用作dpp-iv抑制剂的稠合杂环化合物的制作方法

专利名称：用作dpp-iv抑制剂的稠合杂环化合物的制作方法
专利说明用作DPP-IV抑制剂的稠合杂环化合物 发明领域 本发明涉及化合物及其在治疗中的应用。

背景技术：
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种可以从通常在倒数第二位的位置上含有脯氨酸残基的肽链裂解N-末端二肽的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV作为II型膜内在蛋白在哺乳动物组织中广泛表达。蛋白酶在肠、肝、肾近端小管、前列腺、黄体的分化的上皮细胞表面以及白细胞亚群诸如淋巴细胞和巨噬细胞上表达。在血清中可发现酶的可溶形式，其在结构和功能上与酶的膜结合形式相同但缺少疏水性跨膜结构域。
DPP-IV具有许多生理学上相关的底物，包括趋化因子(例如嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞衍生的趋化因子)、神经肽(例如神经肽Y和P物质)、血管活性肽和肠促胰岛素(例如GLP-1和GIP)。GLP-1(高血糖素类多肽-1)是在末梢小肠的L细胞内因响应摄取的营养物而产生的激素。结合在各种组织上的GLP-1受体刺激胰岛素基因的表达、生物合成和葡萄糖依赖型胰岛素分泌，抑制高血糖素的分泌，促进饱食感，减慢胃的排空并促进胰腺β细胞的生长。
尽管DPP-IV在哺乳动物系统中的生物学作用还没有完全地建立，但是可以相信它在神经肽的代谢、T-细胞的活化、癌细胞附着到内皮上以及HIV进入淋巴细胞的过程中起着重要作用。还发现，DPP-IV与灭活高血糖类多肽-1(GLP-1)有关。由于GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激剂并且对葡萄糖处置具有直接的有益效果，因此DPP-IV抑制作用似乎代表了用于治疗例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的有吸引力的方法。
DPP-IV还表明在免疫应答中也起部分作用。通过T-CD4+淋巴细胞的表达(在此它与抗原CD26是同义的)，DPP-IV在移植排斥的机理中起着重要作用(Transplantation 1997，63(10)，1495-500)。通过允许免疫应答的更多选择性抑制，对DPP-IV的抑制代表了一种在移植患者中预防移植排斥的极有前景的方法。
DPP-IV的抑制剂记载于WO-A-02/068420、WO-A-04/018468、WO-A-04/111051、EP-A-1338595、WO-A-03/104229、WO-A-04/050656、WO-A-04/048379、WO-A-04/096806、WO-A-05/021550、WO-A-04/108730、WO-A-03/004496、WO-A-03/024965和WO-A-04/033455中。
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发明概述 本发明的第一方面是式(I)化合物或其可药用盐或前药:
其中 X是-CH＝且Y是＝N-；或X是-C(O)-且Y是-N(R3)-； R1、R2和R3彼此独立地是氢、-W-烃基或-W-杂环基，它们中的任一个尤其是在烃基或杂环基部分任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各W独立地是键或具有1至8个链中原子并且选自下列的连接基:例如-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)m-、-NRa-、亚碳环基(例如亚环丙基)、亚杂环基；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；及其化学上适当的组合；并且其中的各Ra独立地是氢、羟基或任选地被-O-或-NH-连接基中断的烃基； R4是氢或拉电子基团，例如-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-S(O)mR8或-CH2OR10； R5是式(i)的基团:
其中 Q是键或包含1、2或3个任选地被1、2、3、4或5个R12取代的链中碳原子的亚烷基；并且 Rw、Rx、Ry和Rz彼此独立地是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基； 或Rw、Rx、Ry和Rz中的两个一起形成包含1、2、3、4、5或6个链中碳原子的亚烷基桥，所述的桥任选地被1、2、3、4或5个R12取代；并且另外两个各自是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基； R8和R9彼此独立地是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂环基； R10是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个选自R11和R12的取代基所取代； R11是芳基或杂芳基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代； 各R12彼此独立地选自: (i)选自羟基、卤素、氨基和-CN的官能团； (ii)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被1、2、3、4或5个卤素取代的烷基； (iii)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被所述官能团(i)中的一个或两个所取代的烷基； (iv)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被1、2、3、4或5个卤素取代的烷氧基；和 (v)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被所述官能团(i)中的一个或两个所取代的烷氧基； 或者连接到相同碳原子上的两个R12形成氧代(即，与所连接的碳原子一起形成羰基)；并且 m是0、1或2。
本发明包括如下化合物及其可药用盐和前药:其中，尤其是当R5不是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的高哌嗪基时，应用下列条件中的至少两个: (i) R1选自C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，它们中的任一个任选地被1、2、3、4或5个选自R12、碳环基和杂环基的取代基所取代；或R1是碳环基或杂环基，它们中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R12所取代； (ii) R2是-W-烃基或-W-杂环基，它们中的任一个任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中W是连接基；和 (iii) R4是氰基。
本发明的另一个方面是用于治疗用途的本发明化合物。
本发明的另一个方面是包含本发明化合物和任选的可药用稀释剂或载体的药物制剂。
本发明的另一个方面是包含本发明化合物和治疗剂的产品；其为用于同时、分开或依次用于治疗的组合制剂的形式。
本发明的另一方面是本发明化合物在生产用于治疗或预防选自下列的疾病或病症的药物中的用途:非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植、降钙素-骨质疏松、心脏衰竭、葡萄糖代谢受损或糖耐量受损、神经变性疾病、心血管或肾的疾病以及神经变性或认知障碍。
本发明的另一方面是本发明化合物在生产用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱外科手术后的分解代谢变化或对应激的激素响应、减少心肌梗塞后的死亡率和发病率、调节高血脂或相关病症或降低VLDL、LDL或Lp(a)水平的药物中的用途。
本发明的另一方面是治疗或预防患者的疾病或病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物可以以不同的形式存在，例如游离酸、游离碱、酯类和其它前药、盐和互变异构体，并且所述的公开包括该化合物的所有变体形式。
可以理解，本发明具体包括单独的或示例性化合物的变体，或其中一个或多个基团被本申请所述的替代物所取代的化合物种类。
保护范围包括含有或声称含有本发明化合物的假的或欺骗性产物，不管它们实际上是否含有该化合物，并且不管是否以治疗有效量含有任何该化合物。因此包括在保护范围内的是包括说明书或指示该包装含有本发明的物质或药物制剂的说明的包装和包含或声称包含该制剂或物质的产品。
在该说明书的整个说明书和权利要求书中，单数包括复数形式，除非在上下文中另有要求。尤其是在使用不定冠词的情况下，应该将说明书理解成该说明书包括复数以及单数形式，除非上下文另有要求。
与本发明的特定方面、实施方案或实施例相关的所述的特征、成分、特点、化合物、化学部分或基团应理解成可应用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非不能适用。
在该说明书的整个说明书和权利要求书中，单词“包含”和“含有”以及该词的变体例如“包括”是指“包括但不限于”，其不想排除也并不排除其它基团、添加剂、组分、成分或步骤。
本发明的更多方面和实施方案在下面的说明书和权利要求书中有所描述。
各种实施方案的描述 下列术语和缩写词用于本说明书中: 烃基 本文所用的术语“烃基”包括仅由氢和碳原子组成的部分；该部分可包含脂肪族和/或芳香族部分。环烃基由此包括饱和或不饱和的环状烃基。该部分可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳原子。烃基的实例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；被芳基(例如苯基)或被环烷基取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。
碳环基 本文所用的术语“碳环基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和(例如环烷基)或不饱和(例如芳基)环部分。尤其是碳环基包括3-至10-元环或环系，尤其是5-或6-元环，它们可以是饱和或不饱和的。碳环部分例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、甘菊环基、茚基、蒽基等。
杂环基 本文所用的术语“杂环基”包括饱和(例如杂环烷基)或不饱和(例如杂芳基)的具有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的杂环部分，所述环原子中的至少一个选自氮、氧、磷和硫。该术语包括基团诸如吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基(例如哌啶-1-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、丫啶基、氮嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基等。
烷基 本文所用的术语“烷基”和“C1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基部分。这些术语包括基团诸如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等。在一类实施方案中，烷基具有1、2、3或4个碳原子。
链烯基 本发明所用的术语“链烯基”和“C2-6链烯基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子并且还具有适当时候的具有E或Z立体化学的至少一个双键的直链或支链烷基部分。这些术语包括基团诸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等。
炔基 本文所用的术语“炔基”和“C2-6炔基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个三键的直链或支链烷基部分。这些术语包括基团诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等。
烷氧基 本文所用的术语“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基是直链或支链的并且包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。这些术语包括基团诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
环烷基 本文所用的术语“环烷基”包括具有3、4、5或6个碳原子的脂环族部分。该基团可以是多环体系。通常环烷基是单环的。该术语包括基团诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
芳基 本文所用的术语“芳基”包括含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳环体系。该基团通常是苯基，但也可以是具有两个或多个环、其中至少一个是芳环的多环体系。该术语包括基团诸如苯基、萘基、芴基等。
杂环烷基 本文所用的术语“杂环烷基”包括具有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和杂环部分。该基团可以是多环环系，但通常是单环的。该术语包括基团诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉里西啶基(quinolizidinyl)等。
杂芳基 本文所用的术语“杂芳基”包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子、其中至少一个选自氮、氧和硫的芳香族环系。该基团可以是具有两个或多个环、其中至少一个是芳环的多环体系，但更常见的是单环的。该术语包括基团诸如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、2，3-二氮杂萘基、2H-色烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等。
卤素 本文所用的术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。在特定的一类实施方案中，卤素是F或Cl，其中F是更常见的。
应该意识到，本文所述的直链有机部分可包含例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，同时环状部分可包含具有4、5、6、7或8(例如5、6或7)个环原子的单环，或者可包含稠环，其中每个环均具有4、5、6、7或8(例如5、6或7)个环原子。
取代的 本文在提及基团时所用的术语“取代的”是指相应基团中的一个或多个氢原子、特别是最多5个、更优选1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数目的所述取代基所取代。当取代基是卤素、尤其是氟时，原则上任何数目的氢都可被取代。
当然，可以理解，取代基仅仅在它们是化学可能的位置上，本领域技术人员能够确定(从实验上或理论上)是否可能进行特定的取代而无需过多的努力。例如，具有游离氢的氨基或羟基如果结合到具有不饱和(例如烯属)键的碳原子上的话可能是不稳定的。另外，当然可以理解，本文所述的取代基它们自己可以被任何取代基所取代，进行上述限制得到适当的取代，如本领域技术人员所认识到的那样。
本文所用的术语“可药用的”是指在合理的医学判断范围内适宜用于与人或动物的组织相接触而没有过量毒性、刺激、过敏性反应或其它问题或并发症，并且具有合理的利益/风险比率的化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文所用的术语“拉电子基团”是指其电负性大于氢原子的任何原子或基团(即，如鲍林标度所定义)。拉电子基团的实例包括卤素(例如溴、氟、氯和碘)；硝基、羧基(包括酯化的羧基)、C2-6链烯基、C2-6炔基、甲酰基、羧基酰氨基、磺酰基、芳基、季铵、卤代烷基(例如三氟甲基)、氰基等。示例性的是官能团例如氰基、硝基、羧基、甲酰基、磺酰基和季铵；示例性的还可以是C1-C2卤代烷基，尤其是三氟甲基。
化合物 为了避免疑问，其中的X是-CH＝且Y是＝N-的式(I)化合物具有下列结构:
其中的X是-C(O)-且Y是-N(R3)-的化合物具有下列结构:
本发明化合物的实施方案如下所述。可以意识到，在每种实施方案中规定的特征可以与其它规定的特征相组合以提供更多的实施方案。
R1 在本发明的一种实施方案中，R1是氢。
在另一种实施方案中，R1是-W-烃基，其中W如上所定义并且尤其选自键、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6；并且烃基是例如芳基、尤其是苯基，其任选地被1、2、3、4或5个R12取代。
在另一个实施方案中，R1是-W-杂环基，其中W选自键、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6；并且杂环基是例如杂芳基、尤其是吡啶基或噻吩基并且任选地被1、2、3、4或5个R12取代。
W通常是-(CH2)n-，尤其是-CH2-，或者是-(CH2)n-O-，尤其是-CH2-O-或-CH2CH2O-。
在另一个实施方案中，R1是C1-6烷基，例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代或取代的，例如被1、2、3、4或5个卤素例如选自F和Cl的卤素所取代。R1基团可以是具有2、3、4或5个碳原子的取代或未取代的烷氧基烷基。示例性的R1基团包括直链烷基和直链烷氧基烷基，例如在任一情况下的链长度最大均为6个原子，例如具有2、3或4个碳原子的直链烷氧基烷基。在特定的实施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、丁基或2-甲氧基乙基。
在另一个实施方案中，R1是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C2-6链烯基。例如R1可以是C2、C3、C4、C5或C6链烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R1是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一个实施方案中，R1是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R1是丁-2-炔基。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-R6，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R6是碳环基(例如环烷基或芳基)或杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各R12选自例如羟基；卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或1、2、3或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2、3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-芳基，其中n是0、1或2，并且芳基是苯基、萘基或芴基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。当芳基是苯基时，优选在2-、3-、4-和5-位中的任一位置上被选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
在另一个实施方案中，R1是任选地被1、2或3个R12取代的苄基，其中的各R12选自羟基、卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2或3个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。示例性的取代基是卤素。苄基的苯基部分优选在2-、3-、4-和5-位中的任一位置上被选自例如下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。在特定的实施方案中，R1是2-氯苄基。在另一种实施方案中，R1是2-氯-5-氟甲基苄基。在另一种实施方案中，R1是3-甲基-丁烯-2-基、丁-2-炔基、2-氟苄基或未取代的苄基。尤其提到的是其中的R1是未取代的苄基的化合物。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-环烷基，其中n是0、1或2，，并且环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。当环烷基是环丙基时，优选在2-和3-位中的任一位置上被选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。在特定的实施方案中，R1是环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、环丙基乙基或环丁基甲基。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-杂环烷基，其中n是0、1或2，并且杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉里西啶基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。提到的是其中的杂环烷基部分是未取代的化合物。在特定的实施方案中，R1是四氢呋喃基甲基，例如四氢呋喃-2-基甲基。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2并且杂芳基是嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、2，3-二氮杂萘基、2H-色烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基或蝶啶基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12选自氰基、三氟甲基、羟基、卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2、3或多个羟基或卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2、3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。提到的是其中的杂芳基部分是未取代的化合物。在特定的实施方案中，R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是选自下列的基团:

R1通常是3-甲基-丁烯-2-基、丁-2-炔基、2-氟苄基或未取代的苄基。
R2 在本发明的一种实施方案中，R2是氢。
在另一个实施方案中，R2是-W-烃基，其中W如前所定义并且尤其选自键、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6；烃基是例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、环烷基或芳基、尤其是甲基、乙基、环己基、苯基或萘基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。还可提到其中的W是包含亚碳环基或亚杂环基连接的连接基的化合物。
在另一个实施方案中，R2是C1-6烷基，例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代的或取代的，例如被1、2、3、4或5个卤素，例如选自F和Cl的卤素所取代。具有2、3、4或5个碳原子的取代或未取代的烷氧基烷基如R2基团所述。示例性的R2基团包括直链烷基和直链烷氧基烷基，例如在任一情况下的链长度最大均为6个原子，例如具有2、3或4个碳原子的直链烷氧基烷基。
在另一个实施方案中，R2是C2-6链烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6链烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R2是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一个实施方案中，R2是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R2是丁-2-炔基。
在另一个实施方案中，R2是-W-杂环基，其中W选自键、-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，并且Ra选自氢、羟基、任选地被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选地被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基；并且杂环基是例如杂环烷基或杂芳基，尤其是哌啶-1-基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。在一类化合物中，R2是喹啉基或异喹啉基，例如异喹啉-1-基。还可提到其中的W是包含亚碳环基或亚杂环基连接的连接基的化合物。
W通常是-(CH2)n-，例如-CH2-，或者是-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-，例如-CH2-C(O)-。
在另一个实施方案中，R2是-CH2C(O)-烃基、-CH2C(O)O-烃基、-CH2C(O)-杂环基或-CH2-杂环基；其中烃基尤其是C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、环烷基(例如环己基)或芳基(例如苯基或萘基)；杂环基尤其是杂环烷基(例如哌啶-1-基)或杂芳基(例如噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基)；并且其中所述的基团任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。
在另一个实施方案中，R2是-(CH2)n-R7、-(CH2)n-OR7、-(CH2)n-C(O)R7、-(CH2)n-NRaC(O)R7、-(CH2)n-NRaS(O)mR7、-(CH2)n-S(O)mNRaR7或-(CH2)n-S(O)mR7，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R7是碳环基(例如芳基)或杂环基(例如杂芳基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各R12尤其选自例如氰基、三氟甲基、羟基；卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或被1、2、3或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2或3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。此外，特别是当R7是杂环基时，连接到相同碳原子上的两个R12一起可形成氧代。特定的R12基团选自甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和卤素，其中甲氧基、乙氧基、甲基和乙基中的任何一个均任选地被一个或多个卤素所取代，例如以形成CF3。在一种实施方案中，R7是苯基、萘基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。通常优选n是1或2。
在另一个实施方案中，R2是-(CH2)n-C(O)-芳基，其中n是0、1或2(尤其是1)，并且芳基是苯基或萘基，它们中的任一个任选地被1、2或3个R12所取代。当芳基是苯基时，它可以是未取代的或取代的，例如在2-、3-和4-位中的任一位置上被选自例如卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基的取代基所取代。在特定的实施方案中，R2是2-氧代-2-苯基-乙基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
在另一个实施方案中，R2是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2(尤其是1)，并且杂芳基是例如含至少一个杂原子，例如含一个或多个氮的单-或二环。示例性的杂芳基是6-元环和萘基的杂芳基类似物，即，相当于其中的至少一个碳被杂原子，例如氮代替的萘基的基团；可以提到喹啉基和异喹啉基。特定的杂芳基是噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、异喹啉-1-基、酞嗪-6-基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基或喹啉-4-基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12尤其选自氰基、三氟甲基、羟基、卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或被1、2、3或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2、3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。在特定的实施方案中，R2是异喹啉-1-基甲基。
R2通常是2-氧代-2-苯基-乙基、异喹啉-1-基甲基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
在另一个实施方案中，R2是选自下列的基团:



在本发明的一种实施方案中，R3是以上关于R1或R2所述的任何基团。
在另一种实施方案中，R3是氢。
在另一个实施方案中，R3是C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂环烷基或-(CH2)n-杂芳基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如羟基或卤素(例如氯或氟)。
在另一个实施方案中，R3是氢或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R3是氢或甲基。
R4 在本发明的一种实施方案中，R4是氢或拉电子基团，例如-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9或-S(O)mR8；其中R8和R9彼此独立地是氢或任选地被1、2或3个羟基或卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2或3个羟基或卤素(例如氟或氯)原子取代的杂环基(包括杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。在一类化合物中，R4不是氢，而是拉电子基团诸如-CN。
在另一个实施方案中，R4是氢，更通常是-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9，其中R8和R9尤其彼此独立地是氢或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，R4是-CH2OR10，其中R10是任选地被1、2或3个羟基或卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；或R10是-(CH2)n-芳基，例如苯基或苄基。
在另一个实施方案中，R4是氰基。
在另一个实施方案中，R4是-C(O)OR8。在某些化合物中，R8是氢或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，R4是-C(O)NR8R9。在某些化合物中，R8和R9彼此独立地是氢或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。在其它化合物中，R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂环基(例如杂环烷基)。尤其是R8和R9可与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。
在另一个实施方案中，R4是-C(O)R8或-S(O)mR8。在某些化合物中，R8是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或碳环基(例如环烷基或芳基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。可以提到其中的m是0或2，例如0的化合物。
在另一个实施方案中，R4是-S(O)mNR8R9。在某些化合物中，R8和R9彼此独立地是氢或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。在其它化合物中，R8和R9是与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂环基(例如杂环烷基)。尤其是R8和R9可与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基或嘧啶基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。例如R4可以是-S(O)2N(CH3)2。
R5 R5是式(i)的基团:
其中 Q是键或包含1、2或3个任选地被1、2、3、4或5个R12取代的链中碳原子的亚烷基；并且 Rw、Rx、Ry和Rz彼此独立地是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12所取代的C1-6烷基； 或Rw、Rx、Ry和Rz中的两个一起形成包含1、2、3、4、5或6个链中碳原子的亚烷基桥，该桥任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且另外两个均是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基， 在本发明的一种实施方案中，Q是键，即R5是式(ii):
在本发明的另一种实施方案中，Q是包含1、2或3个任选地被1、2、3或4个R12取代的链中碳原子的亚烷基。通常Q是任选地被1或2个R12所取代的亚甲基；或任选地被1、2、3或4个R12所取代的亚乙基。在特定的实施方案中，Q是亚甲基。
在另一个实施方案中，Rw和Rx一起形成-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)-；并且Ry和Rz各自是氢。Rw和Rx通常一起形成-(CH2)2-或-(CH2)3-。因此，在一类化合物中，Rw和Rx形成取代或未取代的亚乙基或亚丙基桥。在这些实施方案中，Q通常是键；任选地被1或2个R12所取代的亚甲基；或任选地被1、2、3或4个R12所取代的亚乙基。Q尤其可以是键。
在另一种实施方案中，Rx和Rz一起形成-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；并且Rw和Rz均是氢。Rx和Rz通常一起形成-(CH2)2-或-(CH2)3-。因此，在一类化合物中，Rw和Rz形成取代或未取代的亚丙基或亚丁基桥。在这些实施方案中，Q通常是键；任选地被1或2个R12所取代的亚甲基；或任选地被1、2、3或4个R12所取代的亚乙基。尤其是Q可以是键。
在另一个实施方案中，Ry和Rz一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；并且Rx和Rw均是氢。Ry和Rz通常一起形成-(CH2)3-或-(CH2)4-。因此，在一类化合物中，Ry和Rz形成取代或未取代的亚丙基桥。在这些实施方案中，Q通常是键；任选地被1或2个R12所取代的亚甲基；或任选地被1、2、3或4个R12所取代的亚乙基。尤其是Q可以是键。
在另一个实施方案中，Rx和Rw一起形成包含2、3、4、5或6个链中碳原子的亚烷基桥，该桥任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且Ry和Rz各自是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Rx和Rw一起形成包含2或3个链中碳原子的亚烷基桥，该桥任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且Ry和Rz各自是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Rx和Rw一起形成包含3、4、5或6个链中碳原子的亚烷基桥，该桥任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且Ry和Rz各自是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Rx和Rw一起形成包含3个链中碳原子的亚烷基桥，该桥任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且Ry和Rz各自是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R5是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的高哌嗪基。
在另一个实施方案中，R5是选自下列的基团:
其中符号＊表示4(S)-或(R)-构型的手性中心。
在另一个实施方案中，R5是式(iii)或式(iv)的基团:
其中符号＊表示(S)-或(R)-构型的手性中心，并且k是0、1或2，尤其是1。
本发明的特定实施方案包括式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物及其可药用盐和前药:

其中符号＊表示(S)-或(R)-构型的手性中心。
R12 为了避免疑问，在基团被一个以上的R12所取代的情况下，各个R12彼此独立地选自指定的取代基范围。同样适用于包含一个以上的R12取代基的本发明化合物；各个R12独立于化合物中存在的任何其它R12取代基进行选择。如前所示，在R12是卤素、尤其是氟的情况下，任何数量的氢原则上都可被取代。此外，当两个R12连接到相同的碳原子上时，它们可一起形成氧代。
可以提到其中符合下列条件中的至少两个的化合物及其可药用盐和前药: (i) R1选自C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个选自R12、碳环基和杂环基的取代基所取代；或R1是碳环基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代； (ii) R2是-W-烃基或-W-杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中W是连接基；和 (iii) R4是氰基。
尤其可提到的是其中符合所述条件中的至少两个并且其中R5不是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的高哌嗪基的化合物。
在其中满足条件(i)的化合物中:R1选自C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，它们中的任一个任选地被1、2、3、4或5个选自R12、碳环基和杂环基的取代基所取代；或R1是碳环基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。
在一种实施方案中，R1是C1-6烷基，例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代的或取代的，例如被1、2、3、4或5个例如选自F和Cl的卤素所取代。R1基团还可以是取代或未取代的烷氧基烷基。示例性的R1基团包括直链烷基和直链烷氧基烷基，例如在任一情况下的链长度均最大为6个原子，例如其中氧和碳原子的总数是3、4或5的直链烷氧基烷基。在特定的实施方案中，R1是2-甲氧基乙基。
在另一种实施方案中，R1是C2-6链烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6链烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R1是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一个实施方案中，R1是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R1是丁-2-炔基。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-芳基，其中n是0、1、2或3，并且芳基是苯基、萘基或芴基。当R1是芳基(例如苯基)时，它可以在2-、3-和4-位中的任一位置上被选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
在另一个实施方案中，R1是苄基。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-环烷基，其中n是0、1或2，并且环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。当R1是环烷基(例如环丙基)时，它可以在2-和3-位中的任一位置上被选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。在特定的实施方案中，R1是环丙基甲基、环丙基乙基或环丁基甲基。特别提到其中的R1是环丙基甲基的化合物。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-杂环烷基，其中n是0、1或2，并且杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉里西啶基。在特定的实施方案中，R1是四氢呋喃基甲基，例如四氢呋喃-2-基甲基。
在另一个实施方案中，R1是-(CH2)n-杂芳基，其中n是0、1或2并且杂芳基是嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、2，3-二氮杂萘基、2H-色烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基或蝶啶基。特别提到其中的杂芳基部分未被取代的化合物。在特定的实施方案中，R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
在另一类实施方案中，R1选自(i)苄基型和/或(ii)链烯基/炔基型的基团。
特别是当符合条件(i)时，R1可以是例如式(vi)、(vii)或(viii)的基团:
其中Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或者与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
关于式(vi)，Ru和Rv可以例如彼此独立地选自氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、任选地被1、2、3、4或5个选自氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基和氰基的取代基所取代的C1-6烷基。在某些化合物中，Ru和Rv彼此独立地选自氢、氟、氯和甲基。尤其是Ru和Rv相同并且各自为氟、氯或甲基的化合物。在另外的化合物中，Ru和Rv中的一个是甲基，另一个选自氟、氯和甲基。示例性的R1基团包括3-甲基-丁烯-2-基、3，3-二氟丙-2-烯-1-基、3，3-二氯丙-2-烯-1-基、3-氟丙-2-烯-1-基和3-氯丙-2-烯-1-基。
在其中满足条件(ii)的化合物中，R2是-W-烃基或-W-杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中W是如式(I)所定义的连接基。
在一种实施方案中，R2是-W-烃基，其中W是连接基并且尤其选自-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6；并且烃基是例如C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、环烷基或芳基，尤其是甲基、乙基、环己基、苯基或萘基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。
在另一个实施方案中，R2是C2-6烷基，例如C2、C3或C4烷基(例如乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。烷氧基可以是未取代或取代的，例如被1、2、3、4或5个例如选自F和Cl的卤素所取代。R2基团可以是具有2、3、4或5个碳原子的取代或未取代的烷氧基烷基。示例性的R2基团包括直链烷基和直链烷氧基烷基，例如在任一情况下的链长度最大均为6个原子，例如具有2、3或4个碳原子的直链烷氧基烷基。
在另一个实施方案中，R2是C2-6链烯基，例如C2、C3、C4、C5或C6链烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R2是3-甲基-丁烯-2-基。
在另一个实施方案中，R2是C2-6炔基，例如C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。在特定的实施方案中，R2是丁-2-炔基。
在另一个实施方案中，R2是-W-杂环基，其中W是连接基并且尤其选自-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-、-(CH2)n-C(O)O-、-(CH2)n-OC(O)-、-(CH2)n-C(O)NRa-、-(CH2)n-NRa-、-(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k、-(CH2)n-NRaC(O)-、-(CH2)n-NRaC(O)O-、-(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k和-(CH2)n-S(O)m-，其中k和n彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，Ra选自氢、羟基、任选地被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选地被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基；并且杂环基是例如杂环烷基或杂芳基，尤其是哌啶-1-基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。
W通常是-(CH2)n-，例如-CH2-，或者是-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-，例如-CH2-C(O)-。
在另一个实施方案中，R2是-CH2C(O)-烃基、-CH2C(O)O-烃基、-CH2C(O)-杂环基或-CH2-杂环基；其中烃基尤其是C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)、环烷基(例如环己基)或芳基(例如苯基或萘基)；杂环基尤其是杂环烷基(例如哌啶-1-基)或杂芳基(例如噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基)；并且其中所述的基团任选地被1、2、3、4或5个R12取代。
在另一个实施方案中，R2是-(CH2)n-C(O)-芳基，其中n是0、1或2(尤其是1)，并且芳基是苯基或萘基，它们中的任一个均任选地被1、2或3个R12所取代。当芳基是苯基时，它可以是未取代的或取代的，例如在2-、3-和4-位中的任一位置上被选自下列的取代基所取代:例如卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基。在特定的实施方案中，R2是2-氧代-2-苯基-乙基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
在另一个实施方案中，R2是-(CH2)n-杂芳基，其中n是1或2(尤其是1)，并且杂芳基是例如含至少一个杂原子，例如含一个或多个氮的单-或二环。示例性的杂芳基是6-元环和萘基的杂芳基类似物，即，相当于其中的至少一个碳被杂原子，例如氮代替的萘基的基团；可以提到喹啉基。特定的杂芳基是噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、异喹啉-1-基、酞嗪-6-基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基或喹啉-4-基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12尤其选自氰基、三氟甲基、羟基、卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或被1、2、3或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2、3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。在特定的实施方案中，R2是异喹啉-1-基甲基。
R2通常是2-氧代-2-苯基-乙基、异喹啉-1-基甲基或2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基。
尤其是当符合条件(ii)时，R2可以是例如式(ix)的基团:
其中 R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个 R12所取代；并且 j是0或1。
在一种实施方案中，R13是碳环基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代。
在另一种实施方案中，R13是芳基或杂芳基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12取代。芳基和杂芳基具有例如6-13个环成员，例如6-12个环成员。芳基和杂芳基通常是单-或二-环，例如6-元环或包含两个稠合的6-元环的二环。并不排除含有例如5-元环和/或6-元环的结构。
在另一个实施方案中，R13是芳基，尤其是苯基、萘基(例如萘-1-基)或芴基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，例如被单个R12所取代。在一亚类化合物中，芳基是未取代的或者在2-、3-和4-位(例如仅仅在这些位置中的两个或通常是一个位置上被取代，在任何情况下3-位置都是示例性的)中的任一位置上被取代的苯基；在所述的亚类化合物的情况下，示例性的取代基选自卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基，其中尤其可提到的是甲氧基。
在另一个实施方案中，R13是杂芳基，例如6-元环和喹啉基或萘基的其它杂芳基类似物。尤其是R13可以是噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉基，特别是喹啉-4-基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，例如被单个R12所取代。示例性的取代基选自卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基，例如卤素。
在一类实施方案中，R13选自(i)苯基或取代的苯基(例如3-取代的苯基诸如3-甲氧基苯基)和/或(ii)取代的或未取代的喹啉基，例如4-喹啉基。还可以提到萘基及其杂芳基类似物，即，相当于其中的至少一个碳被杂原子，例如氮代替的萘基的基团；这些基团可以是取代的或未取代的。
在某些实施方案中，j是0；在其它实施方案中，j是1。
在一种实施方案中，适用条件(i)和(ii)。尤其提到的是其中的R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基团并且R2是式(ix)的基团的该类化合物。
在另一种实施方案中，适用条件(i)和(iii)。尤其提到的是其中的R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基团的该类化合物。
在另一个实施方案中，适用条件(ii)和(iii)。尤其提到的是其中的R2是式(ix)的基团的该类化合物。
在另一个实施方案中，适用条件(i)、(ii)和(iii)。尤其提到的是其中的R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基团并且R2是式(ix)的基团的该类化合物。
在一种实施方案中，该化合物是式(X)、(XI)或(XII)的化合物:
其中 Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或者与它们所连接的碳原子一起形成环丙基； R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个 R12所取代；并且 W是连接基； 或在每种情况下的其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，该化合物是式(XIII)、(XIV)或(XV)的化合物:
或在每种情况下的其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，该化合物是式(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物:
其中 R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个 R12所取代；并且 W是连接基； 或在每种情况下的其可药用盐或前药。
进一步提到的是满足至少两个所述条件的化合物及其可药用盐和前药，其中R5是式(iii)、(iv)或(v)的基团:
尤其提到的是式(X)至(XVIII)中的任一项的化合物或其可药用盐或前药，其中R5是式(iii)、(iv)或(v)的基团。
在一种实施方案中，该化合物是式(XIX)、(XX)或(XXI)的化合物:

其中 Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或者与它们所连接的碳原子一起形成环丙基； R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个 R12所取代；并且 W是连接基； 或在每种情况下的其可药用盐或前药。
在另一种实施方案中，该化合物是式(XXII)、(XXIII)或(XXIV)的化合物:
其中 Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或者与它们所连接的碳原子一起形成环丙基； R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个 R12所取代；并且 W是连接基； 或在每种情况下的其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，该化合物是式(XXV)、(XXVI)或(XXVII)的化合物:
其中 Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或者与它们所连接的碳原子一起形成环丙基； R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个 R12所取代；并且 W是连接基； 或在每种情况下的其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，该化合物是式(XXVIII)、(XXIX)或(XXX)的化合物:
或在每种情况下的其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，该化合物是式(XXXI)、(XXXII)或(XXXIII)的化合物:
其中Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或者与它们所连接的碳原子一起形成环丙基； 或在每种情况下的其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，该化合物是式(XXXIV)、(XXXV)或(XXXVI)的化合物:
Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或与它们所连接的碳原子一起形成环丙基； 或在每种情况下的其可药用盐或前药。
还可提到的是满足所述条件中的两个或多个的化合物，其中X是-CH＝且Y是＝N-。
还可提到的是满足所述条件中的两个或多个的化合物，其中X是-C(O)-且Y是-N(R3)-。在这种情况下，Y通常是氢或甲基。
本发明的其它实施方案包括式(XXXVII)、(XXXVIII)和(XXXIX)的化合物:
其中 R13是芳基或杂芳基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个 R12所取代；并且 j是0或1。
本发明化合物的实例包括下列化合物。当然，可以理解，在适当的情况下，每种化合物均可为游离化合物、酸或碱加成盐或前药的形式。因此，例如在提到具体的盐形式的情况下，可以理解成，所述的化合物可以以另一种形式存在，例如以游离化合物的形式或以另一种盐的形式存在。
A1 5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； A2 5-丁-2-炔基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； B1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C3 5-(2-氯-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C4 5-(2-氯-5-氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C5 5-(2-甲氧基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C6 5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C7 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C8 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C9 5-环丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C10 5-环丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C11 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-(四氢-呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C12 6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C13(1S，2S) 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C13(1R，2R) 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C14 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C15 5-(2-环丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C16 5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C17 6-(2-氨基-乙基氨基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C18 5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C19 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐； C20 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； C21 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； C22 5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； C23 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C24 3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C25 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； C26 3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D4 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D5 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-环丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-环丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D7 6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D8 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D9 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D10(1S，2S) 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S)-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D10(1R，2R) 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R)-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D11 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3，5-二-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D12 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D13 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-环丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D14 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-异噁唑-5-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D15 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D16 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D17 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D18 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D19 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D20 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D21 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D22 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D23 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D24 6-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D25 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-6-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D26 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D27 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D28 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D29 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D30 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D31 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2，4，5-三氟-苄基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D32 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D33 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D34 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D35 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D36 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D37 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D38 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D39 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； D40 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； D41 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((3-氟苯基)甲基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D42 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D43 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D44 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D45 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D46 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D47 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D48 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D49 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D50 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D51 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D52 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D53 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和/或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D54 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和/或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D55 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和/或 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D56 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D57 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(3，3-二氟丙-2-烯-1-基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； D58 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-亚环丙基-乙基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E1 5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E3 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； E4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； E17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； F1 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈.； F2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； F3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； F4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； F5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； F6 1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； G1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； G2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； H1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； H2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯； I1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-6-哌嗪-1-基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； J1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸酰胺； J2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲基酰胺； J3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸二甲基酰胺； J4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； K1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； L1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐； M1 3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐； M2 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐； M3 6-((S)-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-6-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； M4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； M5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； M6 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； M7 3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； M8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-8-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(苯氧基)乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐； N6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； N9 N-(2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)乙基)苯磺酰胺； N10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； N11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； N12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N15 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N，N-DMA盐酸盐； N16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N17 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N-苯基乙酰胺盐酸盐； N18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N21 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N22 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N23 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N24 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N25 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N26 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐； N27 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N28 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-羟基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N29 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(环丙基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N30 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N31 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-环己基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N32 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N33 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N34 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N35 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； N36 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； O1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； O2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(吗啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； O3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； O4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； O5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； O6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(哌啶-1-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； O7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； O8 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-7-((4，4-二氟哌啶-1-基)羰基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； O9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； O10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； O11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； O12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； O13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(吗啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐； P1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； P6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； Q1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-3-(喹啉-4-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； Q6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； Q7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q8 4-((5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)甲基)-喹啉-3-甲腈； Q9 5-丁-2-炔-1-基-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； Q10 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； Q11 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； Q12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((2-氧化异喹啉-1-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； Q14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； R1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； R2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； S1 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； S2 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； S3 3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； S4 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； S5 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； S6 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； T1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； T2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； T3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐； U1 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U2 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U5 1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(氰基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(哒嗪-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(嘧啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-([1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U21 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(2-氧化异喹啉-1-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U22 4-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈； U23 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U24 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U25 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； U26 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}烟酸甲酯； U27 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-乙基烟酰胺； U28 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}烟酰胺； U29 3-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}异喹啉-4-甲腈； U30 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈； U31 3-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}异喹啉-4-甲腈； V1 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； V2 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； V3 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； V4 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； V5 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐； W1 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； W2 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； W3 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； W4 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； W5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺； X1 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮； Y1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺；和 Z1 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-苄基-1，3-二甲基-7-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； 以上化合物的相应结构分别如下所示(按照从左到右的顺序):




























本发明化合物的更多实例包括下列化合物。当然，再次可以理解成，在适当的情况下，每种化合物均为游离化合物、酸或碱加成盐或前药的形式。
5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-3-[(2-氧化异喹啉-1-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}异喹啉-3-甲腈； 4-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}异喹啉-3-甲腈； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈；和 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈； 以上化合物的相应结构分别如下所示(按照从左到右的顺序):
本发明化合物可以是可药用盐的形式。本发明的可药用盐可以从含有碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，所述的盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适宜碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来得到；通常，非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适当的盐的列表可参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，US，1985，p.1418，在此将其公开的内容引入作为参考；还可参见Stahl等人编著的“Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use”，Verlag Helvetica Chimica Acta和Wiley-VCH，2002。
本发明由此包括所公开化合物的可药用盐，其中将母体化合物通过制成它们的酸或碱盐而进行修饰，例如从无机或有机酸或碱所形成的常用的无毒盐或季铵盐。所述的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠和钾盐、碱土金属盐诸如钙和镁盐、与有机碱所形成的盐诸如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺，以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸所形成的盐等等。此外，含碱性氮的基团可以被以下试剂季铵化:诸如低级烷基卤化物、诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯、长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘化物、芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴和其它试剂。
本发明包括本发明的活性药用物质的前药，例如其中一种或多种官能团被保护或衍生但在体内可转化成官能团的前药，在羧酸酯的情况下在体内可转化成游离酸，在保护的胺的情况下可转化成游离的氨基。本文所用的术语“前药”尤其表示在体内快速转化成母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。全面的讨论记载于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series第14卷，Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；H Bundgaard编，Design of Prodrugs，Elsevier，1985；和Judkins等人，SyntheticCommunications，26(23)，4351-4367(1996)，在此将它们全部引入作为参考。
因此前药包括具有可转化成其可逆衍生物的官能团的药物。所述的前药通常通过水解转化成活性药物。作为实例可提到下列官能团: 官能团 可逆衍生物 羧酸 酯类，包括例如酰氧基烷基酯、酰胺 醇 酯类，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧 酸酯 胺 酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、烯胺 羰基(醛，酮) 亚胺、肟、乙缩醛/缩酮、烯醇酯、噁唑 烷和噻唑烷 前药还包括可通过氧化或还原反应转化成活性药物的化合物。作为实例可提到: 氧化活化 ·N-和O-脱烷基化 ·氧化性脱氨基化 ·N-氧化 ·环氧化 还原活化 ·偶氮还原 ·亚砜还原 ·二硫化物还原 ·生物还原性烷基化 ·硝基还原。
作为前药的代谢性活化，还可以提到的是核苷酸活化、磷酸化活化和脱羧基化活化。对于另外的信息，可参见＂The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action＂，R B Silverman(尤其是第8章，第497至546页)，在此将其引入作为参考。
保护基的应用全面地记载于J W F McOmie编辑的“有机化学中的保护基”，Plenum Press(1973)和“有机合成中的保护基”，第2版，T W Greene& P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
因此，本领域技术人员可以理解，尽管本发明化合物的被保护的衍生物本身可能不具有药物活性，但是，将它们经非肠道给药或口服给药后能够在体内转化以形成具有药物活性的本发明化合物。所述衍生物由此是“前药”的实例。所述化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
本文所述的或所表征的许多基团(特别是那些含有杂原子和共轭键的基团)可以以互变异构的形式存在，并且所有的这些互变异构体都包括在本发明的范围内。通常，许多物种以平衡形式存在，例如在有机酸及其对应阴离子的情况下；因此本文所述的物质是指其所有平衡形式的物质。
本发明化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，因此表现出旋光和/或非对映异构现象。所有的非对映异构体可利用常规技术分离，例如色谱或分级结晶。各种立体异构体的分离可利用常规技术通过分离化合物的外消旋或其它混合物来进行，例如分级结晶或HPLC。另外，所需的旋光异构体可通过将适当的旋光原料在不会引起外消旋或差向异构化的条件下或通过衍生化作用例如与纯手性酸反应、然后通过常规方法(例如HPLC、二氧化硅色谱)分离非对映体衍生物来制得。所有的立体异构体都包括在本发明的范围内。例如，其中的R5的碳环或杂环包含氨基取代基的化合物可以(R)或(S)的形式存在。在公开了单一的对映体或非对映体的情况下，本发明还涵盖其它对映体或非对映体以及外消旋体；在这方面，尤其是指本文列出的具体化合物。
几何异构体也可存在于本发明的化合物中。本发明包括由碳-碳双键周周的取代基的排列所产生的各种几何异构体及其混合物并将该异构体指定为Z或E构型，其中术语＂Z＂表示取代基在碳-碳双键的同侧，并且术语＂E＂表示取代基在碳-碳双键的对侧。
因此本发明包括所定义的化合物的所有变体形式，例如所定义的化合物及其互变体的任何互变体或任何可药用盐、酯、酸或其它变体，以及在给药的条件下能够直接或间接地提供以上所定义的化合物或提供能够与所述的化合物平衡存在的物种的物质。
合成 例如，本发明的化合物可通过下列反应流程中的一种来制得:
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
流程15
流程16
流程17
流程18
流程19
流程20
流程21
流程22
流程23
流程24
流程25
流程26 应该理解，以上详细描述的方法仅仅是为了解释本发明的目的，不应该看作是对本发明的限制。使用本领域技术人员已知的相似或类似的试剂和/或条件的方法也可用于得到本发明的化合物。
可将得到的终产物或中间体的任何混合物在组分的物理化学差异的基础上按照已知的方式分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱、蒸馏、分级结晶或通过成盐，如果在适当或可能的情况下。
给药和药物制剂 通常将本发明的化合物口服、静脉内、皮下、颊部、直肠、皮肤、鼻内、气管、支气管给药，通过任何其它非肠道途径以口服或鼻内喷雾的形式或通过吸入给药。可将该化合物以包含游离化合物或例如可药用的无毒有机或无机酸或碱加成盐形式的前药或活性化合物的药物制剂的形式以可药用剂型给药。根据病症和待治疗的患者以及给药途径的不同，将该组合物以变化的剂量给药。
因此，通常将本发明的药用化合物口服或非肠道给药(本文所用的“非肠道”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注在内的给药方式)于宿主以获得蛋白酶抑制效果。在较大动物诸如人的情况下，将该化合物单独给药，或者以与可药用稀释剂、赋形剂或载体相组合的组合物形式给药。
对于特定的患者、组合物和给药方式来说，活性成分在本发明的药物组合物中的实际剂量水平可以变化，从而获得有效得到所需治疗效果的活性化合物的量。所选择的剂量水平取决于特定化合物的活性、给药途径、待治疗病症的严重程度和所治疗患者的状况和先前的治疗历史。然而，本领域技术人员可以理解，化合物的起始剂量低于达到所需治疗效果所需的剂量，然后逐渐增加剂量至得到所需的效果。
在需要抑制DPP-IV酶活性的病症的治疗、预防、控制、改善或降低风险的过程中，适当的剂量水平通常是约0.01至500mg/kg患者体重/天，其可以单一剂量或多次剂量给药。优选的剂量水平是约0.1至约250mg/kg/天，更优选约0.5至约100mg/kg/天。适当的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天或约0.1至50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服给药，将该组合物优选以含有1.0至1000毫克活性成分、尤其是含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分的片剂的形式给药于待治疗的患者以调节症状。将该化合物以每天服用1至4次、优选1次或2次的方式给药。可调节该给药方案以提供最佳的治疗效果。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，该药物组合物包含与可药用的助剂、稀释剂或载体相混合的本发明化合物。
用于非肠道注射的本发明的药物组合物适当地包含可药用的无菌的水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及在临使用前重新构成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯诸如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂可维持适当的流动性。
这些组合物还可含有助剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚山梨酸来防止微生物的作用。可能还需要包括等渗剂诸如糖或氯化钠。通过引入延迟吸收的试剂(例如一硬脂酸铝和明胶)可延长注射药物形式的吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于它的溶解速率，反过来，溶解速率又与晶体大小和结晶形式有关。另外，非肠道给药的药物形式的延迟吸收可通过将药物溶于或分散在油性载体中来实现。
通过在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基体来适当地制得可注射的药物贮库形式。根据药物与聚合物的比率以及所用的特定聚合物的性质，可控制药物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库注射制剂还可通过将药物包覆在能与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制得。可将注射制剂例如通过用截留细菌的过滤器进行过滤或通过在无菌固体组合物中引入灭菌剂来进行灭菌，所述的无菌固体组合物可在临使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在该固体剂型中，通常将活性化合物与至少一种惰性的、可药用的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或一种或多种下列物质相混合:a)填料或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂诸如石蜡；f)吸收促进剂诸如季铵化合物；g)润湿剂诸如十六烷醇和一硬脂酸甘油；h)吸收剂诸如高岭土和膨润土；和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可用作软和硬明胶胶囊的填料，例如，利用赋形剂诸如乳糖以及高分子量的聚乙二醇。
口服制剂适宜地含有溶解助剂。对溶解助剂没有具体的限制，只要它是可药用的即可。实例包括非离子型表面活性剂诸如蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如脱水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺和烷基胺氧化物；胆酸及其盐(例如鹅脱氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸及其盐和甘氨酸或其牛磺酸结合物)；离子型表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠、脂肪酸皂、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、醚磷酸盐、碱性氨基酸的脂肪酸盐；三乙醇胺皂和烷基季铵盐；以及两性表面活性剂诸如甜菜碱和氨基羧酸盐。
片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用制药领域已知的包衣和外壳诸如肠溶包衣和其它包衣进行制备。它们可任选地含有不透明剂，并且还可以是仅在、或优先在肠道的某些部分释放活性成分和/或以延迟的方式释放活性物质的组合物。包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
如果适当的话，该活性化合物还可以与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊的形式。
该活性化合物可以是微细的形式，例如它可以是微粉化的。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包含辅助剂诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。除了活性化合物之外，混悬液还可含有助悬剂诸如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡相混合来制得，这些赋形剂和载体在室温下是固体，但在体温下是液体，因此可在直肠和阴道内熔化并释放出活性化合物。
本发明化合物还可以脂质体的形式给药。本领域已知的是，脂质体通常由磷脂或其它脂类物质制得。脂质体由分散在含水介质中的单-或多层水合液体结晶形成。任何无毒的、生理学上可接受的并且可代谢的能够形成脂质体的脂类都可以使用。除了本发明化合物之外，脂质体形式的该组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然的和合成的磷脂和磷脂酰基胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法在本领域是已知的，例如Prescott，Ed.，细胞生物学的方法，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p33及以后的内容。
用于本发明化合物局部给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂相混合。眼用制剂、眼膏、散剂和溶液也在本发明的范围内。
有利地是，本发明化合物具有口服活性、起效迅速并且毒性低。
本发明化合物的优点在于，与现有技术中的已知化合物相比，它们更有效、毒性更小、作用时间更长、具有更宽的活性范围、效果更强、产生更小的副作用、更易于吸收或具有其它有用的药用性能。
联合治疗 本发明化合物可以与一种或多种治疗剂相组合的形式给药。因此，本发明提供了包含另外的活性剂的药物组合物。本发明还提供了包含本发明化合物和活性剂的产品；其为同时、单独或依次用于治疗的组合制剂。
具体地讲，本发明的组合物或产品还可包含选自下列的治疗剂:抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖或食欲调节剂、抗高血压剂、增加HDL的活性剂、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和模拟物、凝血酶抑制剂、醛甾酮抑制剂、血小板凝集的抑制剂、雌激素、睾酮、选择性的雌激素受体调节剂、选择性的雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或其可药用盐或前药。
抗糖尿病剂的实例包括胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂诸如磺酰脲类，例如格列吡嗪、优降糖和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体诸如氯茴苯酸类，例如那格列奈或瑞格列奈；胰岛素敏化剂诸如蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂诸如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂诸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441或NN-57-05445；RXR配体诸如GW-0791或AGN-194204；钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白抑制剂诸如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂诸如BAYR3401；双胍类诸如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂诸如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物和拟似物诸如Exendin-4；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂诸如DPP728、LAF237(维格列汀(vildagliptin)、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE阻断剂；噻唑烷酮衍生物(例如格列酮)诸如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(WO 03/043985实施例19的化合物4)或非格列酮类PPARγ激动剂例如GI-262570；或其可药用盐或前药。
降血脂剂的实例包括3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维乐他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或立伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)配体；LXR(肝脏X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；或其可药用盐或前药。
抗肥胖/食欲调节剂的实例包括苯丁胺、瘦素、溴麦角环肽、右旋安菲他明、安菲他明、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、苯丁胺、苯二甲吗啉、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄甲苯丙胺、苯丙醇胺或依可匹泮(ecopipam)、麻黄碱、伪麻黄碱和大麻素类受体拮抗剂(瑞吗诺班(rimanoban))；或其可药用盐或前药。
抗高血压剂的实例包括袢利尿剂诸如依他尼酸、呋塞米或托塞米；利尿剂诸如噻嗪衍生物、氯噻嗪、氢氯噻嗪或阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂诸如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂例如Thiorphan、terteo-Thiorphan或SQ29072；ECE抑制剂例如SLV306；双重ACE/NEP抑制剂诸如奥马曲拉、山帕曲拉或法西多曲；血管紧张素II拮抗剂诸如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦；肾素抑制剂诸如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132或RO-66-1168；β-肾上腺素受体阻滞剂诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔；正性肌力药诸如地高辛、多巴酚丁胺或米利酮；钙通道阻滞剂诸如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平或维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；或其可药用盐或前药。
胆固醇吸收调节剂的实例包括

和KT6-971，或其可药用盐或前药。
醛甾酮抑制剂的实例包括阿那曲唑、法倔唑和依普利酮，或其可药用盐或前药。
血小板凝集抑制剂的实例包括阿司匹林或氯吡格雷硫酸氢盐，或其可药用盐或前药。
化疗剂的实例包括降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如依马替尼(imatinib)或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺)，或其可药用盐或前药。
5-HT3或5-HT4受体调节剂的实例包括替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利或西兰司琼(cilansetron)，或其可药用盐或前药。
本发明化合物与其它活性成分的重量比可以发生变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常使用每种成分的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种活性剂相组合时，本发明化合物与其它活性剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。
本发明化合物与其它活性成分的组合通常也在上述范围内，但是在每种情况下均应该使用每种活性成分的有效剂量。
在该组合中，将本发明化合物与其它活性试剂单独地或联合给药。另外，一种活性剂的给药可以在另一种活性剂之前、同时或之后进行。
应用 本发明化合物可用于治疗各种疾病和病症。
本发明化合物尤其可用于治疗或预防选自下列的疾病或病症:非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植、骨质疏松、心脏衰竭、葡萄糖代谢受损或糖耐量受损、神经变性疾病(例如阿耳茨海默氏病或帕金森氏病)、心血管或肾的疾病(例如糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大型中层增厚、肠系膜血管肥厚或肾小球膜肥厚)、神经变性或认知障碍、高血糖、胰岛素抵抗、脂质异常、血脂障碍、高血脂、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、炎性肠疾病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、II型糖尿病、生长激素不足、中性白细胞减少症、神经元病症、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松。
该化合物还可用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱外科手术后的分解代谢变化或对应激的激素响应、减少心肌梗塞后的死亡率和发病率、调节高血脂或相关病症；以及降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。
实施例 下列实施例解释了本发明。
在实施例中所用的缩写词如下: CH3CN＝乙腈 DCM＝DCM DMA＝DMA DMF＝DMF DMSO＝二甲基亚砜 HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐 MeOH＝甲醇 SCX-2＝强阳离子交换树脂 TFA＝三氟乙酸 THF＝四氢呋喃 实施例A1 5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程1所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将甲醇钠溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分钟内加入2-乙氧基亚甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同时将温度保持在45℃以下。将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空浓缩得到浓稠的糊状物。在搅拌下加入水，将形成的浆液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到橙色固体。将该固体用二乙醚(50mL)研制并通过过滤收集得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:166[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.74分钟。
B 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 将3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇钠溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)处理。将形成的溶液在100℃下加热20小时，冷却至0℃并用2M盐酸水溶液(80mL)处理。将固体通过过滤收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小时以得到米色固体状标题化合物。
MS:161[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.22分钟。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)悬浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亚胺(11.7g，64.0mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。加入另一等份的N-溴琥珀酰亚胺并继续搅拌18小时。加入水(150ml)以形成固体。将固体收集，用水洗涤并在60℃下真空干燥2小时以得到橙色固体状标题化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/minl:1.87分钟。
D 4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.0g，4.18mmol)的三氯氧磷(10mL)悬浮液在110℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，加入到碎冰中并用乙酸乙酯萃取(3 x 25mL)。将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到橙色固体状标题产物。
MS:213[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.37分钟。
E 5-丁-2-炔基-4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(480mg，1.86mmol)、1-溴-丁-2-炔(0.203mL，2.23mmol)和碳酸钾(385mg，2.85mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:乙酸乙酯/汽油(40-60℃)1/1)得到橙色固体状标题化合物。
MS:265[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.89分钟。
F 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-丁-2-炔基-4，6-二氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(150mg，0.49mmol)的二恶烷(2.5mL)溶液用1M盐酸水溶液(2.5mL)处理并将混合物加热回流2.5小时。将溶液通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)进行中和并真空浓缩。将残余物在水(15mL)和乙酸乙酯(3 x 10mL)之间进行分配，将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:乙酸乙酯)得到米色固体状标题化合物。
MS:247[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.64分钟。
G 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-7-甲腈 将2-溴-1-苯基-乙酮(53mg，0.27mmol)加入到5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(60mg，0.24mmol)和碳酸钾(40mg，0.29mmol)在DMF(1mL)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌1小时。将DMF真空蒸发并将残余物用水(5mL)研制。将固体收集，用水洗涤并干燥得到米色固体状标题化合物。
MS:365[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.55分钟。
H 5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-7-甲腈(70mg，0.19mmol)和哌嗪(165mg，0.19mmol)的DMA(2.5mL)溶液在微波照射(Smith Microwave Synthesizer)下在160℃下加热5分钟。将粗反应混合物在氯仿(3 x 20mL)和水(20ml)之间进行分配，将合并的萃取液用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，过滤并真空蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:DCM/MeOH/乙酸/水360/20/3/2)得到米色固体状标题化合物。
MS:415[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.99分钟。
实施例A2 5-丁-2-炔基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程1所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例A1所述的方法利用4-氯甲基喹啉盐酸盐代替2-溴-1-苯基-乙酮制得。
A 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(55mg，0.223mmol)(通过实施例A1所述的方法制得)的N，N-DMA(5mL)溶液依次用4-氯甲基-喹啉盐酸盐(57mg，0.268mmol)和碳酸钾(46mg，0.333mmol)处理。在室温下搅拌2小时，将混合物真空浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水洗涤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂:DCM/MeOH19/1)得到白色固体状标题化合物。
MS:388[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.81分钟。
B 5-丁-2-炔基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(50mg，0.129mmol)和哌嗪(55mg，0.0639mmol)的N，N-DMA(3mL)溶液通过微波照射(Smith Microwave Synthesizer)在160℃下加热10分钟。蒸发挥发物并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水洗涤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂:DCM/MeOH9/1)得到米白色泡沫状标题化合物。
MS:438[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.54分钟。
实施例B1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照盐流程2所述的方法制得。
A {(R)-1-[5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 将5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-7-甲腈(120mg，0.33mmol)(通过实施例A1所述的方法制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.33mmol)的N，N-DMA(3.0mL)溶液在微波照射(Smith Microwave Synthesizer)下在160℃下加热70分钟。将混合物真空浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂:DCM/MeOH9/1)得到浅黄色树胶状标题化合物。
MS:529[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.59分钟。
B 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将{(R)-1-[5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.22mmol)溶于TFA(2mL)和DCM(2mL)。1小时后将混合物浓缩，将残余物重新悬浮在DCM中并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂:DCM/MeOH9/1)得到暗黄色固体状标题化合物。
MS:429[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.31分钟。
实施例B2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照盐流程2所述的方法制得。
A [(R)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(55mg，0.142mmol)(通过实施例B1所述的方法利用4-氯甲基喹啉盐酸盐代替2-溴-1-苯基-乙酮制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.425mmol)的N，N-DMA(3.0mL)溶液在微波照射(SmithMicrowave Synthesizer)下在160℃下加热30分钟。将混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层分离，真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂:DCM/MeOH 19/1)得到白色固体状标题化合物。
MS:552[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.20分钟。
B 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将[(R)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.085mmol)的TFA(1mL)和DCM(1mL)溶液在室温下搅拌1小时。真空除去挥发物并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂:DCM/MeOH 9/1)得到暗黄色固体状标题化合物。
MS:452[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.03分钟。
实施例C1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将甲醇钠溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分钟内加入2-乙氧基亚甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同时将温度保持在45℃以下。将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将混合物用冰乙酸(9mLl中和，真空浓缩得到浓稠的糊状物。在搅拌下加入水，将形成的浆液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到橙色固体。将该固体用二乙醚(50mL)研制并通过过滤收集得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:166[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.74分钟。
B 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 将3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇钠溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)处理。将形成的溶液在100℃下加热20小时，冷却至0℃并用2M盐酸水溶液(80mL)处理。将固体通过过滤收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小时以得到米色固体状标题化合物。
MS:161[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.22分钟。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)悬浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亚胺(11.7g，64.0mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。加入另一等份的N-溴琥珀酰亚胺并继续搅拌18小时。加入水(150ml)以形成固体。将固体收集，用水洗涤并在60℃下真空干燥2小时以得到橙色固体状标题化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.87分钟。
D 6-溴-5-丁-2-炔基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 向6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(478mg，2mmol)的DMF溶液中加入DIPEA(516mg，4mmol)并滴加1-溴-丁-2-炔(293mg，2.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，将溶液蒸发。将残余物用水和乙酸乙酯溶解，然后用水洗涤数次并蒸发有机相得到粗化合物，通过快速色谱纯化(二氧化硅，DCM/MeOH 95/5作为洗脱剂)得到白色泡沫状标题化合物。
MS:291[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.39分钟。
E 6-溴-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3-甲氧基-2-溴苯乙酮(220mg，1.15mmol)加入到6-溴-5-丁-2-炔基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(280mg，0.96mmol)和碳酸钾(270mg，1.15mmol)在DMF(10mL)中的混合物中并将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物与水和乙酸乙酯一起溶解，然后用水洗涤数次并蒸发有机相得到粗化合物，通过快速色谱纯化(二氧化硅，DCM/MeOH　98/2作为洗脱剂)得到白色固体状标题化合物。
MS:439.4[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.63分钟。
F 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-溴-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(93mg，0.21mmol)和哌嗪(182mg，2.1mmol)的N，N-DMA(2mL)溶液通过微波照射(Smith MicrowaveSynthesizer)在160℃下加热15分钟。蒸发挥发物并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用水洗涤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂:DCM/MeOH 9/1)得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:445[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.47分钟。
实施例C2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.9分钟。
实施例C3 5-(2-氯-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用2-氯苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:517/518[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.09分钟。
实施例C4 5-(2-氯-5-氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用2-氯-5-氟苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:535[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.23分钟。
实施例C5 5-(2-甲氧基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:451[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.14分钟。
实施例C6 5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.99分钟。
实施例C7 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用碘甲烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:407.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.12分钟。
实施例C8 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用1-溴-3-甲基丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:463.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.24分钟。
实施例C9 5-环丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用环丙基甲基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:447.12[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.66分钟。
实施例C10 5-环丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用溴甲基(环丁烷)代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461.14[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.98分钟。
实施例C11 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-(四氢-呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用四氢呋喃甲基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:477[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.28分钟。
实施例C12 6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将甲醇钠溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分钟内加入2-乙氧基亚甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同时将温度保持在45℃以下。将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空浓缩得到浓稠的糊状物。在搅拌下加入水，将形成的浆液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到橙色固体。将该固体用二乙醚(50mL)研制并通过过滤收集得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:166[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.74分钟。
B 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 将3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇钠溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)处理。将形成的溶液在100℃下加热20小时，冷却至0℃并用2M盐酸水溶液(80mL)处理。将固体通过过滤收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小时以得到米色固体状标题化合物。
MS:161[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.22分钟。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)悬浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亚胺(11.7g，64.0mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。加入另一等份的N-溴琥珀酰亚胺并继续搅拌18小时。加入水(150ml)以形成固体。将固体收集，用水洗涤并在60℃下真空干燥2小时以得到橙色固体状标题化合物。
MS:239和241[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0mUmin]:1.87分钟。
D 6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(3.0g，12.55mmol)的DMF(100mL)溶液用二异丙基乙基胺(3.23g，25.1mmol)处理，然后在冰浴中冷却。将1-溴-3-甲基-丁-2-烯(1.87g，12.55mmol)溶于DMF(10mL)，然后在30分钟内滴加，同时将温度保持在5℃以下。然后将混合物在冰浴中搅拌2小时。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水洗涤数次，然后蒸发。然后将残余物通过快速二氧化硅柱，用2％MeOH/DCM洗脱。将适当的级分合并，然后蒸发得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:307/309[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.00分钟。
E 6-溴-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将碳酸钾(572mgs，4.14mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(813mg，3.55mmol)加入到6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(910mg，2.96mmol)的DMF(30mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水洗涤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用2％ MeOH的DCM溶液洗脱)。合并适当的级分后，蒸发溶剂得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:455/457[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.98分钟。
F 6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-溴-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(80mg，0.176mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷(88mg，0.879mmol)的DMF(3mL)溶液通过微波照射在150℃下加热35分钟。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水洗涤数次并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用5％MeOH的DCM溶液洗脱)。将含有主要的UV可见点的级分合并，然后蒸发得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.01分钟。
实施例C13 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用1-溴甲基-2-甲基环丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.01分钟。
实施例C14 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用4-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:490.07[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.20分钟。
实施例C15 5-(2-环丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用(2-溴乙基)-环丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461.20[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.90分钟。
实施例C16 5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用3-溴甲基-呋喃代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:473.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.92分钟。
实施例C17 6-(2-氨基-乙基氨基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用乙二胺代替哌嗪制得。
MS:435[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.80分钟。
实施例C18 5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替3-甲氧基-2-溴苯乙酮制得。
MS:438[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.15分钟。
实施例C19 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C12所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.27分钟。
实施例C20 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C12所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.62分钟。
实施例C21 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C12所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。将产物通过溶于过量的氯化氢MeOH溶液(1.25M，5-10当量)并除去挥发物而转化成盐酸盐。
MS:325[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.53分钟。
实施例C22 5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。将产物通过溶于过量的氯化氢MeOH溶液(1.25M，5-10当量)并除去挥发物而转化成盐酸盐。
MS:311[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.25分钟。
实施例C23 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C12所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.88分钟。
实施例C24 3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔并且用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:454[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.78分钟。
实施例C25 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C12所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:508[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.90分钟。
实施例C26 3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程3的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C12所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用2-氯甲基-烟腈代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.30分钟。
实施例D1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
A {(R)-1-[7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 该标题化合物利用实施例C1和B1所述的方法利用4-溴-2-甲基丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:575[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.94分钟。
B 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 向{(R)-1-[7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.24mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，然后在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，将残余物用DCM溶解，然后用水和盐水洗涤。将有机相干燥并蒸发得到粗化合物，通过快速硅胶色谱纯化(DCM/MeOH9/1)得到白色固体状标题化合物。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.24分钟。
实施例D2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.60分钟。
实施例D3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用碘甲烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:421.09[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.00分钟。
实施例D4 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用1-溴-3-甲基丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:477.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.41分钟。
实施例D5 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-环丙基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用环丙基甲基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:461.2[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.90分钟。
实施例D6 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-环丁基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用溴甲基(环丁烷)代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475.2[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.19分钟。
实施例D7 6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用4-溴-2-甲基丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔并且用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:461[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.92分钟。
实施例D8 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻唑-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用4-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:504.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.60分钟。
实施例D9 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用4-溴-2-甲基丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.25分钟。
实施例D10 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1S，2S)-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-((1R，2R)-2-甲基-环丙基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用1-溴甲基-2-甲基环丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.42分钟。
实施例D11 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3，5-二-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法制得。以烷基化步骤的副产物的形式利用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔分离得到。将二-烷基化产物用(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯利用实施例D1所述的方法处理。
MS:395[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.22分钟。
实施例D12 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用2-甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:518.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.04分钟。
实施例D13 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-环丙基-乙基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(2-溴-乙基)-环丙烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475.18[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.36分钟。
实施例D14 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-异噁唑-5-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用5-氯甲基-异噁唑代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:488.14[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.64分钟。
实施例D15 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用苄基溴代替1-溴-丁-2-炔并用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.30分钟。
实施例D16 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基甲基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用3-溴甲基-呋喃代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:487.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.95分钟。
实施例D17 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.30分钟。
实施例D18 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用2-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:503.17[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.17分钟。
实施例D19 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用2-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:503.16[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.20分钟。
实施例D20 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用3-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:503.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.18分钟。
实施例D21 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-噻吩-3-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用3-溴甲基噻吩代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:503.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.17分钟。
实施例D22 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用4-氯甲基喹啉代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.90分钟。
实施例D23 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用4-氯甲基喹啉代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.88分钟。
实施例D24 6-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用2-甲氧基乙醇代替DMA并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:447[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.74分钟。
实施例D25 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹啉-6-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、6-氯甲基喹啉盐酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.59分钟。
实施例D26 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:475.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.26分钟。
实施例D27 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用溴丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:463.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.08分钟。
实施例D28 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用溴丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:463.13[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.10分钟。
实施例D29 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用1-溴-4，4，4-三氟丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:517.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.28分钟。
实施例D30 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3，4-二氟苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:533[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.42分钟。
实施例D31 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2，4，5-三氟-苄基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用1-溴甲基-2，4，5-三氟-苯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:551[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.57分钟。
实施例D32 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用4-溴甲基-1，2-二氟-苯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:533[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.45分钟。
实施例D33 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用4-溴-2-甲基丁烯代替1-溴-丁-2-炔并且用1-溴甲基-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.03分钟。
实施例D34 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用1-溴-4，4，4-三氟丁烷代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:517.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.28分钟。
实施例D35 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3，4-二氟苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:533[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.42分钟。
实施例D36 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用4-氟苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.30分钟。
实施例D37 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-(4-氟-苄基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用4-氟苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.34分钟。
实施例D38 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、用苄基溴代替1-溴-丁-2-炔并且用4-氯甲基-喹啉盐酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:490.10[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.77分钟。
实施例D39 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-4-氧代-3-喹啉-4-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例D38所述的方法制得。通过用1M盐酸水溶液的乙腈溶液处理将游离碱转化成盐酸盐，然后冷冻干燥18小时以得到盐酸盐形式的标题化合物。
MS:490.06[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.79分钟。
实施例D40 6-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法5制得。通过用1M盐酸水溶液的乙腈溶液处理将游离碱转化成盐酸盐，然后冷冻干燥18小时以得到盐酸盐形式的标题化合物。
MS:497.08[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.15分钟。
实施例D41 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((3-氟苯基)甲基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3-氟苄基溴代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.27分钟。
实施例D42 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用3-溴甲基吡啶代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.37分钟。
实施例D43 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:325[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.82分钟。
实施例D44 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.61分钟。
实施例D45 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔、用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:341[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.72分钟。
实施例D46 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔、用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:381[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.10分钟。
实施例D47 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔并且用2-(氯甲基)-烟腈代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.24分钟。
实施例D48 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.64分钟。
实施例D49 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，3-二氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用3-溴-1，1-二氯-丙烯代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:508[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.48分钟。
实施例D50 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用4-溴-丁-1，2-二烯代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.74分钟。
实施例D51 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2，3-二烯-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用4-溴-丁-1，2-二烯代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.73分钟。
实施例D52 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丙烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:481/483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.45和6.63分钟。
实施例D53 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丁-2-烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:495/497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.76和6.93分钟。
实施例D54 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丙-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丙烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:474[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.21和6.42分钟。
实施例D55 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((E)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈和6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((Z)-3-氯丁-2-烯-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的混合物 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(E和Z)-1，3-二氯-丁-2-烯的混合物代替1-溴-丁-2-炔、用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:488[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.21和6.42分钟。
实施例D56 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例C1和D1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.46分钟。
实施例D57 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(3，3-二氟丙-2-烯-1-基)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法利用3-碘-1，1-二氟-丙烯代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.87分钟。
实施例D58 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-亚环丙基-乙基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程4所述的方法制得。
A 6-溴-5-(2-亚环丙基-乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将氢化钠(20mg，0.50mmol 60％的油悬浮液)加入到6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(120mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中并将混合物在氮气氛下搅拌。然后加入四-(三苯基膦)钯(0)复合物(30mg，0.025mmol)和甲苯-4-磺酸1-乙烯基-环丙基酯(120mg，0.50mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。然后将有机层用水洗涤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。将适当的级分合并，蒸发并干燥得到米白色泡沫状标题化合物。
MS:305/307[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.81分钟。
B 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-亚环丙基-乙基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该标题化合物按照类似于实施例D1所述的方法从6-溴-5-(2-亚环丙基-乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈利用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:466[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.34分钟。
实施例E1 5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程5的方法得。
A 2-[(2-氯-苯基氨基)-亚甲基]-丙二腈 将乙氧基亚甲基丙二腈(10g，82.0mmol)和2-氯苯胺(12.9mL，12.3mmol)的无水乙醇(50mL)溶液加热回流2小时，然后冷却。将沉淀物通过过滤收集，用冷乙醇洗涤，然后在80℃下真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:204[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.12分钟。
B 3-氨基-1-(2-氯-苯基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将2-[(2-氯-苯基氨基)-亚甲基-丙二腈(9.79g，48.1mmol)、溴乙酸乙酯(7.99mL，72.1mmol)和碳酸钾(13.25g，96.2mmol)在DMF(160mL)中的混合物在90℃下加热50分钟。冷却后，滴加新制备的乙醇钠的乙醇溶液(62.37mL 1M溶液)。当加入完成时，将混合物在90℃下加热25分钟。加入冰乙酸(5ml)并除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(2 x 250mL)和水(250mL)之间进行分配，将合并的有机相用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到黑色固体。将粗产物通过快速二氧化硅(450mL)色谱纯化，装载到DCM内，用20％乙酸乙酯/汽油(40-60℃)至纯乙酸乙酯洗脱。用热乙酸乙酯重结晶得到乳白色固体状标题化合物。
MS:290[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.49分钟。
C 5-(2-氯苯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将25％甲醇钠的MeOH溶液(9.5mL)加入到搅拌着的3-氨基-1-(2-氯-苯基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.5g，5.18mmol)的甲酰胺(9mL)悬浮液中。在室温下搅拌15分钟，将混合物在100℃下加热2小时。将混合物冷却并倒在含浓盐酸水溶液(5mL)的冰水(50mL)上。形成浅黄色沉淀物，搅拌10分钟后，将固体通过过滤收集并用水洗涤(2 x 15mL)，然后在40℃下真空干燥得到标题化合物。
MS:271/273[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.61分钟。
D 6-氯-5-(2-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-(2-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.9g，3.33mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(1.32g，9.95mmol)在DMF(13.5mL)中的混合物在室温下搅拌96小时。将反应混合物倒在冰水(150mL)上。滤出固体，溶于氯仿(300mL)，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:305/307/309[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.99分钟。
E 6-氯-5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-氯-5-(2-氯-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.6g，1.97mmol)溶于DMF(20mL)。向其中加入碳酸钾(0.326g，2.36mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.495g，2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂真空浓缩并将残余物用水(约25mL)研制。将固体通过过滤收集并通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液)得到橙色泡沫状标题化合物。
MS:453.12[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.85分钟。
F 5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-氯-5-(2-氯-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.1g，0.22mmol)和哌嗪(0.19g，2.21mmol)在DMA(2mL)中的混合物用微波照射(Smith Microwave Synthesizer)在160℃下处理15分钟。真空除去溶剂并将残余物悬浮在DCM(50mL)中。将悬浮液用水(50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:DCM至5％MeOH的DCM溶液)得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS:503.09[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.64分钟。
实施例E2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程5的方法得。
A 6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该标题化合物按照类似于实施例E1，步骤A至E所述的方法利用苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:419/421[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.71分钟。
B 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(100mg，0.24mmol)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.19mmol)在DMA(4ml)中的混合物在160℃下加热30分钟。将反应液真空浓缩并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，利用CH3CN/H2O/0.1％TFA作为流动相。将回收的级分真空浓缩并将残余物溶于TFA(2ml)的DCM(2ml)溶液。在室温下1小时后，将反应混合物浓缩至干，重新溶于DCM并将溶液蒸发至干。将残余物再次重新溶于DCM并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(x2)，干燥(Na2SO4)，浓缩，然后在60℃下真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.68分钟。
实施例E3 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E2所述的方法利用(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.78分钟。
实施例E4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
A 6-氯-5-苯基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该标题化合物按照类似于实施例E1，步骤A至D所述的方法利用苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:271/273[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.77分钟。
B [(S)-1-(7-氰基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将6-氯-5-苯基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(360mg，1.33mmol)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.99mmol)在DMA(5mL)中的混合物通过微波照射在150℃下加热45分钟。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层蒸发并通过快速色谱纯化(二氧化硅，用5％MeOH/DCM洗脱)。将含有主要成分的级分合并，然后蒸发得到无色油状标题化合物。
MS:435[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.14min. C [(S)-1-(7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将碳酸钾(135mg，0.97mmol)和1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(97mg，0.32mmol)加入到[(S)-1-(7-氰基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.32mmol)的DMF溶液中并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用2％ MeOH/DCM洗脱)。将含有主要成分的级分合并，然后蒸发得到白色泡沫状标题化合物。
MS:576[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.87min. D 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 将[(S)-1-(7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.136mmol)溶于TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合物并在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发并将残余物用甲苯蒸发数次。然后将残余物通过SCX柱，首先用MeOH洗脱，然后用2M氨的MeOH溶液洗脱。将适当的级分合并，然后蒸发得到油状标题化合物的游离碱。将该油状物溶于MeOH并加入过量1.25M氯化氢的MeOH溶液。将混合物吹干得到暗黄色固体状标题化合物。
MS:476[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.40分钟。
实施例E5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-苯基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:349[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.74分钟。
实施例E6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用4-氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:494[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.70分钟。
实施例E7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用4-氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:367[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.97分钟。
实施例E8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用3，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:512[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.92分钟。
实施例E9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用3，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:385[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.23分钟。
实施例E10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用3-氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:494[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.70分钟。
实施例E11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用3-氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:367[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.04分钟。
实施例E12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用4-氯苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:510[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.14分钟。
实施例E13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用4-氯苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:383[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.54分钟。
实施例E14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用2，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:512[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.80/6.92分钟。
实施例E15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用2，4-二氟苯胺代替2-氯苯胺并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:385[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.13/5.35分钟。
实施例E16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯-4-氟苯基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程5的方法得。
该标题化合物按照类似于实施例E4所述的方法利用2-氯-4-氟苯胺代替2-氯苯胺制得。
MS:528[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.22/6.39分钟。
实施例E17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该标题化合物通过修改流程5所述的路线制得。
A 2-氨基-4-氰基-1-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯 将2-氨基-4-氰基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(2.5g，15.1mmol)、(1S，2S)-N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺(432mg，3.03mmol)、碳酸铯(10.36g，31.8mmol)、2-溴-吡啶(2.63g，16.6mmol)和碘化亚铜(1)(144mg，0.76mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合物通过微波照射在160℃下加热15分钟。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM(2 x 200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间进行分配。将DCM相用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后将残余油通过快速色谱纯化(二氧化硅，用乙酸乙酯/汽油(40-60℃)[1:4]洗脱)得到乳白色固体状标题化合物。
MS:243[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.39分钟。
B 6-氯-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该标题化合物通过实施例E1，步骤C和D所述的方法利用2-氨基-4-氰基-1-吡啶-2-基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯代替3-氨基-1-(2-氯-苯基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯制得。
MS:272[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.23分钟。
C 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该标题化合物通过实施例E4，步骤B至D所述的方法利用6-氯-4-氧代-5-吡啶-2-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈代替6-氯-5-苯基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:484[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.11分钟。
实施例F1 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程6所述的方法制得。
A 3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸钾(16.5g，119.6mmol)的混合物在DMF(200mL)中在90℃下加热50分钟。冷却至40℃后，在10分钟内滴加乙醇钠(77.7mL1M的乙醇溶液)。将反应混合物在90℃下加热25分钟。加入冰乙酸(6.2mL)并将反应混合物冷却。真空除去DMF并将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间进行分配。分层，将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩得到深橙色固体。通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液至乙酸乙酯梯度洗脱)。将含有纯产物的级分合并，然后浓缩得到黄色固体状标题化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.30分钟。
B 1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和异氰酸苄基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下处理30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸水溶液(4 x 100mL)之间进行分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并将残余物通过用二乙醚(50mL)研制而纯化，过滤并在40°下真空干燥24小时得到米白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
C 3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 将1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇钠(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在60℃下处理5分钟。将形成的固体通过过滤收集，用MeOH(20mL)洗涤并风干得到白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.13分钟。
D 3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇钠(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)悬浮液用微波照射(Emrys Optimizer)在140℃下处理20分钟。将反应混合物真空浓缩并将得到的固体用水(10mL)研制，过滤并在40℃下真空干燥24小时得到白色固体状标题化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.36分钟。
E 3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸钾(0.74g，5.3mmol)和甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。形成浓厚的白色沉淀物并将反应混合物用水(20mL)稀释。将固体通过过滤收集并用水(10mL)洗涤，然后在40℃下真空干燥72小时得到白色固体状标题化合物。
MS:无质量离子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.86分钟。
F 5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入MeOH(15mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间进行分配。将乙酸乙酯悬浮液真空浓缩并将残余物用二乙醚(100mL)研制，过滤并风干得到米色固体状标题化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.74分钟。
G 5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)悬浮在乙酸(8mL)中并加热至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并将反应混合物在45℃下搅拌18小时。补加1.5当量溴的3mL乙酸溶液并将反应混合物在45℃下搅拌4小时。补加2当量溴的10mL乙酸溶液并将反应混合物在70℃下搅拌72小时。真空除去溶剂并将残余物用饱和硫代亚硫酸钠水溶液(20mL)和水(10mL)研制。将固体通过过滤收集并在40℃下真空干燥18小时得到淡黄褐色固体状标题化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.07分钟。
H 5-苄基-6-溴-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.2g，0.56mmol)溶于DMF(10mL)。向其中加入碳酸钾(0.092g，0.67mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.14g，0.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。补加0.2当量2-溴-3’-甲氧基苯乙酮并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入DCM(15mL)并滤出碳酸钾。将溶剂真空浓缩并将残余物用水(30mL)研制，过滤并在40℃下真空干燥18小时得到芥子色固体状标题化合物。
MS:无质量离子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.99分钟。
I 6-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-6-溴-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.1g，0.20mmol)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.59mmol)在DMA(6mL)中的混合物在130℃下搅拌18小时。将DMA真空浓缩得到橙色胶状物。将其用TFA:DCM(1.5mL:1.5mL)在室温下处理30分钟。真空除去溶剂并将残余物通过反相HPLC纯化，用10％-60％ H3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸梯度洗脱50分钟，流速为5mL/min。将得到的固体通过快速色谱纯化(SCX-2柱，用1:1MeOH:DCM，MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱)，然后真空浓缩得到黄色固体状标题化合物。
MS:527[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:7.72分钟。
实施例F2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-苄基-3-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程6所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例F1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:527[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:7.63分钟。
实施例F3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程6所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例F1所述的方法利用碘甲烷代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:393[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:6.09分钟。
实施例F4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程6所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例F1所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。
MS:520[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:6.81分钟。
实施例F5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程6所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例F1，步骤A、B、C、D、E、F和H所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯制得。通过将游离碱溶于过量的氯化氢MeOH溶液然后除去挥发物来形成盐。
MS:379[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:5.46分钟。
实施例F6 1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物通过修改流程6的方法来制得。
将5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(100mg，0.278mmol)和哌嗪(239mg，2.78mmol)在DMA(2mL)中的混合物在160℃下在微波中加热20分钟。真空除去溶剂并将残余物用水研制以得到固体。将该固体通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至5％ MeOH的DCM溶液梯度洗脱)得到浅黄色固体。将残余物溶于MeOH(2mL)，用氯化氢(1.25M的MeOH溶液；0.835mmol，0.67mL)处理并将混合物真空浓缩。将残余物在45℃下真空干燥18小时以得到乳白色固体状标题化合物。
MS:365[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:5.15分钟。
实施例G1 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 该化合物按照流程7所述的方法制得。
A 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将3-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲酸二甲酯(69.82g，352mmol)和甲脒乙酸盐(73.3g，705mmol)在2-甲氧基乙醇(250mL)中的混合物在125℃下在氩气氛下加热6小时。在加热过程中试剂溶解并且在几分钟内形成沉淀物，该沉淀物相当于标题化合物。将反应混合物冷却至室温并加入MeOH(150mL)。继续搅拌几分钟后，将沉淀物通过真空过滤收集并用MeOH(约50mL)洗涤。在120℃下真空干燥48小时以得到浅灰色固体状标题化合物。
MS:194.15[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.54分钟。
B 4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将无水DMF(750mL)加入到NaH，60％的矿物油分散液(23.8g，596mmol)中，然后加入4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(46.07g，239mmol)。将悬浮液在50℃下搅拌1小时至停止放出氢。将反应混合物在冰浴中冷却并在15分钟内滴加SEM-Cl(105.7mL，596mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌2小时。真空除去DMF并将残余物在乙酸乙酯(约500mL)和水(500mL)之间进行分配。将有机相用水(约3 x 500mL)洗涤并真空浓缩得到浅黄色-橙色固体。用汽油(40-60℃)研制并将细的白色固体过滤，用汽油(40-60℃)洗涤得到标题化合物。
MS:454.2[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.47分钟。
C 6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(41.4g，91.3mmol)的DMF(500mL)溶液用N-氯琥珀酰亚胺(18.3g，137mmol)处理并在在室温下在氩气氛下搅拌18小时。将固体通过过滤收集并用DMF(约50mL)洗涤，然后溶于DCM(300mL)，用水(3 x 200mL)、盐水(400mL)洗涤并干燥(Na2SO4)以得到白色粉末状标题化合物。
MS:488.17[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.74分钟。
D 6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(15g，31mmol)的DCM(150mL)溶液用TFA(150mL)处理并在室温下搅拌1小时。将溶剂真空浓缩并将油状残余物与甲苯(3 x 50mL)一起共沸蒸馏。将残余物用二乙醚研制得到乳白色固体状标题化合物。
MS:228.08[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.00分钟。
E 5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2g，8.79mmol)的DMF(20mL)溶液用甲基-炔丙基溴(0.8mL，8.79mmol)和DIPEA(4.60mL，26.4mmol)处理并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:60％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液至100％乙酸乙酯)以得到米色固体状标题化合物。
MS:280.06[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.63分钟。
F 5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将5-丁-2-炔基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.29g，1.04mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.238g，1.04mmol)的DMF(7.5mL)溶液用碳酸钾(0.216g，1.56mmol)处理并在室温下搅拌1小时。真空除去DMF并将残余物用水(约5mL)研制。将形成的固体通过过滤收集，在50℃下真空干燥2小时，然后通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:60％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液至100％乙酸乙酯)得到白色固体状标题化合物。
MS:428.16[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
G 5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.09g，0.21mmol)和哌嗪(0.09g，1.05mmol)的DMA(4mL)溶液用微波照射(Smith Synthesiser)在160℃下处理10分钟。补加哌嗪(0.09g，1.05mmol)并将反应混合物如前所述处理45分钟。将DMA真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:5％ MeOH的DCM溶液)得到琥珀色油状标题化合物。
MS:478.14[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.30分钟。
实施例G2 3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 该化合物按照流程7所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例G1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替甲基-炔丙基溴制得。
MS:494.18[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.84分钟。
实施例H1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 该化合物按照流程8所述的方法制得。
将5-丁-2-炔基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.19g，0.456mmol)(通过实施例G1所述的方法制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1.37mmol)的DMA(6.5mL)溶液在130℃下处理18小时。补加(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1.37mmol)并将反应混合物在130℃下继续搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用水(约10mL)研制。将得到的固体通过过滤收集，干燥并通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:50％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液)得到黄褐色泡沫状的6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯。将其溶于DCM(5mL)并在搅拌下用TFA(5mL)处理1小时。将溶剂真空浓缩并与甲苯共沸蒸馏。将残余物通过5gSCX-2短柱，用MeOH和2M氨的MeOH溶液洗脱。将得到的残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:3％ MeOH的DCM溶液)，然后通过反相HPLC纯化，用30％乙腈(0.1％ TFA)/水(0.1％ TFA)处理。将得到标题化合物的盐通过5g SCX-2短柱，用MeOH和2M氨的MeOH溶液洗脱得到乳白色泡沫状标题化合物。
MS:492.18[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.84分钟。
实施例H2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 该化合物按照流程8所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例H1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替甲基-炔丙基溴制得。
MS:508.15[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.20分钟。
实施例11 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-6-哌嗪-1-基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程9所述的方法制得。
A 6-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(10g，20.4mmol)(通过实施例G1所述的方法制得)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(19.04g，102mmol)的DMA(50mL)溶液在130℃下在氩气氛下加热18小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用二乙醚研制以除去过量的1-哌嗪甲酸叔丁酯。将母液用DCM(300mL)稀释并用20％v/v乙酸水溶液(200mL)和盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速二氧化硅-凝胶色谱纯化(洗脱剂:60％乙酸乙酯的汽油(40-60℃)溶液至100％乙酸乙酯)得到琥珀色油状标题化合物。
MS:638.26[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:5.10分钟。
B 4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(6.35g，9.95mmol)的DCM(50mL)溶液用TFA(50mL)处理并在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并与甲苯一起共沸蒸馏得到米色固体状标题化合物。
MS:278.19[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:0.31/0.49分钟。
C 4-(4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将热(流动的)的聚磷酸(50g)加入到4-氧代-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2.76g，9.95mmol)中并将反应混合物在180℃下加热2小时。将反应混合物溶于水(50mL)，在冰浴中冷却，将pH通过加入18M KOH水溶液(约45mL)调节至约为8。加入二恶烷(100mL)并将反应混合物用二碳酸二叔丁酯(4.34g，20mmol)处理，然后在室温下搅拌45小时。将反应混合物真空浓缩，将含水残余物用乙酸乙酯(4 x 150mL)、DCM(2 x 100mL)和10％ MeOH的乙酸乙酯溶液(200mL)萃取。将溶剂界面处形成的固体滤出，用15％ MeOH的DCM溶液洗涤。将有机萃取液真空浓缩并将残余物用二乙醚/DCM(50mL/10mL)研制得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:320.29[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.13分钟。
D 4-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将4-(4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.57mmol)和DMF(10mL)的混合物用碳酸钾(0.325g，2.34mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.394g，1.72mmol)处理并将反应混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物用DMF(15mL)稀释并将反应混合物在室温下搅拌72小时。补加2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.075g，0.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将DMF真空浓缩并将残余物用二乙醚研制得到胶状固体。将粗产物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:1％MeOH的DCM溶液)得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:468.19[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.16分钟。
E 4-{5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将4-{3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32g，0.685mmol)和甲基炔丙基溴(0.068mL，0.753mmol)的DMF(40mL)溶液用碳酸钾(0.118g，0.856mmol)处理并在室温下搅拌74小时。补加甲基炔丙基溴(0.019mL，0.21mmol)并将反应混合物在35℃下加热18小时。补加碳酸钾(0.045g，0.326mmol)并将反应混合物在60℃下加热3小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:100％ DCM至2％ MeOH的DCM溶液)得到黄褐色泡沫状标题化合物。
MS:520.35[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.80分钟。
F 5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-6-哌嗪-1-基-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 将4-{5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.135g，0.259mmol)的DCM(5mL)溶液用TFA(5mL)处理并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩并将残余物并与甲苯一起共沸蒸馏。将粗产物通过快速色谱纯化(SCX-2短柱，用MeOH和2M氨的MeOH溶液洗脱，然后通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:4％ MeOH的DCM溶液至6％ MeOH的DCM溶液)得到黄褐色泡沫状标题化合物。
MS:420.29[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:2.05分钟。
实施例J1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸酰胺 该化合物按照流程10所述的方法制得。
A 6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.95g，3.21mmol)(通过实施例G1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得)和(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.79g，9.63mmol)的DMA(20mL)溶液在130℃下加热114小时。将DMA真空浓缩并将残余物用DCM(300mL)处理，用20％v/v乙酸水溶液(200mL)和盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:DCM至2％ MeOH的DCM溶液)得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:460.14[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.16分钟。
B 6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.62g，1.35mmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(0.34g，1.48mmol)的DMF(20mL)溶液用碳酸钾(0.28g，2.02mmol)处理并在室温下在氩气下搅拌18小时。将DMF真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:1％ MeOH的DCM溶液至5％ MeOH的DCM溶液)得到黄褐色泡沫状标题化合物。
MS:608.34[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.11分钟。
C 6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 将6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.525g，0.863mmol)的1，4-二恶烷(19.5mL)溶液用0.5M氢氧化锂水溶液(6.83mL)处理并在60℃下搅拌2小时45分钟。将反应混合物真空浓缩至20％的原始体积，将其用饱和氯化铵水溶液(5mL)处理以得到固体沉淀物，将其通过过滤收集，用水(20mL)洗涤并在60℃下真空干燥得到淡黄色固体状标题化合物。
MS:594.36[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.14分钟。
D {(R)-1-[7-氨基甲酰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]-嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 将6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(0.09g，0.152mmol)和氯化铵(0.0165g，0.304mmol)的DMF(5mL)溶液用HATU(0.064g，0.167mmol)处理并在室温下搅拌1小时。将DMF真空浓缩并将残余物在DCM(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间进行分配。将有机萃取液用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:0.5％ MeOH的DCM溶液至1％ MeOH的DCM溶液)得到米色泡沫状标题化合物。
MS:593.38[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.05分钟。
E 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸酰胺 将{(R)-1-[7-氨基甲酰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]-嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.03g，0.05mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理并在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物与甲苯一起共沸蒸馏以除去过量的TFA。将粗反应混合物负载到2g SCX-2短柱上，用MeOH洗涤，然后将化合物用2M氨的MeOH溶液洗脱。将其通过快速色谱纯化(二氧化硅，洗脱剂:5％ MeOH的DCM溶液至10％ MeOH的DCM溶液)得到乳白色泡沫状标题化合物。
MS:493.25[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.32分钟。
实施例J2 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲基酰胺 该化合物按照流程10所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例J1所述的方法利用甲基胺盐酸盐代替氯化铵制得。
MS:507.6[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.49分钟。
实施例J3 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸二甲基酰胺 该化合物按照流程10所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例J1所述的方法利用二甲基胺盐酸盐代替氯化铵制得。
MS:521[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.82分钟。
实施例J4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 该化合物按照流程10所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例J1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔，(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯并且用二甲基胺盐酸盐代替氯化铵制得。
MS:505[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.30分钟。
实施例K1 6-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程11所述的方法制得。
将6-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(0.065g，0.110mmol)(通过实施例J1所述的方法制得)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩并与甲苯一起共沸蒸馏以除去过量的TFA。将其在室温下静置10天以发生脱羧基化反应。将粗产物通过反相HPLC纯化，用30％ CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA至35％ CH3CN+0.1％TFA/H2O+0.1％TFA梯度洗脱20分钟以得到乳白色固体状标题化合物。
MS:450.28[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.96分钟。
实施例L1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐 该化合物按照流程12所述的方法制得。
A [(S)-1-(7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.25g)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g)在加热下溶于DMA(2.5ml)并将该溶液在微波瓶中在160℃下加热1小时。将溶液浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水相通过加入稀的(1N)盐酸水溶液调节至pH～6。分离出乙酸乙酯层，浓缩得到深红色残余物。通过快速二氧化硅色谱纯化，利用MeOH/DCM(5:95)作为洗脱剂得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.53分钟。
B ((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 将2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(56mg，2.5mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入到搅拌着的[(S)-1-(7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(80mg，2.2mmol)和碳酸钾(92mg，6.7mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。将反应液浓缩并将残余物通过制备型HPLC用CH3CN/H2O/TFA流动相在Genesis C18柱上纯化。将回收的级分通过加入碳酸氢钠调节至pH～7，部分浓缩以除去大部分乙腈，然后将产物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用少量水洗涤，浓缩至干，在60℃下进一步真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.31分钟。
C ((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-吡啶-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 将((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)、碘化钾(49mg，0.2mmol)、2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(32mg，0.2mmol)和二异丙基乙基胺(140μL，0.8mmol)在DMF(2ml)中的混合物在80℃下搅拌7小时。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配，然后加入碳酸氢钠以调节水相至pH～7。分离出乙酸乙酯层，浓缩并将粗产物通过快速二氧化硅色谱纯化，利用MeOH/DCM(2:98)洗脱，然后进一步通过快速二氧化硅色谱纯化，利用乙酸乙酯/正庚烷(3:1)作为洗脱剂得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.68分钟。
D 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐 将((S)-1-{7-氰基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-吡啶-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基}-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(24mg)溶于TFA(1ml)的DCM(1ml)溶液并在室温下静置1小时。将反应液浓缩，重新溶于DCM并再次浓缩。将残余物溶于1N盐酸水溶液(0.5mL)并冷冻干燥得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.37分钟。
实施例M1 3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐 该化合物按照流程13所述的方法制得。
A 2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈 将苄基胺(39.4ml，0.361mol)加入到乙氧基亚甲基丙二腈(40g，0.3274mol)的乙醇(200ml)悬浮液中，放热达到50℃。然后将混合物加热回流2小时。在冰浴中冷却1小时后，收集固体，用冷乙醇(50mL)、二乙醚(2 x80ml)洗涤并抽干，最后将该固体在44℃下真空干燥得到标题化合物。
MS:182[M-H]- TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.87分钟。
B 3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将溴乙酸乙酯(26ml，0.235mol)加入到2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈(34.1g，0.186mol)和碳酸钾(51.4g，0.372mol)的DMF(620ml)悬浮液中，将混合物搅拌并在90℃下加热1.5小时。同时，从新切割的金属钠(5.75g，0.25mol)和乙醇(250ml)制得1M乙醇钠的乙醇溶液。将搅拌着的反应混合物冷却至40℃并在20分钟内在搅拌及氮气氛下滴加甲醇钠的乙醇溶液。将反应混合物在90℃下重新加热1小时，然后冷却并在室温下静置过夜。将搅拌着的混合物通过滴加冰乙酸(30ml)酸化至pH＝6，搅拌1小时后将混合物在45℃下真空蒸发以除去溶剂，达到终体积为～100ml。将残余物用冰水(1000ml)稀释并在室温下搅拌1小时。收集沉淀物，用水洗涤(2 x 100ml)并抽干得到粉红色固体。最后在45℃下真空干燥得到标题化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
C 5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将甲醇钠(67mL25wt％的MeOH溶液)在室温下缓慢加入到搅拌着的3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(9.8g，38.39mmol)的甲酰胺(60mL)悬浮液中。当加入完成时，将混合物加热回流4小时。将混合物冷却并倒在含浓盐酸(35ml)的冰水上。收集沉淀物，用水彻底地洗涤，然后干燥得到棕色固体状标题化合物。
MS:251[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.60分钟。
D 5-苄基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(200mg，0.8mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(320mg，2.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倒入水中，然后将固体收集并干燥得到黄色固体状标题化合物。
E 5-苄基-6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(300mg，1.05mmol)和碳酸钾(580mg，4.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(350mg，1.16mmol)的DMF(10mL)悬浮液处理并将反应液在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配；将有机层用水洗涤2次，然后浓缩至干。将残余物通过快速二氧化硅色谱纯化，利用MeOH/DCM(2:98)作为洗脱剂得到黄色固体状标题化合物。
MS:426[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.81分钟。
F 3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐 将5-苄基-6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.14g，0.33mmol)和哌嗪(0.14g，1.64mmol)溶于DMA(3ml)并在160℃下加热(微波)30分钟。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用水洗涤2次，然后浓缩至干。将粗产物通过快速二氧化硅色谱纯化；利用MeOH/DCM(2:98)至MeOH/DCM(10:90)梯度洗脱。将回收的产物溶于少量MeOH，将溶液通过加入氯化氢的MeOH溶液(1.25M)酸化。浓缩得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:476[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.78分钟。
实施例M2 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐 该化合物按照流程13所述的方法制得。
A 2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈 将苄基胺(39.4ml，0.361mol)加入到乙氧基亚甲基丙二腈(40g，0.3274mol)的乙醇(200ml)悬浮液中，放热达到50℃。然后将混合物加热回流2小时。在冰浴中冷却1小时后，收集固体，用冷乙醇(50mL)、二乙醚(2x80ml)洗涤，然后抽吸干燥该固体，最后在44℃下真空干燥得到标题化合物。
MS:182[M-H]- TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.87分钟。
B 3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将溴乙酸乙酯(26ml，0.235mol)加入到2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈(34.1g，0.186mol)和碳酸钾(51.4g，0.372mol)的DMF(620ml)悬浮液中，将混合物搅拌并在90℃下加热1.5小时。同时，从新切割的金属钠(5.75g，0.25mol)和乙醇(250ml)制得1M乙醇钠的乙醇溶液。将搅拌着的反应混合物冷却至40℃并在20分钟内在搅拌及氮气氛下滴加甲醇钠的乙醇溶液。将反应混合物在90℃下重新加热1小时，然后冷却并在室温下静置过夜。将搅拌着的混合物通过滴加冰乙酸(30ml)酸化至pH＝6，搅拌1小时后将混合物在45℃下真空蒸发以除去溶剂，达到终体积约为100ml。将残余物用冰水(1000ml)稀释并在室温下搅拌1小时。收集沉淀物，用水洗涤(2x100ml)并抽吸干燥得到粉红色固体。最后在45℃下真空干燥得到标题化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
C 5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将甲醇钠(67mL 25wt％的MeOH溶液)在室温下缓慢加入到搅拌着的3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(9.8g，38.39mmol)的甲酰胺(60mL)悬浮液中。当加入完成时，将混合物加热回流4小时。将混合物冷却并倒在含浓盐酸(35ml)的冰水上。收集沉淀物，用水彻底地洗涤，然后干燥得到棕色固体状标题化合物。
MS:251[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.60分钟。
D 5-苄基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(200mg，0.8mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(320mg，2.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。将混合物倒入水中，收集固体并干燥得到黄色固体状标题化合物。
E 5-苄基-6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(300mg，1.05mmol)和碳酸钾(580mg，4.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(350mg，1.16mmol)的DMF(10mL)悬浮液处理并将反应液在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配；将有机层用水洗涤2次，然后浓缩至干。将残余物通过快速二氧化硅色谱纯化，利用MeOH/DCM(2:98)作为洗脱剂得到黄色固体状标题化合物。
MS:426[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.81分钟。
F 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 将5-苄基-6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.14g，0.33mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷(0.16g，1.64mmol)溶于DMA(3ml)并通过微波照射在160℃下加热90分钟。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用水洗涤2次，然后浓缩至干。将粗产物通过快速色谱纯化(二氧化硅；利用MeOH/DCM(2:98)至(10:90)梯度洗脱)。将回收的产物溶于少量的MeOH，将溶液通过加入过量的1.25M氯化氢的MeOH溶液酸化。蒸发至干得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.87分钟。
实施例M3 6-((S)-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-6-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程13所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例M1所述的方法利用6-(氯甲基)-喹啉盐酸盐代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。按照实施例J1所述的方法除去Boc基团。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.47分钟。
实施例M4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程13所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例M1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。按照实施例J1所述的方法除去Boc基团。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.07分钟。
实施例M5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程13所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例M1，步骤A和C所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。按照实施例L1所述的方法除去叔丁氧基羰基保护基。
MS:349[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.15分钟。
实施例M6 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程13所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例M2所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:363[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.24分钟。
实施例M7 3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程13所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例M1所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:349[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.00分钟。
实施例M8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程13所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例M1所述的方法利用1，1，1-三氟-2-碘-乙烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪制得。通过实施例N26所述的方法除去Boc保护基并形成盐酸盐。
MS:431[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.70分钟。
实施例N1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-8-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
A [(S)-1-(5-苄基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将5-苄基-6-氯-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.046g，3.67mmol)和3S-(boc-氨基)哌啶(2.2g，11.0mmol)的DMA(10mL)溶液在160℃下加热1.5小时。将粗反应混合物在DCM(2 x 50mL)和水(100mL)之间进行分配并将合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)，真空浓缩后将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM/MeOH(49/1)至(4/1)洗脱)。将产物用水研制并在50℃下真空干燥过夜得到标题化合物。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.28分钟。
B 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹啉-8-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 将[(S)-1-(5-苄基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.167mmol)、碳酸钾(60mg，0.434mmol)和8-(溴甲基)-异喹啉(39mg，0.176mmol)在DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将残余物用DCM(1mL)和TFA(0.5mL)的混合物处理1.5小时。将反应混合物负载到SCX-2短柱上并用DCM和MeOH洗涤，然后用2M氨的MeOH溶液洗脱。最后将粗产物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM/MeOH(50/1)至(20/1)洗脱)。将产物通过用过量的1M盐酸水溶液(10当量)的MeOH(1.5mL)溶液处理而转化成盐酸盐，然后冷冻干燥得到白色固体状标题化合物。
MS:490[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.22分钟。
实施例N2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-((3-苯基异噁唑-5-基)甲基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过修改实施例N1所述的方法利用5-氯甲基-3-苯基-异噁唑代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.45分钟。
实施例N3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(苯氧基)乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用(2-氯乙氧基)-苯代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:469[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.30分钟。
实施例N4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用4-氯甲基-2-甲基-噻唑代替8-(溴甲基)-异喹啉并在1当量碘化钾的存在下在50℃下加热3小时制得。
MS:460[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.28分钟。
实施例N5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈二盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用4-(2-氯-乙基)-吗啉代替8-(溴甲基)-异喹啉并在1当量碘化钾的存在下在50℃下加热21小时制得。
MS:462[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.25分钟。
实施例N6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-溴甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英代替8-(溴甲基)-异喹啉并在1当量碘化钾的存在下在50℃下加热3小时制得。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.50分钟。
实施例N7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-(溴甲基)-苄腈代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:464[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.80分钟。
实施例N8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-氯甲基-5-甲基-[1，3，4]噁二唑代替8-(溴甲基)-异喹啉制得并且以游离碱的形式分离得到。
MS:445[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.41分钟。
实施例N9 N-(2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)乙基)苯磺酰胺 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用N-(2-溴-乙基)-苯磺酰胺代替8-(溴甲基)-异喹啉制得并且以游离碱的形式分离得到。
MS:532[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.37分钟。
实施例N10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用4-(2-氯-乙基)-3，5-二甲基-异噁唑代替8-(溴甲基)-异喹啉并且在1当量碘化钾的存在下在50℃下加热3小时制得。产物以游离碱的形式分离得到。
MS:472[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.45分钟。
实施例N11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-氯甲基-苯并噁唑代替8-(溴甲基)-异喹啉制得并且将产物以游离碱的形式分离得到。
MS:480[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.87分钟。
实施例N12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用碘甲烷代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:363[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.55分钟。
实施例N13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-(氯甲基)-吡啶盐酸盐代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:440[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.78分钟。
实施例N14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用3-(氯甲基)-吡啶盐酸盐代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:440[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.85分钟。
实施例N15 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N，N-DMA盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:434[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.50分钟。
实施例N16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用3-氯甲基-5-苯基-[1，2，4]噁二唑代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.34分钟。
实施例N17 2-(6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)-N-苯基乙酰胺盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-氯-N-苯基-乙酰胺代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.62分钟。
实施例N18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:476[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.49分钟。
实施例N19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用1-苄基-2-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:519[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.12分钟。
实施例N20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用1-溴-2-乙氧基-乙烷代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:421[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.22分钟。
实施例N21 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用5-氯甲基-2-三氟甲基-吡啶代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:508[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.94分钟。
实施例N22 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用3-氯甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:479[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.65分钟。
实施例N23 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-溴甲基-四氢-呋喃代替8-(溴甲基)-异喹啉并且在75℃下加热18小时制得。
MS:433[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.24分钟。
实施例N24 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(2-苯基乙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用(2-溴-乙基)-苯代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:453[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.34分钟。
实施例N25 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-3-(3-苯基丙基)-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用(3-溴-丙基)-苯代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:467[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.72分钟。
实施例N26 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-氰基-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐 该化合物通过修改流程14制得。
将三乙基胺(58μL，0.416mmol)和N，N-二甲基-氨基甲酰基氯(17μL，0.185mmol)加入到[(S)-1-(5-苄基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.167mmol)的DMF(1.5mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物浓缩并将残余物用水研制。将形成的固体滤出，在50℃下干燥并用DCM(1mL)和TFA(0.3mL)处理。在室温下搅拌1小时后将反应混合物负载到SCX-2短柱上并用DCM和MeOH洗涤，然后用2M氨的MeOH溶液洗脱。将粗产物通过快速色谱纯化(二氧化硅，5％ MeOH/DCM作为洗脱剂)并将适当的级分蒸发。将残余物用过量的1M氯化氢的MeOH溶液处理并蒸发得到白色固体状标题化合物。
MS:420[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.57分钟。
实施例N27 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用1-(2-氯-乙基)-1H-吡唑代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:443[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.84分钟。
实施例N28 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-羟基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡略并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-溴乙醇代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:393[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.23分钟。
实施例N29 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(环丙基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用溴甲基-环丙烷代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％C H3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.57分钟。
实施例N30 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-((2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用((E)-3-溴-丙烯基)-苯代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:465[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.68分钟。
实施例N31 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-环己基乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用(2-溴-乙基)-环己烷代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:459[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:8.43分钟。
实施例N32 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
A {(S)-1-[5-苄基-7-氰基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 将三苯基膦(52.4mg，0.20mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(31μL，0.20mmol)加入到[(S)-1-(5-苄基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.167mmol)和(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-MeOH(27.7mg，0.167mmol)的THF(2mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在45℃下加热6小时。在氮气流下在30℃下除去溶剂并将残余物通过快速色谱部分纯化(二氧化硅，利用DCM至30％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)，最后通过反相HPLC纯化(5％至95％MeCN的水溶液+0.1％ HCO2H，流速5mL/min)得到可直接用于下一步骤的标题化合物。
B 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 将步骤A的{(S)-1-[5-苄基-7-氰基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯用TFA/DCM(2mL，1:1)在室温下处理1小时。然后将反应混合物通过快速色谱纯化(SCX-2，用DCM、乙酸乙酯和MeOH洗涤，用1M氨的MeOH溶液洗脱)。将形成的残余物通过用1.25M氯化氢的MeOH溶液处理而转化成盐酸盐，然后通过蒸发得到固体状标题化合物。
MS:497[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.16分钟。
实施例N33 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N32所述的方法利用(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-MeOH代替(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-MeOH制得。
MS:457[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.12分钟。
实施例N34 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N32所述的方法利用2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙醇代替(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-MeOH制得。
MS:474[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.20分钟。
实施例N35 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-溴甲基-1-甲基-1H-苯并咪唑代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:493[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.82分钟。
实施例N36 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程14所述的方法制得。
该标题化合物通过实施例N1所述的方法利用2-(氯甲基)-喹唑啉代替8-(溴甲基)-异喹啉制得。
MS:491[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.53分钟。
实施例O1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
A 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将3-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲酸二甲酯(69.82g，352mmol)和甲脒乙酸盐(73.3g，705mmol)在2-甲氧基乙醇(250mL)中的混合物在125℃下在氩气氛下加热6小时。在加热过程中试剂溶解并且在几分钟内形成沉淀物，该沉淀物相当于标题化合物。将反应混合物冷却至室温并加入MeOH(150mL)。继续搅拌几分钟后，将沉淀物通过真空过滤收集并用MeOH(约50mL)洗涤。在120℃下真空干燥48小时以得到浅灰色固体状标题化合物。
MS:194.15[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.54分钟。
B 4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将无水DMF(750mL)加入到NaH，60％的矿物油分散液(23.8g，596mmol)中，然后加入4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(46.07g，239mmol)。将悬浮液在50℃下搅拌1小时至停止放出氢。将反应混合物在冰浴中冷却并在15分钟内滴加SEM-Cl(105.7mL，596mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌2小时。真空除去DMF并将残余物在乙酸乙酯(约500mL)和水(500mL)之间进行分配。将有机相用水(约3 x 500mL)洗涤并真空浓缩得到浅黄色-橙色固体。用汽油(40-60℃)研制并将细的白色固体过滤，用汽油(40-60℃)洗涤得到标题化合物。
MS:454.2[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.47分钟。
C 6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(41.4g，91.3mmol)的DMF(500mL)溶液用N-氯琥珀酰亚胺(18.3g，137mmol)处理并在在室温下在氩气氛下搅拌18小时。将固体通过过滤收集并用DMF(约50mL)洗涤，然后溶于DCM(300mL)，用水(3 x 200mL)、盐水(400mL)洗涤并干燥(Na2SO4)以得到白色粉末状标题化合物。
MS:488.17[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.74分钟。
D 6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(5.0g，10.24mmol)的THF(250mL)溶液用TBAF(103mL 2M的THF溶液)处理并在60℃下加热2小时。将THF蒸发并将残余物用水研制，用MeOH重结晶得到标题化合物。
MS:358[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.21分钟。
E 6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(3.5g，9.8mmol)、2-溴-1-(3-甲氧基苯基)-乙酮(2.47g，10.8mmol)和碳酸钾(2.02g，14.6mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物用水研制。将该固体收集并干燥得到米色固体状标题化合物。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.94分钟。
F 6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(4.9g，9.7mmol)的DCM(25mL)溶液用TFA(25mL)处理并将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发物并将残余物与甲苯共沸以除去最后痕量的TFA。将残余物用饱和碳酸氢钠(25mL)研制，过滤并真空干燥(18h，75℃)得到乳白色固体状标题化合物。
MS:376[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.78分钟。
G 5-苄基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将二异丙基乙基胺(0.82mL，4.70mmol)和苄基溴(0.31mL，2.61mmol)加入到6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.8g，2.13mmol)的DMF(3mL)悬浮液中并将形成的溶液在室温下搅拌1小时。将形成的固体收集，用水洗涤并干燥得到黄色固体状标题化合物。
MS:466[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.60分钟。
H 5-苄基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将5-苄基-6-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.9g，1.93mmol)和(S)-3-N-boc-氨基哌啶(1.35g，6.74mmol)在DMA(18mL)中的混合物在130℃下搅拌89小时。将DMA蒸发并将残余物在DCM和20％v/v乙酸之间进行分配。将有机相用水、碳酸氢钠(饱和水溶液)和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，2％ MeOH/DCM作为洗脱剂)得到胶状标题化合物。
MS:630[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.96分钟。
I 5-苄基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 将5-苄基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(1.3g，2.06mmol)的二恶烷(45mL)溶液用氢氧化锂水溶液(13mL0.5M溶液)处理并将形成的混合物在55℃下搅拌3小时。将反应混合物通过蒸发浓缩，用饱和氯化铵水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发至干得到标题化合物。
MS:614[M-H]- TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.98分钟。
J 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 将5-苄基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(277mg，0.45mmol)、HATU(184mg，0.48mmol)和二异丙基乙基胺的DMF(17mL)溶液在室温下搅拌5分钟。加入二甲基胺溶液(260μL 2M的THF溶液)并继续搅拌1小时。将DMF蒸发并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，2％ MeOH/DCM作为洗脱剂)。将适当的级分合并，然后溶于DCM(4mL)并用TFA(1mL)处理。在室温下搅拌1小时后将反应混合物负载到SCX-2短柱上，用DCM和MeOH洗涤，然后用2M氨的MeOH溶液洗脱。最后通过快速色谱纯化(二氧化硅，5％ MeOH/DCM作为洗脱剂)，然后用氯化氢的MeOH溶液处理，蒸发得到白色固体状标题化合物。
MS:543[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.11分钟。
实施例O2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(吗啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O1所述的方法利用吗啉代替二甲基胺制得。
MS:585[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.12分钟。
实施例O3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替苄基溴并且用吗啉代替二甲基胺制得。
MS:547[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.45分钟。
实施例O4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替苄基溴制得。
MS:521[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.04分钟。
实施例O5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
A 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将3-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲酸二甲酯(69.82g，352mmol)和甲脒乙酸盐(73.3g，705mmol)在2-甲氧基乙醇(250mL)中的混合物在125℃下在氩气氛下加热6小时。在加热过程中试剂溶解并且在几分钟内形成沉淀物，该沉淀物相当于标题化合物。将反应混合物冷却至室温并加入MeOH(150mL)。继续搅拌几分钟后，将沉淀物通过真空过滤收集并用MeOH(约50mL)洗涤。在120℃下真空干燥48小时得到浅灰色固体状标题化合物。
MS:194.15[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.54分钟。
B 4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将无水DMF(750mL)加入到氢化钠(23.8g，596mmol 60％的矿物油分散液)中，然后加入4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(46.07g，239mmol)。将悬浮液在50℃下搅拌1小时至停止放出氢。将反应混合物在冰浴中冷却并在15分钟内滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(105.7mL，596mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌2小时。真空除去DMF并将残余物在乙酸乙酯(约500mL)和水(500mL)之间进行分配。将有机相用水(约3 x 500mL)洗涤并真空浓缩得到浅黄色-橙色固体。用汽油(40-60℃)研制并将细的白色固体过滤，用汽油(40-60℃)洗涤得到标题化合物。
MS:454.2[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.47分钟。
C 6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(41.4g，91.3mmol)的DMF(500mL)溶液用N-氯琥珀酰亚胺(18.3g，137mmol)处理并在室温下在氩气氛下搅拌18小时。将固体通过过滤收集并用DMF(约50mL)洗涤，然后溶于DCM(300mL)，用水(3x 200mL)、盐水(400mL)洗涤并干燥(Na2SO4)以得到白色粉末状标题化合物。
MS:488.17[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.74分钟。
D 6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(5.0g，10.24mmol)的THF(250mL)溶液用四丁基氟化铵(103mL 2M的THF溶液)处理并在60℃下加热2小时。将THF蒸发并将残余物用水研制，用MeOH重结晶得到标题化合物。
MS:358[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.21min. E 6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2.61g，7.29mmol)、1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(2.21g，7.29mmol)和碳酸钾(2.02g，14.65mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物溶于DCM，将溶液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到胶状标题化合物。
MS:499/501[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.10分钟。
F 6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(来自步骤E)溶于DCM(100mL)和TFA(50mL)的混合物并将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去挥发物并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用2％ MeOH的DCM溶液至5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱)得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:368/370[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.14分钟。
G 5-丁-2-炔基-6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将二异丙基乙基胺(625μL，3.58mmol)和1-溴-丁-2-炔(190μL，2.17mmol)加入到6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(660mg，1.79mmol)的DMF(8mL)溶液中并将形成的溶液在室温下搅拌18小时。将DMF蒸发并将残余物用水研制，然后在40℃下真空干燥得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:421[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.26分钟。
H 6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将5-丁-2-炔基-6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(510mg，1.21mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.0mL，5.07mmol)在DMA(3mL)中的混合物通过微波照射在160℃下处理75分钟。加入另一当量的[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200μL)并继续加热30分钟。将DMA蒸发并将残余物溶于DCM，将溶液用水、20％v/v乙酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后将混合物蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至2％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂梯度洗脱)得到标题化合物。
MS:585[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.80分钟。
I 6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 将6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(650mg，1.11mmol)的二恶烷(35mL)溶液用氢氧化锂水溶液(10mL0.5M溶液)处理并将形成的混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物通过蒸发浓缩并用饱和氯化铵NH4Cl水溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发至干得到油状标题化合物。
MS:571[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.83分钟。
J 4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸(85mg，0.149mmol)、HATU(68mg，0.178mmol)和二异丙基乙基胺(65μL，0.346mmol)的DMF(3mL)溶液用二甲基胺溶液(82μL 2M的THF溶液)处理并搅拌2小时。将DMF蒸发并将残余物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，依次用80％乙酸乙酯的戊烷溶液、DCM和5％ MeOH的DCM溶液洗脱)得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.50分钟。
K 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 将4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.092mmol)的DCM(2mL)溶液用TFA(1mL)处理并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物负载到SCX-2短柱上，将该短柱用DCM和少量MeOH洗涤，然后用2M氨的MeOH溶液洗脱。收集适当的级分并蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至10％　MeOH的DCM溶液梯度洗脱)得到标题化合物的游离碱。将该游离碱溶于MeOH并用浓盐酸(200μL)处理，然后吹干得到标题化合物。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.17分钟。
实施例O6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(哌啶-1-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用哌啶代替二甲基胺制得。
MS:538[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.94分钟。
实施例O7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(吡咯烷-1-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用吡咯烷代替二甲基胺制得。
MS:524[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.62分钟。
实施例O8 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-7-((4，4-二氟哌啶-1-基)羰基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用4，4-二氟-哌啶代替二甲基胺制得。
MS:574[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.33分钟。
实施例O9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.69分钟。
实施例O10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用吗啉代替二甲基胺制得。
MS:540[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.85分钟。
实施例O11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N-二甲基-4-氧代-5-(苯基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用苄基溴代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:536[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.88分钟。
实施例O12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用苄基溴代替1-溴-丁-2-炔并且用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:578[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.93分钟。
实施例O13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-7-(吗啉-4-基羰基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐 该化合物按照流程15所述的方法制得。
该化合物类似地按照实施例O5所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐、用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔、用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用吗啉代替二甲基胺制得。
MS:563[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.26分钟。
实施例P1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程16所述的方法制得。
将5-苄基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(实施例O1)(140mg，0.22mmol)的二恶烷(5mL)溶液用氢氧化锂水溶液(1.4mL0.5M溶液)处理并在60℃下加热2小时。将反应混合物浓缩，用NH4Cl(饱和水溶液)处理并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸发并将残余物溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合物。在室温下搅拌3小时并将反应混合物负载到SCX-2短柱上，用DCM和MeOH洗涤，然后将产物用2M氨的MeOH溶液洗脱。将适当的级分合并得到标题化合物。
MS:472[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.09分钟。
实施例P2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程16所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例P1所述的方法从6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:434[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.49分钟。
实施例P3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程16所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例P1所述的方法从6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-(3-甲基-丁-2-烯-1-基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:450[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.15分钟。
实施例P4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程16所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例P1所述的方法从6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-5-丁-2-炔基-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.77分钟。
实施例P5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(苯基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程16所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例P1所述的方法从5-苄基-6-((S)-3-叔丁氧基羰基氨基-哌啶-1-基)-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯制得。
MS:465[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.97分钟。
实施例P6 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该化合物按照流程16所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例P1所述的方法从6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-丁-2-炔基)-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸[实施例O5]制得。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.76分钟。
实施例Q1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将甲醇钠溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分钟内加入2-乙氧基亚甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同时将温度保持在45℃以下。将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空浓缩得到浓稠的糊状物。在搅拌下加入水，将形成的浆液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到橙色固体。将该固体用二乙醚(50mL)研制并通过过滤收集得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:166[M+H]+. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.74分钟。
B 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 将3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇钠溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)处理。将形成的溶液在100℃下加热20小时，冷却至0℃并用2M盐酸水溶液(80mL)处理。将固体通过过滤收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小时以得到米色固体状标题化合物。
MS:161[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.22分钟。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)悬浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亚胺(11.7g，64.0mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。加入另一当量的N-溴琥珀酰亚胺并继续搅拌18小时。加入水(150ml)以形成固体。将固体收集，用水洗涤并在60℃下真空干燥2小时得到橙色固体状标题化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.87分钟。
D 6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(3.0g，12.55mmol)的DMF(100mL)溶液用二异丙基乙基胺(3.23g，25.1mmol)处理，然后在冰浴中冷却。将1-溴-3-甲基-丁-2-烯(1.87g，12.55mmol)溶于DMF(10mL)，然后在30分钟内滴加，同时将温度保持在5℃以下。将混合物在冰浴中搅拌2小时。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水洗涤数次，然后蒸发。然后将残余物通过快速二氧化硅柱，用2％MeOH/DCM洗脱。将适当的级分合并，然后蒸发得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:307/309[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.00分钟。
E {(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 将(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(587mg，2.93mmol)加入到6-溴-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(300mg，0.98mmol)的甲氧基乙醇(3mL)悬浮液中并将混合物在140℃下在微波中加热75分钟。然后将混合物在130℃下加热过夜。将混合物蒸发，将残余物通过快速柱，用5％ MeOH/DCM洗脱。将适当的级分合并，然后蒸发得到泡沫状标题化合物。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.36分钟。
F {(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹唑啉-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 将{(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.37mmol)、2-(氯甲基)-喹唑啉(79mg，0.44mmol)和碳酸钾(102mg，0.74mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水洗涤并蒸发得到标题化合物。
MS:569[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.92分钟。
G 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-氧代-3-(喹唑啉-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将{(S)-1-[7-氰基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-3-喹唑啉-2-基甲基-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.155mmol)溶于DCM(2mL)并加入TFA(2mL)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发并将残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用水洗涤并蒸发。将残余物通过快速二氧化硅柱，首先用5％、然后用10％ MeOH/DCM洗脱。将适当的级分合并，然后蒸发得到油状标题化合物。
MS:468[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.48分钟。
实施例Q2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-3-(喹啉-4-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用4-(溴甲基)-喹啉代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.12分钟。
实施例Q3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-异喹啉代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.41分钟。
实施例Q4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1，步骤A、B和D所述的方法利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯制得。
MS:311[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.32分钟。
实施例Q5 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1所述的方法利用2-溴-甲基-苄腈代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用碘甲烷代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。通过用氯化氢的MeOH溶液处理游离碱并除去挥发物来制得盐酸盐。
MS:388[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.34分钟。
实施例Q6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-((2-氰基苯基)甲基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1所述的方法利用2-溴-甲基-苄腈代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯并且用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。通过用氯化氢的MeOH溶液处理游离碱并除去挥发物来制得盐酸盐。
MS:515[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.96分钟。
实施例Q7 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
A 3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯 将甲醇钠溶液(50.3mL 25wt％的MeOH溶液)一次性加入到氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(15.5g，73.2mmol)的MeOH(140mL)溶液中。在15分钟内滴加2-乙氧基亚甲基-丙二腈(8.94g，73.2mmol)，同时将温度保持在45℃以下。将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将混合物用冰乙酸(9mL)中和，真空浓缩得到浓稠的糊状物。在搅拌下加入水，将形成的浆液用乙酸乙酯萃取(2 x 250mL)。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到橙色固体。将该固体用二乙醚(50mL)研制并通过过滤收集得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:166[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.74分钟。
R 4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈 将3-氨基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(6.0g，45.4mmol)的甲酰胺(48mL)溶液用甲醇钠溶液(31.1mL 25wt％的MeOH溶液)处理。将形成的溶液在100℃下加热20小时，冷却至0℃并用2M盐酸水溶液(80mL)处理。将固体通过过滤收集并用烘箱真空(1mbar，100℃)干燥2小时得到米色固体状标题化合物。
MS:161[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.22分钟。
C 6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并(3，2-d)嘧啶-7-甲腈(4.1g，25.6mmol)悬浮在DMF中并加入N-溴琥珀酰亚胺(11.7g，64.0mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。加入另一当量的N-溴琥珀酰亚胺并继续搅拌18小时。加入水(150ml)以形成固体。将固体收集，用水洗涤并在60℃下真空干燥2小时得到橙色固体状标题化合物。
MS:239和241[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:1.87分钟。
D 6-溴-5-(丁-2-炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将6-溴-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(5.0g，21.0mmol)的DMF(100mL)溶液用二异丙基乙基胺(4.02mL，23.0mmol)和1-溴-丁-2-炔(1.89g，21.0mmol)的DMF(10mL)溶液在35分钟内处理。然后将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配，将沉淀形成的固体收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到黄褐色固体状标题化合物。
MS:293[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.61分钟。
E 4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，3.44mmol)和6-溴-5-(丁-2-炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(6.8g，17.23mmol)在DMA(20mL)中的混合物在微波照射下在160℃下处理60分钟。将混合物蒸发，将残余物溶于DCM并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后将溶剂蒸发并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，依次用DCM、30％乙酸乙酯的DCM溶液和乙酸乙酯洗脱)。将适当的级分合并，然后蒸发并将残余物溶于DCM。将溶液用20％乙酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)后蒸发溶剂得到泡沫状标题化合物。
MS:411[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CHZ3CN+0.1％　甲酸/H2O+0.1％　甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.08分钟。
F 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.244mnol)、2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉(52mg，0.270mmol)和碳酸钾(67mg，0.485mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物用水研制得到乳白色固体。将该固体溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物负载到SCX-2短柱上并用DCM和少量MeOH洗涤，然后用2M氨的MeOH溶液洗脱。合并适当的级分并蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至10％ MeOH的DCM溶液洗脱)得到黄色固体状标题化合物。
MS:467[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.46分钟。
实施例Q8 4-((5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基)甲基)-喹啉-3-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q7所述的方法利用4-(氯甲基)-喹啉-3-甲腈代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。
MS:477[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.25分钟。
实施例Q9 5-丁-2-炔-1-基-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q7所述的方法利用2-(氯甲基)-烟腈代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。通过用氯化氢的MeOH溶液处理游离碱并除去挥发物来制得盐酸盐。
MS:427[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.49分钟。
实施例Q10 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q7所述的方法利用2-(氯甲基)-喹喔啉代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。通过用氯化氢的MeOH溶液处理游离碱并除去挥发物来制得盐酸盐。
MS:453[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.97分钟。
实施例Q11 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q7所述的方法利用2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉制得。通过用氯化氢的MeOH溶液处理游离碱并除去挥发物来制得盐酸盐。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.46分钟。
实施例Q12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((2-氧化异喹啉-1-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉-2-氧化物代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:484[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.87分钟。
实施例Q13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基下-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:483[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.43分钟。
实施例Q14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程17所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例Q1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替2-(氯甲基)-喹唑啉制得。
MS:499[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.74分钟。
实施例R1 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程18所述的方法制得。
A 5-苄基-6-溴-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将搅拌着的5-苄基-6-溴-2，4-二氧代-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(830mg，2.31mmol)的DMF(30mL)溶液用碘甲烷(328mg，2.31mmol)和碳酸钾(638mg，4.62mmol)处理并在室温下继续搅拌18小时。然后真空除去溶剂并将残余物研制(水)得到米白色固体。将该固体通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至5％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)得到白色固体状标题化合物。
B [(S)-1-(5-苄基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将5-苄基-6-溴-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(410mg，1.10mmol)和(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(660mg，3.30mmol)在DMA(10mL)中的混合物在微波中在160℃下加热40分钟。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至7.5％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)。合并适当的级分并除去溶剂得到米白色固体状标题化合物。
MS:493[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.85分钟。
C [(S)-1-(7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将[(S)-1-(5-苄基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)、10％钯碳(200mg)和甲酸铵(130mg，2.03mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在70℃下搅拌60分钟。冷却后将混合物通过硅藻土垫过滤，将该硅藻土垫用MeOH和DCM洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％C H3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.99分钟。
D [(S)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将二异丙基乙基胺(31μL，0.179mmol)在室温下加入到搅拌着的[(S)-1-(7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.0894mmol)和1-溴-丁-2-炔(7.8μL，0.0894mmol)的DMF(1mL)溶液中。将混合物搅拌18小时，然后在50℃下加热24小时，在70℃下继续加热24小时。补加1-溴-丁-2-炔(7.8μL，0.0894mmol)和二异丙基乙基胺(62μL，0.358mmol)并继续加热2小时。真空除去溶剂并将形成的残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)得到胶状标题化合物。
MS:455[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.60分钟。
E 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将[(S)-1-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(12.6，0.028mmol)、TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过快速色谱纯化(SCX-2，用MeOH洗涤，然后用2M氨的MeOH/MeOH(1:15)溶液洗脱)，除去挥发物后将残余物在40℃下真空干燥得到橙色胶状标题化合物。
MS:355[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.50分钟。
实施例R2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1，3-二甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程18所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例R1所述的方法利用1-溴-3-甲基-丁-2-烯代替1-溴-丁-2-炔制得。
MS:371[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.28分钟。
实施例S1 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程19所述的方法制得。
A 3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸钾(16.5g，119.6mmol)在DMF(200mL)中的混合物在90℃下加热50分钟。冷却至40℃后在10分钟内滴加乙醇钠(77.7mL1M的乙醇溶液)。将反应混合物在90℃下加热25分钟。加入冰乙酸(6.2mL)并将反应混合物冷却。真空除去DMF并将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间进行分配。分层，将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩得到深橙色固体。通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液至乙酸乙酯洗脱)。合并含有纯产物的级分并浓缩得到黄色固体状标题化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.30分钟。
B 1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和异氰酸苄基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下处理30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸水溶液(4 x 100mL)之间进行分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并将残余物通过用二乙醚(50mL)研制而纯化，过滤，在40℃下真空干燥24小时得到米白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
C 3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 将1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇钠(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在60℃下处理5分钟。将形成的固体通过过滤收集，用MeOH(20mL)洗涤并风干得到白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.13分钟。
D 3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇钠(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)悬浮液用微波照射(Emrys Optimizer)在140℃下处理20分钟。将反应混合物真空浓缩，将得到的固体用水(10mL)研制，过滤，在40℃下真空干燥24小时得到白色固体状标题化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.36分钟。
E 3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸钾(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。形成浓厚的白色沉淀物并将反应混合物用水(20mL)稀释。将固体通过过滤收集并用水(10mL)洗涤，然后在40℃下真空干燥72小时得到白色固体状标题化合物。
MS:无质量离子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.86分钟。
F 5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入MeOH(15mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间进行分配。将乙酸乙酯悬浮液真空浓缩并将残余物用二乙醚(100mL)研制，过滤并风干得到米色固体状标题化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.74分钟。
G 5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)悬浮在乙酸(8mL)中并升温至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并将反应混合物在45℃下搅拌18小时。补加1.5当量溴的3mL乙酸溶液并将反应混合物在45℃下搅拌4小时。补加2当量溴的10mL乙酸溶液并将反应混合物在70℃下搅拌72小时。真空除去溶剂并将残余物用饱和硫代亚硫酸钠水溶液(20mL)和水(10mL)研制。将固体通过过滤收集并在40℃下真空干燥18小时得到淡黄褐色固体状标题化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.07分钟。
H 4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(500mg，1.39mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(777mg，4.17mmol)在DMA(10mL)中的混合物在160℃下利用微波照射加热80分钟。补加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(518mg，2.78mmol)并将混合物在微波照射下在160℃下继续加热60分钟。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)。将适当的级分合并，浓缩并将残余物用DCM萃取。将萃取液浓缩得到浅棕色固体状标题化合物。
MS:465[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.49分钟。
I 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 将4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.258mmol)、碘甲烷(32.2μL，0.517mmol)和碳酸钾(107mg，0.775)在DMF(3mL)中的混合物在室温下在氮气下搅拌3小时。真空除去溶剂并将形成的残余物用水研制得到浅黄色固体。将该固体用TFA/DCM(1:1，6mL)在室温下处理1小时。将混合物通过快速色谱纯化(SCX-2柱，用MeOH洗涤并用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:4)混合物洗脱)。将相关级分合并并真空浓缩，将残余物重新通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至4％ MeOH的DCM溶液梯度洗脱)得到标题化合物的游离碱。将该游离碱溶于MeOH(2mL)并用氯化氢(1.25M的MeOH溶液；3当量)处理，将溶液真空浓缩并将残余物在45℃下真空干燥18小时得到米白色固体状标题化合物。
MS:379[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.75分钟。
实施例S2 1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程19所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例S1所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替碘甲烷制得。
MS:513[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.56分钟。
实施例S3 3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程19所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例S1所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替碘甲烷制得。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.61分钟。
实施例S4 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程19所述的方法制得。
A 3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸钾(16.5g，119.6mmol)在DMF(200mL)中的混合物在90℃下加热50分钟。冷却至40℃后在10分钟内滴加乙醇钠(77.7mL1M的乙醇溶液)。将反应混合物在90℃下加热25分钟。加入冰乙酸(6.2mL)并将反应混合物冷却。真空除去DMF，将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间进行分配。分层，将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩得到深橙色固体。通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液至乙酸乙酯梯度洗脱)。将含有纯产物的级分合并并浓缩得到黄色固体状标题化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.30分钟。
B 1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和异氰酸苄基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下处理30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸水溶液(4 x 100mL)之间进行分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，将残余物通过用二乙醚(50mL)研制而纯化，过滤，在40℃下真空干燥24小时得到米白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
C 3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 将1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇钠(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射在60℃下处理5分钟。将形成的固体通过过滤收集，用MeOH(20mL)洗涤并风干得到白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.13分钟。
D 3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇钠(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)悬浮液用微波照射在140℃下处理20分钟。将反应混合物真空浓缩，将得到的固体用水(10mL)研制，过滤并在40℃下真空干燥24小时得到白色固体状标题化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.36分钟。
E 3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸钾(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。形成浓厚的白色沉淀物并将反应混合物用水(20mL)稀释。将固体通过过滤收集并用水(10mL)洗涤，然后在40℃下真空干燥72小时得到白色固体状标题化合物。
MS:无质量离子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.86分钟。
F 5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入MeOH(15mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间进行分配。将乙酸乙酯悬浮液真空浓缩并将残余物用二乙醚(100mL)研制，过滤并风干得到米色固体状标题化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.74分钟。
G 5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)悬浮在乙酸(8mL)中并升温至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成后就加入水(3mL)并将反应混合物在45℃下搅拌18小时。补加1.5当量溴的3mL乙酸溶液并将反应混合物在45℃下搅拌4小时。补加2当量溴和乙酸(10mL)并将反应混合物在70℃下搅拌72小时。真空除去溶剂并将残余物用饱和硫代亚硫酸钠水溶液(20mL)研制，然后用水(10mL)研制。将固体通过过滤收集，在40℃下真空干燥18小时得到淡黄褐色固体状标题化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.07分钟。
H 4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(500mg，1.39mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(835mg，4.17mmol)在DMA(10mL)中的混合物在160℃下利用微波照射加热90分钟。补加[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(557mg，2.78mmol)并将混合物在微波照射下在160℃下继续加热210分钟。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)。将适当的级分合并，浓缩，将残余物用二乙醚研制，干燥得到米白色固体状标题化合物。
MS:479[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.53分钟。
I 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 将4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.209mmol)、碘甲烷(26.0μL，0.418mmol)和碳酸钾(86.5mg，0.627)在DMF(3mL)中的混合物在室温下在氮气下搅拌3小时。真空除去溶剂，将形成的残余物用水研制得到乳白色固体。将该固体用TFA(3mL)和DCM(3mL)在室温下处理1小时。将混合物通过SCX-2柱(10g，用MeOH洗涤，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:4)的混合物洗脱)。将相关的级分合并并真空浓缩，将残余物重新通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至4％ MeOH的DCM溶液梯度洗脱)得到标题化合物的游离碱。将该游离碱溶于MeOH(2mL)并用氯化氢(1.25M的MeOH溶液；3当量)处理，将溶液真空浓缩并将残余物在45℃下真空干燥18小时得到白色固体状标题化合物。
MS:393[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.88分钟。
实施例S5 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程19所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例S4所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替碘甲烷制得。
MS:527[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.55分钟。
实施例S6 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-5-(苯基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程19所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例S4所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐代替碘甲烷制得。
MS:520[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.65分钟。
实施例T1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程20所述的方法制得。
A 3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将2-(苄基氨基-亚甲基)-丙二腈(10.94g，59.8mmol)、溴乙酸乙酯(9.94mL，89.7mmol)和碳酸钾(16.5g，119.6mmol)在DMF(200mL)中的混合物在90℃下加热50分钟。冷却至40℃后在10分钟内滴加乙醇钠(77.7mL1M的乙醇溶液)。将反应混合物在90℃下加热25分钟。加入冰乙酸(6.2mL)并将反应混合物冷却。真空除去DMF并将残余物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间进行分配。分层，将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩得到深橙色固体。通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液至乙酸乙酯梯度洗脱)。将含有纯产物的级分合并并浓缩得到黄色固体状标题化合物。
MS:270[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.30分钟。
B 1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)和异氰酸苄基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在120℃下处理30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸水溶液(4 x 100mL)之间进行分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并将残余物通过用二乙醚(50mL)研制而纯化，过滤，在40℃下真空干燥24小时得到米白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
C 3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 将1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇钠(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射在60℃下处理5分钟。将形成的固体通过过滤收集，用MeOH(20mL)洗涤并风干得到白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.13分钟。
D 3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇钠(0.46g，8.4mmol)在MeOH(30mL)中的悬浮液用微波照射在140℃下处理20分钟。将反应混合物真空浓缩，将得到的固体用水(10mL)研制，过滤并在40℃下真空干燥24小时得到白色固体状标题化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.36分钟。
E 3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸钾(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。形成浓厚的白色沉淀物并将反应混合物用水(20mL)稀释。将固体通过过滤收集并用水(10mL)洗涤，然后在40℃下真空干燥72小时得到白色固体状标题化合物。
MS:无质量离子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.86分钟。
F 5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入MeOH(15mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间进行分配。将乙酸乙酯悬浮液真空浓缩并将残余物用二乙醚(100mL)研制，过滤并风干得到米色固体状标题化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.74分钟。
G 5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)悬浮在乙酸(8mL)中并升温至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并将反应混合物在45℃下搅拌18小时。补加1.5当量溴的3mL乙酸溶液并将反应混合物在45℃下搅拌4小时。补加2当量溴和乙酸(10mL)并将反应混合物在70℃下搅拌72小时。真空除去溶剂并将残余物用饱和硫代亚硫酸钠水溶液(20mL)研制，然后用水(10mL)研制。将固体通过过滤收集并在40℃下真空干燥18小时得到淡黄褐色固体状标题化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.07分钟。
H 4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(500mg，1.39mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(835mg，4.17mmol)在DMA(10mL)中的混合物在160℃下用微波照射加热90分钟。补加[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(557mg，2.78mmol)并将混合物在微波照射下在160℃下继续加热210分钟。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用20％乙酸乙酯的DCM溶液洗脱)。将适当的级分合并，浓缩，将残余物用二乙醚研制，干燥得到米白色固体状标题化合物。
MS:479[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.53分钟。
I 4-[5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将氢化钠(74.0mg，1.85mmol 60％的矿物油分散液)在氮气下在室温下加入到4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(590mg，1.23mmol)的干燥DMA(25mL)溶液中。将混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(327.4μL，1.85mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。通过加入水(1mL)终止反应并将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)得到无色粘稠油状的标题化合物。
MS:609[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.78分钟。
J 4-[7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-[5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.640mmol)、10％钯碳(390mg)和甲酸铵(403mg，6.40mmol)在DMF(25mL)中的混合物在70℃下加热1小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用DMF洗涤(2 x 30mL))。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，将残余物用水研制并干燥得到米白色固体状标题化合物。
MS:519[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.94分钟。
K 4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-[7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(275mg，0.53mmol)、1-溴-丁-2-炔(186μL，2.12mmol)和二异丙基乙基胺(454μL，2.65mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室温下在氮气下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)得到无色玻璃状标题化合物。
MS:571[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.61分钟。
L 4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.231mmol)用TFA(4mL)和DCM(2mL)在室温下处理2小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(SCX-2，用MeOH洗涤，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:15)混合物洗脱)。将相关的级分合并并浓缩。将残余物溶于DCM(2.5mL)并用二异丙基乙基胺(296μL，1.73mmol)和碳酸二叔丁酯在室温下处理16小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:441[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.30分钟。
M 4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(37.0mg，0.122mmol)和碳酸钾(42.2mg，0.306mmol)加入到4-[5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.102mmol)的DMF(1mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物溶于DCM(20mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至10％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:582[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.88分钟。
N 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 将4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.088mmol)用TFA/DCM(1:1，4mL)在室温下处理2小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(SCX-2，用MeOH洗涤，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:10)洗脱)。将标题化合物的游离碱真空干燥，然后通过用过量的氯化氢(1.25M的MeOH溶液)转化成盐酸盐。将溶液蒸发并将残余物在40℃下真空干燥6小时。该标题化合物以黄色固体的形式分离得到。
MS:482[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.40分钟。
实施例T2 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程20所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例T1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:482[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.33分钟。
实施例T3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-5-丁-2-炔-1-基-1-甲基-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈盐酸盐 该化合物按照流程20所述的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例T1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:489[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.33分钟。
实施例U1 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
A 4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，0.898mmol)[来自于实施例T1]、10％钯碳(107.5mg)和甲酸铵(566mg，8.98mmol)在DMF(25mL)中的混合物在75℃下加热1小时。冷却后补加甲酸铵(283mg，4.99mmol)并将混合物在75℃下继续加热1小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼用DMF洗涤(2 x 50mL))。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩并将残余物用水研制，然后干燥得到米白色固体状标题化合物。
MS:389[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.64分钟。
B 4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，0.433mmol)、1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)和二异丙基乙基胺(297μL，1.732mmol)的混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物冷却并在室温下搅拌72小时。将混合物在60℃下继续加热18小时。补加等量的1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)并将混合物在60℃下加热24小时。将混合物冷却至室温并加入二异丙基乙基胺(4当量)和1-溴-3-甲基-丁-2-烯(2当量)，将混合物加热4小时。继续加热并将混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至30％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)，以棕色固体的形式得到该标题化合物。
MS:457[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.60分钟。
C 4-(7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(31.8mg，0.105mmol)和碳酸钾(36.3mg，0.263mmol)加入到4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.053mmol)的DMF(1mL)溶液中并将混合物搅拌24小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.23分钟。
D 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将4-(7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(20.4mg，0.034mmol)、TFA(1mL)和DCM(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(SCX-2，用MeOH洗涤，用2M氨的MeOH溶液/MeOH(1:15)洗脱)，然后进一步纯化(二氧化硅，用DCM至5％MeOH的DCM溶液梯度洗脱)得到胶状标题化合物。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.70分钟。
实施例U2 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:505[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.58分钟。
实施例U3 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制得。
MS:498[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.10分钟。
实施例U4 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:505[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.87分钟。
实施例U5 1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-(2-(3-(甲氧基)苯基)-2-氧代乙基)-2，4-二氧代-6-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:491[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.64分钟。
实施例U6 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:513[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.83分钟。
实施例U7 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:529[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.12分钟。
实施例U8 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(氰基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用碘乙腈代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:396[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.63分钟。
实施例U9 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-乙基-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用碘乙烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:385[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.59分钟。
实施例U10 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((2-氰基苯基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-溴甲基-苄腈代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:472[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.80分钟。
实施例U11 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(哒嗪-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用3-(氯甲基)-哒嗪代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.38分钟。
实施例U12 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(嘧啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用4-(氯甲基)-嘧啶代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.32分钟。
实施例U13 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-吡啶甲基氯盐酸盐代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:448[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.15分钟。
实施例U14 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用4-吡啶甲基氯盐酸盐代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:448[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.34分钟。
实施例U15 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-(乙氧基)乙基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用1-溴-2-乙氧基-乙烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:428[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.01分钟。
实施例U16 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-([1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-氯甲基-噁唑并[4，5-b]吡啶代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:489[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.80分钟。
实施例U17 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用3-氯甲基-5-甲基-异噁唑代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:452[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.06分钟。
实施例U18 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-3-((3-氰基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-烟腈代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:473[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.09分钟。
实施例U19 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(喹喔啉-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-喹喔啉代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:499[M+H]+ TX[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.95分钟。
实施例U20 6-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯并且用2-(氯甲基)-吡嗪代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.43分钟。
实施例U21 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(2-氧化异喹啉-1-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用1-(溴甲基)-异喹啉-2-氧化物代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:514[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.86分钟。
实施例U22 4-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用4-(氯甲基)-喹啉-3-甲腈代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:523[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.18分钟。
实施例U23 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:513[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.38分钟。
实施例U24 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-[(4-甲基-3-氧化喹唑啉-2-基)甲基]-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉-3-氧化物代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:529[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.12分钟。
实施例U25 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用2-(氯甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:487[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.74分钟。
实施例U26 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}烟酸甲酯 该化合物按照流程21所述的方法制得。
A 4-[7-氰基-3-(3-甲氧基羰基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将碳酸钾(90mg，0.652mmol)和2-(氯甲基)-烟酸甲酯(61mg，0.329mmol)加入到4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯[来自于实施例U1](150mg，0.329mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。补加2-(氯甲基)-烟酸甲酯(30.5mg，0.165mmol)并将混合物在60℃下搅拌24小时。将混合物蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。然后将有机层蒸发并通过快速色谱纯化(二氧化硅，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到泡沫状标题化合物。
MS:606[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.23分钟。
B 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}烟酸甲酯 将4-[7-氰基-3-(3-甲氧基羰基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理并将混合物老化1小时。将混合物浓缩并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到黄色固体状标题化合物。
MS:506[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.68分钟。
实施例U27 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-乙基烟酰胺 A 4-[3-(3-羧基-吡啶-2-基甲基)-7-氰基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}烟酸甲酯(105mg，0.173mmol)的二恶烷(5mL)溶液用1M氢氧化锂水溶液(0.5mL)处理并将混合物在60℃下在搅拌下加热3小时。将混合物浓缩并将残余物在乙酸乙酯和1M氯化铵水溶液之间进行分配。然后将有机层用水洗涤并蒸发得到米白色固体状标题化合物。
MS:592[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.74分钟。
B 4-[7-氰基-3-(3-乙基氨基甲酰基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-[3-(3-羧基-吡啶-2-基甲基)-7-氰基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.085mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次用二异丙基乙基胺(55mg，0.426mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(39mg，0.102mmol)和2M乙基胺的四氢呋喃溶液(84μL，0.168mmol)处理并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。然后将有机层蒸发并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。将含有主要UV斑点的级分合并并蒸发得到胶状标题化合物。
MS:619[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.78分钟。
C 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}-N-乙基烟酰胺 将4-[7-氰基-3-(3-乙基氨基甲酰基-吡啶-2-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.049mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到黄色树胶状标题化合物。
MS:519[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.51分钟。
实施例U28 2-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}烟酰胺 该标题化合物按照类似于实施例U27所述的方法利用氯化铵代替乙胺制得。
MS:491[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.16分钟。
实施例U29 3-{[7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}异喹啉-4-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物按照类似于实施例U1所述的方法利用3-溴甲基-异喹啉-4-甲腈代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:523[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:7.30分钟。
实施例U30 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
A 4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.287mmol)[来自于实施例U1]、1-溴-丁-2-炔(233μL，2.57mmol)和二异丙基乙基胺(0.741mL，5.14mmol)的混合物在室温下搅拌48小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用5％ MeOH/DCM梯度洗脱)，该标题化合物以棕色泡沫的形式分离得到。
MS:441[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.26分钟。
B 4-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}喹啉-3-甲腈 该标题化合物从4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯按照实施例U1所述的方法利用4-(氯甲基)-喹啉-3-甲腈代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.53分钟。
实施例U31 3-{[5-丁-2-炔-1-基-7-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，4，5-四氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-3-基]甲基}异喹啉-4-甲腈 该化合物按照流程21所述的方法制得。
该标题化合物从4-(5-丁-2-炔基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯[来自于实施例U30]类似地按照实施例U1所述的方法利用3-溴甲基-异喹啉-4-甲腈代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:507[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.62分钟。
实施例V1 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程22的方法制得。
A 1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 将3-氨基-1-苄基-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3.67g，13.6mmol)[来自于实施例S1]和异氰酸苄基酯(2.53mL，20.5mmol)在吡啶(73mL)中的混合物用微波照射在120℃下处理30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和1M盐酸水溶液(4 x 100mL)之间进行分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并将残余物通过用二乙醚(50mL)研制而纯化，过滤并在40℃下真空干燥以得到米白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.45分钟。
B 3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯 将1-苄基-3-(3-苄基-脲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2g，5mmol)和甲醇钠(0.27g，5mmol)在MeOH(60mL)中的混合物用微波照射(EmrysOptimizer)在60℃下处理5分钟。将形成的固体通过过滤收集，用MeOH(20mL)洗涤并风干得到白色固体状标题化合物。
MS:403[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.13分钟。
C 3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，6-二苄基-4-亚氨基-2-氧代-2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(1.13g，2.8mmol)和甲醇钠(0.46g，8.4mmol)的MeOH(30mL)悬浮液用微波照射(Emrys Optimizer)在140℃下处理20分钟。将反应混合物真空浓缩并将得到的固体用水(10mL)研制，过滤并在40℃下真空干燥24小时得到白色固体状标题化合物。
MS:357[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.36分钟。
D 3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.95g，2.7mmol)溶于DMSO(10mL)。向其中加入碳酸钾(0.74g，5.3mmol)，然后加入甲基碘(0.25mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。形成浓厚的白色沉淀物并将反应混合物用水(20mL)稀释。将固体通过过滤收集，用水(10mL)洗涤并在40℃下真空干燥72小时得到白色固体状标题化合物。
MS:无质量离子。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.86分钟。
E 5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将3，5-二苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.90g，2.4mmol)和三溴化硼(12.16mL，12.2mmol)在二甲苯(50mL)中的混合物在140℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，加入MeOH(15mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间进行分配。将乙酸乙酯悬浮液真空浓缩并将残余物用二乙醚(100mL)研制，过滤并风干得到米色固体状标题化合物。
MS:281[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.74分钟。
F 5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈 将5-苄基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.37g，1.3mmol)悬浮在乙酸(8mL)中并升温至45℃。向其中滴加溴(0.10mL，2.0mmol)的乙酸(2mL)溶液。一旦加入完成就加入水(3mL)并将反应混合物在45℃下搅拌18小时。补加1.5当量溴的3mL乙酸溶液并将反应混合物在45℃下搅拌4小时。补加2当量溴和10mL乙酸并将反应混合物在70℃下搅拌72小时。真空除去溶剂并将残余物用饱和硫代亚硫酸钠水溶液(20mL)和水(10mL)研制。将固体通过过滤收集并在40℃下真空干燥18小时以得到淡黄褐色固体状标题化合物。
MS:359[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.07分钟。
G 4-(5-苄基-7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将5-苄基-6-溴-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.5g，4.18mmol)的DMF(20mL)溶液用碳酸钾(1.73g，12.53mmol)和1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(1.265g，4.18mmol)处理并在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物用水研制得到固体。将该固体用[1，4]二氮杂环庚烷(4.19g，41.8mmol)的DMA(15mL)溶液处理并将混合物通过微波照射在160℃下加热15分钟。真空除去溶剂并将残余物研制以得到米色固体。将该固体溶于1，4-二恶烷(10mL)和二碳酸二叔丁酯(1.14g，5.22mmol)，然后加入1M氢氧化钠水溶液(10mL)并将悬浮液在室温下搅拌18小时。加入水(50mL)和DCM(50mL)并将混合物分离。将水层用DCM萃取(2 x 50mL)，将有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到浅黄色固体状标题化合物。
MS:620[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.02分钟。
H 4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将碳酸钾(22.3mg，0.161mmol)和过氧化氢(80.5μL 35％的水溶液)加入到搅拌着的4-(5-苄基-7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的DMSO(1.2mL)和水(0.12mL)的混合物的溶液中。将形成的混合物在室温下搅拌18小时。补加等量的过氧化氢(80.5μL 35％的水溶液)并将混合物搅拌100小时。加入水(20mL)，将溶液过滤得到白色固体。通过快速色谱纯化(二氧化硅，用乙酸乙酯作为洗脱剂)得到白色固体状标题化合物。
MS:638[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.15分钟。
I 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 将4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.0784mmol)用TFA(2mL)的DCM(2mL)溶液在室温下处理30分钟。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化[(SCX-2，用MeOH洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液/MeOH的混合物(1:10)洗脱)，然后是(二氧化硅，用DCM至20％ MeOH的DCM溶液梯度洗脱)]。分离得到该标题化合物的游离碱，将其通过用氯化氢(1.25M的MeOH溶液)转化成盐酸盐。分离得到黄色固体形式的标题化合物。
MS:538[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.52分钟。
实施例V2 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程22的方法制得。
A 4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将氢化钠(10.8mg，60％的矿物油分散液，0.27mmol)加入到4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.0674mmol)[来自于实施例V1]的DMF(1mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌30分钟。加入碘甲烷(16.8μL，0.27mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(Si，乙酸乙酯作为洗脱剂)得到米色固体状标题化合物。
MS:666[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.33分钟。
B 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 将4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(4mg，0.0676mmol)用TFA(2mL)的DCM(2mL)溶液在室温下处理30分钟。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化[(SCX-2，用MeOH洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液/MeOH的混合物(1:10)洗脱)，然后是(二氧化硅，用DCM至20％ MeOH的DCM溶液梯度洗脱)]。将得到的产物进一步通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至20％ MeOH的DCM溶液梯度洗脱)，将适当的级分合并并浓缩得到无色玻璃状的标题化合物的游离碱。将该游离碱用氯化氢处理(1.25M的MeOH溶液)。蒸发挥发物并在40℃下真空干燥72小时后得到黄色固体状标题化合物。
MS:566[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.77分钟。
实施例V3 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 该化合物按照流程22的方法制得。
A 4-[5-苄基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将氢化钠(9.4mg，0.235mmol 60％的矿物油分散液)加入到4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.0784mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中并将混合物搅拌10分钟。然后加入2，2-二氯二乙醚(11.2mg，0.0784mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌22小时。补加氢化钠(28.2mg，0.705mmol 60％的矿物油分散液)和2，2-二氯二乙醚(11.2mg，0.0784mmol)并继续加热21小时。真空除去挥发物并将残余物用水研制得到黄色固体状标题化合物。
MS:708[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.38分钟。
B 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-7-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 将4-[5-苄基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(40.4mg，0.0571mmol)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物并反应30分钟。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化[(SCX-2柱，用甲醇洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液/MeOH的混合物(1:10)洗脱)，然后是(二氧化硅，用二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)]得到胶状标题化合物。
MS:608[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.90分钟。
实施例V4 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程22的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例V1所述的方法利用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得。
MS:411[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:3.85分钟。
实施例V5 5-苄基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺盐酸盐 该化合物按照流程22的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例V2所述的方法从4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(类似地按照实施例V1所述的方法并且用碘甲烷代替1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐制得)制得。
MS:439[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.17分钟。
实施例W1 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 该化合物按照流程23的方法制得。
A 4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，0.433mmol)、1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)和二异丙基乙基胺(297μL，1.732mmol)的混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物冷却并在室温下搅拌72小时。将混合物在60℃下继续加热18小时。补加等量的1-溴-3-甲基-丁-2-烯(100μL，0.866mmol)并将混合物在60℃下加热24小时。将混合物冷却至室温并加入二异丙基乙基胺(4当量)和1-溴-3-甲基-丁-2-烯(2当量)，将混合物加热4小时。继续加热并将混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至30％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)，以棕色固体的形式分离得到标题化合物。
MS:457[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.60分钟。
B 4-(7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将1-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(31.8mg，0.105mmol)和碳酸钾(36.3mg，0.263mmol)加入到4-(7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.053mmol)的DMF(1mL)溶液中并将混合物搅拌24小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用DCM至20％乙酸乙酯的DCM溶液梯度洗脱)得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS:598[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.23分钟。
C 4-[7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将碳酸钾(273mg，1.98mmol)和过氧化氢(0.56mL27.5wt.％的水溶液)加入到4-(7-氰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(590mg，0.988mmol)在二甲基亚砜(15mL)和水(0.75mL)的混合物中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(20mL)，收集沉淀物并在70℃下高真空干燥2小时得到乳白色固体状标题化合物。
MS:616[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.22分钟。
D 4-[7-二甲基氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将4-[7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.407mmol)的二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液用氢化钠(65mg，1.63mmol 60％的矿物油分散液)处理并在室温下搅拌20分钟。加入碘甲烷(101μL，1.63mmol)并继续搅拌30分钟。将反应混合物用水(25mL)研制，将沉淀物通过真空过滤收集。将垫子用水(20mL)洗涤，将固体在70℃下真空干燥2小时得到乳白色固体状标题化合物。
MS:644[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.37分钟。
E 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 将前面的4-[7-二甲基氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷(18mL)溶液用三氟乙酸(2mL)滴加处理并在室温下搅拌30分钟。在快速搅拌下将反应混合物用饱和碳酸氢钠(水溶液)滴加处理，直至停止放出二氧化碳。收集有机相并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用5％甲醇在含0.1％三乙基胺的二氯甲烷中的溶液洗脱)得到乳白色泡沫状标题产物。
MS:544[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.75分钟。
实施例W2 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 该化合物按照流程23的方法制得。
将4-[7-氨基甲酰基-3-异喹啉-1-基甲基-1-甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.0813mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液用三氟乙酸(1mL)滴加处理并将混合物在室温下搅拌30分钟。在快速搅拌下将反应混合物用饱和碳酸氢钠(水溶液)滴加处理直至停止二氧化碳溢出。收集有机相并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相依次用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱半纯化(二氧化硅，用含有0.1％三乙胺的10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)。最后通过反相HPLC纯化(10％至30％的乙腈/水(含0.1％甲酸)梯度洗脱)。将适当的级分合并，用固体碳酸钾碱化至pH12。将混合物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶于甲醇并通过SCX-2短柱(2g)，用2M氨的甲醇溶液洗脱得到乳白色固体状标题产物。
MS:516[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.54分钟。
实施例W3 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(吗啉-4-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 该化合物按照流程23的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例W1的描述利用1-氯-2-(2-氯乙氧基)-乙烷代替碘甲烷制得。
MS:586[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.98分钟。
实施例W4 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-1-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-7-(哌啶-1-基羰基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 该化合物按照流程23的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例W1的描述利用1，5-二溴戊烷代替碘甲烷制得。
MS:584[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.37分钟。
实施例W5 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-N，N，1-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 该化合物按照流程23的方法制得。
该标题化合物类似地按照实施例W1的描述利用1-溴-丁-2-炔代替1-溴-3-甲基-丁-2-烯制得。
MS:528[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:5.13分钟。
实施例X1 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 该标题化合物按照流程24的方法制得。
A 6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将四丁基氟化铵(210mL 1M的四氢呋喃溶液)加入到6-氯-4-氧代-3，5-二-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯[实施例G1](9.8g，20.0mmol)的悬浮液中并将混合物在60℃下加热2小时。将混合物蒸发并将残余物用水研制。将固体收集，用水充分洗涤并干燥得到白色固体状标题化合物。
MS:358[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.30分钟。
B 6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-4-氧代-5-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(2.61g，7.29mmol)、2-(溴甲基)-异喹啉氢溴酸盐(2.21，7.29mmol)和碳酸钾(2.02g，14.62mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。真空除去挥发物并将残余物溶于二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干得到胶状标题化合物，将其直接用于下一步骤。
MS:499/501[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.10分钟。
C 6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将以上步骤B的产物溶于二氯甲烷(100mL)并加入三氟乙酸(50mL)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发挥发物并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用2％甲醇的二氯甲烷溶液至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)得到褐色固体状标题化合物。
MS:368/370[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.51分钟。
D 6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将二异丙基乙基胺(0.52mL，2.98mmol)和4-溴-2-甲基-2-丁烯(0.18mL1.56mmol)滴加到6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.55g，1.49mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌18小时。除去挥发物并将残余物用水研制。收集固体并干燥得到褐色固体状标题化合物。
MS:437[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.33分钟。
E 6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯 将6-氯-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.51g，1.17mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.2mL，6.09mmol)在二甲基乙酰胺(6mL)中的混合物用微波在160℃下照射4小时。补加[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.5mL，2.54mmol)并将混合物在120℃加热65小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶于二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用乙酸水溶液(20％v/v)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发至干。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)得到棕色凝胶状标题化合物。
MS:601[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.64分钟。
F 4-[3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸的混合物 将氢氧化锂水溶液(10mL 0.5M的溶液)加入到6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(0.55g，0.916mmol)的二恶烷溶液中并将混合物在60℃加热3小时。将反应混合物浓缩至少量体积，用氯化铵中和并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干得到以下两种化合物的2:1的混合物: 4-[3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 MS:543[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.61分钟。
和6-(4-叔丁氧基羰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酸 MS:587[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.78分钟。
G 6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(异喹啉-1-基甲基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮 将三氟乙酸(0.5mL)加入到4-[3-异喹啉-1-基甲基-5-(3-甲基-丁-2-烯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(23mg，0.042mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物上样到离子交换树脂柱上进行纯化(SCX-2，用二氯甲烷、然后是甲醇进行洗涤，并用2M氨的甲醇溶液进行洗脱)。最后利用反相HPLC进行纯化(10-80％甲醇/水(含0.1％ TFA))得到油状标题化合物。
MS:443[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.39分钟。
实施例Y1 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 该标题化合物按照流程25所述的方法制得。
A 4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将碳酸钾(392mg，2.83mmol)和过氧化氢(1.4mL 27.5wt％)加入到4-(5-苄基-7-氰基-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯[实施例S4](541mg，1.10mmol)在二甲基亚砜(10mL)和水(1mL)的混合物中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌120小时。补加二甲基亚砜(10mL)、碳酸钾(392mg，2.83mmol)和过氧化氢(1.4mL 27.5wt％)并将混合物搅拌18小时。加入水(50mL)并将混合物用氯仿萃取(2 x 50mL)。将合并的萃取液用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用水研制得到白色固体状标题化合物。
MS:511[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.14分钟。
B 4-(5-苄基-7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将氢化钠(116mg，2.9mmol 60％的油悬浮液)加入到4-(5-苄基-7-氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(370mg，0.725mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中并将搅拌着的混合物老化30分钟。然后加入碘甲烷(181μL，2.9mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入水(2mL)并真空除去溶剂。将残余物用水研制并用二氯甲烷萃取(2 x 50mL)。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到胶状物。将该胶状物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％二氯甲烷的乙酸乙酯溶液至乙酸乙酯梯度洗脱)得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS:539[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.39分钟。
C 4-(7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将10％钯碳(133mg)在氮气氛下加入到4-(5-苄基-7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.483mmol)的溶液中。一次性加入甲酸铵(457mg，7.25mmol)并将混合物在75℃下搅拌19小时。冷却至室温后补加甲酸铵(457mg，7.25mmol)并将混合物在75℃下加热2小时。补加甲酸铵(914mg，14.5mmol)并将混合物在75℃下加热18小时。冷却后将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤饼用二甲基甲酰胺洗涤(2 x 50mL)。将滤液真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用二氯甲烷至5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到米色固体状标题化合物。
MS:449[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.52分钟。
D 4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 将氢化钠(12mg，0.299mmol 60％的油悬浮液)加入到4-(7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.149mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中并将混合物在室温下老化30分钟。加入1-溴-2-丁炔(26.2μL，0.299mmol)并将混合物在室温下搅拌20小时。真空除去溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)，然后通过反相HPLC纯化(含0.1％甲酸的5％～95％乙腈的水溶液)得到浅黄色泡沫状标题化合物。
MS:501[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.14分钟。
E 5-丁-2-炔-1-基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N，N，1，3-四甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲酰胺 将4-(5-丁-2-炔基-7-二甲基氨基甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(12.3mg，0.0245mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸9/1的混合物(3mL)中的的溶液在室温下老化30分钟。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中并用二氯甲烷(20mL)萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用乙酸乙酯和10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到胶状标题化合物。
MS:401[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:4.47分钟。
实施例Z1 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-苄基-1，3-二甲基-7-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 该标题化合物按照流程26所述的方法制得。
A [(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将[(S)-1-(5-苄基-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例R1](2.85g，5.79mmol)的浓硫酸(20mL)悬浮液在100℃下加热30分钟。将混合物倒在碎冰(250g)上，在冰浴冷却下将混合物用20M氢氧化钾水溶液小心地调节至pH12。然后将混合物用浓盐酸调节至pH7-8。收集固体，将过滤垫用水和甲醇洗涤。将洗涤液浓缩以除去大部分甲醇，将残余的水相用氯仿和2-丙醇的3:1混合物萃取(3 x 300mL)。将萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物(1.21g)溶于1M氢氧化钠水溶液和二恶烷的1:1混合物(20mL)并用二碳酸二叔丁酯(1.43g，6.54mmol)的二恶烷溶液处理。在室温下搅拌2小时，将混合物用水(50mL)稀释，收集固体，用水(50mL)以及水和二恶烷的1:1混合物(50mL)洗涤。将残余物在60℃下真空干燥20小时得到白色固体状标题化合物。
MS:378[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:2.85分钟。
B [(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-氰硫基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将[(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.19g，3.16mmol)的热(60℃)的二甲基甲酰胺(85mL)悬浮液用硫氰酸铵(720mg，9.46mmol)和碘(802mg，3.16mmol)的甲醇(10mL)溶液处理并将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物在二氯甲烷(2 x 50mL)和水(50mL)之间进行分配。将合并的有机萃取液用15wt％硫代硫酸钠水溶液和盐水(50mL)洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到米色固体状标题化合物。
MS:435[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.17分钟。
C [(S)-1-(1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将搅拌着的[(S)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-氰硫基-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.23g，2.83mmol)的甲醇(100mL)溶液用硼氢化钠(322mg，8.49mmol)处理，然后加入碘甲烷(1.76mL，2.83mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后加入丙酮(10mL)。继续搅拌10分钟后将反应液真空浓缩并将残余物在二氯甲烷(2 x 50mL)和水(50mL)之间进行分配。将合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到米色固体状粗产物。将粗产物通过快速色谱纯化(二氧化硅，最初用二氯甲烷洗脱，然后用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到白色固体状标题化合物。
MS:424[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:3.35分钟。
D [(S)-1-(5-苄基-1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 将[(S)-1-(1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.472mmol)和二异丙基乙基胺(0.21mL，1.18mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物用苄基溴(67μL，0.567mmol)处理并将混合物在室温下搅拌18小时。将溶液在60℃下加热30分钟。补加苄基溴(56μL)和二异丙基乙基胺(85μL)并在60℃下继续加热18小时。补加3当量的苄基溴(168μL)和二异丙基乙基胺(255μL)并在60℃下继续加热18小时。将反应液真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化(二氧化硅，用10％乙酸乙酯的汽油溶液洗脱)得到乳白色泡沫状所需产物。
MS:514[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱5分钟，流速2.0ml/min]:4.24分钟。
E 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-苄基-1，3-二甲基-7-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮 将[(S)-1-(5-苄基-1，3-二甲基-7-甲硫基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.049mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(1mL)处理并将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩并加入甲苯以除去最后痕量的三氟乙酸。将粗产物通过离子交换色谱纯化(SCX-2短柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱)得到澄清油状标题化合物。
MS:414[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5 微米 C18；5-95％ CH3CN+0.1％ 甲酸/H2O+0.1％ 甲酸洗脱20分钟，流速2.0ml/min]:6.59分钟。
实施例AA:活性试验 将实施例A1、A2、B1和B2的化合物进行试验以确定它们对人的DPP-IV的抑制活性。
材料 将由氨基酸39至766和C-末端Streptavidin-标记构成的人DPP-IV用杆状病毒体系进行表达并纯化至>80％的纯度。将该酶于-80℃下储存在含300mM NaCl的25mM Tris缓冲液，pH9.0中。
产荧光底物H-Gly-Pro-AMC购买自Bachem AG(Bubendorf，Switzerland)。将该底物在-20℃下以5mM储备溶液的形式保存在DMSO中。所有的其它化学品购买自Sigma(Buchs，瑞士)。
用于DPP-IV反应的试验缓冲液是含140mM NaCl、10mM KCl和0.05％(w/v)CHAPS的25mM Tris/HCl，pH7.5。
化合物和液体处理 将待测化合物溶于90％ DMSO/10％ H2O(v/v)。在96孔聚丙烯板中将化合物在90％ DMSO/10％ H2O(v/v)中进行从3mM至0.03μM的系列稀释，然后在分析缓冲液中进行1:33.3稀释，稀释采用CyBio Dilus 8-通道移液器(CyBio AG，Jena，德国)进行，在每次移液步骤后更换枪头。将化合物溶液以及底物和酶溶液用CyBi-Well 96-通道移液器(CyBio AG，Jena，德国)转移到试验板(384-孔黑色Cliniplate；目录号95040020 LabsystemsOy，芬兰)中。
动力学测定 酶的动力学通过将10μl在试验缓冲液中的3-倍浓度的底物溶液(最终的底物浓度为10μM)和10μl相应的化合物溶液相混合来测定。通过加入10μl在试验缓冲液中的3-倍浓度的酶溶液来引发反应。对于DPP-IV，在试验中最终的酶(活性位点)浓度为10pM。在室温下，在TECAN Ultra荧光读数器(TECAN，Maennedorf，瑞士)中以35秒的间隔监测荧光产物(AMC)的形成1小时，测定在500nm下的荧光发射，采用350nm的激发光波长。通过每次测定闪光一次来激发各孔的荧光。用Origin软件包(Origin 7.5 Mircocal，Northampton，MA，USA)生成所有的图以进行IC50计算。
结果 结果发现，化合物对人DPP-IV的抑制活性(IC50值)低于50μm，并且在许多情况下低于0.1μm。一些具体的化合物的IC50值为50nm或更低，例如10nm或更低。
权利要求
1、式(I)化合物或其可药用盐或前药:
其中
X是-CH＝且Y是＝N-；或X是-C(O)-且Y是-N(R3)-；
R1、R2和R3彼此独立地是氢、-W-烃基或-W-杂环基，它们中的任一个尤其是在烃基或杂环基部分任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；
其中的各W独立地是键或具有1至8个链中原子并且选自下列的连接基:例如-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)m-、-NRa-、亚环丙基；C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；及其化学上适当的组合；并且其中的各Ra独立地是氢、羟基或任选地被-O-或-NH-连接基中断的烃基；
R4是氢或拉电子基团，例如-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-S(O)mR8或-CH2OR10；
R5是式(i)的基团:
其中
Q是键或包含1、2或3个任选地被1、2、3、4或5个R12取代的链中碳原子的亚烷基；并且
Rw、Rx、Ry和Rz彼此独立地是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基；
或Rw、Rx、Ry和Rz中的两个一起形成包含1、2、3、4、5或6个链中碳原子的亚烷基桥，所述的桥任选地被1、2、3、4或5个R12取代；并且另外两个各自是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基；
R8和R9彼此独立地是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂环基；
R10是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个选自R11和R12的取代基所取代；
R11是芳基或杂芳基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；
各R12彼此独立地选自:
(i)选自羟基、卤素、氨基和-CN的官能团；
(ii)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被1、2、3、4或5个卤素取代的烷基；
(iii)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被所述官能团(i)中的一个或两个所取代的烷基；
(iv)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被1、2、3、4或5个卤素取代的烷氧基；和
(v)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被所述官能团(i)中的一个或两个所取代的烷氧基；
或者连接到相同碳原子上的两个R12形成氧代；并且
m是0、1或2。
2、按照权利要求1所述的化合物，其中Q是键，即，R5是式(ii)的基团:
3、按照权利要求1所述的化合物，其中Q是任选地被1或2个R12取代的亚甲基；或任选地被1、2、3或4个R12取代的亚乙基。
4、前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中:Rw和Rx形成-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；并且Ry和Rz均是氢；Rx和Rz形成-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；并且Rw和Rz均是氢；或Ry和Rz形成-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；并且Rx和Rw均是氢。
5、按照权利要求1所述的化合物，其中R5是选自下列的基团:
其中符号＊表示(S)-或(R)-构型的手性中心。
6、按照权利要求1所述的化合物，该化合物是式(IV)或式(V)化合物或其可药用盐或前药:
7、按照权利要求1所述的化合物，该化合物是式(VI)或式(VII)化合物或其可药用盐或前药:
其中＊表示(S)-或(R)-构型的手性中心。
8、按照权利要求1所述的化合物，其中R5是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的高哌嗪基。
9、按照权利要求8所述的化合物，该化合物是式(VII)或(IX)化合物或其可药用盐或前药:
10、前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12取代。
11、按照权利要求10所述的化合物，其中R1选自C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；C2、C3、C4、C5或C6链烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)；和C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)；它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。
12、按照权利要求11所述的化合物，其中R1是甲基、丁基、2-甲氧基乙基、3-甲基-丁烯-2-基或丁-2-炔基。
13、按照权利要求1至9中的任何一项所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-R6，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R6是碳环基(例如环烷基或芳基)或杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且其中的各R12选自例如氰基、三氟甲基、羟基；卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或被1、2、3或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2、3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
14、按照权利要求13所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的芳基。
15、按照权利要求14所述的化合物，其中R6是任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代的苯基:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
16、按照权利要求15所述的化合物，其中R1是2-氟苄基或未取代的苄基。
17、按照权利要求13所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的环烷基。
18、按照权利要求17所述的化合物，其中R6是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们中的任一个均任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
19、按照权利要求18所述的化合物，其中R1是环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、环丙基乙基或环丁基甲基。
20、按照权利要求13所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂环烷基。
21、按照权利要求20所述的化合物，其中R6是四氢呋喃基；并且n是0、1或2。
22、按照权利要求21所述的化合物，其中R1是四氢呋喃基甲基，例如四氢呋喃-2-基甲基。
23、按照权利要求13所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂芳基。
24、按照权利要求23所述的化合物，其中R6是噻唑基、呋喃基或噁唑基，它们中的任一个均任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
25、按照权利要求24所述的化合物，其中R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
26、前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R2是-(CH2)n-R7、-(CH2)n-OR7、-(CH2)n-C(O)R7或-(CH2)n-S(O)mR7，其中n是0、1、2、3、4、5或6；并且R7是芳基或杂芳基；它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；其中的各R12选自例如氰基、三氟甲基、羟基；卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或被1或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2或3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
27、按照权利要求26所述的化合物，其中n是1或2，并且R7是苯基、萘基、噻吩-1-基、噻吩-2-基、苯并[b]噻吩基、吡啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪-2-基或喹啉-4-基，它们中的任一个均任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基。
28、按照权利要求25所述的化合物，其中R2是2-氧代-2-苯基-乙基、2-氧代-2-(3-甲氧基苯基)-乙基或R2是异喹啉-1-基甲基。
29、前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R3是氢或C1-6烷基(例如甲基)。
30、前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R4是-CN、-C(O)OR7或-C(O)NR8R9。
31、按照权利要求30所述的化合物，其中R7、R8和R9彼此独立地是氢或C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基)。
32、按照权利要求1所述的化合物或其可药用盐或前药，其中:
R1是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或-(CH2)n-R6，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12取代；
R2是-(CH2)n-R7、-(CH2)n-OR7、-(CH2)n-C(O)R7或-(CH2)n-S(O)mR7，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；
R3是氢或C1-6烷基；
R4是氢、-CF3、-CN、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-S(O)mR8或-CH2OR10；
R5是式(iii)或式(iv)的基团:
其中＊表示(S)-或(R)-构型的手性中心，并且k是0、1或2；
R6和R7彼此独立地是碳环基(例如环烷基或芳基)或杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；
R8和R9彼此独立地是氢或任选地被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂环基；
R10是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个选自R11和R12的取代基所取代；
R11是芳基或杂芳基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个
R12所取代；
各个R12彼此独立地选自:
(i)选自羟基、卤素、氨基和-CN的官能团；
(ii)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被1、2、3、4或5个卤素取代的烷基；
(iii)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被所述官能团(i)中的一个或两个所取代的烷基；
(iv)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被1、2、3、4或5个卤素取代的烷氧基；和
(v)具有1、2、3、4、5或6个碳原子并任选地被所述官能团(i)中的一个或两个所取代的烷氧基；并且
m是0、1或2；并且
各n是0、1、2、3、4、5或6。
33、按照权利要求1所述的化合物，该化合物是式(VIII)或式(IX)化合物或其可药用盐或前药:
其中
＊表示(S)-或(R)-构型的手性中心，尤其是(R)-构型；
R1如权利要求1所定义；
R13是芳基或杂芳基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个
R12所取代；并且
j是0或1。
34、前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12取代。
35、按照权利要求34所述的化合物，其中R1选自C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；C2、C3、C4、C5或C6链烯基(例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基或3-己烯基)；和C2、C3、C4、C5或C6炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基或3-己炔基)；它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中的各R12是例如C1-6烷氧基、羟基或卤素(例如氯或氟)。
36、按照权利要求34所述的化合物，其中R1是甲基、丁基、2-甲氧基乙基、3-甲基-丁烯-2-基或丁-2-炔基。
37、按照权利要求33所述的化合物，其中R1是-(CH2)n-R6，其中n是0、1、2、3、4、5或6，并且R6是碳环基(例如环烷基或芳基)或杂环基(例如杂环烷基或杂芳基)，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且其中的各R12选自例如氰基、三氟甲基、羟基；卤素(例如氯或氟)；任选地被1、2或3个羟基或被1、2、3或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1、C2、C3或C4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；和任选地被1、2、3或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的C1、C2、C3或C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)。
38、按照权利要求37所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的芳基。
39、按照权利要求38所述的化合物，其中R6是任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代的苯基:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
40、按照权利要求38所述的化合物，其中R1是2-氟苄基或未取代的苄基。
41、按照权利要求37所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的环烷基。
42、按照权利要求41所述的化合物，其中R6是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们中的任一个均任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
43、按照权利要求41所述的化合物，其中R1是环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、环丙基乙基或环丁基甲基。
44、按照权利要求37所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂环烷基。
45、按照权利要求44所述的化合物，其中R6是四氢呋喃基；并且n是0、1或2。
46、按照权利要求45所述的化合物，其中R1是四氢呋喃基甲基，例如四氢呋喃-2-基甲基。
47、按照权利要求36所述的化合物，其中R6是任选地被1、2、3、4或5个R12取代的杂芳基。
48、按照权利要求47所述的化合物，其中R6是噻唑基、呋喃基或噁唑基，它们中的任一个均任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代:卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲基和乙基；并且n是0、1或2。
49、按照权利要求48所述的化合物，其中R1是噻唑基甲基、呋喃基甲基或噁唑基甲基。
50、按照权利要求33至49中的任何一项所述的化合物，其中R13是芳基，尤其苯基，其任选地被1、2、3、4或5个R12取代，其中的各R12例如独立地选自卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
51、按照权利要求33至49中的任何一项所述的化合物，其中R13是杂芳基、尤其是喹啉基，例如喹啉-4-基，其任选地被1、2、3、4或5个R12取代，其中的各R12例如独立地选自卤素(例如氟或氯)、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲基、三氟甲基和乙基。
52、按照权利要求33至51中的任何一项所述的化合物，其中j是0。
53、按照权利要求33至51中的任何一项所述的化合物，其中j是1。
54、按照权利要求1至7或10至53中的任何一项所述的化合物，其中R5不是任选地被1、2、3、4或5个R取代的高哌嗪基，并且其中适用下列条件中的至少两个条件:
(i)R1选自C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个选自下列的取代基所取代:R12、碳环基和杂环基；或R1是碳环基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；
(ii)R2是-W-烃基或-W-杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中W是连接基；和
(iii)R4是氰基。
55、前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中适用下列条件中的至少两个条件:
(i)R1选自C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个选自下列的取代基所取代:R12、碳环基和杂环基；或R1是碳环基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；
(ii)R2是-W-烃基或-W-杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代，其中W是连接基；和
(iii)R4是氰基。
56、按照权利要求54或权利要求55所述的化合物，其中适用条件(i)和(ii)。
57、按照权利要求54或权利要求55所述的化合物，其中适用条件(i)和(iii)。
58、按照权利要求54或权利要求55所述的化合物，其中适用条件(ii)和(iii)。
59、按照权利要求54或权利要求55所述的化合物，其中适用条件(i)、(ii)和(iii)。
60、按照权利要求54至57或权利要求58中的任何一项所述的化合物，其中R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基团:
其中Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12，或与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
61、按照权利要求60所述的化合物，其中Ru和Rv彼此独立地是氢、氟、氯或甲基。
62、权利要求54至56、权利要求58或权利要求59中的任何一项所述的化合物，其中R2是式(ix)的基团:
其中
R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个
R12所取代；并且
j是0或1。
63、按照权利要求54、权利要求55或权利要求59所述的化合物，其中R1是式(vi)、(vii)或(viii)的基团:
其中Ru和Rv彼此独立地选自氢和R12；并且
R2是式(ix)的基团:
其中
R13是烃基或杂环基，它们中的任一个均任选地被1、2、3、4或5个R12所取代；并且
j是0或1。
64、按照权利要求54至63中的任何一项所述的化合物，其中R5是式(iii)或式(iv)的基团:
65、按照权利要求55至63中的任何一项所述的化合物，其中R5是式(v)的基团:
66、按照权利要求54至65中的任何一项所述的化合物，其中X是-CH＝且Y是＝N-。
67、按照权利要求54至65中的任何一项所述的化合物，其中X是-C(O)-且Y是-N(R3)-。
68、按照权利要求67所述的化合物，其中R3是氢或甲基。
69、按照权利要求1所述的化合物，该化合物选自:
或其在每种情况下的可药用盐或前药。
70、按照权利要求1所述的化合物，该化合物选自:

或在每种情况的其可药用盐或前药。
71、用于治疗的前述权利要求中的任何一项所述的化合物。
72、包含权利要求1至70中的任何一项所述的化合物的药物制剂。
73、按照权利要求72所述的制剂，其还包含可药用赋形剂或载体。
74、按照权利要求72或权利要求73所述的制剂，其还包含选自下列的治疗剂:抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖或食欲调节剂、抗高血压剂、增加HDL的活性剂、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和模拟物、凝血酶抑制剂、醛甾酮抑制剂、血小板凝集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性的雌激素受体调节剂、选择性的雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或其可药用盐或前药。
75、按照权利要求74所述的制剂，其中该活性剂是替加色罗、依马替尼、维格列汀、二甲双胍、噻唑酮衍生物、磺酰基脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类，或其可药用盐或前药。
76、包含权利要求1至70中的任何一项所述的化合物和权利要求56所定义的活性剂的产品；其为同时、单独或依次用于治疗的组合制剂。
77、按照权利要求76所述的产品，其中的活性剂如权利要求75所定义。
78、权利要求1至70中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗或预防选自下列的疾病或病症的药物中的应用:非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植、降钙素-骨质疏松、心脏衰竭、葡萄糖代谢受损或糖耐量受损、神经变性疾病、心血管或肾的疾病和神经变性或认知障碍、高血糖、胰岛素抵抗、脂质异常、血脂障碍、高血脂、高甘油三酯血症、血胆固醇过多、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、炎性肠疾病、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、II型糖尿病、生长激素不足、中性白细胞减少症、神经元病症、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松。
79、按照权利要求78所述的应用，其中所述的疾病或病症是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
80、按照权利要求78所述的应用，其中所述的疾病是糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大型中层增厚、肠系膜血管肥厚或肾小球膜肥厚。
81、权利要求1至70中的任何一项所述的化合物在生产用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱外科手术后的分解代谢变化或对应激的激素响应、降低心肌梗塞后的死亡率和发病率、调节高血脂或相关病症或降低VLDL、LDL或Lp(a)水平的药物中的应用。
82、在患者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1至70中的任何一项所述的化合物。
83、权利要求82所述的方法，其中的疾病或病症如权利要求78至81中的任何一项所定义。
全文摘要
本发明提供了式(I)的新的脱氮黄嘌呤和脱氮次黄嘌呤化合物，其中X是-CH＝并且Y是＝N-；或者X是-C(O)-并且Y是-N(R3)-。该化合物可用于治疗其中涉及二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的疾病和病症。
文档编号C07D487/04GK101384594SQ200680053287
公开日2009年3月11日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月23日
发明者D·K·贝施林, D·E·克拉克, S·J·登斯顿, G·芬顿, A·费尔莫, N·V·哈里斯, C·希格斯, C·A·赫尔利, S·L·克林特尔, R·E·麦肯基, N·奥斯特曼, F·斯罗金, J·M·萨顿 申请人:诺瓦提斯公司