专利名称：东罂粟碱作为起始物料制备丁丙诺啡的用途的制作方法
东罂粟碱作为起始物料制备丁丙诺啡的用途
背景技术：
丁丙诺啡(buprenorphine)作为混合的激动剂/拮抗剂，且其是治疗鸦片成 瘾和止痛的一种重要的选择。
全世界所用的制备丁丙诺啡常规的合成途径是使用蒂巴因(thebaine)作 为起始物料。
<formula>formula see original document page 9</formula>
丁丙诺啡
通过一系列的化学反应，蒂巴因转化为降丁丙诺啡(norbuprenorphine), 丁丙诺啡的直接前体。最终步骤为在氮上引入了环丙基曱基以便降丁丙诺啡 生成丁丙诺啡。
从蒂巴因制备丁丙诺啡的 一 系列常规反应的概述如下
1. 蒂巴因与曱基乙烯基酮反应生成4 + 2反应产物。
2. 氬化碳-碳双键。
3. 通过才各利雅反应(Grignard reaction)引入^又丁基。
4. 通过两步反应(reaction sequence)的N-去曱基化。
5. O-去曱基化反应和N-氰基水解。
6. 引入环丙基甲基生成丁丙诺啡。
该常规制备方法的缺点是认为O-去曱基化步骤降低了转化率。因此
'3
发明简述
本发明 一方面提供了使用东罂粟碱(oripavine)作为起始物料制备降丁丙 i若啡的方法。^亥方法包4舌
使式I的东罂粟碱与曱基乙烯基酮反应生成式II化合物；
氢化式II化合物生成式III化合物;
o, 、 o'-向式III化合物中引入叔丁基生成式X化合物；和
使式X化合物的氮去曱基化生成式VIII的降丁丙诺啡
本发明的另一方面提供了使用东罂粟碱作为起始物料制备丁丙诺啡的 方法。
发明详述
本发明提供了使用东罂粟碱作为优选起始物料合成降丁丙诺啡和任选
丁丙诺啡的方法。东罂粟碱是罂粟(尸a;7m^^omm/erMW)的天然生物碱。本发 明使用东罂粟碱作为起始物料与常规技术之间的关键差别是不需要O-去曱 基化步骤(该步骤通常降低了转化率)，因为东罂粟碱没有0-3曱基(0-3 methyl)。在合成中包括几个步骤，本发明的方法的优点是具有高反应产率使 得整个转化是经济的。
由于本发明基于东罂粟碱的合成不需要0-3去曱基化步骤，所以从东 罂粟碱开始的生产与传统的使用蒂巴因作为起始物料相比提供了提高的产 率。从东罂粟碱开始制备丁丙诺啡的转化途径是方便的且与其它合成途径相 比更加简单。
将东罂粟碱转化为降丁丙诺啡和任选丁丙诺啡的步骤的示例性的实施 方案如下<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>Y
上述顺序是示例性的实施方案，用来表示所需的转化，并不是将所使用
的转化限制在该顺序中。在一个示例性实施方案中，当Y保护基通过催化氢 化去除时，第尔斯-阿尔德(Diels-Alder)双^t的氢化也可以作为步骤7的一部 分完成。
步骤1:
第一步包括东罂粟碱与曱基乙烯基酮的反应。该加成反应可以通过本领 域已知的任何常规方法完成。示例性实施方案为第尔斯-阿尔德(Diels-Aider) 反应，其中将东罂粟碱和曱基乙烯基酮溶于溶剂中，并且回流直到反应基本 完成。示例性的合适的溶剂包括异丙醇、曱醇、乙醇、曱苯及其混合物。然
后过滤反应混合物以分离第尔斯-阿尔德加成的固体。通常反应产生至少约
85%的产率，纯度至少约98%。 步骤2:
第二步包括氢化C-C双^:。在一个示例性实施方案中，将步骤1中生 成的第尔斯-阿尔德加成产物加入到含有Pd/碳催化剂的反应容器中，然后 溶于溶剂中。本发明中优选的溶剂是曱醇，但是可以使用任何适合的溶剂， 包括曱醇、乙醇、异丙醇、乙酸及其混合物。氢化反应在高压高温下，氮气 氛中进行。选择温度和压力以确保反应基本上完全，这是本领域公知的。该 反应的示例性温度范围为约50-90 °C,优选为约60。C ,且该反应的示例性 压力范围一般为约20-60 psi,优选为约35psi。过滤反应混合物以去除催化 剂，且真空下浓缩所得滤液以产生式III的产物。
步骤3:
任选步骤3公开了引入保护基Y以生成式IV化合物。优选方法使用东 罂粟碱作为起始物料制备降丁丙诺啡，然后使用0-3保护基制备丁丙诺啡。 然而，完成该反应可以不使用保护基，虽然总产率可能受损。而且，所述保 护基可以在另一步骤中同时除去，由此减少一个化学反应步骤。引入0-3保 护基的可减少不希望的涉及3位的未保护的酚官能团的化学反应。示例性的 适合的保护基包括千基、叔丁基和甲硅烷基。
在一个示例性实施方案中，将式III的还原的第尔斯-阿尔德加成产物
和研磨的K2C03加入(K2C03不溶)到氯仿和卡基溴中，加热并回流。冷却至 室温后，过滤反应混合物去除K2C03。然后真空下浓缩滤液并在曱苯中共沸 干燥。
步骤4:
第四步使用步骤3的格利雅反应(Grignard reaction)中生成的式IV粗物 质。在无水条件下且在惰性气氛下，加入t-BuMgCl，然后加入无水曱苯。 蒸馏溶液直到锅温达到约100 。C，然后加入式IV化合物。淬灭反应，并降 低反应混合物的温度。分离有机层和水层，真空下浓缩有机层得到油状残余 物。然后纯化油状残余物得到纯度高达约93%的式V化合物。
在另一个实施方案中，如本领域公知的，使用叔丁基锂试剂来引入叔丁基。
N-去曱基化反应可以通过适合的本领域已知的方法实现。在步骤5和6
所示的示例性实施方案中，在步骤5中首先将甲基转化为腈，然后在步骤6 中还原腈基。 步骤5:
在步骤5的示例性实施方案中，将式V的叔醇起始物料溶于溶剂中， 吹入惰性气体，然后加入K2C03和溴化氰。然后回流反应混合物直到反应基 本上完全，冷却至室温并过滤以除去K2C03。然后萃取反应混合物，且真空 下浓缩并干燥有机层。纯化所得固体，干燥后得到产率高达约93%的纯物质。
步骤6:
在一个示例性实施方案中，将氢氧化钾溶于二甘醇中并加热。加入式 Vn的N-CN化合物，并加热反应混合物直到反应基本完成。冷却至室温后， 加入蒸馏水，然后收集所得固体并干燥，产率高达约100°/0 。
N-去曱基化可以通过本领域技术人员已知且不背离方便方法的方法实现。
步骤7:
第七步包括除去任选的保护基。在示例性实施方案中，除去步骤3中引 入的Y保护基。在该实施方案中，仲胺起始物料可以通过Pd/碳在合适的溶 剂中催化除去。合适的溶剂包括曱醇、乙醇、乙酸异丙酯及其混合物。真空 下干燥所得滤液得到降丁丙诺啡。在另一个实施方案中，Y保护基可以用酸 除去，所述酸如HC1、 HOAc、 HF或F阳离子。
步骤8:
最后，如步骤8所示任选将降丁丙诺啡转化为丁丙诺啡。在一个示例性 实施方案中，将降丁丙诺啡转化为丁丙诺啡。
在一个示例性实施方案中，将降丁丙诺啡、弱碱和环丙基曱基溴在约 80-100°C的油浴中加热，直到反应基本上完全。然后经5分钟将反应混合物 加入到160ml水中，同时机械搅拌，得到胶状物(gum)。搅拌混合物并过滤， 并用水洗涤滤饼。HPLC表明约90%面积的所需产物，和0.2-0.5%的N-丁烯 基取代的杂质。干燥所得产物，然后在醇中煮沸，冷却，并过滤得到丁丙诺 啡。
或者，可以通过还原氨基化或通过酰化，然后还原酰胺将降丁丙诺啡转 化为丁丙诺啡。
在另 一个实施方案中，对步骤1中得到的粗反应混合物进行步骤2的氢
化反应，由此得到生成式III化合物的一锅法(one-pot reaction)反应方案。
在加压下，加热东婴粟碱、曱基乙烯基酮和异丙醇。冷却后，加入Pd-C 催化剂，加压下加热反应混合物直到反应基本上完全。然后溶解产物并通过 过滤去除催化剂。然后真空下浓缩滤液。
在另一个实施方案中，如下，提供了从东罂粟碱开始，不使用0-3上的 保护基制备降丁丙诺啡和任选丁丙诺啡的方法。各个反应在上文中更加详细 的讨论。
该方法包括
a)使式I的东罂粟碱与曱基乙烯基酮反应生成式II化合物；
b)氢化式II化合物生成式III化合物;
c)在式III化合物中引入叔丁基生成式X化合物；和
实施例1
将东罂粟碱(150 g, 505 mmol)加入到装配有机械搅拌器、热电偶和回流 冷凝器的l-L3-颈加套烧瓶中。将反应物溶解于乃OmL的异丙醇(IPA)中， 相当于5 mL/g。分两份加入90。/o工业级曱基乙烯基酮(MVK)。每份含68.0 mL(747 mmol， 1.5当量)，加入第一份大约8小时后加入再第二份。第一次 加入MVK后，于约78°C加热反应混合物至回流，由于MVK的消耗，温度 緩慢升至接近84。C。第二次加入MVK后，继续反应过夜，且在早晨通过缓 慢冷却至5-10。C使反应停止。在5-10。C搅拌大约2小时后，过滤反应混合 物以分离固体，用冷IPA洗涤。干燥后，校正起始物料含量后，回收得到产
率85%的加成产物，纯度98-99面积°/。。
实施例2<formula>formula see original document page 18</formula>40 PSi， 70 QC
a)在高压容器中加入9g(77。/。含量(assay))东罂粟碱、5.6 ml曱基乙烯基 酮和45ml异丙醇。密封容器，加热反应物至110°C，使得压力为35psi。 4 小时后，冷却反应混合物至室温，并加入0.6 g的Pd-C (10 %)。混合物在70 。C和40psi条件氢化24小时。使用曱醇溶解产物，并通过硅藻土塞(plugof hyflo)过滤除去催化剂。真空中浓缩滤液得到8.6 g。
实施例3
将实施例1中生成的第尔斯-阿尔德加成产物(13 g, 35 mmol)加入到反 应容器中，该反应容器中含有10% Pd/C催化剂(1.3 g, 5%干重)。然后将加 成产物溶解/混悬在10 ml/g曱醇(130 mL)中。将容器用40 psi K吹扫8次，用 40 psi H2吹扫4次后，压力回到40 psi H2。将温度升至60 °C,此时在帕尔 振荡器(Parr- Shaker)中进行氢化大约8小时。起始物料完全消耗后，用N2 吹扫反应器排出残余H2。然后趁热使溶液通过硅藻土塞过滤反应混合物，以 去除催化剂。然后真空下浓缩滤液得到12.9g(99。/。)的所需产物。
实施例4<formula>formula see original document page 19</formula>
将实施例4中生成的还原的第尔斯_阿尔德加成物(24.0 g, 65 mmol)和 研磨的K2C03 (45.0 g， 326 mmol)装入装配有机械搅拌器和回流冷凝器的500 mL三颈圓底烧瓶中。然后将200mL的CHCl3加入到该烧瓶中，然后加入 苄基溴(9.3 mL， 13.4 g， 78.3 mmol)。然后将反应混合物加热至回流，保持6 小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤去除K2C03，用过量CHCl3洗涤固 体。然后真空中浓缩滤液，并与曱苯共沸干燥(3xl00mL)。然后，该粗物质 直接用于格利雅反应。
实施例5<formula>formula see original document page 19</formula>
使用前，所有玻璃器皿在150 。C烘干过夜。向l-升4-颈圓底烧瓶中装 上机械搅拌器、有刻度的加料漏斗、蒸馏头和热电偶。趁热安装该仪器，并 在氮气氛下冷却至室温。向该烧并瓦中加入1M的t-BuMgCl 222 ml (222 mmol)，然后加入250ml的无水曱苯。蒸馏溶液至锅温度到达100 。C。经15
分钟向热溶剂中加入实施例5中形成的20.4 g (44.4 mmol)千基化的酮在50 ml无水曱苯中的溶液。在100至105。C加热反应4小时，然后冷却至室温。 使用水浴将反应混合物冷却至10。C以下，并用153ml的4N的NH4Cl淬灭， 同时保持内部温度低于30 °C。在非均质的混合物中加入浓HC1 (22 ml),由 此使pH降低至4。分离有机层和水层，水层和反应容器用200ml份的CHCl3 萃取两次。合并的有机层用200 ml水洗涤，并在真空中浓缩得到油状残余 物。反应后处理后，将粗制油状物溶解在大约200 mL的乙酸乙酯中，并加 入大约30克的硅胶。然后将所得混合物在真空中浓缩，得到结合在硅胶上 的固体产物。然后通过硅胶快速色i普法使用含有1%三乙胺的2:1的庚烷:乙 酸乙酯纯化该物质。蒸馏洗脱液得到13.6克的纯度93°/。的产物。
实施例6
将实施例6生成的叔醇起始物料(18.2 g， 35.2 mmol)加入到带有磁力搅 拌棒的500 mL圓底烧瓶中。然后将起始物料溶于100 mL的CHC13。用N2 吹扫烧并瓦后，加入K2C03 (1.7 g, 12.3 mmol)和溴化氰(5.6 g, 52.9 mmol)。加热 回流反应混合物，并在回流下保持17小时。冷却至室温后，过滤混合物以 除去K2C03。然后用90 mL的2:1压0:浓NH4OH剧烈4觉拌滤液45分钟。然 后分离各层，再用50 mL的CHCl3洗涤水层。用无水MgS04干燥合并的 有机层，然后真空浓缩。在高真空下再次干燥后，得到泡沫状固体。然后将 该泡沫状固体溶于25mL曱苯和70mL庚烷中。将反应混合物置于水浴中， 使温度达到约90。C。 再加入60 mL庚烷后，将溶液緩慢冷却，在约82 。C 伴有沉淀形成。緩慢冷却该反应混合物至室温，这时通过水浴使浴温下降至 10°C。 30分钟后，通过真空过滤分离固体，并用40mL的3:l庚烷:曱苯洗
涤。干燥后得到12.4g(67。/。)的纯度93。/。的纯物质。
在250 ml圓底烧瓶中加入20.2 g (360 mmol)的氢氧化钾和55 ml的二甘 醇。将反应混合物加热至110°C,且向加热的溶液中加入9.5 g(18mmol)的 实施例6中生成的N-CN化合物。加热27小时后，将反应冷却至室温，并 加入150 ml的蒸馏水。混合15分钟后，收集固体，并用100 ml蒸馏水洗涤。 干燥后，得到8.9g的产物，相当于100%的粗产率。
实施例8
将实施例7中生成的仲胺起始物料(4.0 g， 8 mmol)和10% Pd/C(0.4 g, 5% w/w的干重)力。入到帕尔振荡器反应瓶中。将反应物混悬于30 mL曱醇中， 并连接到帕尔振荡器上。然后用40 psi的N2吹扫反应混合物8次，并将H2 通入反应瓶中使压力为40psi。于60。C振动反应瓶2.5小时，这时LC分析 表明没有残余的起始物料。然后通过硅藻土塞过滤反应混合物去除催化剂。 然后滤液在真空中浓缩得到降丁丙诺啡。
实施例9
式VIII 式IX
将11.5g降丁丙诺啡、4.6g碳酸氢钠、4.85g环丙基甲基溴(通过GC检 测，其中lQ/。为丁烯基溴)和46ml无水DMF在80-100。C油浴中加热4小时， 直到反应基本上完全。将反应混合物转移到滴液漏斗中，用最少的DMF洗 涤。经5分钟，将反应混合物加入到160ml水中，同时机械搅拌。(将水加 入到反应中产生胶状物)。将混合物搅拌约IO分钟，然后过滤。滤饼用20 ml 水洗涤。HPLC表明约90面积°/。的所需产物，和0.2-0.5%的N-丁烯基取 代的杂质。干燥所得产物，得到约12g。将所得产物在30ml曱醇中煮沸约 30分钟，冷却，然后过滤得到约7.3g丁丙诺啡。
本发明描述了新颖的制备降丁丙诺啡丁丙诺啡的方法。同时本发明的方 法通过引用具体反应和实施例来描述，除非有清楚的陈述，否则这些引用不 是为了限制本发明的范围。在物料和方法顺序以及方法组合上可以进行各种 改变，采用这些改变来适应各种方法步骤，而没有背离本发明。上述给出的 说明书是为了清楚的理解本发明且不应理解为对本发明的不必要的限制，一 些改变对于本领域技术人员是明显的。
权利要求
1.制备降丁丙诺啡的方法，所述方法包括a)使式I的东罂粟碱与甲基乙烯基酮反应生成式II化合物；b)氢化式II化合物生成式III化合物；c)向式III化合物中引入叔丁基生成式X化合物；和d)使式X化合物的氮去甲基化生成降丁丙诺啡，式VIII
2. 权利要求1的方法，其还包括向降丁丙诺啡中引入环丙基曱基基团生 成丁丙诺啡。
3. 权利要求1的方法，其中用一锅反应法将a)和b)合并。
4. 制备降丁丙诺啡的方法，所述方法包括 a)使式I的东罂粟碱与曱基乙烯基酮反应生成式II化合物;<formula>formula see original document page 3</formula>b)氢化式II化合物生成式m化合物；c)向式III化合物中引入保护基Y生成式IV化合物;<formula>formula see original document page 3</formula>d)向式IV化合物中引入诔又丁基生成式V化合物;<formula>formula see original document page 3</formula>e)使式V化合物的氮去曱基化生成式VII化合物；和<formula>formula see original document page 3</formula> A" 个 。
5. 权利要求4的方法，其还包括向降丁丙诺啡中S1入环丙基曱基基团生 成丁丙诺啡。
6. 权利要求4的方法，其中去甲基步骤包括下述步骤a)将式V化合物上的氮转化为式VI化合物的腈；和<formula>formula see original document page 4</formula>ib)还原式VI化合物的腈生成式VII化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
7. 权利要求4的方法，其中所述保护基Y选自千基、叔丁基和曱硅烷基。
8. 权利要求4的方法，其中用 一锅反应法将a)和b)合并。
9. 制备丁丙诺啡的方法，所述方法包括a)使式I的东罂粟碱与曱基乙烯基酮反应生成式II化合物； b)氢化式II化合物生成式III化合物；<formula>formula see original document page 5</formula>c)向式III化合物中引入保护基Y生成式IV化合物;<formula>formula see original document page 5</formula> d)向式IV化合物中引入叔丁基生成式V化合物；<formula>formula see original document page 5</formula>e)使式V化合物的氮去曱基化生成式VII化合物; <formula>formula see original document page 5</formula>f)去除式VII化合物的保护基Y生成式VIII的降丁丙诺啡；和g)向式VIII的降丁丙诺啡中引入环丙基曱基生成式IX的丁丙诺啡'
10.权利要求9的方法，其中去曱基步骤包括a)使式V化合物上的氮转化为式VI化合物的腈；和 丫 y-cnb)还原式vi化合物的腈生成式vn化合物<formula>formula see original document page 6</formula>烷基￡
11. 权利要求9的方法，其中所述保护基Y选自苄基、叔丁基和曱硅
12. 权利要求9的方法，其中用一锅反应法将a)和b)合并。
13. 制备丁丙诺啡的方法，所述方法包括a)使式I的东罂粟碱与曱基乙烯基酮反应生成式II化合物；b)氢化式II化合物生成式III化合物；c)向式III化合物中引入保护基Y生成式IV化合物;<formula>formula see original document page 7</formula>d)向式IV化合物中引入叔丁基生成式V化合物;e)将式V化合物上的氮转化为式VI化合物的腈；和g)去除式VII化合物的保护基Y生成式VIII的降丁丙诺啡；和 烷基。h)向式VIII的降丁丙诺啡中引入环丙基曱基生成式IX的丁丙诺啡。
14. 权利要求13的方法，其中所述保护基Y选自苄基、叔丁基和曱硅
15. 权利要求13的方法，其中用一锅反应法将a)和b)合并。
全文摘要
本发明提供了使用东罂粟碱作为起始物料合成降丁丙诺啡，和最终合成丁丙诺啡的方法。使用蒂巴因作为起始物料制备丁丙诺啡的常规方法需要O-去甲基化步骤，通常降低了转化率。本发明使用东罂粟碱作为起始物料不需要O-去甲基化步骤，因为东罂粟碱分子中没有O-3甲基。
文档编号C07D489/12GK101356177SQ200680050478
公开日2009年1月28日 申请日期2006年12月18日 优先权日2006年1月5日
发明者亨利·J·比勒, 劳埃德·P·希尔, 埃里克·R·霍夫根, 安东尼·曼尼诺 申请人:马林克罗特公司