间体F(1当量)在THF(10体积)的溶液中。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用5％的柠檬酸溶液、盐水和水洗涤。真空浓缩有机相，并将所得物质以粗产物的形式使用或利用快速柱色谱纯化。
中间体K 将甲磺酰氯(1当量)加入搅拌下的中间体J(1当量)和Et3N(3当量)在DCM的溶液中。反应完成后，用NaHCO3溶液猝灭反应。将DCM层通过硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗产物，其通过快速柱色谱进行纯化。
中间体M 将甲磺酰氯(1当量)加入搅拌下的N-Boc丙-1-醇、N-Boc丁-1-醇或N-Boc戊-1-醇(1当量)和Et3N(3当量)在DCM的溶液中。反应完成后，用NaHCO3溶液猝灭反应。将DCM层通过硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗产物，其以粗产物的形式使用或通过快速柱色谱进行纯化。
中间体N 步骤1a 将二酰氯或三酰氯(1当量)加入到搅拌下的N-Boc丙二胺、N-Boc丁二胺或N-Boc戊二胺(2当量)和Et3N(3当量)在DMF(10体积)的溶液中。反应完成后，用NaHCO3水溶液猝灭反应并将产物(中间体Na)用DCM萃取和真空浓缩。
步骤1b 将EDCI(1当量)加入到搅拌下的二酸或三酸(1当量)在DMF(10体积)的溶液中。加入N-乙基-吗啉(3当量)和N-Boc丙二胺、N-Boc丁二胺或N-Boc戊二胺(2当量)并加热反应物。反应完成后，用NaHCO3溶液猝灭反应并将产物(中间体Nb)用DCM萃取和真空浓缩。
步骤1c 将二异氰酸酯(1当量)加入到搅拌下的N-Boc丙二胺、N-Boc丁二胺或N-Boc戊二胺(1当量)和Et3N(2.5当量)在DMF(40体积)的溶液中。将反应物加热回流8小时，并通过过滤分离产物(中间体Nc)。
步骤1d 将二苯基磷酰基叠氮化物(1当量)加入搅拌下的二酸或三酸(1当量)、Et3N(2当量)和N-Boc丙二胺、N-Boc丁二胺或N-Boc戊二胺在DCM(40体积)的溶液中。将反应物加热回流8小时。通过过滤从冷却的反应混合物中分离产物(中间体Nd)或通过快速柱色谱纯化产物。
步骤1e 将二胺(1当量)加入二-4-硝基苯基碳酸酯(2当量)在DMF的溶液中。将反应置于搅拌下1-2小时，加入N-Boc丙二胺、N-Boc丁二胺或N-Boc戊二胺并加热反应物。反应完成后，用水猝灭反应，过滤分离粗产物(中间体Ne)并通过快速柱色谱纯化。
步骤1f 将N-Boc丙胺甲磺酸盐、N-Boc丁胺甲磺酸盐或N-Boc戊胺甲磺酸盐基(2当量)加入搅拌下的二胺(1当量)和三乙胺(2当量)在DMF的溶液中。反应完成后，用水猝灭反应，通过过滤或用DCM萃取或通过快速柱色谱分离产物(中间体Ng)。
中间体N(从中间体M制备) 将二磺酰氯(1当量)加入搅拌下的中间体M(2当量)在DMF的溶液中。反应完成后，用水猝灭反应，通过过滤或通过快速柱色谱分离产物(中间体N)。
中间体O 将中间体N溶于DCM(5体积)，并将TFA(2-5体积)加入。反应完成后，通过浓缩和甲苯共沸法分离产物(中间体O)。
中间体P 5-[4-(5-氨基-戊基)-哌嗪-1-基]-戊基胺 步骤1 (5-甲磺酰基氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯 将甲磺酰氯(0.4mL，5.3mmol)加入搅拌下的Boc-氨基戊醇(1.0g，4.9mmol)和Et3N(1.68mL，15mmol)在DCM(10mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时，接着用碳酸氢钠溶液猝灭，有机相用5％柠檬酸溶液洗涤。所得有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粘稠的黄色油状的标题化合物。
步骤2 {5-[4-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊基)-哌嗪-1-基]-戊基}-氨基甲酸叔丁酯 将(5-甲磺酰基氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.7mmol)溶于DMF(10mL)中并加入Et3N(0.286mL，2.6mmol)和哌嗪(73mg，0.85mmol)。将反应物在100℃加热4小时，接着在冷却后用水猝灭。将反应混合物用DCM萃取，并将有机部分真空浓缩和在真空下干燥，得到固体的标题化合物。
步骤3 5-[4-(5-氨基-戊基)-哌嗪-1-基]-戊基胺三氟乙酸盐 将{5-[4-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊基)-哌嗪-1-基]-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(329mg，0.72mmol)在DCM(10mL)中的溶液用三氟乙酸(1mL)处理。将反应物在室温下搅拌4天，接着真空除去溶剂。该物质以粗产物形式使用，并假设该转化定量产生5-[4-(5-氨基-戊基)-哌嗪-1-基]-戊基胺。
中间体Q
将2，4-二氯-1，3，5-三嗪(15.5mg，010mmol)溶于N-甲基-2-吡咯酮(2mL)中并冷却到0℃。将中间体H(90mg，0.21mmol)在N-甲基-2-吡咯酮(1mL)中的溶液加入反应混合物，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过反相柱色谱(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水溶液，含0.1％TFA)纯化。接着从纯流分中真空除去乙腈，并将所得水溶液分配在二氯甲烷和NaHCO3(水溶液)中。滤去两层间所形成的固体，真空干燥，得到标题化合物。(MH+946.4)。
中间体R
其中，
使用Rankovic，Zoran；Cai，Jiaqiang；Cumming，Iain用于治疗骨质疏松症和动脉粥样硬化的2-氰基-1，3，5-三嗪-4，6-二胺衍生物的制备(WO2005/011703A1，第6页)中所述的方法，制备中间体R。
中间体S
其中，
通过将中间体R与2当量的(4-氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯在60℃下、于N-甲基-2-吡咯酮中反应1小时，随后加入4M的HCl(在二噁烷中)并搅拌过夜来制备这些中间体。经常规方法纯化，得到所需的三嗪二胺产物。
权利要求
1.式(I)的化合物
或其互变异构体或立体异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中
M、M1和M2独立地是
R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、4-到14-元杂环基团、被4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基，或
R1和R2与它们所连接的氮原子形成任选地被R14取代的C3-C14-元杂环基团，或
R3和R4与它们所连接的氮原子形成任选地被R14取代的C3-C14-元杂环基团；
L、L1和L2独立地选自
R6、R5、R5a、R5b和Rx独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-烷基-烷氧基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、4-到14-元杂环基团、被4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基；或
当X1是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或
当X2是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5a及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或
当X是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5b及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团；
W、W1和W2独立地选自C0-C8-亚烷基；
X、X1和X2独立地选自C0-C8-亚烷基、O、S、-NR7-、-NR7(C＝O)-、-NR7(C＝O)NR8-、-NR8SO2-、-NR7(SO2)NR8-、-NR7(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR7-、-(C＝S)NR7-、-(C＝NR7)NR8-、-(C＝O)NR7-、-(C＝O)O-、-(SO2)(C0-C8-亚烷基)-、-(SO2)NR8-和-(SO2)NR7-Z-(SO2)NR8-；
Y、Y1和Y2独立地是-C0-C8-亚烷基-；
Z是C1-C4-亚烷基；
其中W、W1、W2、Y、Y1、Y2和Z任选地被下述基团取代C1-C8-烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基、包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团、被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基、以及被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基；
A选自任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C6-C15-元芳香族碳环基团；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C3-C15-碳环基团；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的4-到14-元杂环基团；选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述的氮可以被-Y-X-W-NR5b-L-M取代；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C1-C8-烷基；条件是当R5和R5a不与A形成4-到14-元杂环基团时，那么当X1、X2、Y1和Y2是C0-C8-亚烷基时，除非A被-Y-X-W-NR5b-L-M取代，A不是C6-C15-芳香族碳环基团、O、C＝O或C1-C8-烷基；
R7、R8、R11和R12独立地选自H、任选地被C7-C14-芳烷基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基和5-到14-元杂环基团；R7和R8独立地，可以通过C1-C4-烷基基团与W、W1、W2、Y、Y2或Y2的碳原子成键，从而形成5-到14-元杂环基团；
T选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基；
其中，除非另有说明，每个C6-C15-元芳香族碳环基团和每个4-到14-元杂环基团独立地任选地被一个或多个选自下述的基团取代OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、卤素、SO2NR11R12、任选地被羟基取代的羟基C1-C8-烷氧基、(C0-C4-亚烷基)CONR11R12、(C0-C4-亚烷基)N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-C4-亚烷基)-N＝C(NR11R12)2、-O-(C1-C4-亚烷基)-CONR11R12、C6-C10-芳烷氧基、C7-C10-芳烷基、SH、S(C1-C8-亚烷基)、SO2(C1-C8-亚烷基)SO(C1-C8-亚烷基)、NR11R12、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16、被R16取代的C1-C8-烷基、O(C1-C8-亚烷基)-NR11C(C＝O)O-(C0-C4-亚烷基)-R15、氰基、氧代、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基，其中R15是C6-C15-元芳香族碳环基团，其任选地被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、卤素和C1-C8-卤代烷基取代，R16是3-到14-元杂环基团，其任选地被OH、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基、卤素和C1-C8-卤代烷基取代；
并且其中，除非另有说明，每个亚烷基任选地被下述基团取代C1-C8-烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、R15、被R15取代的C1-C8-烷基、R16或被R16取代的C1-C8-烷基；且
R14选自H、卤素、C1-C8-烷基、OH、C6-C15-元芳香族碳环基团、C7-C14-芳烷基和O-C7-C14-芳烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
M、M1和M2独立地是
R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C8-烷基和C1-C8-烷基-羧基；
L、L1和L2独立地选自
R5、R5a和R5b独立地选自H和C1-C8-烷基，或
当X1是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或
当X2是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5a及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团，或
当X是C0-C8-亚烷基、O、-NR7-或S时，R5b及其所连接的氮原子与A一起形成4-到14-元杂环基团；
R6选自H和C1-C8-烷基；
W、W1和W2选自C0-C8-亚烷基；
X、X1和X2选自C0-C8-亚烷基、O、S、-NR7-、-NR7(C＝O)-、-NR7(C＝O)NR8-、-NR8SO2-、-NR7(SO2)NR8-、-NR7(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR7-、-(C＝S)NR7-、-(C＝NR7)NR8-、-(C＝O)NR7-、-(C＝O)O-、-(SO2)(C0-C8-亚烷基)-、-(SO2)NR8-和-(SO2)NR7-Z-(SO2)NR8-；
Y、Y1和Y2是-C0-C8-亚烷基-；
Z是C1-C4-亚烷基；
其中W、W1、W2、Y、Y1、Y2和Z任选地被下述基团取代C1-C8-烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、羧基、C1-C8-烷基-羧基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团、被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基、包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团、被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-到14-元杂环基团取代的C1-C8-烷基、以及被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基；
A选自C6-C15-元芳香族碳环基团；C3-C15-碳环基团；4-到14-元杂环基团；选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述的氮可以被-Y-X-W-NR5b-L-M取代；任选地被-Y-X-W-NR5b-L-M取代的C1-C8-烷基；条件是当R5和R5a不与A形成4-到14-元杂环基团时，那么当X1、X2、Y1和Y2是C0-C8-亚烷基时，除非A被-Y-X-W-NR5b-L-M取代，A不是C6-C15-芳香族碳环基团、O、C＝O或C1-C8-烷基；
R7、R8、R11和R12独立地选自H、任选地被C7-C14-芳烷基取代的C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基和5-到14-元杂环基团；并且R7和R8独立地，可以通过C1-C4-烷基基团与W或Y的碳原子成键，从而形成5-到14-元杂环基团；且
T选自H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C6-C15-元芳香族碳环基团和被C6-C15-元芳香族碳环基团取代的C1-C8-烷基。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
M、M1和M2是
R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b和R6是H；
L、L1和L2独立地选自
A为C3-C15-碳环基团，或A是选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述的氮被-Y-X-W-NR5b-L-M取代；
W、W1和W2独立地选自C0-C8-亚烷基；
X、X1和X2独立地是C0-C8-亚烷基、-NR7、-NR7(C＝O)-、-NR7(C＝O)NR7-、-NR8SO2-、-NR8(SO2)NR8-、-NR7(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-O(C＝O)O-、-O(C＝O)NR7-、-(C＝S)NR7-、-(C＝NR7)NR7-、-(C＝O)NR7-、-(C＝O)O-、-(SO2)(C0-C8-亚烷基)-、-(SO2)NR8-、-(SO2)NR8-Z-(SO2)NR8-，或者R7和R8独立地，可以通过C1-C4-烷基基团与W或Y的碳原子成键，从而得到5-至14-元的杂环基团；
R7和R8独立地选自H和C1-C8-烷基；
Y、Y1和Y2独立地选自-(C0-C8-亚烷基)-；
Z是C1-C2-亚烷基；且
T是卤素。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物
或其互变异构体或立体异构体或药学上可接受的盐，
其中
A2选自
5.基本上如本文所描述、参考任何一个实施例的如权利要求1所述的化合物。
6.用作药物的如权利要求1-5中任意一项所述的化合物。
7.包含如权利要求1-5中任意一项所述的化合物的药物组合物。
8.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物在制备治疗通过阻塞上皮钠通道来调节的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物在制备治疗炎症性或过敏性病症、特别是炎症性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
10.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物在制备治疗炎症性或过敏性病症的药物中的用途，所述病症选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥症和男性角膜结膜炎。
11.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合产品。
12.制备式(I)化合物的方法
其中
M1、M2、L1、L2、NR5、NR5a、W1、W2、X1、X2、Y1、Y2和A如上文所定义，该方法包括下述步骤
(i)将式(IV)的化合物
其中
M＊是M1或M2；
L＊是L1或L2；且
M1、M2、L1、L2和T如上文所定义，
与式(V)的化合物反应
其中R5、R5a、W1、W2、X1、X2、Y1、Y2和A如上文所定义，
所述反应任选地在碱，例如有机碱存在下；和在有机溶剂如非质子偶极溶剂中进行；和
(ii)将所得游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物回收。
全文摘要
用于治疗通过阻断上皮钠通道来调节的病症、特别是炎症性或过敏性病症的式(I)化合物，或其互变异构体或立体异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中M1、M2、L1、L2、W1、W2、X1、X2、Y1、Y2、A、R5和R5a如本文所定义。
文档编号C07D409/14GK101346369SQ200680048510
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月22日
发明者S·P·科林伍德, N·史密斯 申请人:诺瓦提斯公司