专利名称：新颖化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的芳基酸，其可用作用于治疗呼吸系统疾病的药物化 合物、包含所述药物化合物的药物组合物和制备它们的方法。
背景技术：
EPA 1 170 594披露了鉴定可用于治疗由前列腺素D2介导的病症的化 合物的方法，前列腺素D2为孤儿受体CRTH2的配体。GB 1356834披露了 一系列据称具有抗炎、止痛和退热活性的化合物。已经发现某些苯氧基乙 酸对CRTH2受体是具有活性的，因此期望可用于治疗各种呼吸系统疾病， 包括哮喘和COPD。
发明内容
在第一方面，本发明由此提供式(i)化合物或其羧酸生物电子等排体或 其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 7</formula>
(i)
其中
V为CR'R2、 CR'r2画CR1112，或者V为S(0)nCR!R2 (其中n为0、 1或 2)、 NR"CR1112、 CCR!R2、 CR!R2(3或CR'CR2;
R'和W独立地表示氢原子、卣素、CrC6烯基、C2-C6炔基、C3-C"T、 烷基或CL6烷基，所述C2-Q烯基、C2-C6炔基、CVC7环烷基或CL6烷基任
选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、C3-C7环烷基、NR9111、 OR8和S(0)nR7(其中n为0、 l或2);
或者
Ri和I^一起可形成3-8元环，所述环任选地含有一个或多个选自O、 S和NRH的原子，且所述环本身任选地被一个或多个d-C3烷基或由素取
代；
W为氢、卣素、氰基、硝基、S02R7、 S02NR9R1Q、 OR8或CL6烷基， 所述d-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、OR8、 服7118和S(O)nR5，其中n为0、 1或2。
RS为一个或多个独立选自下述的取代基氢、卣素、CN、硝基、S02R7、 OR8、 SR7、 SOR7、 SO2NR9R10、 CONR9R10、 NR9R10、 NR"S。2R7、 NRnC02R7、
NRUCOR"或CL6烷基，所述Cu6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的
取代基取代囟素、OR8、服9111()和S(0)nR7，其中n为0、 1或2;
X表示化学键，或C,-C6烷基，所述d-C6烷基任选地被一个或多个独
立选自下述的取代基取代卣素和C!-C6烷基，所述d-C6烷基又任选地被 一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、OR6、服7118和S(0)nR5， 其中n为0、 1或2;
Y表示下述类型的二胺
Q
—N、N— lV >
其中R4和R5独立地表示氢、S02R7、 C(O)R7、 C02R7和C广C6烷基，所述 CrC6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代芳基、杂芳基、 囟素、OR8、服9111()和S(0)nR7，其中n为0、 1或2;
或者114和115连接在一起或者114和115之一连接到P或Q上形成具有 1或2个环氮原子的饱和3-10元杂环；
P和Q独立表示d-C6烷基，所述d-C6烷基任选地被一个或多个独立 选自下述的取代基取代(=0)、卣素、OR8、服9111()和S(0)nR、其中n为0、 1或2)、 d-C6烷基、CVC6环烷基、芳基或杂芳基(所述芳基或杂芳基任选 地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、OR8、 NR9R1Q、 CONR9R1Q 和S(O)nR7，其中n为0、 l或2);
Z表示键、(CR12)n-C(0)、 (CR12)n-S(0)n、 C(0)(CR12)n、 S(0)2(CR12)n或 S(0)2N(CR12)n，其中11=0、 l或2;
HET表示芳基或杂芳基； W表示一个或多个独立选自下述的取代基氢、卣素、CN、硝基、COR7、 C02R8、 S02R7、 OR8、 SR8、 SOR7、 SO2NR9Rl0、 CONR9R10、 NR9R10、 NR8S02R7、 NR8C02R8、 NR8COR7、 NR8CONR9R1()、 NR8S02NR9R1Q、芳基、杂芳基、C2-C6
烯基、CVC6炔基、CVC7环烷基或d-6烷基，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、
CrC7环烷基和d-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代 卣素、CrC7环烷基、CN、 OR8、 NR9R10、 S(0)qR7(其中n为0、 1或2)、 CONR9R10、 NR8COR7、 S02NR9R10和NR8S02R7;
!^表示C,-C6垸基、芳基或杂芳基，所述d-C6烷基、芳基和杂芳基均 可任选地被卣素原子、OR8、 NR"R"所取代；
RS表示氢、d-C6烷基、芳基或杂芳基，所述C,-C6烷基、芳基和杂芳 基均可任选地被卣素原子、OR8、 NR"R"所取代；
119和R"独立地表示氩、CVC7环烷基或d，6烷基，所述CrC7环烷基 和CL6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、C3-C7 环烷基、OR6和NR141115、 S(0)nR6(其中n = 0、 1或2)、 CONR7R8、 NR6COR7、 S02NR7R8和NR6S02R5;
或者
R9和R1Q与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，所述环任
选地含有一个或多个选自O、 S(O)n(其中n-0、 l或2)、 NR"的原子，且 所述环本身任选地被卣素或C门烷基取代；
R"表示氢原子、C(O)R9、 C,-C6烷基、芳基或杂芳基(所述C,-C6烷基、 芳基或杂芳基可任选地被卣素取代)；
R"表示一个或多个选自下述的取代基氩或d—6烷基，所述C,-6烷基 任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卣素、CVC7环烷基、 NR14R15、 OR8、 S(0)nR7(其中n为0、 1或2);
1113表示氢、d-4烷基、-COC广C4烷基、COYC广C4烷基，其中Y为O 或NR、以及
R"和R"独立地表示氢、d-4烷基，
或者
R"和R"与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，该环任 选地含有一个或多个选自O、 S(O)n(其中n:0、 l或2)、 NR"的原子，且 所述环本身任选地被卣素或C门烷基取代。 应当理解的是，这里使用的基团-C02H包括羧酸生物电子等排体。这 是医药化学家熟悉的术语，是指具有与羧酸基团相似的酸-碱特性的官能团。 众所周知的羧酸电子等排体非限定性包括下述基团
对于Y所定义的饱和单环的实例包括哌溱、烷基取代的哌。秦(例如，曱 基哌。秦、乙基哌溱或丙基哌溱)、派。秦酮、咪唑烷、高哌漆(homopiperazine)、 氨基吡啶烷、氨基氮杂环丁烷和氨基哌啶。
芳基的实例包括苯基和萘基。
杂芳基定义为任选地含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的5-7 元芳族环或可为任选地含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的6,6-或 6，5-稠合的二环。二环可经由碳或氮连接，以及可经由5或6元环连接，并 且可以是完全饱和的或者部分饱和的。实例包括吡啶、嘧啶、p塞唑、噁唑、 吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异口塞唑和甘菊环(azulene)、萘、茚、壹 啉、异喹啉、巧l咮、口引溱、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-口引唑、苯并咪唑、 苯并p塞哇、苯并噁喳、噤呤、4H-p奎、秦、噌啉、酞。秦、奮唑啉、喹喔啉、1,8-二氮杂萘、蝶啶、喹诺酮和1,2-亚曱基二氧苯。
除非另有指出，在本申请说明书的上下文中，基团芳基和杂芳基可任 选被RS取代。
除非另有指出，在本申请说明书的上下文中，烷基或烯基，或取代基 中的烷基部分或烯基部分可是直连的或支链的。
对于R"和R"所定义的杂环是指饱和的杂环，实例包括吗啉、硫吗啉、 氮杂环丁烷、咪唑烷、吡咯烷、派，定和派。秦。
优选地，V为CR1112、 CR^R2-CR1112、 CCRiR2或CR^R2C，更优选地， V为CH2或CH2CH2。
优选地，w为氢或卣素，更优选地，w为卣素，最优选地，w为氯。
优选地，1^和112独立地为氬。 优选地，R3为氢。 优选地，X为CH2。
优选地，基团Y(与其连接的两个氮原子一起)为哌。秦，其任逸地被Cm
烷基取代。
优选地，基团Z为S02、 S02CH2、 C(0)CH2,更优选地，Z为S02CH2 或C(0)CH2。
优选地，HET为芳基或杂芳基，更优选地，HET为苯基。
优选地，W为氢或者一个或多个选自下述的取代基卣素、氢、d-C6
烷基(其任选地被一个或多个卣素原子取代)、烷氧基(烷基任选地被囟素原
子取代)。更优选地，W为这里例举的取代基之一。 本发明优选的化合物包括
3-(2- {[4-(节基磺酰基)-哌嗪-1 -基]曱基} -4-氯苯基)丙酸钠； 3-(2-{[(35>4-(千基磺酰基)-3-曱基-哌嗪-1-基]曱基}-4-氯苯基)丙酸； 3-(4-氯-2- {[(35>3-甲基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)丙酸钠； 3-(4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1-基]曱基}苯基)丙酸； 3-[4-氯-2-({(35)-3-曱基-4-[(4-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 丙酸；
3-[4-氯-2-({(35>3-曱基-4-[(3-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 丙酸；
3-[4-氯-2-({(35)-3-曱基-4-[(2-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 丙酸；
(2-{[(35>3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]曱基}苯基)乙酸； (4-氯-2- {[(35>3 -曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸； {4-氯-2-[((35>3-曱基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基卜哌嗪-l-基)曱基] 苯基}乙酸；-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 乙酸；-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 乙酸；-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 乙酸；
(2- {[(35>4-(苄基磺酰基)-3-曱基-哌嗪-1 -基]曱基} -4_氯苯基)乙酸； [4-氯-2-({(35>4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙
酸；
(4-氯-2- {[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸； [4一氯_2-({(35>4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙
酸；-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙
酸；-3-乙基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙
酸；
2-(2- {[(3 S)-4-(卡基磺酰基)-3 -曱基-哌嗪-1 -基]曱基} -4-氯苯基)-N-(曱基
磺酰基)乙酰胺
以及它们药学上可接受的盐。
某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解的是，本发明涵 盖式(I)化合物的所有几何与旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。互变 体及其混合物也构成本发明的一个方面。
上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选碱加 成盐，例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、千星青(benzathine)、氯普鲁卡 因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡曱胺、氨丁三醇 (tromethamine)或普鲁卡因，或者酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸 盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、曱磺 酸盐或对-曱苯磺酸盐。
本领域技术人员将理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体 化合物中的某些官能团可能需要由保护基保护起来。因而，式(I)化合物的 制备可包括在适当的阶段脱除一个或多个保护基。官能团的保护和脱保护 详细描述在以下文献中'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)和'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts， Wiley-Interscience (1999)。
式(I)化合物可以通过对式(II)化合物的水解来制备<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>(II)
其中R"为曱基、乙基或叔丁基，并且可以在酸性或碱性条件下除去，例如 在合适溶剂(例如二氯甲烷、THF或曱醇)中，于三氟乙酸或稀氢氧化钠中搅 拌而除去。R1、 R2、 R3、 R6、 W、 X、 Y和Z如式(I)化合物中所定义的或者 为其受保护的衍生基团。
式(II)化合物是新颖的，并构成本发明的另一部分。
如方案1所述，式(n)化合物由式(in)化合物制备。
<formula>formula see original document page 13</formula>(IV)
方案1
其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R15、 P、 Q、 W、 X、 Y和Z如式(II)化合 物中所定义的或者为其受保护的衍生基团。
当Z为S02或C(O)时，使式(III)化合物与式(IV)的磺酰氯或酰氯(其中 L-氯)反应。该反应在碱(例如，三乙胺、碳酸氢钠水溶液或碳酸钾)的存在
下，在合适的有机溶剂(例如，二氯曱烷)中进行。当z为烷基时，使式(ni) 化合物与烷基氯化物反应，使用合适的碱，例如三乙胺或氢化钠，在有机
溶剂，例如DMF或DCM中进行。
当L=OH和ZK:(O)时，反应使用偶合试剂，例如HATU,在合适的有
机溶剂(例如，DMF、 DCM或NMP)中进行。
式(IV)化合物是可商购的或者容易由本领域的技术人员制备。 在合适有机溶剂(例如THF 、 DMF或二氯曱烷)中，在石咸(例如，三乙胺、
碳酸钾等)的存在下，通过偶合反应，使式(V)化合物与式(VI)的二胺化合物
反应，由此可制备式(m)化合物；
<formula>formula see original document page 13</formula>
<formula>formula see original document page 14</formula>其中R、R2、 R3、 R4、 R5、 R15、 P、 Q、 V、 W和X如式(II)化合物中所定 义或者为其受保护的衍生基团。匸是合适的离去基团，例如曱磺酸酯基 (mesylate)或卣素。
用合适的胺保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)，将式(VI)的二胺化合物 单保护为式(VIa)化合物。该保护基随后在酸性条件(例如，TFA)下除去。
其中胺用BOC保护基进行单保护的式(VIa)化合物是可商购的或者可 使式(VI)化合物与BOC酸酐在碱(例如，三乙胺)的存在下，于合适有机溶剂 (例如，二氯曱烷)中反应而进行保护
<formula>formula see original document page 14</formula>(VIb) (Via)
其中pz为合适的胺保护基，例如三苯曱基。R4、 R5、 P和Q如式(I)中 所定义或为其受保护的衍生基团。三苯曱基保护基可通过在合适有机溶剂 (例如，乙醇)中，与酸(例如，稀HCl)反应来选择性除去。
式(VIb)化合物可如方案2中概述的那样形成
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中R4、 R5、 P、 Q和ps如上述对式(l)化合物所定义或为其受保护的 衍生基团。pS为对式(VIb)化合物所定义的那样。
其中V为CCRiR、其中R1和R2为氬)的式(V)化合物可如方案3中概述 的那样合成
(V)
方案3
其中W和W如对式(I)化合物所定义或为其受保护的衍生基团。] 如 对式(V)化合物所定义。
使用合适的试剂，例如苯基triflamide，在碱(例如，三乙胺)的存在下， 在合适的有机溶剂(合适DMF)中，羟基转化成离去基团，优选triflate。 然后该中间体与丙烯酸酯(例如，丙烯酸曱酯)进行Heck反应。烯烃部分和 醛两者都使用氢化条件，合适地通过铂/碳催化来还原。在碱(例如，三乙胺) 的存在下，所得的羟曱基通过与曱磺酰氯在二氯曱烷中反应而转化成合适 的离去基团。获得氯化合物和曱磺酸酯(V)两者的混合物。该混合物可以被 分离，或者直接用于与式(VI)化合物进行反应。
其中V为CH2COOH的式(V)化合物可如方案4中概述的那样合成
方案4
其中W和RS如对式(I)化合物所概述的或为其受保护的衍生基团。L2 如对式(V)化合物所定义的。
使用还原剂，优选硼烷，在合适的有机溶剂(例如，THF)中，将苯甲酸 起始材料转化成醇。然后使用合适的氯化剂(例如，亚石危酰氯)，在DMF的 存在下，在溶剂(例如，DCM)中，将该醇卣化；随后与氰化钠或氰化钾的反 应产生腈。然后该腈在氢氧化钾水溶液中，在升高的温度(优选地100 。C) 下进行水解。在该阶段，使用标准工艺，例如，与氯化三曱基硅烷在曱醇 中搅拌，可以使该酸酯化。
芳基碘化物(VII)可以进行羰基化反应，通过与曱酸钠和乙酸酐进行反 应以及钯催化来形成酸。优选的催化剂是双f二亚卡基丙酮)钇(0)，在合适 的有机溶剂(例如，DMF)中，在升高的温度(优选80 。C)下。如早先所述， 使用硼烷，将该酸还原成千基醇。使用本领域技术人员已知的标准工艺， 通过曱磺酸酯基化或卣化，将所得的醇活化。当使用曱磺酰氯对该化合物 进行曱磺酸酯基化时，常常获得曱磺酸酯和千基氯两者的混合物。该混合 物可以直接使用，如上所述。
一些式(V)化合物可以通过式(Va)化合物与HBr在醇类溶剂(例如，乙醇) 中的溶液，在^氐温下，优选0。C,在极性有机溶剂(例如，乙醇或曱醇)中反 应来制备； <formula>formula see original document page 17</formula>(Va)
其中，V、 W、 RS和R"如对式(II)化合物所定义的。 某些式(II)化合物也可以如方案5中所概述的那样制备:
<formula>formula see original document page 17</formula>
方案5
其中R3、 V、 W和R"如对式(II)化合物所概述的或为其受保护的衍生 基团。在合适的钯催化剂的存在下，在升高的温度下，优选85 - 100 。c， 芳基碘化物(VII)可与乙烯基三丁基锡进行Stille偶合反应。该烯烃通过在合 适的溶剂(例如，^又丁醇、thf和水)中与四氧化锇反应而转化成醛。然后在
还原胺化条件下，该醛可以与式(vm)化合物反应。优选地，在三乙酰氧基
硼氢化钠的存在下，在合适的有机溶剂(例如，thf或dcm)中进行反应。
在合适溶剂(例如，dmf)中，在碱(例如，碳酸钾)的存在下，通过使式 (v)的酚类化合物与iA:(r1, r2)c02r15反应，可由式(vi)化合物制备式(viii)
化合物。
如以上在方案1中所述的，可通过使式(VI)化合物与式(IV)化合物反应，
制备式(vm)化合物。<formula>formula see original document page 18</formula>
其中，R1、 R3、 R6、 V、 W、 X、 Y、 Z和HET如式(I)化合物中所定义 的或为其受保护的衍生基团。所述偶合可使用标准偶合方法进行。例如， 使用试剂(例如，草酰氯)，式(I)化合物可被转化成酰氯，随后，使用合适的 碱(例如，hunigs碱)，在合适的溶剂(例如，DCM)中，使其与式(X)酰基磺酰 胺反应。或者，使用合适的偶合试剂(例如，PyBOP或HATU或CDI)与合适 的碱(例如，Hunigs碱或DBU),在合适的溶剂(例如，DCM或THF)中，式 (I)化合物可直接与式(X)酰基磺酰胺偶合。在另一方面，本发明提供式(I)化 合物、前药、其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗的用途。
式(I)化合物具有用作药物的活性，特别是用作CRTh2受体活性调节剂 的活性，并且可以用于处理(治疗或预防)人类和非人类动物中由过量或失调 的PGD2及其代谢产物产生所恶化或导致的病症/疾病。这类病症/疾病的实 例包括
1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括详喘，包括支气管哞喘、过敏性嗜 喘、内源性译喘、外源性哮喘、运动诱发性哞喘、药物诱发性(包括阿司匹 林和NSAID诱发的)口孝喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性译喘，及 各种严重度的哞喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病
(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支 气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺 纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢 性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发 症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗 与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻 炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季 节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包 括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺 病毒引起的感染；
2. 骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关 节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰 脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，s disease); 血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节 炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病， 例如结核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞综合4正(Poncet，s syndrome); 晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙 磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，s disease);原发性 和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，s syndrome);全身性硬化和局限性硬皮 病；系统性红斑狼瘉、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病， 包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关 节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎 (vasculitis),包4舌巨细月包性动月永炎、高安动月永炎(Takayasu，s arteritis),丘-施 综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与 病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性 地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3. 由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨 骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、 其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质 疏松、佩吉特病(Paget，s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结 締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4. 皮肤牛皮痹、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟 发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平莒 癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天 疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻渗、血管性水肿、血管炎、中毒 性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑壳、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织 炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤 皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药渗；
5. 目艮睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎； 虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的 变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真 菌和细菌感染；
6. 胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、 肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直 肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物 相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；
7. 腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和 硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8. 生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合 征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，s ulcer); 急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎； 佩伦涅病(Peyronie's disease);勃起机能障碍(男性和女性)；
9. 同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮 肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢 性移一直物抗宿主病；
10. CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，s disease)和其它痴呆疾病包括CJD 和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样 硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或 持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏 头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肺瘤侵入引起的
疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱渗后和HIV相关的神经病；神 经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并 发症；
11. 其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves' disease)、 阿《火森病(Addison's disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合 征、抗磷脂综合征；
12. 其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13. 心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎； 炎性和自身免疫性心fl病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜 炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周 静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并 发症；
14. 肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、 肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例 如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和 肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15. 胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗 恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠 应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏 头痛、鼻炎或湿瘆)。
因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物， 其用于治疗。
优选地，本发明的化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体 亚-牛的疾病。
可用本发明化合物治疗的具体疾病为哞喘、鼻炎和其中PGD2或其代谢 物水平升高的其它疾病。优选的是，将本发明的化合物用于治疗哞喘。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或 溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或
溶剂化物在制备与用于治疗译喘和鼻炎的药物(诸如吸入和口服的甾类、吸
入的(32受体激动剂和口服的白三烯受体拮抗剂)联用而用于治疗的药物中的用途。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包括本 发明化合物的药物组合物或制剂与另 一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后 给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治 疗所列病症中的一种或多种。
具体地，就炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病
(inflammatory bowel disease)、 COPD、哮喘和过敏性鼻炎的治疗而言，本发 明化合物可以与下列成分组合例如，肺瘤坏死因子a(TNF-a)抑制剂，例 如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如Remicade; CDP-870和阿达木单抗 (adalimumab))和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel);非选择性的环氧 合酶COX-l/COX-2抑制剂，不论局部或全身施用(例如吡罗昔康，双氯芬酸， 丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例 如曱芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡 唑酮类例如保泰松，水杨酸盐类例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔 康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和 依托考昔)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内路 径给药)；曱氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外 的或口服的黄金制剂。
本发明更进一 步涉及本发明的化合物与下列药物组合白细胞三烯生 物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP) 拮抗剂，例如弃留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基酚腙；曱氧 基四氬吡喃例如Zeneca ZD-2138;化合物SB-210661;吡。定基-取代的2-氰 基萘化合物例如L-739，010; 2-氰基会啉化合物例如L-746，530;卩引咮和会啉 化合物例如MK-591 ， MK-886和B AY x 1005 。
本发明更进一步涉及本发明化合物与选自下列药物的组合白细胞三 烯(LT)B4、 LTC4、 LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩。塞。秦-3-酮例如 L-651,392;脒基化合物例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂 唑司特；苯曱脒(苯carboximidamides)例如BIIL 284/260;和化合物例如扎鲁
司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY x 7195。
本发明更进一 步涉及本发明化合物与下列药物的组合磷酸二酯酶 (PDE)抑制剂例如曱基黄。票呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择 性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和 PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合组胺1型受体 拮抗剂，例如西替立。秦，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁， 特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，朴尔敏，普鲁米近，赛克 力。秦(cyclizine)，和咪唑斯汀，口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物与胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物与组胺4型受体拮抗剂的组合。 本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合a-l/a-2肾上腺 素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine), 去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，伪麻黄碱，盐酸萘曱唑啉，盐酸羟曱 唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木曱唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去曱肾上 腺素。
本发明进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合抗胆碱能药物， 包括毒蕈碱性受体(M1 、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine), 格隆铵(glycopyrrrolate),异丙托溴铵；谨:托溴铵；氧托溴铵；派仑西平和替 仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列药物的组合P-肾上腺素受 体激动剂(包括卩受体亚型l-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)， 福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline),间羟异丙肾上腺素，曱磺酸比 托特罗，和吡布特罗。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与色酮，包括色甘酸二钠和奈多 罗米钠的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与拟胰岛素类生长因子I型 (IGF-l)(insulin-like growth factor type I (IGF画l) mimetic)的组合。
本发明更进一 步涉及本发明的化合物与下列药物的组合吸入型糖皮
质激素，例如氟尼缩^>,曲安奈德，二丙酸倍氯米^N布地奈德，丙酸氟 替卡松，环索奈德和糠酸莫美松。
本发明更进一 步涉及本发明化合物与下列抑制剂的组合下述基质金 属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶 酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-l(MMP-l)，胶原 酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-l(MMP-3)，溶基质蛋白 酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)和MMP-9和MMP-12。
本发明进一步涉及本发明化合物与下列趋化因子受体功能调节剂的组 合，侈寸^口CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR11(对C-C家族)；CXCR1、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族)；和CX3CR1(对C-X3-C家族) 的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合细胞因子或 细胞因子功能调节剂，包括a-、 P-和Y-干扰素；白细胞介素(IL),包括IL1 至15，以及白细胞介素拮抗剂或抑制剂，包括作用于细胞因子信号传导途 径的药物。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合免疫球蛋白 (Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与其它系统施用或局部施用的抗 炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡 泊三醇(calcipotriol)的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合抗菌剂，包 括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，p-内酰胺，氟唾诺酮，和吸入用氨基 糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦， 西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服 (oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎 那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌香，拉夫米定，司他夫定(stavudine)， 扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine) 或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合心血管药物， 例如钙通道阻断剂，P-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制
剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类 (fibrates);血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶#全剂，和抗凝血剂，包 括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合CNS药物， 例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋 多巴，Requip， Mirapex, MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰， comP抑制剂例如托卡朋(Tasmar), A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA 拮抗剂，烟^5威激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂 (inhibitors ofneuronalnitric oxide synthase)),和抗阿尔茨海默药物例如多奈艰 齐(donepezil)，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一 步涉及本发明的化合物与治疗急性和慢性疼痛的药物的 组合，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物和衍生物，卡 马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，和非 甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用的局部麻醉 剂例如利诺卡因(lignocaine)的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合(i)类胰蛋白 酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂； (iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶； (vii) MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B广和 Br受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制齐寸， 例如，别噤呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒、磺砒酮和苯溴马隆；(xiii) 生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF(3); (xv)血小板衍生生长因子 (PDGF); (xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF); (xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF); (xviii)辣椒素油(capsaicin cream); (xix)速激肽NK^和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C、 SB-233412(他 奈坦)和D-4418; (xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892; (xxi)TNF(a )转化酶抑制剂(TACE); (xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂 (iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子，(CRTH2拮抗 剂)；(xxiv)P38的抑制剂。
本发明的化合物也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔
芬，和双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)组合使用。
本发明化合物还可以与用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物组合使 用。可组合使用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如 吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬 和布洛芬，芬那酸类例如曱芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮 类例如保泰松，水杨酸盐类例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔， 罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和 透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明的化合物也可以与治疗癌症的现有治疗剂组合使用。可组合使 用的合适药物包括
(i) 如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺 铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)； 抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、 曱氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽 环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊 达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属 生物石咸类，如长春新石成、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类， 如紫杉醇和多西他赛)；和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊 苷和替尼泊苷、安沙可林、拓朴替康和喜树4^类)；
(ii) 细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、 屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例 如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或 LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸曱地 孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦) 和5a-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii) 抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿 激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv) 生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂生长因子抗体、生 长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbbl抗体西妥昔单抗 [C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑 制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，
如1^(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉4-胺(吉非替尼， AZD1839)、 N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib， OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-:^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉 -4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生 长因子家族的抑制剂；
(v) 抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如 抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856或WO 98/13354中/>开的那些化合物)和以其 它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白avP3功能的抑制剂和血管生 长抑素)；
(vi) 脉管损坏剂如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434和WO 02/08213中 公开的化合物；
(vii) 反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、 抗-ras反义物；
(viii) 基因治疗方法中使用的药物，包括例如以下方法中使用的药物 代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定 向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还 原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药 性基因治疗；以及
(ix) 用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤 细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细 胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞 如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的 方法和使用抗独特型抗体的方法。
另一方面，本发明提供如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂化物在制备用于治疗其中CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾 病或病症的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语"治疗"也包括"预防"，另有相反具体指示 除外。术语"治疗性"或"治疗上"也应作相应地解释。
本发明进一步提供治疗由PGD2或其代谢产物介导的疾病的方法，其
中类前列腺素与其受体(尤其CRTh2)结合，该方法包含对患者给药治疗有效 量的如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癣或者面临所述疾病危险的 患者中治疗所述疾病的方法，包含对该患者给药治疗有效量的如上所定义 的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
就上述治疗应用而言，给药剂量当然将因所采用的化合物、给药方式、 所需治疗和所示病症而异。
式(I)化合物、其前体药物和药学上可接受的盐与溶剂化物可以单独使 用，但是一般将以药物组合物的形式给药，其中结合有式(I)化合物/盐/溶剂 化物(活性成分)与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式， 该药物组合物将优选地包含0.05至99。/qw(重量百分比)、更优选0.05至 80%w、进而更优选0.10至70%w、进而更优选0.10至50。/。w的活性成分， 所有重量百分比都基于全体组合物而言。
本发明也提供药物组合物，包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上 可接受的盐或溶剂化物，结合有药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
药物組合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形 式局部给药(例如至肺和/或气道或者至皮肤)，或者全身给药，例如以片剂、 胶嚢剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服给药，或者以溶液剂或混悬剂 的形式肠胃外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药，或者透 皮给药。优选地，本发明化合物是口服给药的。
外 、，.， ，、
(i) 当给出时，引用&NMR数据，并且以主要诊断质子的S值形式， 以相对于作为内标的四曱基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示；
(ii) 质谱(MS): —般仅报道指示母体质量的离子，除非另有规定，所引 用的质量离子为带正电的质量离子-(M+H)+;
(iii) 实施例和方法的标题化合物利用来自 Advanced Chemical Development Inc， Canada的ACD/name和ACD/name batch (6.0片反)来命名；
(iv) 除非另有规定，利用Symmetry 、 NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱进 行反相HPLC;
(v) 溶剂用MgS04或Na2S04干燥；
(vi)使用下列缩写
aq 含水的
DCM 二氯曱烷
DMF 7V， 7V-二曱基甲酰胺
ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 0-(7-偶氮苯并三唑-l-基)-N，N，N，,N，-四曱基铋六氟磷酸盐
HC1 盐酸
SCX 磺酸树脂
NaOH 氢氧化钠
K2C03 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
MeOH 曱醇
NaHC03 碳酸氬钠
丽P 7V-曱基p比口定烷
Pd(dppf)Cl2 [i,r-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(n)与二氯曱烷的络合
物
Pd2dba3 三(二亚千基丙酮)二4巴(0)
RPHPLC 反相高效液相色谱
RT 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氬吹喃
实施例1
3-(2-{[4-(苄基磺酰基)-哌嗪-1-基]曱基}-4_氯苯基)丙酸钠
(i) 三氟曱磺酸4-氯-2-曱酰基苯基酯
将苯基三氟曱磺酰基胺(phenyl triflimate， Tf2NPh)(3.05 g)分批加入5-氯 -2-羟基苯曱醛(1.13 g)和三乙胺(1.2 ml)的DMF(5 ml)溶液中，然后搅拌4小 时。反应用水猝灭，然后用乙醚萃取。乙醚层分别用水、盐水洗涤，然后 干燥(MgS04),并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液4:1然后2:1汽 油/DCM)，得到副标题化合物，产量1.89g。
&画R CDC13: S 10.23 (1H， s), 7.97 (1H， d), 7.67 (1H， dd)， 7.36 (1H， d)。
(ii) (2￡)-3-(4-氯-2-曱酰基苯基)丙烯酸曱酯
将丙烯酸曱酯(l ml)、步骤(i)的产物(1.36 g)、三乙胺(1.3 ml)和 Pd(dppf)Cl2 (35 mg)在THF (4 ml)中的混合物回流加热8小时。加入水并用 乙醚萃取。乙醚层分别用水、盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，并减压蒸发。 残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液2:1汽油/乙醚)，得到副标题化合物，产量 410 mg。
画R CDC13: 5 10.27. (1H, s), 8.44 (1H， d), 7.86 (1H， .§)， 7.59 (2H, d), 6.38 (1H, d), 3.84 (3H, s)。
(iii) 3-[4-氯-2-(羟曱基)苯基]丙酸曱酯
将步骤(ii)的产物(390 mg)、 5 %铂/碳(151 mg)在EtOAc (10 ml)中的混合 物在4大气压氢气下搅拌2天。过滤反应混合物，滤液减压蒸发，得到副 标题化合物，为黄色油状物(376mg)。
^丽R CDC13: S 7.39. (1H， d)， 7.22 (1H, dd), 7.12 (1H，必，4.70 (2H, s)， 4.63 (3H, s), 2.97 (2H, t), 2.66 (2H, t)。
(iv) 3-[4-氯-2-(氯曱基)苯基]丙酸曱酯
将甲磺酰氯(0.18 ml)加入步骤(iii)的产物(437 mg)和三乙胺(0.4 ml)的 DCM(4ml)溶液中，然后搅拌3小时。加入水，混合物用DCM萃取。有机 相干燥(MgS04)，并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液1:2汽油/乙 醚)，得到副标题化合物，产量273 mg。
&画R CDC13: S 7.34. (1H, d), 7.24 (1H, dd)， 7.16 (1H， d), 4.60 (2H, s)， 3.69 (3H, s), 3.03 (2H, t), 2.66 (2H， t)。
(iva) 3-(4-氯_2-{[(曱基磺酰基)氧基]曱基}苯基)丙酸曱酯 也得到了甲磺酸酯，产量170mg。
NMR CDC13: S 7.39. (1H, d)， 7.33 (1H， dd), 7.20 (1H, 4), 5.28 (2H, d), 3,67 (3H， s)， 3.01 (3H, s)， 3.0(2H， t)， 2.64 (2H， t)。
顧R CDC13: 5 7.41-6.91. (8H， m)， 4.21 (3H, s), 4.14 (2H, q), 3.66 (2H， s), 3.12 (4H, t), 2,93 (2H, t)， 2.58 (2H, t)， 2.40 (4H, t), 1.26 (3H, t)。
(v) 4-(卡基磺酰基)哌溱-l-羧酸叔丁酯
将三乙胺(6 ml)加入哌。秦-l-羧酸叔丁酯(7.75 g)和千基磺酰氯(7.92 g)的 DCM搅拌溶液中，然后搅拌过夜。溶剂减压蒸发，残余物溶于EtOAc中， 用水洗涤，干燥(MgS04)，并减压蒸发，得到副标题化合物，为白色固体， 产量15.36 g。
MS: ESI(匿ve) 339(M-H)
(vi) l-(苄基磺酰基)哌嗪
将TFA(IO ml)加入步骤(v)的产物(15.36 g)的DCM (20 ml)溶液中，然后 搅拌过夜。对反应混合物进行减压浓缩，得到油状物，然后用乙醚研磨， 得到粉红色固体，产量5.61g。
& NMR DMSO-D6: S 8.74, (1H， s, br)， 7.46-7.39 (5H, m), 4.55 (2H, 3.29 (4H, t)， 3.09 (4H, t)。
(vii) 3-(2-{[4-(千基磺酰基)-哌。秦-1 -基]曱基}-4-氯苯基)丙酸曱酯 将步骤(iv)的产物(35 mg)、步骤(iva)的产物(170 mg)、步骤(vi)的产物
(293 mg)和K2C03 (241 mg)在乙醇(4 ml)中的混合物搅拌2.5天。加入氯化铵 水溶液，反应混合物用DCM萃取，干燥(MgS04)，并减压蒸发。残余物经 硅胶色谱纯化(洗脱液2:3汽油/乙醚)，得到副标题化合物，为曱酯和乙酯 的混合物，产量206mg。
(viii) 3-(2-{[4-(千基磺酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}-4-氯苯基)丙酸钠
将步骤(vii)的产物(204mg)、 NaOH (0.44 ml)、 THF(2ml)、甲醇(2 ml) 的溶液搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物用乙醚洗涤，然后从MeCN/MeOH 中重结晶，得到标题化合物，为白色固体，产量185mg。
&画R DMSO-D6: S 7.42-7.14. (8H， m)， 4.41 (2H, s), 3.49 (2H，力，3.14 (4H， s), 2.78 (2H, t)， 2.41 (4H, s), 2.08 (2H， t)。
MS: ESI(+ve) 439(M+l)
实施例2
3-(2-{[(35}-4-(苄基磺酰基)-3-曱基-哌嗪-1-基]曱基}-4-氯苯基)丙酸<formula>formula see original document page 32</formula>
(i) (3》-3-曱基哌。秦-1-羧酸叔丁酯
将三乙胺(2.85 ml)加入(S)-2-曱基哌嗪(1 g)的曱醇(25 ml)溶液中，之 后分批加入BOC酸酐(BOC anhydride) (2.18 g)。将反应混合物搅拌17小时， 然后减压浓缩。将水加入残余物中，用EtOAc萃取(x3)，干燥(MgS04)，并 减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液EtOAc ，然后9:1:1 EtOAc:MeOH:NH3)，得到副标题化合物，为无色油状物，产量1.3 g。
&画R CDC13: 5 4.04-3.82. (2H, m)， 2.95 (1H， d), 2.81-2.66 (3H， m)， 2.48-2.32 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.05 (3H， d)。
(ii) (35>4-(千基磺酰基)-3-曱基哌嗓-1-羧酸叔丁酯 将步骤(i)的产物(650mg)， K2C03(1.15g)， DCM(6ml)和水(6ml)的混
合物剧烈搅拌。分批加入千基磺酰氯(992 mg)，历时2分钟，然后搅拌4.5 小时。反应混合物用DCM稀释，分别用水、盐水洗涤，干燥(MgS04)，并 减压蒸发，得到副标题化合物，为白色固体，产量1.06g。
]H画R CDC13: 5 7.38 (5H, s), 4.20 (2H， d)， 4.04-3.82. (2H， m)， 2.95 (1H, d), 2.81-2.66 (3H, ir)， 2.48-2.32 (1H, m), 1.47 (9H， s)， 1.05 (3H， d)。
(m) (25>1-(节基磺酰基)-2-曱基哌嗪，三氟乙酸盐 使用步骤(ii)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化 合物，得到灰白色固体，产量1.03g。
&画R CDC13: 5 7.41 (5H， s)， 4.24. (2H, d), 4.11-3.98 (1H, m), 3.4-3.26 (2H， m), 3.11 (1H, d), 2.97 (2H, s), 2.81-2.65 (1H， m)， 1.32 (3H， d)。
(iv) 3-(4-氯-2-{[(曱基磺酰基)氧基]曱基}苯基)丙酸曱酯 将曱磺酰氯(0.39 ml)加入实施例1步骤(iii)的产物(946 mg)和三乙胺
(0.85 ml)的DCM (10 ml)溶液中，然后搅拌3小时。加入水，该混合物用DCM (x 3)萃取。对合并的有机萃取物进行干燥(MgS04)，并减压蒸发，如实施 例1步骤(iv)和(iva)那样，得到酰氯和曱磺酸酯的2.5:1混合物。直接使用 该混合物，而没有纯化。
(v) 3-(2-{[(35>4-(卡基磺酰基)-3-曱基-哌嗪-1-基]曱基}-4-氯苯基)丙酸
曱酯
将来自步骤(iv)的产物(200 mg)、步骤(iii)的产物(332 mg)和K2C03 (263 mg)在DMF(5ml)中的混合物装入烧瓶中，然后搅拌2.5天。反应混合物用 水稀释，用EtOAc萃取(x 3)。对合并的有机萃取物进行干燥(MgS04)，并减 压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液3:2然后2:3异己烷:乙醚)，得到 副标题化合物，为无色油状物，产量211mg。
& NMR CDC13: 5 7.39 (5H， s)， 7.28-7.14. (2H， m), 7.09 (1H, d), 4.19 (2H， ①，3.92-3.81 (1H, m), 3,67 (3H, m)， 3.43-3.3 (2H, m)， 3,27-3.18 (1H, m)， 3.09 (1H, td), 2.97 (2H, t), 2.65-2.55 (3H, m)， 2.52 (1H, d), 2.14 (1H, dd), 1.93 (1H, td), 1.24 (3H， d)。
(vi) 3-(2-U(35)4-(千基磺酰基)-3-曱基-哌嗪-l-基]曱基)4-氯苯基)丙酸 通过实施例1步骤(viii)的方法制备该标题化合物。通过反相HPLC分
离该产物。
& NMR DMSO陽D6: 5 7.45-7.33.(5H， m), 7.3 (1H, s), 7.23 (2H, s)， 4.46-4.33 (2H， m), 3.84-3.71 (1H， m)， 3.48-3.25 (3H,屯)，3.06 (1H, t), 2.86 (2H， t), 2.63-2.39 (4H， m)， 2.21 (1H, dd)， 1.99-1.86 (1H， m), 1.17 (3H， d)。
MS: APCI(+ve) 451(M+H) 实施例3
3_(4-氯-2- {[(35>3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌溱-1 -基]曱基}苯基)丙酸钠
(i) (35)-3-曱基-4-(苯磺酰基)哌。秦-l-羧酸叔丁酯
将实施例2步骤(i)的产物(0.65 g)溶于DCM中，并加入三乙胺(1.36 ml)， 随后滴加苯磺酰氯(0.5ml)，然后搅拌24小时。加入更多苯磺酰氯(0.15ml)， 并搅拌2小时。对反应混合物进行减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱 液8:2异己烷:EtOAc)，得到副标题化合物，为浅黄色固体，产量1 g。
& NMR CDC13: S 7.81 (2H, dt)， 7.62-7.47. (3H, m)， 4.17-4.07 (2H， m)， 3.86-3.71 (1H, 3.62 (1H, d), 3.12 (1H, dt), 3.04-2.88 (1H， m), 2.87-2.7 (1H, m)， 1.42 (9H, s), 1.01 (3H， d)。
(ii) (25)-2-曱基-l-(苯磺酰基)哌嗪
使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。
画R CDC13: S 7.81 (2H， d), 7.64(1H, t), 7.56 (2H， t), 4.41-4.28 (1H, 3.86 (1H， d), 3.58-3.4 (1H, m)， 3.33 (1H， d)， 3.14 (2H， s), 3.06-2.9 (1H, m)， 1.23 (3H， d)。
(m) 3-(4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]曱基}苯基)丙酸甲
酯
4吏用实施例2步骤(iv)的产物和步骤(ii)的产物，通过实施例2步骤(v) 的方法，制备该副标题化合物。
& NMR CDC13: S 7.82 (2H， d)， 7.62-7.45. (3H, m), 7.23-7.05 (3H， m), 4.17-4.05 (1H， m)， 3.65 (3H, s), 3.62-3.58 (1H, m), 3.44-3,28 (2H， m), 3.19 (1H， td), 2.96 (2H， t)， 2.68 (1H， d)， 2.63-2.48 (3H, m), 2.21 (1H， dd)， 2.03 (1H， td), 1.12 (3H, d)。
(iv) 3-(4-氯-2-{[(35)-3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-l-基]甲基}苯基)丙酸钠 通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。通过反相HPLC 分离该产物。
JH画R DMSO-D6: S 7.8. (2H, d), 7.68 (1H, t)， 7.61 (2H, t)， 7.24 (1H, s)， 7.18 (2H, s), 4.03-3.94 (1H, m)， 3.57 (1H, d)， 3.35 (2H， s), 3.11 (2H, t)， 2.75 (2H， t)， 2.64 (1H, d), 2.15 (2H, t), 2.0 (1H, dd)， 1,89 (1H, td)， 1.03 (3H， d)。
MS: APCI(+ve) 437 (M+H)
实施例4
3 -(4-氯-2- {[(35)-3 -曱基-4-(苯基乙酰基)-哌。秦-1 -基]曱基}苯基)丙酸
(i) (35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)哌。秦-1-羧酸叔丁酯
使用实施例2步骤(i)的产物、苯基乙酰氯和碱NaHC03(代替K2C03)， 通过实施例2步骤(ii)的方法，制备该副标题化合物。
&丽R CDC13: 5 7.32 (2H, t), 7.28-7.18. (3H, m)， 4.87-4.76 (1H， m)， 4.49-4.38 (1H， m), 4.18-3.92 (1H, m), 3.87-3.68 (2H， m), 3.01-2.81 (2H, m)， 2.8-2.68 (1H， m)， 2.62-2.5 (1H, m)， 1.45 (9H， s), 1.18-1.05 (3H, m)。
(ii) (2S>2-曱基-1 -(苯基乙酰基)哌。秦
使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。
NMR CDC13: S 7.32 (2H, t)， 7.27-7.15. (3H, m), 4.84-4.64 (1H, m), 4.55-4.32 (1H，屯)，4.06-3.87 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.27-3.13 (2H, m), 3.05 (1H, dd), 2.83 (1H， td), 1.15(3H， d)。
(iii) 3-(4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌溱-1 -基]曱基}苯基)丙酸
甲酯
使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。
iHNMRCDCl3: 5 7.32 (2H, t), 7.27-7.18. (4H, m), 7.17 (1H, d)， 7.1 (1H,① 4.83-4.74 (1H， m), 4.44 (1H, d), 4.06-3.98 (1H, m), 3.71 (2H， s)， 3.66 (3H, s)， 3.57-3.5 (1H, m)， 3.42-3.16 (2H, m), 2.98 (2H， t)， 2.95-2.86 (1H， m)， 2.81-2.73 (1H， m), 2.68-2.53 (3H， m)， 2.2-2.13 (1H, m), 2.05-1.92 (1H， m), 1.85-1.76 (1H, m)。
MS: ESI(+ve) 429 (M+H)
(iv) 3-(4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)丙酸 使用步骤(iii)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。
'HNMRCDCl3: S 7.32-7.28 (3H, m)， 7.25-7.16. (5H， m)， 4.59-4.50 (1H， m): 4.23-4.15 (1H, m)， 3.77-3.62 (2H, m)， 3,41 (2H， q), 3.11 (1H, t)， 2.88 (2H, t), 2.8-2.55 (2H， m), 2.48 (2H, t)， 2.05 (1H, dd)， 1.85 (1H, dd), 1.13-1.05 (3H, m)。
MS:ESI(+ve)415 (M+H)
实施例5
3-[4-氯-2-({(35)-3-曱基-4-[(4-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
丙酸<formula>formula see original document page 36</formula>
(i) (35)-3-曱基-1-(三苯基曱基)-哌嗪
将(5)+-2-曱基哌嗪(10§)溶于乙腈(1401111)中，并冷却至5-10。C，然后加 入三乙胺(35ml),随后滴加三苯曱基氯(27,9 g)的DCM (80 ml)溶液。反应 混合物在室温搅拌l小时。将所得的浆状物冷却到大约0。C，然后过滤。 对滤液进行真空蒸发，残余物经色谱(硅胶，0-1 % MeOH/ DCM作为洗脱液) 进行纯化，然后用乙醚研磨，得到副标题化合物，为白色固体，产量29.8g。
'H NMR CDC13: 5 7.49-7.37 (6H, m), 7.26. (6H， t), 7.15 (3H, t)， 3.38-3.28 (1H， m), 3.22 (1H， dd)， 3.11-2.99 (3H, m)， 1.74-1.6 (1H， m), 1.44-1.3 (1H， m)， 1.11 (3H， d)。
(ii) (25> 1 -哌嗪羧酸2-曱基-4-(三苯基曱基)-1,1 -二曱基乙基酯 将三乙胺(24.3 ml)加入来自步骤a)的产物(29.8 g)的曱醇(350 ml)溶液
中。然后将BOC-酸酐(19g)加入反应混合物中，然后搅拌过夜。溶剂减压 蒸发。残余物分配在EtOAc和饱和盐水之间。分离有机层，并用盐水洗涤， 干燥(Na2S04)，真空浓缩，得到副标题化合物，为泡沫状，产量，35 g。
'H画R (CDC13) 5 7.49-7.16 (15H, m)， 4.13 (1H， t), 3.74 (1H， d), 3.33 (1H: t), 2.97 (4H， m), 1.68 (3H， dd)和1.33 (9H， s)。
(iii) (25)-2-曱基-1 -哌嗪羧酸-1,1 -二曱基乙基酯
将2M HC1 (50 ml)滴加到来自步骤b)的产物(34 g)的乙醇(1500 ml)溶 液中，将反应混合物搅拌1.5小时。加入固体NaHC03(8.4g)，并搅拌l小 时，然后减压浓缩。残余物经色谱(硅胶，5-10。/。MeOH/DCM作为洗脱液) 进行纯化，以除去副产物，然后用10 % MeOH/DCM洗脱，得到副标题化 合物，产量16.5 g。
^NMR(CDCl3)S4.51 (1H, t)， 4.07 (1H, d)， 3.46-3.33 (2H, m), 3.21 (1H, d), 3.09 (1H, dd)， 2.88 (1H， td)和1.49-1.43 (12H, m)。
(iv) (25)-4-[5-氯-2-(3-曱氧基-3-氧代丙基)千基]-2-曱基哌嗪-1-羧酸叔丁
酯
使用实施例2步骤(iv)的产物和步骤(iii)的产物，通过实施例2步骤(v) 的方法，制备该副标题化合物。
& NMR (CDC13) S 7.28-7.26 (1H, m)， 7.19 (1H， dd), 7.11 (1H, d), 4.25-4.16 (1H， m), 3.80 (1H, d), 3.67 (3H, s)， 3.4 (2H， q)， 3.09-2.95 (3H, m), 2.7 (1H, d), 2.67-2.57 (3H， m), 2,2 (1H, dd)， 1.9 (1H, td), 1.46 (9H, s), 1.20 (3H, d)。
(v) 3-(4-氯-2-{[(35)-3-曱基-哌。秦-1-基]曱基}苯基)丙酸曱酯，TFA盐 使用步骤(iv)的产物，通过实施例1步骤(vi)的方法，制备该副标题化
合物。
NMR (CDC13) S 7.44-7.4 (2H， m), 7.24 (1H, s)， 4.5 (1H， d), 4.45 (1H, d): 4,01-3.91 (1H, m), 3.76-3.52 (6H, m)， 3.62 (3H， s)， 2,95 (2H, t), 2.78 (2H, t), 1.48 (13H,d)。
(vi) 3-[4-氯-2-({(35)-3-曱基-4-[(4-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯 基]丙酸曱酯
将步骤(v)的产物(360 mg)溶于DCM (5 ml)中，这之后加入NaHC03 (218 mg)的水(5 ml)溶液。分批加入(4-曱基苯基)曱磺酰氯(280 mg),并搅拌1 天，然后加入额外的NaHC03和磺酰氯，并总共搅拌3天。反应混合物用 水稀释，并用DCM(x3)萃取。将合并的有机层洗涤(盐水)，干燥(MgS04)， 然后减压浓缩，得到副标题化合物，为浅黄色油状物，产量210mg。
MS:ESI(+ve) 479 (M+H)
(vii) 3-[4-氯-2_({(35>3-曱基-4-[(4-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基) 苯基]丙酸
使用步骤(vi)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。
'HNMRCDsOD: 5 7,31 (2H, d)， 7.25. (1H, s)， 7.22-7.15 (4H, m), 4.26 (2H， s)， 3.77-3.62 (2H, m), 3.41 (2H， q), 3.11 (1H， t)， 2.88 (2H, t)， 2.8-2.55 (2H, m), 2.48 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.05 (1H, dd), 1.85 (1H, dd), 1.13-1.05 (3H, m)。
MS:ESI(+ve)415(M+H)
实施例6
3_[4-氯-2-({(35>3-曱基-4-[(3-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
丙酸
(i) 3-[4-氯-2-({(35>3-曱基-4-[(3-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯
基]丙酸曱酯
将实施例5步骤(v)的产物(400 mg)溶于DCM (5 ml)中，这之后加入 K2CO3 (520mg)的水(4ml)溶液。分批加入(3-曱基苯基)曱磺酰氯(307 mg)， 并搅拌2小时。反应混合物用水稀释，并用DCM(x3)萃取。将合并的有机 层洗涤(盐水)，干燥(MgS04)，然后减压浓缩，得到副标题化合物，产量 190 mg。
MS: ESI(+ve) 479 (M+H)
(ii) 3-[4-氯-2-({(35>3-曱基-4-[(3-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯 基]丙酸
使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。
&画R CD3OD: S 7.40 (1H， t), 7.42画7.38. (2H, m)， 7.3-7.2 (4H, m), 4.44-4.34 (3H, m), 4.19-4.09 (2H， m), 3.56 (1H, d), 3.43-3.27 (2H， m), 3.15 (1H， d)， 3.03-2.89 (3H, m), 2.83 (2H， t)， 2.78-2.75 (1H， m)， 2.36 (3H, s)， 1.3 (3H， d)。
MS: ESI(+ve) 465 (M+H)
实施例7
3-[4-氯-2-({(35)-3-曱基-4-[(2-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
丙酸
(i) 3-[4-氯-2-({(35>3-曱基-4-[(2-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯 基]丙酸曱酯
使用实施例5步骤(v)的产物和(2-曱基苯基)曱磺酰氯，通过实施例5步 骤(vi)的方法，制备该副标题化合物。 MS: ESI(+ve) 479 (M+H) (ii) 3-[4-氯-2-({(35)-3-曱基-4-[(2-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯 基]丙酸
使用步骤(i)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。
&雨R CD3OD: S 7.46 (1H， d), 7.44-7.34. (3H， m)， 7.3-7.19 (3H， m)， 4.45 (2H， s)， 4.37 (1H， d), 4.21-4.09 (2H, m)， 3.62 (1H， d)， 3.45 (1H, td), 3.36-3.29 (1H， m), 3.18 (1H， d)， 3.09 (1H, dd)， 3.04-2.89 (3H， m)， 2.83 (2H， t), 2.44 (3H, s) 1.34(3H，d)。 MS: APCI(+ve) 465 (M+H)
实施例8
(2- {[(35>3 -曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸
(i) [2-(溴曱基)苯基]乙酸乙酯
在0。C,将乙酰溴(lml)滴加到乙醇(10ml)中，然后搅拌5分钟。加 入3-异色满酮(0.56g)，然后使其达到室温，并搅拌16小时。溶剂减压蒸 发，得到副标题化合物，产量257mg。
&画R (CDC13) S 7.40 - 7.20 (4H， m), 4.60 (2H， s), 4.16 (2H, q), 3.79 (2H, s), 1.26 (3H，t)。
(ii) (2- {[(3Q-3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸 将[2-(溴曱基)苯基]乙酸乙酯(257 mg)、实施例2步骤(ii)的产物(266
mg)、乙醇(2 ml)和三乙胺(0.28 ml)装入烧瓶中，并在60 。C加热4小时， 然后冷却到室温，溶剂减压蒸发。将反应混合物分配在EtOAc和水之间。 对有机相干燥(MgS04)，然后减压浓缩。残余物通过SCX树脂纯化，得到 酯。该酯溶于THF (2 ml)和25 °/。NaOH (1 ml)的混合物中，然后在57 。C撹 拌1小时。将反应混合物冷却到室温，然后用乙酸(10ml)酸化，然后减压 浓缩。残余物通过RPHPLC纯化，得到标题化合物，为白色泡沫，产量59
'H画RDMSO-D6: 5 7.79 (2H, m)， 7.71-7.58. (3H, m)， 7.24-7.13 (4H， m) 3.98 (1H， s)， 3.72 (1H， d), 3.65 (1H, d)， 3.52 (1H, d), 3.41 (1H, d)， 3.33 (1H， m) 3.27 (1H, d), 3.05 (1H， dt), 2.56 (1H, m), 2.0 (1H, dd)， 1.8 (1H, td), 1.0 (3H, d)。
MS: APCI(-ve)387 (M-H)
实施例9
(4画氯-2- {[(35>3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌。秦-1 -基]曱基}苯基)乙酸
(i) 4-氯-l-(氯曱基)-2-碘苯
将硼烷(24 ml， 1 M的THF溶液)加入4-氯-2-碘苯曱酸(2.4 g)的THF (15ml)溶液中，并在50。C加热1小时，然后冷却到室温。反应混合物用曱 醇猝灭，然后减压浓缩(与曱醇共沸2次)，得到白色固体。该固体溶于DCM (20 ml)中，并加入DMF (1 ml)，随后滴加亚硫酰氯(0"3 ml),然后搅拌1 小时。溶剂减压蒸发，将残余物分配在乙醚和NaHC03水溶液之间，将有 机相分离，干燥(MgS04)，然后减压浓缩，得到副标题化合物，产量2.4g。 直接使用而不用表征。
(ii) (4-氯-2-碘苯基)乙酸
将来自步骤(i)的产物(2.4 g)溶于DMF (8 ml)中。加入氰化钠(0.81 g)， 将反应混合物在室温搅拌3小时。加入水，并形成固体，将其过滤。该固 体溶于KOH水溶液(2.65 g， 14 ml的水溶液)中，并在100 。C加热24小时， 然后使其冷却到室温。反应混合物用乙醚洗涤，然后酸化，并用EtOAc(x2) 萃取。对合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，然后减压浓缩，得到副标题化合 物，为黄色固体1.93 g。
iHNMR(CDCl3)S7.85(lH， d), 7.32 (1H, dd), 7.22 (1H， d)， 3.83 (2H, s)。
(iii) (4-氯-2-石典苯基)乙酸曱酯
将氯化三甲基硅烷(2 ml)加入来自步骤(ii)的产物(1.93 g)的MeOH (50 ml)溶液中，然后搅拌48小时。溶剂减压蒸发，残余物经硅胶色谱纯化(洗
脱液乙醚)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量1.93g
^NMRCDCl3:S7.84(lH，d)， 7.31(1H, dd)， 7.21 (1H, d), 3.78 (2H，s), 3.72 (3H, s)。
(iv) (4-氯-2-乙烯基苯基)乙酸曱酯
将来自步骤(iii)的产物(1.94 g),乙烯基三丁基锡(2.19 ml)，三苯基膦 四钯(0)(0J6g)和曱苯(10ml)装入烧瓶中，并在8S。C加热1小时，然后 在110。C加热16小时。使该反应混合物冷却到室温，溶剂减压蒸发。残余 物经硅胶色谱纯化(洗脱液0-5 %乙醚:己烷)，得到副标题化合物，为黄色 油状物，产量1.05g
'H雨R CDC13: S 7.48 (1H， d), 7.21 (1H， dd)， 7.14 (1H, d)， 6.86 (1H， dd)， 5.66(1H，dd), 5.39(1H,dd)， 3.68 (3H, s)， 3.66 (2H, s)。
(v) (4-氯-2-曱酰基苯基)乙酸曱酯
将7V-曱基-吗啉N-氧化物(0.7g)和四氧化锇(3ml， 50%的水溶液)加入 来自步骤(iv)的产物(1,05 g)在叔丁醇(29 ml), THF(9.7ml)和水(2.9 ml)的 混合物中。反应混合物搅拌1小时，然后倒入饱和NaHC03 (50 ml)水溶液 中，并用乙醚萃取(x3)。合并的有机萃取物干燥(MgS04)，然后减压浓缩， 得到副标题化合物，为黄色油状物，产量0.71g。
'H画R CDC13: S 10.07 (1H, s), 7.82 (1H， d)， 7.53 (1H, dd)， 7.26 (1H， d)， 4,02 (2H， s),3.71 (3H, s)。
(vi) (4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1-基]曱基}苯基)乙酸曱酯 将步骤(v)的产物(200 mg)、实施例3步骤(ii)的产物(330 mg)、 MgS04
(0.54 g)和无水THF (3 ml)装入烧瓶中，然后搅拌6小时。分批加入三乙酰 氧基硼氢化钠(0.57 g),并搅拌该混合物16小时，然后在2 M Na2C03和 EtOAc之间分配。对有机萃取物干燥(Na2S04)，并减压浓缩。残余物通过 SCX纯化(用MeCN， MeOH然后7 %NH3的MeOH溶液洗脱)。将含有的 产物级分合并，然后经硅胶色谱纯化(l:l乙醚:己烷)，得到副标题化合物， 为无色油状物，产量114mg。
& NMR CDC13: 5 7.81 (2H， d)， 7.54 (3H, m), 7.21 (2H， m)， 7.13 (1H， d)，
4.07 (1H， m)， 3.79 (1H, d), 3.32 (1H， d), 3.32 (1H， d)， 3.17 (1H， td), 2.63 (1H， d), 2.49 (1H, d), 2.18 (1H, dd)， 2.0 (1H, td), 1.11 (3H, d)。
(vii) (4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸 使用步骤(vi)的产物，通过实施例1步骤(viii)的方法，制备该标题化合物。
画R DMSO-D6: 5 7.79 (2H, d), 7.68 (1H, tt)， 7.61 (2H， m)， 7,28 (1H， s), 7.27 (1H， dd)， 7.22 (1H， d)， 3.98 (1H， m)， 3.70 (1H, d), 3.65 (1H， d), 3.53 (1H: d)， 3.32 (2H， m)， 3.06 (1H, dt), 2.56 (1H, d)， 2.48 (1H, d), 2.00 (1H, dd)， 1.83 (lH,dt)， 1.01 (3H, t)。
实施例10
{4-氯-2-[((35>3-曱基-4-{[4-(三氟曱基)苯基]乙酰基}-哌嗪-1-基)曱基] 苯基}乙酸
(i) 5-氯-2-(2-曱氧基-2-氧^乙基)苯曱酉交
将曱酸钠(0.66g)、 二异丙基乙基胺(1.12ml)、乙酸酐(0.61ml)和DMF (3.8ml)装入烧瓶中，然后搅拌l小时。加入来自实施例9步骤(iii)的产物(l g)， Pd2dba3 (75 mg)和氯化锂(412 mg)的DMF (7.6 ml)溶液，反应混合物在 80。C搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，然后用EtOAc稀释，并用 2MHCl(x3)洗涤。对EtOAc层干燥(Na2S04)，然后减压浓缩。残余物经硅 胶色谱纯化(洗脱液EtOAc)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量398 mg
iH謹RDMSO-D6: S 7.88 (1H, d), 7.62 (1H， dd), 7.41 (1H， d), 4.01 (2H, s), 3.58 (3H, s)。
(ii) [4-氯-2-(羟曱基)苯基]乙酸曱酯
在-0。C，将硼烷(1.7ml, 1 M的THF溶液)滴加到步骤(i)的产物(398 mg) 的THF (5 ml)溶液中，然后历时2小时使其达到室温。反应混合物用水猝灭，
酸化到pH3，并用EtOAc(x3)萃取。对合并的有机萃取物干燥(Na2S04)， 然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱液EtOAc)，得到副标题化合物， 为黄色油状物，产量335 mg
^画R CDC13: 5 7.43 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.17 (1H， d)， 4.65 (2H, s), 3.72 (2H, s)，3.71 (3H, s)。
(iii) (25>4-[5-氯-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)节基]-2-曱基哌嗪-1-羧酸叔丁
酯
在0。C，将曱磺酰氯(1.81 ml)加入步骤(ii)的产物(2.85 g)、三乙胺(3.72 ml) 的DCM(15ml)溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，然后稀释。有机相 用水洗涤，干燥(Na2S04)，然后减压浓缩。残余物经硅胶色语纯化(洗脱液 1:1乙醚/异己烷)，得到曱磺酸酯，为黄色油状物。该曱磺酸酯溶于DMF(7 ml)、先后加入K2C03 (0.94 g)和实施例5步骤(iii)的产物(1.37 g)，并在75 。C 加热4小时。使反应混合物冷却到室温，并分配在EtOAc和水之间。有机 层用水洗涤，干燥(Na2S04)，然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱 液3:7然后1:1乙醚/异己烷)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量1.51g。
'H丽RDMSO-D6: 5 7.37 (1H， d), 7.33 (1H, dd), 7.27 (1H， d), 4.09 (1H， m), 3.87 (1.4H， s), 3.67 (1H, d), 3.62 (3H, s)， 3.45 (1H, d), 3.35 (1H, d)， 3.33 (0.6H, s)， 2.89 (1H, dt), 2.58 (2H, m)， 2.08 (1H, dd), 1.87 (1H, dt), 1.40 (9H, s), 1.12 (3H, d)。
(iv) (4-氯-2-{[(35)-3-曱基-哌嗪-1-基]曱基}苯基)乙酸曱酯TFA盐
将TFA (10 ml)加入步骤(iii)的产物(1.51 g)的DCM (2 ml)溶液中，然后 搅拌2小时，然后减压浓缩，得到副标题化合物，为油状物，产量定量。 MS:ESI(+ve) 297(M+H)
(v) {4-氯-2-[((35>3-曱基-4-{[4-(三氟曱基)苯基]乙酰基}-哌嗪-1-基)曱 基]苯基}乙酸
将DMF (1滴)加入草酰氯(2当量)、[4-(三氟曱基)苯基]乙酸(0.14 g) 的DCM溶液中，然后搅拌1小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶于DCM
(1 ml)中,并滴加到剧烈搅拌的步骤(iv)的产物(0.25 g), DCM (3 ml)和3M K2C03(2ml)水溶液的溶液中。将反应混合物搅拌2天，然后用DCM(3ml) 和水稀释。将有^/L相分离，洗涤(lMNaOH),然后减压浓缩 [MS: ESI(+ve) 483 (M+H)]。残余物溶于THF(l ml)中。加入4NNaOH (1 ml)，将混合物剧 烈搅拌4小时，然后冷却到0。C，并用浓HC1 (0.6 ml)酸化。用EtOAc萃 取产物，并减压浓缩有机相，然后通过RPHPLC纯化，得到标题化合物， 为白色固体。
& NMR DMSO画D6: S 7.66 (2H, d)， 7.47 (2H, d), 7.36 (1H， s), 7.27 (2H, m), 4.43 (1H， s), 3.96 (1H， s)， 3.85 (1H， d), 3.79 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.70 (1H， d)， 3.52 (1H, s), 3.44 (1H， d)， 3.08 (1H, m)， 2.73 (1H， d), 2.63 (1H, td)， 2.14 (1H, dd)， 1.95 (1H， td)， 1.20 (3H， d)。
MS: APCI(誦ve) 435(M-H)
4吏用实施例10步骤(v)的产物和合适的酸或》黄酰氯，通过实施例10步 骤(v)的方法，合成实施例11-14。-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
乙酸
'H画R DMSO-D6: S 7.36 (1H, s), 7.27 (2H, s), 7.16 (2H, d), 6.88 (2H， d) 4.41 (1H， s), 3.95 (1H， s), 3.77 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.65 (1H， d), 3.59 (1H, d), 3.48 (1H， d), 3.42 (1H， d), 3.02 (1H, t), 2.70 (1H, d)， 2.61 (1H, d), 2.10 (1H， d), 1.91 (lH,t), 1.16 (3H, d)。
MS: APCI(-ve) 429(M画H)
实施例12-3-曱基-哌嗪-1 -基}曱基)苯基]
乙酸
实施例11
'HNMRDMSO-D6: S 7.38 (1H， s)， 7.36 - 7.26 (3H, m), 7.09 (1H, dt), 7.00 (1H, tdd), 4.41 (1H， s)， 3.96 (1H， m)， 3.79 (1H, d), 3.73 (1H, d), 3.69 (2H, s), 3.51 (1H, d), 3,45 (1H, d)， 3.10 (1H, m), 2.74 (1H， d)， 2,65 (1H, td)， 2.18 (1H， dd)， 1.99 (1H, td), 1.23 (3H, d)。
MS: APCI(-ve) 435(M-H)
实施例13-3-甲基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
乙酸<formula>formula see original document page 46</formula>
'H丽R DMSO-D6: S 7.37 (1H, s), 7.33 - 7.22 (4H， m), 7.08 (1H, m), 4.41 (1H， s)， 3.96 (1H， s)， 3.78 (1H, d), 3.72 (1H, d), 3.74 (1H, d), 3.68 (1H, d), 3.49 (1H, d)， 3.43 (1H， d), 3.05 (1H, t), 2.72 (1H， d)， 2.63 (1H, td)， 2.13 (1H， dd), 1.94 (1H， td), 1.19(3H, d)。
MS: APCI(-ve) 435(M邻
实施例14
(2- {[(35>4-(节基磺酰基)-3 -曱基-哌嗪-1 -基]曱基} -4-氯苯基)乙酸<formula>formula see original document page 46</formula>
'H NMR DMSO-D6: S 7.46 - 7.33 (6H， m), 7.27 (2H, m), 4.39 (1H， d), 4.33 (1H, d), 3.83 (1H， m), 3.76 (1H， d)， 3.70 (1H, d), 3.47 (1H， d), 3.42 (1H, d), 3.32 (1H, dt), 3.13 (1H, td), 2.60 (1H， d), 2.51 (1H， m)， 2.17 (1H, dd), 2.00 (1H, td)，
1.22 (3H， d)。
MS:APCI(-ve) 435(M-H)
实施例15-3-曱基-哌溱-1-基}曱基)苯基]乙酸
o
HO
CI ■ 0
CI
(i) (35>4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-曱基哌。秦-1 -羧酸叔丁酯
使用实施例2步骤(i)的产物和(4-氯)苯基乙酰氯，通过实施例4步骤(i) 的方法，制备副标题化合物。
画R CDCb: 5 7.3 (2H, d), 7.22-7.13 (2H， m), 4.85-4.36 (1H， m)， 4.08-3.15 (6H, m)， 3.01-2.55 (2H， m)， 1.45 (9H, s)， 1.13 (3H, d)。
(ii) [4-氯-2-({(35>4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
乙酸
将来自实施例10步骤(ii)的曱磺酸酯(300 mg)、步骤(i)的产物(275 mg)、 K2C03 (256 mg)和DMF (3 ml)装入烧瓶中，然后在60 °C加热3小时。使反 应混合物冷却到室温，并分配在EtOAc和水之间。将有才几层分离，用盐水 洗涤，干燥(MgS04),并减压浓缩。残余物通过SCX(洗脱液EtOAc, MeCN， MeOH然后NH3艇eOH)进行纯化。含有产物的级分减压浓缩，残余物经硅 胶色语纯化(洗脱液:乙醚)，得到副标题化合物，为黄色油状物，产量1.51 g。
MS: ESI(+ve) 449(M+H)
(iii) [4-氯-2-({(35>4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
乙酸
来自步骤(ii)的产物溶于THF (3 ml)和25 %NaOH(3 ml)的混合物中，然 后在50。C搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸(10ml)酸化， 然后减压浓缩。残余物通过RPHPLC纯化，得到标题化合物，产量90mg。
& NMR DMSO-D6: 5 7.31 (3H, m)， 7.24 (4H， m)， 4.37 (1H， s), 3.90 (1H,
s), 3.72 (1H， d)， 3.69 (1H, d)， 3.66 (1H， d), 3.63 (1H， d), 3.45 (1H, d), 3.39 (1H， d), 3.01 (1H， m)， 2.67 (1H, d), 2.58 (1H, d), 2.08 (1H， dd), 1.89 (1H, td)， 1.14 (3H， d)。
MS: APCI(隱ve) 433 CM邻
实施例16
(4-氯-2- {[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸
(i) (4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-l-基]曱基}苯基)乙酸曱
酯
将0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-A^V,iV',-四曱基铋六氟磷酸盐(HATU) (0.28g)加入实施例10步骤(iv)的产物(100mg)、苯基乙酸(102 mg)、 hunigs 石咸(0.26 ml)、 DCM (2 ml)和NMP (2 ml)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌2 小时，然后用水稀释，用EtOAc(x2)萃取。合并的有机萃取物用NaHC03 水溶液洗涤，干燥(Na2S04),然后减压浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(洗脱 液8:2乙醚/异己烷)，得到副标题化合物-使用粗产物
MS:ESI(+ve)415(M+H)
(ii) (4-氯-2-{[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸 使用步骤(i)的产物，通过实施例1 (viii)的方法，制备标题化合物。
& NMR DMSO画D6: S 7.30隱7.16 (8H, m), 4.38 (1H， s), 4.05 - 3.38 (7H, m), 3.01 (1H, s), 2.68 (1H, d), 2.57 (1H, d), 2.06 (1H, dd), 1.89 (1H， m)， 1.13 (3H, d)。
MS: APCI(-ve) 401(M邻
实施例17-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙酸
(i) [4-氯-2_({(35)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙 酸曱酯
使用实施例10步骤(iv)的产物，通过实施例16步骤(i)的方法，制备副 标题化合物。
(ii) [4-氯-2-({(35)-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
乙酸
使用步骤(i)的产物，通过实施例1 (viii)的方法，制备标题化合物。 画R DMSO-D6: S 7.29 - 6.95 (7H， m)， 4.36 (1H, s), 4.03 - 3.22 (7H， m), 3.04 (1H, s)， 2.71 (1H， d), 2.59 (1H, d), 2.06 (1H, dd)， 1.90 (1H, td)， 1.15 (3H, d)。
MS: APCI(-ve) 419(M邻
实施例18<formula>formula see original document page 49</formula>-哌溱-1-基}曱基)苯基]乙酸
i) (3S)-3-乙基-l-(苯基曱基)-2，5-哌。秦二酮
在0 。C，向DCC (5.07 g)的DCM (140 ml)溶液中加入iV-BOC-L-a-氨基 丁酸(5g),随后滴加7V-千基甘氨酸乙酯(4.6 mL)。所得的溶液在0。C搅拌 2小时，然后在室温搅拌l小时，过滤并浓缩，得到油状物。将其溶于DCM (lOOmL)和TFA(lOOml)中，然后搅拌1小时。将溶液减压浓缩。将残余物 在饱和NaHC03水溶液(125 ml)和EtOAc (125 ml)中搅拌6小时。将有机层 分离，干燥(Na2S04)，并浓缩，得到副标题化合物，为白色固体。(5.68 g)。
]H画R (CDC13) S 7.37 - 7.31 (3H， m), 7.26 (2H， m), 6.80 (1H, s), 4.70 (1H， d), 4.50 (1H, d)， 4.05 (1H， s)， 3.87 (1H， d), 3.80 (1H, d), 1.93 (2H， m), 0.98
(3H, t)。
ii) (3S)-3-乙基-l-(苯基曱基)-哌嗪
在0 。C，向实施例69步骤a)的产物(5.68 g)的THF (30 ml)溶液中滴加 LAH (100 ml ， 1 .OM的THF溶液)。所得的溶液在回流加热过夜。将反应混 合物冷却到室温，并依次小心地加入水(3.8ml), 15。/。NaOH水溶液(3.8 ml) 和水(11.4ml)以猝灭反应。将生成的溶液用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。 残余物用EtOAc(3 x 100ml)洗涤，并对合并的有机层进行真空浓缩。将粗 产物溶于DCM中，经硅藻土过滤，并将溶剂真空除去，得到副标题产物， 为黄色油状物(4.74 g)。
&画R (CDC13) 5 7.41 - 7.19 (5H, m)， 3.53 (1H， d), 3.46 (1H， d)， 2.99 -2.61 (5H, m), 2.01 (1H， dt), 1.69 (1H， t)， 1.35 (2H,五重峰)，0.90 (3H， t)。
iii) (2S)-2-乙基-4-(苯基曱基)-l-哌嗪羧酸l，l-二曱基乙基酯
向来自实施例69步骤b)的产物(4.74 g)的DCM (150 ml)溶液中加入 (BOC)20(5.52g),并将反应混合物在室温搅拌48小时。对反应混合物进行 减压浓缩。粗产物经色谱(硅胶，0-10。/。EtOAc/异己烷作为洗脱液)纯化，得 到副标题化合物，为无色油状物(6.09g)。
&画R (CDC13) S 7.33 - 7.22 (5H, m), 3.89 (2H, m), 3.53 (1H， d)， 3.38 (1H, d), 3.04 (1H, t)， 2.71 (2H, dd), 2.02 (2H, ddd), 1.83 (1H， m), 1.64 (1H， m)， 1.45 (9H, s)， 0.80 (3H, t)。
iv) (2S)-2-乙基-1 -哌溱羧酸1 ， 1 -二曱基乙基酯
将来自实施例69步骤c)的产物(6.09 g)和10°/。 Pd/C (1.14 g)的EtOH (85 mL)溶液在3.8巴压力下氢化16小时。反应混合物经石圭藻土过滤，对滤液 进行真空浓缩，得到副标题化合物，为油状物(3.65g)。
& NMR (CDC13) S 3.87 (2H, m)， 2.87 (4H， m), 2.68 (1H, td)， 1.76 (1H, m), 1.59 (1H, m), 1.46 (9H, s)， 0.89 (3H， t)。
v) (25>4-[5-氯-2-(2-曱氧基-2-氧代乙基)苄基]-2-乙基哌嗪-l-羧酸叔丁
酯
使用实施例10步骤(ii)的产物和步骤(iv)的产物，通过实施例10步骤(iii) 的方法，制备副标题化合物。
^薩RDMSO-D6: 5 7.33 (1H, d), 7.30 (1H， dd)， 7.25 (1H， d), 3.83 (2H， s), 3.71 (1H， d)， 3.60 (3H, s), 3.42 (1H， d)， 3.31 (1H, m), 2.81 (2H, m), 2.63 (1H， d)， 2.57 (1H， d)， 1.99 (1H， dd)， 1.85 (1H, td)， 1.63 (1H， m), 1.53 (1H, m)， 1.38 (9H, s), 0,73 (3H, t)。
vi) (4_氯-2-{[(35>3-乙基-哌嗪-l-基]曱基}苯基)乙酸曱酯.三氟乙酸盐 使用步骤(v)的产物，通过实施例10步骤(iv)的方法，制备副标题化合物。
vii) [4-氯-2-({(35>3-乙基-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基]
乙酸
使用步骤(vi)的产物和4-氟苯基乙酰氯，通过实施例2步骤(ii)的方法和 实施例1步骤(viii)的方法，制备标题化合物。
& NMR DMSO隱D6 (90 。C) :S 7.35 (1H， s), 7.27 (4H， m), 7.11 (2H, t), 4.06 (2H, m), 3.78 - 3.64 (4H， m), 3.47 (1H， d), 3.42 (1H, d)， 3.00 (1H， s)， 2.71 (2H, m), 2.02 (1H， dd)， 1.92 (1H, td)， 1.67 (2H, m), 0.74 (3H, t)。
MS: APCI(-ve) 431(M画H)
实施例19-3-乙基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙酸
使用步骤实施例18步骤(vi)的产物和4-氯苯基乙酰氯，通过实施例2 步骤(ii)的方法和实施例1步骤(viii)的方法，制备标题化合物。
& NMR DMSO-D6 (90 。C) :5 7.39 - 7.20 (7H， m)， 3.89 - 2.84 (5H， m), 3.75 (1H， d), 3.67 (1H, d)， 3.64 (1H, d)， 3.58 (1H, d), 2.73 (2H, d), 2.02 (1H， dd), 1.96 (1H, dd), 1.69 (2H, m), 0.75 (3H, t)。 MS: APCI(-ve) 447(M邻 实施例20
2-(2-U(3S)-4-(千基磺酰基)-3-曱基-哌嗪-l-基]曱基)4-氯苯基)-N-(曱基 磺酰基)乙酰胺
将实施例15步骤(iii)的产物(50 mg)吸收在DCM (1 ml)中，加入曱磺酰 胺(13 mg)和PyBOP (89 mg)，随后加入Hunigs i威(0.06 ml)。混合物在室温撹 拌16小时，然后减压蒸发，残余物通过RPHPLC纯化。对所得的级分进行 减压蒸发，并通过SCX树脂(用曱醇，然后用7N氨的曱醇溶液进行洗脱)。 对碱性级分进行减压蒸发，得到白色固体(13mg)。
& NMR DMSO-D6: S 42-7.34 (5H, m)， 7.31 (1H, d)， 7.24 (1H, dd), 7.19 (1H, d) 4.41 (1H， d)， 4.35 (1H, d), 3.77 (1H， m)， 3.62 (1H， d)， 3.53 (1H, d), 3.41 (2H, s)， 3.12 (2H, m), 2.94 (3H， s), 2.60 (1H， d), 2.46 (1H, d)， 2.07 (1H, dd), 1.95 (lH，dt)， 1.18(3H， d)。
MS: APCI(+ve) 514 (M+H)。
药理学数据 配体结合测定PGD2购自Perkin Elmer Life Sciences,其比活性为100-210Ci/mmol。 所有其它化学物质都为分析级的。
表达rhCRTh2/Ga16的HEK细胞按常规供养在DMEM中，所述DMEM 含有10。/。胎牛血清(HyClone)、 lmg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1%非 必需氨基酸。为了进行膜制备，使粘连转染的HEK细胞在两层组织培养工 厂(Fisher,目录号为TKT-170-070E)中生长至融合。在培养的最后18小时， 添加500mM 丁酸钠诱导受体表达的最高水平。粘连细胞用磷酸盐缓冲液 (PBS， 50ml/细胞工厂)洗涤一次，然后向每细胞工厂添加50ml冰冷的膜匀化 緩冲液[20mMHEPES(pH7.4)、 O.lmM二硫苏糖醇、lmMEDTA、 O.lmM苯 基曱基磺酰氟和100|ag/ml杆菌肽]使细胞分开。在4°C以220xg离心10分 钟，使细胞沉淀，将沉淀物重新悬浮于一半原始体积的新鲜膜匀化緩冲液 中，然后利用Polytron勾浆器进行破碎(2x20秒)，将试管始终保持在水中。 在4°C以220xg离心10分钟除去未破碎的细胞，然后使膜级分在4°C以 90000xg离心30分钟沉淀。就每细胞工厂而言，将最终的沉淀重新悬浮在 4ml的膜匀化緩冲液中，然后测量蛋白质含量。将膜以合适等分试样的形式 贮存在-80。C温度。
所有测定都是在Coming透明白底96孑L NBS板(Fisher)中进行的。测 定前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂覆到SPAPVT WGA珠子(Amersham) 上。为了进行涂覆，将膜与珠子(通常为25吗膜蛋白/mg珠子)在4°C孵育 过夜，同时恒速搅拌。最佳涂覆浓度取决于每批膜。离心(在4°C以800xg 离心7分钟)使珠子沉积，用测定緩沖液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯 化镁)洗涤一次，最后将其重新悬浮在测定緩沖液中，珠子浓度为10mg/ml。
每份测定都含有20^1的6.25nM [3H]PGD2、 20|ul膜饱和的SPA珠子(二 者都在测定缓沖液中)和10|al的化合物溶液或13,14-二氢-15-酮基前列腺素 D2(DK-PGD2,用于确定非特异性结合，Cayman Chemical Company)。
将化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，然后在相同的溶剂中稀释至100x 所需最终浓度。添加测定緩沖液，使DMSO的最终浓度为10%(化合物浓度 现在为10x所需最终浓度)，此为加至测定板中的溶液。将测定板在室温孵 育2小时，然后在WallacMicrobeta液体闪烁计数器上计数(l分钟/孔)。
式(I)化合物具有小于(〈)10jiM的ICso值。
具体而言，实施例4化合物的pICso值为7.1，实施例9化合物的pIC50 值为7.85,实施例12化合物的pIC5o值为8.1。
权利要求
1.式(I)化合物或其羧酸生物电子等排体或其药学上可接受的盐其中V为CR1R2、CR1R2-CR1R2，或者V为S(O)nCR1R2，其中n为0、1或2、NR11CR1R2、CCR1R2、CR1R2C或CR1CR2；R1和R2独立地表示氢原子、卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、C3-C7环烷基、NR9R10、OR8和S(O)nR7，其中n为0、1或2；或者R1和R2一起可形成3-8元环，所述环任选地含有一个或多个选自O、S和NR11的原子，且所述环本身任选地被一个或多个C1-C3烷基或卤素取代；W为氢、卤素、氰基、硝基、SO2R7、SO2NR9R10、OR8或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、OR8、NR7R8和S(O)nR5，其中n为0、1或2；R3为一个或多个独立选自下述的取代基氢、卤素、CN、硝基、SO2R7、OR8、SR7、SOR7、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NR11SO2R7、NR11CO2R7、NR11COR7或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、OR8、NR9R10和S(O)nR7，其中n为0、1或2；X表示化学键，或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、OR6、NR7R8和S(O)nR5，其中n为0、1或2；Y表示下述类型的二胺其中R4和R5独立地表示氢、SO2R7、C(O)R7、CO2R7和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代芳基、杂芳基、卤素、OR8、NR9R10和S(O)nR7，其中n为0、1或2；或者R4和R5连接在一起或者R4和R5之一连接到P或Q上形成具有1或2个环氮原子的饱和3-10元杂环；P和Q独立表示C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代(＝O)、卤素、OR8NR9R10和S(O)nR7，其中n为0、1或2、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基(所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、OR8、NR9R10、CONR9R10和S(O)nR7，其中n为0、1或2)；Z表示化学键、(CR12)n-C(O)、(CR12)n-S(O)n、C(O)(CR12)n、S(O)2(CR12)n或S(O)2N(CR12)n，其中n＝0、1或2；HET表示芳基或杂芳基；R6表示一个或多个独立选自下述的取代基氢、卤素、CN、硝基、COR7、CO2R8、SO2R7、OR8、SR8、SOR7、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NR8SO2R7、NR8CO2R8、NR8COR7、NR8CONR9R10、NR8SO2NR9R10、芳基、杂芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、C3-C7环烷基、CN、OR8、NR9R10、S(O)nR7，其中n为0、1或2、CONR9R10、NR8COR7、SO2NR9R10和NR8SO2R7；R7表示C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基均任选地被卤素原子、OR8、NR14R15所取代；R8表示氢、C1-C6烷基、芳基或杂芳基，所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基均任选地被卤素原子、OR8、NR14R15所取代；R9和R10独立地表示氢、C3-C7环烷基或C1-6烷基，所述C3-C7环烷基和C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、C3-C7环烷基、OR6和NR14R15、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR6COR7、SO2NR7R8和NR6SO2R5；或者R9和R10与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，所述环任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR13的原子，且所述环本身任选地被卤素或C1-3烷基取代；R11表示氢原子、C(O)R9、C1-C6烷基、芳基或杂芳基(所述C1-C6烷基、芳基或杂芳基可任选地被卤素取代)；R12表示一个或多个选自下述的取代基氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代卤素、C3-C7环烷基、NR14R15、OR8、S(O)nR7(其中n为0、1或2)；R13表示氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、COYC1-C4烷基，其中Y为O或NR7；以及R14和R15独立地表示氢、C1-4烷基，或者R14和R15与它们连接的氮原子一起可形成饱和的3-8元杂环，该环任选地含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)、NR13的原子，且所述环本身任选地被卤素或C1-3烷基取代。
2. 权利要求1的化合物，其中V为CR'R2、 CRiR2-CR1112、 CCR1112或cWRt
3. 权利要求1或2的化合物，其中W为氢、卣素或CF3。
4. 权利要求1至3任一项的化合物，其中W和I^为氢。
5. 权利要求1至4任一项的化合物，其中RS为氢。
6. 权利要求1至5任一项的化合物，其中X为CH2。
7. 权利要求1至6任一项的化合物，其中基团Z为S02、 S02CH2或 C(0)CH2。
8. 权利要求1至7任一项的化合物，其中基团Y与其所连接的2个 氮原子一起形成4-7元饱和环，所述4-7元饱和环任选地被C,4烷基所取代。
9. 权利要求1至8任一项的化合物，其中所述羧酸生物电子等排体是 式(XI)至(XV)的基团<formula>formula see original document page 4</formula> (xi) (xn)(xm) (xiv) xv)。
10.权利要求1至5任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自3-(2- {[4-(千基磺酰基)-哌嗪-1 -基]甲基} -4-氯苯基)丙酸钠； 3-(2-{[(35)-4-(千基磺酰基)-3-曱基-哌。秦-1-基]曱基}-4-氯苯基)丙酸； 3-(4-氯-2- {[(35>3-曱基-4-(苯磺酰基)-哌。秦-1 -基]曱基}苯基)丙酸钠； 3-(4-氯-2- {[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)丙酸； 3-[4-氯-2-({(35>3-曱基-4-[(4-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基]丙酸；3_[4_氯_2_({(35>3-曱基-4-[(3-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 丙酸；3-[4-氯-2-({(35>3-曱基4-[(2-曱基苄基)磺酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 丙酸；O {[(35>3-曱基-4_(苯磺酰基)-哌溱-1 -基]曱基}苯基)乙酸； (4陽氯_2- {[(35>3 -曱基-4-(苯磺酰基)-哌。秦-1 -基]曱基}苯基)乙酸； {4-氯-2-[((35>3-曱基-4-{[4-(三氟曱基)苯基]乙酰基卜哌嗪-l-基)曱基] 苯基}乙酸；[4-氯-2-({(3。-4-[(4-曱氧基苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1 -基}曱基)苯基] 乙酸；[4-氯-2_({(35)-4-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 乙酸；[4-氯-2_({(35>4-[(3， 4-二氟苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基] 乙酸；(2-{[(35>4-(卡基磺酰基)-3-曱基-哌。秦-1-基]曱基}-4-氯苯基)乙酸； [4-氯-2-({(35>4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙酸；(4-氯-2- {[(35>3-曱基-4-(苯基乙酰基)-哌嗪-1 -基]曱基}苯基)乙酸； [4-氯-2-({(35>4-[(4-氟苯基)乙酰基]-3-曱基-哌嗪-l-基}曱基)苯基]乙酸；[4-氯-2-({(35)-3-乙基-4-[(4-氟苯基)乙酰基]-哌嗪-1-基}曱基)苯基]乙酸；[4-氯-2-(((35)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]-3-乙基-哌。秦-l-基)曱基)苯基]乙酸；2-(2-([(3S)-4-(千基磺酰基)-3-曱基-哌嗪-l-基]曱基)-4-氯苯基)-N-(曱基 磺酰基)乙酰胺。
11. 权利要求1至IO任一项的式(I)化合物，其用于治疗。
12. 治疗由前列腺素介导的疾病的方法，包含对患者给药治疗有效量 的权利要求1至10所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13. 治疗由前列腺素D2介导的疾病的方法，包含对患者给药治疗有效 量的权利要求1至IO所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
14. 治疗患有呼吸系统疾病，例如哮喘和鼻炎的患者或者面临呼吸系 统疾病，例如译喘和鼻炎危险的患者的方法，包含对患者给药治疗有效量 的权利要求1至IO所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化 物。
全文摘要
本发明涉及取代的芳基酸，它们是用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物，含有它们的药物组合物，和它们的制备方法。
文档编号C07D295/00GK101356164SQ200680050571
公开日2009年1月28日 申请日期2006年11月1日 优先权日2005年11月5日
发明者蒂莫西·卢克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司