专利名称：制备4-(苯并咪唑基甲基氨基)-苯甲脒的盐的改良方法
技术领域：
本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒的盐 的方法，其中
(a) 使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(l，2，4-嗜二唑-5-酮-3-基)-苯基氨 基]-乙酸缩合；及
(b) i)将由此获得的产物氢化，
ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物。
现有技术
被取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒，尤其l-曱基-2-[N-[4-(N-正己氧基羰基脒基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶 基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺，作为具有凝血酶抑制活性及凝血酶时间延长 活性的活性物质，已获知于国际专利申请WO 98/37075。
化学式I的化合物的主要适应症类型为手术后预防深静脉栓塞及预防 中风(预防因心房纤维性颤动导致的中风，简称SPAF)。
WO 98/37075中提出通过使经相应取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱腈与氨反应来制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒。从生 产技术角度而言，此方法极复杂，且产生必须经处理的高负荷量的酸。
本发明的目标在于公开了一种制备被取代的(4-苯并咪唑-2-基曱基氨 基)-苯曱脒的替代方法，藉此可避免此技术复杂的步骤。
发明概述
现已惊人地发现，若
(a) 使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(l,2,4-哺二唑-5-酮-3-基)-苯基氨 基]-乙酸缩合；及
(b) i)将由此获得的产物氢化，
ii) 任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物，及
iii) 不经预先分离羰基化的中间产物而分离所要的盐；则
可以高产率及使用廉价助剂制备被取代的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯甲脒的盐。
发明详述
制备式(I)的任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒与无机酸 或有机酸形成的盐的方法是优选的，
R1 /
(I)
其中
R1表示d-6-烷基或Cw-环烷基； R2
(i) 表示d-6-烷基、任选被Cw-烷基取代的C3.7-环烷基，其中该d.r烷基又
可被羧基取代或经可在活体内转化成羧基的基团取代，或
(ii) 表示R"NR"基团，其中
R"表示可被如下基团取代的C^烷基羧基、d,6烷氧羰基、苄氧 羰基、Cw-烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、三氟曱磺酰 基氨基、三氟甲磺酰基氨基羰基或lH-四唑基， 被如下基团取代的C2(烷基羟基、苯基-d.3-烷氧基、羧基-d.r烷 基氨基、d.r烷氧羰基-d.3-烷基氨基、N-(d.3-烷基)-羧基-d.3-烷基
氨基或N-(d.3-烷基)-d.3-烷氧羰基-d.3-烷基氨基，其中在上述基团
中，在相邻氮原子的a位置上的碳原子不能被取代；或 任选被Cw-烷基取代的哌啶基，且
R"表示氢原子、Cw-烷基、任选被Cw-烷基取代的Cw-环烷基，或 C3-6-烯基或C3-6-炔基，其中不饱和部分不可与该R"NR"基团中的氮 原子直接键连，任选被氟、氯或溴原子、被Cw-烷基或d.r烷氧基
取代的苯基，或任选被Cw-烷基取代的千基、喝唑基、异^恶唑基、噻 唑基、异P塞哇基、吡哇基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡 咯基、P塞吩基或咪唑基，或
R"及R"连同介于其间的氮原子表示任选被羧基或CM-烷氧羰基取
代的5-元至7-元亚环烷基亚氨基(cycloalkyleneimino)，其又可与苯环
稠合；
且
W表示氢原子、d-9-烷氧羰基、环己氧羰基、苯基-Cw-烷氧羰基、苯曱酰 基、对-d-r烷基-苯甲酰基或吡啶酰基，其中上述Cw-烷氧羰基的2位置上 的乙氧基部分又可被Cw-烷基磺酰基或2-(Cw-烷氧基)-乙基取代； 其中在步骤(a)中，使式(II)的苯二胺
R1
(II)
其中Ri及re具有对式(i)所给定的含义，
与2-[4-(l,2，4-哺二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应，使所得的式(m) 的产物在步骤(b)i)中氢化，
(III)
其中W及I^具有对式(I)所给定的含义，
随后，不经任何预先分离氢化产物，任选使所获其中R 表示氢的式(1) 化合物在步骤(b)ii)中与式(IV)的化合物反应，
R3-X (IV) 其中R 具有对式(I)所给定的含义，且X表示适当的离去基，
且接着在步骤(b)iii)中将由此所制得的其中R1、 112及113如上文中所定义的 式(I)的化合物转化成所要的盐，尤其转化成可药用盐，而无需预先分离羰 基化产物。
尤其优选为根据本发明的制备式(I)的化合物的盐的方法，其中 R'表示Cw-烷基； R2表示R"NR22基团，其中
R"表示可被羧基、Cw-烷氧羰基取代的Cw-烷基；
且
R"表示氢原子、Cw-烷基、任选被d.3-烷基取代的吡啶基； 且
R 表示氢原子、d-r烷氧羰基。
最优选的为根据本发明的制备式(I)的化合物的盐的方法，其中 W表示曱基；
R2表示R"NR22基团，其中
R"表示被乙氧羰基取代的乙基， 且
R"表示吡咬-2-基； 且
R3表示正己氧基羰基。
优选的盐为式(I)的化合物的甲磺酸盐、氯化物、马来酸盐、酒石酸盐、 水杨酸盐、柠檬酸盐及丙二酸盐。尤其优选的盐为曱磺酸盐。
根据本发明的方法的以下实施方案(A)至(F)为优选的
(A)步骤(a)的缩合是在惰性稀释剂及水结合剂(water-binding agent)存 在下进行。
式(II)的相应的被取代的二氨基苯已知于国际专利申请WO 98/37075(例如实施例25(步骤a及b)),或可按类似于其中所述的方法来制
备。为使硝基前体化合物氢化以用于制备式(n)的二氨基苯，所用溶剂可为
(例如)曱苯、异丙醇、三乙胺、乙醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲醇或这些溶 剂的混合物。氢化优选在1至20巴的氢压下进行，但更高压力也可以。芳香氮化合物(离析物)的浓度适宜为10至40重量％;优选以20至30重量％ 的浓度存在。所用催化剂可为(例如)5-10%钯/炭，其中优选使用以芳香氮化 合物计2-20重量％的湿炭-钇催化剂，此相当于以芳香氮化合物计约0.05-1 重量％钯。尤其优选地，使用3-氨基-4-曱基氨基苯曱酸酰胺，尤其3-氨基 -4-曱基氨基苯曱酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺。
所用惰性稀释剂可为非质子性非极性溶剂，例如任选被卣化的脂肪族 烃或芳香族烃；或非质子性极性溶剂，例如醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混
合物。所用非质子性非极性溶剂优选为支链或非支链Cs-C8脂肪族烷烃、
Q-CK)环烷烃、CVQ脂肪族卣代烷烃、C6-C1Q芳香烷烃或其混合物。尤其 优选使用例如戊烷、己烷或庚烷的烷烃；例如环己烷或曱基环己烷的环烷 烃；例如二氯曱烷的卣代烷经；例如苯、曱苯或二曱苯的芳香烷烃，或其 混合物。适当的非质子性溶剂为例如四氢呋喃(THF)、曱基四氢呋喃、二哺 烷、叔丁基-甲基醚或二曱氧基乙基醚的极性醚；或例如二甲基甲酰胺的酰 胺；或例如N-曱基吡咯烷酮的内酰胺。
可使用的水结合剂为吸湿性盐、无机酸或有机酸或其酰氯、无机酸酐 或有机酸酐、烷烃膦酸酐、分子筛或脲衍生物。优选l,l，-羰基二咪唑及烷 烃膦酸酐，其中尤其优选烷烃膦酸酐。
在优选的实施方案中，将l,l，-羰基二咪唑悬浮于THF中且加热。添加 2-[4-(l,2，4-嚅二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸。将经相应取代的二氨基苯添 加至THF中。在约50。C下将反应混合物搅拌，且接着在添加乙酸后将其蒸 发，且与水混合，且将固体物质滤出，洗涤且干燥。
在第二尤其优选的实施方案中，在有机碱(优选例如DIPEA的叔胺)存 在下将烷烃膦酸酐添加至2-[4-(l，2,4-嗜二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸及经 相应取代的二氨基苯于THF中的溶液中。优选在介于-10。C与50。C之间的温 度下，将反应混合物搅拌，且接着在添加乙酸后将其蒸发。将其与乙醇/水 及(任选地)例如硅藻土(例如Clarcef)的助滤剂组合且趁热过滤。接着将自冷 却溶液沉淀的物质滤出，洗涤且干燥。
(B)步骤(b)i)的氢化是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。 尤其优选为其中氢化在(TC至IO(TC,优选(TC至70°C,尤其25。C至 60°C的温度范围内进行的方法。 亦优选为其中氢化在0.5巴以上至100巴的压力下，优选在1巴至10 巴的压力下，尤其在约1-5巴的压力下进行的方法。
惰性稀释剂可为质子性溶剂，例如醇、羧酸及/或水；或非质子性极性
溶剂，例如醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。所有这些溶剂中任选地可 添加水。所用质子性溶剂优选为支链或非支链CrQ烷醇、d-C3羧酸或其 混合物。使用例如曱醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的低级醇，例如曱酸、乙 酸及丙酸的羧酸或其混合物尤其优选。尤其优选使用任选地可含有水的乙 醇及/或乙酸作为反应介质。适当的非质子性溶剂包括例如四氢呋喃、二嗜烷 或二曱氧基乙基醚的极性醚，或例如二曱基曱酰胺的酰胺或例如N-曱基吡 咯烷酮的内酰胺。尤其优选为任选地可含有任意比例的水的THF及/或乙酸。 优选使用具有低易燃倾向的溶剂。在氬化期间，非质子性溶剂优于质子性 溶剂。
适当的氢化催化剂通常为例如镍、铂或钯的过渡金属，或其盐或氧化 物。优选为惰性载体材料上的阮尼(Raney)镍、氧化铂及钯，尤其活性炭上 的4巴(Pd/C)。
优选为其中在氢化期间以使用步骤(a)的产物与氢化催化剂的比例成 1:1至1000:1、优选5:1至100:1的重量比的方法。
在步骤(b)i)的优选的实施方案中，使步骤(a)的产物溶于THF/水(以体积 计7:3)的混合物，且在4巴氬气下，在约40。C下用水湿润的10。/。Pd/C使其 氬化。滤除催化剂，用THF/水(7:3)洗涤过滤器且用活性炭使滤液变澄清。 滤除炭且用THF及水洗涤过滤器。使由此获得的滤液直接在步骤b)ii)中进 一步反应。
(C)为由其中W表示氢的式(I)的化合物获得其中W具有除氢以外的含 义的式(I)的化合物而无需中间分离氢化产物，随后任选地在步骤(b)ii)中可 通过使步骤(b)i)中所获得的式(I)的化合物(其中R3表示氢)与羰基化试剂 R、X(其中R3具有以上所给定的除氢以外的含义且X表示离去基)直接反应 来进行。优选地，X可表示例如氯或溴的卣素，或对曱苯磺酰基、曱磺酰 基或三氟曱磺酰基。对于制备其中RS表示正己基的式(I)的化合物而言，最 尤其优选为氯曱酸正己酯。该反应优选在碱存在下，在0。C至50°C,尤其 在10。C至2(TC的温度下进行。所用碱可适宜为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾
或碳酸钠；碱金属碳酸氬盐，例如碳酸氬钠或碳酸氢钾；或叔胺，例如三 乙胺。优选使用碳酸钾。该反应例如可在水与丙酮、水与二哺烷，或水与 THF的混合物中进行；优选水/THF混合物。
反应结束后，可通过将该悬浮液加热至例如约50。C来形成澄清的两相 混合物，以使得可分离除去含有大部分无机组份的水相。接着可更换溶剂。 适当的溶剂包括例如酮或酯，例如MIBK、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、 乙酸异丙酯或乙酸异丁酯。优选使用MIBK或乙酸丁酯；尤其优选乙酸丁 酯。
在步骤(b)ii)的优选的实施方案中，在环境温度下，将步骤(b)i)的产物(二 来自氢化的滤液)与碳酸钾水溶液混合。接着在10-20。C的温度下，计量加入 羰基化试剂，例如氯曱酸正己酯。将悬浮液加热至50°C,加热期间形成澄 清的两相混合物。视所进行的转化率检查的结果而定，任选地在约50。C下 计量加入另外羰基化试剂直至离析物反应完全。接着蒸馏除去THF且替换 为乙酸丁酯。加热至50-70。C下，反复用水洗涤有机相，以便去除极性杂质， 随后通过共沸蒸馏移除余留的任何残余水分。
(D) 接着可在步骤(b)iii)中盐沉淀之前更换溶剂。为此，蒸馏除去先前 使用的有机溶剂(例如乙酸丁酯)且替换为盐沉淀用的溶剂。适用于分步骤 (b)iii)的溶剂包括例如酮，例如丙酮或MIBK;醚，例如THF;酯类，例如 乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；或醇，例如曱醇、乙醇或异丙醇。优 选使用丙酮及/或乙醇，尤其优选使用两种溶剂的混合物。接着，通过添加 相应的酸，例如曱磺酸以用于制备曱磺酸盐(适宜为其1当量)，可使所要的 盐沉淀且可直接分离。
在步骤(b)iii)的优选的实施方案中，在将溶剂更换为丙酮与乙醇的混合 物后，在约30-36。C的温度下，将相应的酸(例如曱磺酸)于丙酮中的溶液在 晶种存在下緩慢添加至步骤(b)ii)的产物(—炭基化溶液)中。搅拌悬浮液，将 所沉淀的产物通过过滤而分离，用丙酮洗涤，且在适当条件下干燥。
(E) 为制备2-[4-(1,2，4-哺二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸，使 2-[4-(l，2,4^恶二唑-5-S同-3-基)-苯胺在弱碱，优选叔胺(例如三乙胺)或碱金属 碳酸盐(例如碳酸钠)存在下，在惰性溶剂中与2-面代乙酸酯，优选溴代乙酸 乙酯反应，且使所获得的2-[4-(l，2,4-哺二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯皂化。
所用惰性稀释剂可为质子性溶剂，例如醇及/或水；或非质子性极性溶 剂，例如醚及/或酰胺或内酰胺及/或其混合物。任选地可将水添加至所有这 些溶剂中。所用质子性溶剂优选为水或支链或非支链d-Cs烷醇或其混合 物。尤其优选使用水或例如曱醇、乙醇、正丙醇及异丙醇的低级醇或其混 合物。尤其优选使用乙醇作为反应介质，且其任选地可含有水。异丙醇亦 可任选地连同水一起使用。然而最适当的溶剂为水。适当的非质子性溶剂 为例如四氢呋喃或二曱氧基乙基醚的极性醚，或例如二曱基曱酰胺的酰胺 或例如N-曱基吡咯烷酮的内酰胺。
在尤其优选的实施方案中，将溴代乙酸乙酯计量加入2-[4-(l,2,4-喝二唑 -5-酮-3-基)-苯胺及碳酸钠于水/异丙醇中或优选于水/乙醇中的悬浮液中，且 在35-45。C下搅拌。将冷却的悬浮液吸滤，用水及乙醇分数批洗涤且干燥。
皂化反应优选在质子性溶剂中使用碱金属氢氧化物或碱土金属氬氧化 物，尤其用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行。
在尤其优选的实施方案中，在环境温度下，使2-[4-(1，2，4-喝二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯悬浮于水中或优选悬浮于水/乙醇中，且緩慢地与 NaOH水溶液混合。悬浮液转变为溶液，且将其加热至45。C至75。C。将HC1 添加至由此获得的溶液直至达到约5的pH值或优选pH3。将固体分离且用 冷水及冷乙醇及MtBE洗涤。
(F)为制备2-[4-(l,2,4-喝二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺肟在 碱，优选碱金属烷氧基化合物，尤其曱醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾存在下与 碳酸二烷基酯，优选碳酸二曱酯或碳酸二乙酯反应。
4-氨基苯基-偕胺肟可例如通过使4-氨基苯曱腈与盐酸羟胺反应来制备。
在尤其优选的实施方案中，在65。C-75。C，优选在70。C-75。C下，将曱 醇钠或优选乙醇钠添加至4-氨基苯基-偕胺月亏于乙醇中的悬浮液，且用乙醇 冲洗。搅拌15分钟后，逐滴添加碳酸二乙酯或优选碳酸二曱酯。2-4小时 反应时间后，将混合物冷却且在120毫巴及40。C下蒸馏除去乙醇。将残余 物溶于水中，且在加热后，使用半浓氢氧化钠溶液调节至pH 10-12,接着
通过用浓盐酸酸化来调节至pH值小于6，优选调节至pH值小于4，尤其优 选调节至pH 2-3,且緩慢冷却。溶液转变为悬浮液，将其过滤且用冷水及 乙醇洗涤数次。
以下反应方案中说明由4-氨基苯曱腈制备需要作为中间产物的 2-[4-(l，2,4-P恶二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸
流程图I
(由方括号指示的未经分离的中间体阶段任选地可在不同方法变化形 式之间变化。所示为优选的实施方案。)
在以下反应方案中例示4-(苯并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒的制备
单个反应的后处理可以按常规的方式进行，例如通过结晶、蒸馏、萃 取或层析来分离除去反应助剂、去除溶剂及自残余物分离纯终产物。
在上述方法的最后步骤中，将由此获得的式(I)的化合物转化成生理学上可接受的盐。这些生理学上可接受的盐可为与无机酸或有机酸形成的盐， 或若化合物含有羧基，则可为与无机碱或有机碱形成的盐。用于此目的的 酸的实例包括曱磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、反丁烯二酸、丁二酸、 乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。可使用的^5威的实例包括氢氧化钠、氢氧 化钾、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。式(6)的化合物优选转化成 其曱磺酸盐。
根据本发明的方法现将通过以下实施例来加以说明。本领域的普通技 术人员应了解这些实施例仅用于说明且不应视作限制性。
实施例
在上下文中使用以下缩写
AcOH 乙酸
AMBPA 3-氨基-4-曱基氨基苯曱酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基
乙基)-酰胺
CDI l,l，-羰基二咪唑
DIPEA 二异丙基乙胺
EE 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HC1 盐酸
MIBK 曱基异丁基酮(4-曱基-2-戊酮)
MtBE 曱基-叔丁基醚
NaOH 氢氧化钠
NMP N-曱基吡咯烷酮
PPA 丙烷膦酸酐
PTSA 对曱苯磺酸
RT 环境温度
THF 四氢吹喃
d6comp. 分解
实施例1
2-[4-(l,2，4-P恶二唑-5-酮-3-基)-苯胺(lB)的制备:
(IA)
在反应容器中，将41.3g (0.35mol) 4-氨基苯曱腈及36.5g (0.53mol)羟胺 -盐酸盐置于175ml乙醇中，且将混合物加热至60°C。将170.1g (0.53mol) 乙醇钠溶液(约21%的乙醇溶液)緩慢地逐滴添加至该悬浮液中。
随后将混合物在60。C下搅拌过夜。在冷却至0-5。C期间，物质得以沉 淀，将其滤出且用总共70ml冷乙醇洗涤数次。获得约86g湿产物。直接对 此产物作进一步处理。
(IB)
将32g (0.35mol)碳酸二曱酯添加至86g (1A)于270ml乙醇中的悬浮液 中。在65-75。C下，添加125g(0.38mol)乙醇钠溶液(约21%的乙醇溶液)且用 20ml乙醇冲洗。
反应3小时后，将混合物冷却至40。C,在120毫巴及40。C下蒸馏除去 乙醇。获得黑色残余物。在40-45。C下将该残余物溶于280ml水中，且在加 热至70。C后，首先通过緩慢添加半浓氢氧化钠溶液调节至pHll;接着通过 用浓盐酸酸化来调节至pH 3-4,或优选调节至pH2-3，且緩慢冷却。溶液 转变成悬浮液，将其过滤且用总共50ml冷水及20ml乙醇洗涤数次。 获得约88g湿物质，将其在真空中最高5(TC下干燥。 产量48g米色物质(理论值的77.5%);熔点自178。C(分解)；纯度 大于98% HPLC峰面积。
实施例2
2-[4-(l,2,4-哺二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸(2B)的制备 (2A)
在45。C下，将60.2g (0.36mol)溴代乙酸乙酯计量加入53.2g (0.3mol)(lB) 与19.1g (0.18mol)碳酸钠于500ml水/乙醇(90:10至95:5)中的悬浮液中，且 任选地搅拌过夜。反应混合物为红褐色至橙色。
将冷却至0。C的悬浮液吸滤，用100ml乙醇分数批洗涤，且真空中最高 50'C下干燥。
产量69.5g微褐色-米色物质(理论值的87.7%);熔点自186.1。C(分 解)；纯度大于98。/。HPLC峰面积。
(2B)
将由此获得的酯(2A)(86.9g; 0.33mol)悬浮于400ml水中或优选乙醇/水 (l:l)中，且在RT下，緩慢地逐滴添加120g的45% NaOH。悬浮液转变成 溶液且为微红色(pH 12.5)。将其加热至约60。C且皂化1小时。将所获得的 溶液分批与HC1(37。/。或优选与浓HC1)混合，直至pH值达到3。将其冷却至 (TC。将固体吸滤，且用总共400ml冷水以及40ml冷乙醇分数批洗涤。获 得81.4g湿物质。将其在真空中35。C下干燥。
产量76.7g物质(理论值的98%)。
熔点自193。C(分解)。
纯度大于99% HPLC峰面积。
3-氨基-4-甲基氨基苯甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺 (AMBPA)(3)的制备
变化形式A: Pd/C5%
将150g (0.4mol) 4-曱基氨基-3-硝基苯曱酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰 基乙基)-酰胺、12g 5%4巴/炭催化剂及627ml乙酸乙酯置于氢化高压釜内。 将混合物在3-4巴的氢气氛下35-55。C下氬化，直至吸氢量恒定(l-2小时)。 冷却至20。C后，将氬化溶液自催化剂中滤出且使用旋转蒸发器在真空中蒸 发。将残余物溶于650ml异丙醇中，蒸馏至原体积的一半且冷却至5-10。C。 4小时后，将所得悬浮液过滤，且将由此分离的沉淀用总共100ml异丙醇分 批洗涤。将所获得的固体在真空干燥器中50'C下干燥。
产量114.2g(理论值的83%(经校正》。
实施例3
变化形式B: Pd/C 10%
将25g (0.07mol) 4-曱基氨基-3-硝基苯曱酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰 基乙基)-酰胺、2.5g 10。/。钇/炭催化剂及83ml乙酸乙酯置于氬化高压釜内。 将混合物在3-4巴的氢气氛下50。C下氢化直至吸氬量恒定(4-5小时)。冷却 至2(TC后，将氢化溶液自催化剂中滤出且使用旋转蒸发器在真空中蒸发。 将残余物温溶于少量乙酸乙酯中，且与68ml曱苯混合。冷却至5。C后，使 混合物处于搅拌下1小时，接着将沉淀滤出且用曱苯洗涤。将所获得的产 物在真空干燥器中40。C下干燥。
产量20.9g (理论值的91°/。(经校正))。
实施例4
1_曱基_2-[^[4-(1,2，4->1恶二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-^(2-吡啶基)->^-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)的制备 变化形式A: CDI作为偶合试剂
将11.35g (70mmol)l，l，-羰基二咪唑悬浮于100ml THF中且加热至50 。C 。分批添加14.23g (60.5mmol)(2B)。在加热至50°C下，将17.1g (50mmol)AMPBA 3溶于37ml THF中。
约卯分钟后，将悬浮液计量加入AMPBA的溶液中且用20ml THF冲洗。
将反应混合物搅拌约18小时，且接着，在添加100ml乙酸后回流，以 便蒸馏除去THF。约1小时后，将混合物与400ml水混合且搅拌。
将溶液冷却，将所沉淀的粉红色固体物质滤出，且用20ml水分2批洗 涤，且在真空中最高5CTC下干燥。
产量24.8g物质(理论值的75%);熔点自1W。C分解(DSC);纯度 大于95% HPLC峰面积。
变化形式B: PPA作为偶合试剂
将34.2g (O.lmol) AMBPA 3、 27.5g (0.12mol)(2B)及30.3g (0.23mol) DIPEA置于170ml THF中且冷却至略低于环境温度。
现计量加入85g (0.13mol)PPA(约50%的乙酸乙酯溶液)。将混合物再搅 拌90分钟且接着蒸馏除去溶剂。最后添加73.5g乙酸且将混合物加热至90
。C的内部温度。
接着添加400ml乙醇或优选400ml乙醇/水(约85:15)及硅藻土过滤助剂 (例如Clarcel ),且将混合物趁热过滤。
使溶液冷却，将所沉淀的固体物质滤出且用50ml乙醇分2批洗涤，且 在真空中最高5(TC下干燥。
产量56g物质(理论值的85%);熔点自167。C分解(DSC);纯度大 于95。/。HPLC峰面积。
变化形式C:特戊酰氯作为偶合试剂
在0°C下，将96g (0.41mol)(2B)悬浮于250ml NMP及550ml THF中。 将稀悬浮液依次与48g (0.4mol)特戊酰氯及52g (0.4mol) DIPEA混合且搅拌 30分钟。接着添加溶于800ml乙酸中的125g (0.36mol) AMBPA 3,且将反 应混合物回流3小时。在微真空下蒸馏除去THF,且在加热下计量加入 1600ml水，在5。C下将固体分离，用550ml水洗涤，且在循环空气干燥器 中最高5(TC下干燥过夜。
产量183g(76%)。
纯度大于95% HPLC峰面积。
实施例5
由l-曱基-2-[N-[4-(l，2,4-喵二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑 -5-基-羧酸-^(2-吡啶基)^-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)制备1-甲基 -2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡 啶基)-N-O乙氧羰基乙基)-酰胺(6)
在40。C下，在4巴过量氬压下，用3.0g 10%钯/炭(以水湿润)使60g (91mmo1) l-曱基-2-[N-[4-(l,2，4-嚅二唑-5-酮-3-基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪 唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-O乙氧羰基乙基)-酰胺0)在U6ml THF及 54ml水中氢化25分钟。将氢化溶液过滤且用75g THF/水(7:3)洗涤过滤器。 在环境温度下，将滤液依次与56ml THF、 260ml水混合且分批与75.2g (544mmol)碳酸钾混合。接着历时40分钟计量加入14.2g (86mmol)氯曱酸正 己酯。冲金查转化水平后，计量加入另外的1.2g(7.3mmol)氯曱酸正己酯，以 使得所有起始物质均反应。将悬浮液加热至约45°C。形成澄清的两相混合
物。弃去水相且蒸馏除去大部分THF。将150ml丙酮添加至该悬浮液，将 其加热至50。C且过滤澄清。将过滤器用100ml丙酮冲洗。将滤液冷却至环 境温度且通过緩慢添加100ml水使产物沉淀。将湿产物用150ml丙酮/水(l:l) 及150ml水洗涤且在真空中干燥。
产量56.9g(94%)。
HPLC-纟屯度大于98.8%。
实施例6
1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺曱磺酸盐(7)的制备
在加热下，将100g (0.1611101)化合物(6)溶于8卯ml丙酮中，且与15g (0.16mol)曱磺酸于200ml丙酮中的溶液混合。将溶液过滤，且添加77ml丙 酮后，使其冷却至约20。C。将所沉淀的产物分离且用丙酮洗涤。
接着将混合物在真空干燥器中最高50。C下干燥。
产量90-98% (103-113g)。
实施例7
由l-曱基-2-[N-[4-(l,2,4-嚅二唑-5-S同-3-基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑 -5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺(4)制备1 -曱基 _2-[>1-[4-(1^正己氧羰基脒基)苯基]-氨基-曱基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-1^(2-吡 啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺甲磺酸盐(7)
在40。C及4巴过量氬压下，用3.0g 10。/。钯/炭(经水湿润)使60g (91mmo1) 的4(任选地含有乙酸盐)于126ml THF及54ml水中氢化30分钟。过滤氢化 溶液且用51g THF/水(7:3)洗涤过滤器且使滤液渗碳脱色。滤除活性炭且用 102ml THF及80ml水洗涤过滤器。在环境温度下，将滤液与75.2g (544mmo1) 碳酸钾于80ml水中的溶液混合，且在10-20。C下，历时1小时计量加入14.6g (88.9mmol)氯曱酸正己酯。将悬浮液加热至约50°C。形成澄清的两相混合 物，在^r查转化率后向其中计量加入另外0.452g(2.7mmol)氯曱酸正己酯， 以使得所有起始物质均反应。分离水相后，随后蒸馏除去180ml THF且替 换为350ml乙酸丁酯。在50-70。C下，将有机相用30ml水萃取两次，蒸馏 除去210ml乙酸丁酯且替换为300ml丙酮及60ml乙醇。将反应溶液冷却至30-36°C,与7的晶种(其例如由根据实施例5的上 述反应或4吏用WO 03/074056的实施例3中所述的方法获得)混合，且逐滴 添加预先制备的7.84g (82mmol)曱磺酸于50ml丙酮中的溶液。将悬浮液搅 拌，将产物通过过滤来分离且用丙酮洗涤。将所分离的物质在真空中45°C 下千燥。
产量56.2g(86%)。
纯度大于99。/。HPLC峰面积。
式(I)的其他化合物及其盐可类似于以上实施例制备。
权利要求
1.制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐的方法，其特征在于(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；及(b)i)将由此获得的产物氢化，ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离该氢化的中间产物，及iii)不经预先分离羰基化的中间产物，而分离所要的盐。
2. 如权利要求1所述的方法，其是用于制备式(I)的任选被取代的4-(苯 并咪唑-2-基曱基氨基)-苯曱脒与有机酸或无机酸形成的盐，<formula>see original document page 2</formula> (I)R1表示C1－6烷基或C3－7环烷基； R2(i) 表示C1-6-烷基、任选被C1-3-坑基取代的C3-7-环烷基，其中该C1-3-烷基又可被羧基取代或经可在活体内转化成羧基的基团取代；或(ii) 表示R21NR22基团,其中R21表示可被如下基团取代的C1-6烷基羧基、C1-6烷氧羰基、苄氧 羰基、C1-3烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、三氟曱磺酰 基氨基、三氟曱磺酰基氨基羰基或1H-四唑基；被如下基团取代的C2-4-烷基羟基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基-C1-3烷 基氨基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基氨基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷基氨基，其中在上述基团中，在相邻氮原子的a位置上的碳原子不能被取代；或 任选被C1-3-烷基取代的哌啶基；且R22表示氢原子、C1-6-烷基、任选被C1-3-烷基取代的C1-3环烷基，或 C3-6-烯基或C3-6-炔基，其中不饱和部分不可与R21NR22基团中的氮原 子直接键连，任选被氟、氯或溴原子、被C1-3-烷基或Cw-烷氧基取 代的苯基，或任选被C1-3-烷基取代的千基、喝唑基、异哺唑基、噻唑 基、异蓬喳基、吡唑基、P比咬基、嗜咬基、吡漆基、哒嗪基、吡咯基、p塞p分基或。米哇基；或R21及R22连同介于其间的氮原子表示任选被羧基或C1-4-烷氧羰基取 代的5-元至7-元亚环烷基亚氨基，其又可与苯环稠合；且R3表示氢原子、C1-9-烷氧羰基、环己氧羰基、苯基-C1-3烷氧羰基、苯曱酰 基、对C1-9-烷基-苯曱酰基或吡啶酰基，其中上述Cw-烷氧羰基的2位置上 的乙氧基部分又可被d.3-烷基磺酰基或2-(Cw-烷氧基)-乙基取代； 其中在步骤(a)中，使式(II)的苯二胺<formula>see original document page 3</formula>(II)其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义，与2-[4-(l,2,4-喝二唑-5-S同-3-基)-苯基氨基]-乙酸反应，使所得的式(III)的产 物在步骤(b)i)中氢化，<formula>see original document page 3</formula>(III)其中R1及R2具有对式(I)所给定的含义，且随后，不经任何预先分离该氢化产物，任选使所获得的其中R 表示氬的 式(I)化合物在步骤(b)ii)中与式(IV)的化合物反应，R3-X (IV) 其中RS具有对式(I)所给定的含义，且x表示适当的离去基。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其是用于制备式(I)的化合物的盐， 其中R1表示C1-3烷基； R2表示R21NR22基团，其中R21表示可被羧基、C1-3-烷氧羰基取代的C1-3-烷基；且R22表示氢原子、C1-3-烷基、任选被C1-3-烷基取代的吡啶基； 且R3表示氢原子或C1-8-烷氧羰基。
4. 如权利要求3所述的方法，其是用于制备式(I)的化合物的盐，其中 R1表示曱基；R2表示R21NR22基团,其中R21表示被乙氧羰基取代的乙基， 且R22表示吡啶-2-基； 且R3表示正己氧羰基。
5. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于由此获得的式(I) 的化合物随后转化成生理学上可接受的盐。
6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于该生理学上可接受的盐为曱 磺酸盐、盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐或丙二酸盐。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于该生理学上可接受的盐为曱 磺酸盐。
8. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于步骤(a)的缩合是 在惰性稀释剂及水结合剂存在下进行。
9. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于步骤(b)i)的氢化 是在惰性稀释剂及氢化催化剂存在下进行。
10. 如前述权利要求中之一项所述的方法，其特征在于，为了制备 2-[4-(l,2,4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸，使2-[4-(l,2，4-噁二唑-5-S同-3-基)-苯胺在弱碱存在下与2-卣代乙酸酯反应，且将所获得的2-[4-(l，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸酯皂化。
11.如前述权利要求中之任一项所述的方法，其特征在于，为制备 2-[4-(l，2,4-嗜二唑-5-酮-3-基)-苯胺，使4-氨基苯基-偕胺將在碱存在下与碳 酸二烷基酯反应。
全文摘要
本发明涉及制备任选被取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒的盐的方法，其特征在于(a)使任选被相应取代的二氨基苯与2-[4-(1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基)-苯基氨基]-乙酸缩合；(b)i)将由此获得的产物氢化，ii)任选使脒基羰基化而无需预先分离氢化的中间产物，及iii)不经预先分离羰基化的中间产物而分离所要的盐。
文档编号C07D235/14GK101346355SQ200680048894
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月21日
发明者乔格·泽班, 克斯廷·施拉布, 冈特·科克, 比约恩·韦耶尔, 海因茨-彼得·施米特, 阿恩特·豪舍尔, 雷纳·哈姆 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司