专利名称：手性2-羟甲基-1,4-苯并二噁烷化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备手性1,4-苯并二噁烷化合物的方法。更具体地说， 本发明涉及制备手性2-羟曱基-1,4-苯并二噁烷(2-hydroxymethyl-l，4-benzodioxane)4匕合物的方法。
背景技术：
1,4-苯并二噁烷及其衍生物是合成a -或& -肾上腺素受体拮抗剂， 一种精 神性神经病药物的有用中间体。特别地，2-羟曱基-l,4-苯并二噁烷是合成多 沙唑。秦的有用中间体。多沙唑。秦是一种用于治疗高血压的化合物(美国专利 第4188390号)，其通常是以曱磺酸(± )多沙唑。秦的形式出售(Pfizer,商 才示名 "Cardular")。
多沙唑。秦具有一个手性中心并且可能以(R)异构体或者(S)异构体存 在。在这两种异构体中，已知(S)异构体与外消旋体或者(R)异构体相比 在治疗高血压时更有效，这是由于其较少的副作用，例如嗜睡、头暈等。(美 国专利第5510352号)。(S)多沙唑。秦可以很容易地从(R) -2-羟曱基-1,4-苯并二噁烷起始原料制备。具体来说，将(R) -2-羟曱基-1，4-苯并二噁烷氧 化，以提供(S)-l，4-苯并二噁烷-2-羧酸，后者与哌嗪反应得到(S)-N-(( 1,4-苯并二噁烷)-2-羰基)哌溱。此后，得到的产物与4-氨基-2-氯-6,7-二曱氧 基p奎唑啉反应，得到(S)-多沙唑。秦或其酸加合盐。如果必须的话，(S)-多沙唑。秦或其酸加合盐可以与曱磺酸反应以得到曱磺酸(S)多沙唑嗪。
这种手性药物需要高光学纯度地制备，以呈现较好的效用。为了生产高 光学纯度的药物，必须要高纯度的制备起始原料2-羟曱基-l，4-苯并二噁烷。 已知有下面的方法用于制备外消旋体或者手性的1,4-苯并二噁烷化合物。
该化合物的制备是通过邻苯二酚衍生物与外消旋的环氧卣丙烷在无机 强碱(氬化钠、丁醇钠或者氨基化锂)的存在下反应，导致原位(当场)的 环氧化物开环和环化(美国专利第4595767号)，或者是邻苯二酚衍生物与手性缩水甘油对硝基苯磺酸酯在氟化物盐存在下或者在与碱金属/碱土金属
的盐联用的情况下反应(日本公开专利第2001-316385号)。前者由于使用 了强碱并且在反应过程中发生外消旋化而具有低的选择性。因此，尽管该方 法可以用于制备外消旋体，但是不足以用来高光学纯度地制备手性的1,4-苯 并二噁烷化合物。后者由于必须使用昂贵的试剂例如氟化铯而面临着低价位 竟争性的问题。尤其是，当用于大规模生产时，含氟废物对环境是有害的， 增加处理成本。
已经知道l，4-苯并二噁烷或其衍生物是在选择性地保护邻苯二酚的两个 羟基中的一个之后制备的。例如，有人报道了一种制备手性1，4-苯并二噁烷 衍生物的方法，包括使单保护的邻苯二酚衍生物与一种手性的缩水甘油衍生 物或者一种手性的甘油醇缩丙酮(丙酮缩甘油)衍生物在碳酸钠和催化量的 四丁基疏酸氢铵的存在下反应，接着去保护和环化(美国专利第5948909号； TetrahedronLetU988， vol.29, P3671 )。然而，手性的缩水甘油衍生物和手性 的甘油醇缩丙酮衍生物是昂贵的化合物，并且最终产物，手性的1，4-苯并二 噁烷衍生物的光学纯度超不过98%,它不足于用作制备手性药物的中间体。
有人报道了一种制备1,4-苯并二噁烷衍生物的方法，包括使一种用千基 保护的邻苯二酚衍生物与手性的3-囟代-l，2-丙二醇在氢化钠存在下反应，接 着与碳酸二曱酯反应，以提供一种碳酸酯化合物，用Pd/C催化剂除去千基 以及在氢氧化钠存在下进行环化(韩国专利第504522d号)。作为类似的方 法，还有人报道了制备1,4-苯并二噁烷衍生物的方法，包括使被保护的邻苯 二酚衍生物与手性的3-卣代-l，2-丙二醇在氢化钠存在下反应，使得到的化合 物与苯磺酰氯衍生物反应，以及用氢化钠进行环化(欧洲专利第1553095号)。 但是，这些方法需要被保护的邻苯二酚作为起始原料，所以基本上需要保护 和去保护反应。这样，反应操作就变得复杂。此外，由于使用了贵的手性3-氯-l,2-丙二醇，它们也是不经济的。
一个替代的方法是酶法，其通过一种脂肪酶催化剂在醋酸乙烯溶剂中选 择性地将(S ) -1 ，4-苯并二噁烷衍生物从外消旋的1 ，4-苯并二噁烷中分出来 (Tetrahedron: Asymmetry, 1993， vol.4, P339 )。该方法寸是供了 99%或更高 光学纯度的高光学纯度(S) -1,4-苯并二噁烷衍生物。然而，由于低的生产 效率，该方法不能工业实施。
此外，有一种已知的制备1,4-苯并二噁烷衍生物的方法，包括使水杨醛衍生物或2-羟基苯乙酮衍生物与环氧卣丙烷反应，用间氯过氧苯曱酸进行
Baeyer-Villiger反应，以及用氬氧化钠或者碱金属碳酸盐进行环化 (Bioorg.Med.Chem丄ett.2001，vol.ll，p.2783;欧洲专利第520674号；以及欧洲 专利第498700号)。然而，这种方法不太经济，因为使用了昂贵的间氯代过 氧苯曱酸，并且得到的1，4-苯并二噁烷具有不高于93%的低的光学纯度。
本发明的目的是提供一种以经济的方法制备光学纯度为99%或更高的 手性1,4-苯并二噁烷化合物的方法。根据本发明，提供一种制备1,4-苯并二 噁烷化合物的方法，其中，起始原料的手性被保留，并且目标l，4-苯并二噁 烷化合物以99。/。ee或更高的光学纯度制备。
根据本发明的一种优选实施方式，提供一种制备具有化学式1的2-羟曱 基-l,4-苯并二噁烷化合物的方法，其包括以下步骤a)使化学式2的环氧 化合物与化学式3的邻苯二酚在叔有机胺(tertiary organic amine)或者其铵盐 存在下反应，以进行该环氧化合物的开环反应，接着从反应混合物中收集开 环产物；以及b)用无机碱处理该开环产物，以进行该开环产物的环化，然 后从反应混合物中回收目标产物2-羟曱基-l,4-苯并二噁烷。
发明内容
化学式1
<formula>formula see original document page 7</formula>
化学式2
<formula>formula see original document page 7</formula>化学式3
其中，*代表手性中心，R。 R2、 R3和R4各自独立地为氢、卤素、硝基、 氰基、曱酰基、d-C4烷基、C,-C4烷氧基、C,-C4烷氧羰基、d-C4烷基羰氧 基、C,-C4囟代烷基、N, N-二- (d-C4)烷基氨基、C广C4烷基羰基、C,-C4 烷氧羰氧基、QrCj。芳烃、用卣素取代的CVdo芳烃、或者用C广C4烷基取 代的C6-C,o芳烃，或者R,、 R2、 R3和R4中两个邻位取代基一起形成一个亚 曱基二氧基团或者一个苯环，X代表离去基团。
根据本发明的一个更优选的实施方式，提供一种制备2-羟曱基-l,4-苯并 二噁烷化合物的方法，其中步骤a)中的开环产物是以粗产物形式收集并且 进行下面的环化反应。
根据本发明的另一个优选实施方式，提供一种制备2-羟曱基-l，4-苯并二 噁烷化合物的方法，其中开环产物具有化学式4:
R4
其中*代表手性中心，R,、 R2、 R^和R4和X如上面所限定。 根据本发明的又一个优选的实施方式，提供一种制备2-羟曱基-l,4-苯并 二噁烷化合物的方法，其中化学式2的环氧化合物是环氧卣丙烷或者缩水甘 油磺酸酯。环氧卣丙烷的实例包括手性环氧氟丙烷、手性环氧氯丙烷、手性
化学式4
8环氧溴丙烷和手性环氧碘丙烷。缩水甘油磺酸酯的实例包括手性缩水甘油曱 磺酸酯、手性缩水甘油对曱苯磺酸酯、手性缩水甘油间硝基苯磺酸酯、手性 缩水甘油对硝基苯磺酸酯、手性的缩水甘油三氟曱磺酸酯以及手性的缩水甘 油苯磺酸酯。最优选的是手性环氧氯丙烷。
根据本发明的一个更优选的实施方式，提供一种制备2-羟甲基-l，4-苯并
二噁烷化合物的方法，其中4又有才几胺是由R,R2R3N表示的脂肪族胺(其中 R,、 112和R3各自独立地为d-Ce烷基、C2-C,6烯基或者节基)或者C4-C10 的芳香杂环有机胺。作为具体的例子，可以提及三曱基胺、三乙基胺、三丙 基胺、二曱基乙基胺、三丁基胺、N-曱基吡咯烷、N-曱基哌啶、二异丙基乙 胺、三笨基胺、吡咬、吡咯或者二曱基吡咬。最优选吡。定。
根据本发明的又一个更优选的实施方式，提供一种制备2-羟曱基-1,4-苯并二噁烷化合物的方法，其中步骤a)是在与水不混溶的有机溶剂中进行， 步骤b)是在与水可混溶的有机溶剂中进行。优选地，步骤a)中的溶剂是
乙酸乙酯，而步骤b)中的有机溶剂是C广C4醇。
有益效果
根据本发明的方法，起始原料的光学手性所有反应中得以保留，进而得 到光学纯度99。/。ee或更高的化学式1的2-羟曱基-l,4-苯并二噁烷化合物。此 外，开环的中间物可以以粗产物形式进行环化反应，这样提高了总收率。
具体实施例方式
本发明涉及一种制备具有化学式1的2-羟曱基-l，4-苯并二噁烷化合物的 方法，其包括以下步骤
a) 使化学式2的环氧化合物与化学式3的邻苯二酚在叔有机胺或者其 铵盐存在下反应，以进行该环氧化合物的开环反应，接着从反应混合物中收 集开环产物；以及
b) 用无枳J威处理该开环产物，以进^"该开环产物的环化，然后从反应 混合物中回收目标产物2-羟曱基-l,4-苯并二噁烷。
9<formula>formula see original document page 10</formula>
其中，*代表手性中心，R,、 R2、 R3和R4各自独立地为氢、卤素、硝基、
氰基、曱酰基、d-C4烷基、d-C4烷氧基、d-C4烷氧羰基、C广C4烷基羰氧
基、CrC4卣代烷基、N,N-二- (CrC4)烷基氨基、C广C4烷基羰基、 烷氧羰氧基、Qrdo芳烃、用卣素取代的Qrdo芳烃、或者用C,-C4烷基取 代的QrC,o芳烃，或者R,、 R2、 R3和R4中两个邻位取代基一起形成一个亚 曱基二氧基团或者一个苯环，X代表离去基团，优选囟素或者由下化学式表 示的磺酸基<formula>formula see original document page 10</formula>其中，Rs为C广do烷基、CVdo芳基或者由硝基、曱基、乙基、氟或者 氯取代的Q5-C,。芳基。根据本发明，在叔有机胺或其铵盐存在下的化学式2环氧化合物与化学 进行的。
优选的化学式2的环氧化合物的实例是手性环氧卣丙烷和手性缩水甘油 磺酸酯。作为环氧卣丙烷，可以使用手性环氧氟丙烷、手性环氧氯丙烷、手 性环氧溴丙烷或手性环氧碘丙烷。作为缩水甘油磺酸酯，可以使用手性缩水 甘油曱磺酸酯、手性缩水甘油对曱苯磺酸酯、手性缩水甘油间硝基苯磺酸酉旨、 手性缩水甘油对硝基苯磺酸酯、手性的缩水甘油三氟曱磺酸酯或手性缩水甘 油苯磺酸酯。最优选的是手性环氧氯丙烷。优选的化学式3的邻苯二酚化合 物的实例是其中R,、 R2、 R3和R4取代基全部为氢的邻苯二酚。
环氧化合物开环反应是在叔有机胺或其铵盐存在下进行的。可以使用由 R,R2R3N表示的脂肪族胺(其中R,、R2和R3各自独立地为CrC6烷基、C2-C16 烯基或者千基)或者C4-d。的芳香杂环有机胺。作为具体的例子，可以提及 三曱基胺、三乙基胺、三丙基胺、二曱基乙基胺、三丁基胺、N-曱基吡咯烷、 N-曱基哌咬、二异丙基乙胺、三苯基胺、吡啶、吡咯或者二曱基吡啶。该有 机胺可以以铵盐的形式使用。铵盐的实例包括千基三曱基氯化铵、二烯丙基 二曱基氯化铵、苄基三曱基溴化铵、正辛基三曱基溴化铵、硬脂基三曱基溴 化铵、十六烷基二曱基乙基溴化铵、四正丁基碘化铵、(3-曱基碘化胆碱、 四正丁基硫酸氬铵以及苯基三曱基氬氧化铵。对各种有机胺以及它们的铵盐 的试验结果显示吡啶是最优选的。叔有机胺或其铵盐优选以化学式2环氧化 物的0.01-1.00当量的范围使用。更优选地，以0.1-0.2当量的范围使用。
环氧化物的开环反应是在有机溶剂中进行。选择足够的有机溶剂是本发 明所属领域普通技术人员所熟知的。可以使用的有机溶剂例如醇、四氢呋喃、 二氧六环、丙酮、N,N-二曱基曱酰胺、二曱亚石风、芳烃、醚、酯、C,-C4卤 代烃等。优选的是不与水混溶的有机溶剂。特别优选乙酸乙酯。有机溶剂以 化学式2环氧化物的体积计0.5-10倍、优选1.5倍量使用。环氧化物开环反 应在0-80。C 、优选20-45。C下进行。
从该开环反应优先得到化学式4表示的开环产物。该产物以环氧化物的 形式存在。化学式4:
其中*代表手性中心，R,、 R2、 R0和R4和X如上面所限定。
在环氧化物开环反应之后，进行环化反应。环化反应在无机碱存在下进 行。作为用于该环化反应的碱，可以提及碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化
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金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐或碱土金属磷酸盐。具体 而言，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氬氧化铯、氢氧化钙、曱 醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、 碳酸镁、碳酸钩、碳酸氢锂、碳酸氬钠、碳酸氢钾、碳酸氬铯、磷酸锂、硫
:酸锂、磷酸镁以及磷酸钓。优选的是氢氧化钠。该碱以水
酸钠、 溶液力口入。
作为用于步骤b)的环化反应的有机溶剂，可以使用能与水混溶的有机 溶剂，如C广C4的醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇或者丁醇，四氢呋喃， 乙腈，N,N-二曱基曱酰胺以及二曱亚砜。优选曱醇或乙醇。最优选曱醇。该 溶剂按石咸溶液计以1/20-10,优选1/10-1当量使用。
下面将结合实例对本发明做更充分描述，但不应理解为对本发明的保护 范围的限制。
酸钾、
实例
实例1
将10g (0.1081摩尔，l.O当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml乙酸 乙酯中，向里面加入21.436g (0.1946摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶 液中加入1.74ml (0.0216摩尔，0.2当量)的吡啶，在40。C搅拌2天。向反 应混合物中加入2M硫酸溶液，以将pH值调到4-5。用水洗之后，减压除去 溶剂。得到的粗产物溶解进23ml曱醇中，在0。C用1.5小时滴加233m1( 0.2594摩尔，2.4当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取反应混合 物。萃取液依次用2MNaOH水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤。 减压下从母液中除去溶剂，得到12.124g (68%， 99.4%ee)的(R) -2-羟曱 基-l,4-苯并二噁烷。
用高效液相色语检测2-羟曱基-l， 4-苯并二噁烷的光学纯度(％ee)。用 Knauer's Eurocel OD柱(0.46cmx25cm),用90:10(v/v)的正己烷/异丙醇混合溶 剂作流动相，流速1.0ml/min。在254nm得到HPLC镨。在7.51min处检测 到(R)-异构体，在8.07min处检测到(S)-异构体。
实例2
将10g ( 0.1081摩尔，1.0当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml丙酮 中，向里面加入21.436g (0.1946摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶液中 加入1.74ml (0.0216摩尔，0.2当量)的吡啶，在40。C搅拌2天。减压除去 溶剂。得到的粗产物溶解进23ml曱醇中，在(TC用1.5小时滴加233ml( 0,2594 摩尔，2.4当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯甲烷萃取反应混合 物。萃耳又液依次用2MNaOH水溶液和水洗涤后，用无水石克酸^l美干燥并过滤。 减压下从母液中除去溶剂，得到11.045g (61%， 99.2%ee)的(R) -2-羟曱 基-l，4-苯并二噁烷。
实例3
将10g (0.1081摩尔，1.0当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml乙酸 乙酯中，向里面加入21.436g (0.1946摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶 液中加入0.87ml (0.0108摩尔，0.1当量)的p比咬，在40。C搅拌3天。向反 应混合物中加入2M石克酸溶液，以将pH值调到4-5。用水洗之后，减压除去 溶剂。得到的粗产物溶解进23ml曱醇中，在0。C用1.5小时滴加233m1( 0.2594 摩尔，2.4当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取反应混合 物。萃取液依次用2MNaOH水溶液和水洗后，用无水好u酸4美干燥并过滤。 减压下从母液中除去溶剂，得到9.551g (53%, 99.3%ee)的(R)-2-羟曱基 -1,4-苯并二噁烷。实例4
将10g (0.1081摩尔，1.0当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml乙酸 乙酯中，向里面加入21.436g (0.1946摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶 液中加入0.87ml (0.0108摩尔，0.1当量)的吡咬，在室温搅拌4.5天。向 反应混合物中加入2M硫酸溶液，以将pH值调到4-5 。用水洗之后，减压除 去溶剂。得到的粗产物溶解进23ml曱醇中，在0。C用1.5小时滴力口 233ml (0.2594摩尔，2.4当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取 反应混合物。萃耳又液依次用2M NaOH水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干 燥并过滤。减压下从母液中除去溶剂，得到9.542g (53%， 99.4。/。ee)的(R) -2-羟曱基-1,4-苯并二噁烷。
实例5
将10g (0.1081摩尔，1.0当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml乙酸 乙酯中，向里面加入21.436g (0.1946摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶 液中加入3.01ml (0.0216摩尔，0.2当量)的三乙胺，在40。C搅拌3天。向 反应混合物中加入2M硫酸溶液，以将pH值调到4-5 。用水洗之后，减压除 去溶剂。得到的粗产物溶解进23ml曱醇中，在0。C用1.5小时滴加233ml (0.2594摩尔，2.4当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取 反应混合物。萃取液依次用2MNaOH水溶液和水洗后，用无水硫酸镁干燥 并过滤。减压下从母液中除去溶剂，得到9.873g (55%, 99.4Q/0ee)的(R) -2-羟曱基-1,4-苯并二噁烷。
实例6
将10g (0.1081摩尔，1.0当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml乙酸 乙酯中，向里面加入21.436g (0.1946摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶 液中加入1.15ml (0.0108摩尔，0.1当量)的三乙胺，在40。C搅拌4.5天。 向反应混合物中加入2M疏酸溶液，以将pH值调到4-5。用水洗之后，减压 除去溶剂。得到的粗产物溶解进23ml曱醇中，在0。C用L5小时滴加233ml (0.2594摩尔，2.4当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取 反应混合物。萃取液依次用2M NaOH水溶液和水洗后，用无水硫酸镁干燥 并过滤。减压下从母液中除去溶剂，得到6.138g (34%, 99.2%ee)的(R)-2-羟曱基-1，4-苯并二噁烷。
实例7
将10g (0.1081摩尔，1.0当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml乙酸乙酯中，向里面加入21.436g (0.1946摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶液中加入6.008g (0.0216摩尔，0.2当量)的四丁基氯化铵，反应混合物在40。C搅3天。从反应混合物中减压除去溶剂。得到的粗产物溶解进23ml曱醇中，在0。C用1.5小时滴加233ml ( 0.2594摩尔，2.4当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取反应混合物。萃取液依次用2M NaOH水溶液和水洗后，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压下从母液中除去溶剂，得到7.954g (44%， 99.2%ee)的(R) -2-羟曱基-l,4-苯并二噁烷。
实例8
将200g (2.1617摩尔，1.0当量)的(R)-环氧氯丙烷溶解在18ml乙酸乙酯中，向里面加入428.72g (3.8911摩尔，1.8当量)的邻苯二酚。向该溶液中加入34.97ml (0.4323摩尔，0.2当量)的吡啶，反应混合物在40°C搅拌2天。向反应混合物中加入2M硫酸溶液，以将pH值调到4-5。用水洗之后，减压除去溶剂。得到的粗产物溶解进23ml甲醇中，在0。C用1.5小时滴加4320ml ( 8.6468摩尔，4.0当量)的2MNaOH。搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取反应混合物。萃取液依次用2M NaOH水溶液和水洗后，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压下从母液中除去溶剂，得到223.35g( 62%， 99.4%ee )的(R) -2-羟曱基-1,4-苯并二噁烷。
1权利要求
1. 一种制备化学式1的2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷化合物的方法，包括以下步骤a)使化学式2的环氧化合物与化学式3的邻苯二酚化合物在叔有机胺或者其铵盐存在下反应，以进行该环氧化合物的开环反应，接着从反应混合物中收集开环产物；以及b)用无机碱处理该开环产物，以进行该开环产物的环化反应，然后从反应混合物中回收化学式1的目标产物2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷化学式1化学式2化学式3其中，*代表手性中心，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4卤代烷基、N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰氧基、C6-C10芳烃、用卤素取代的C6-C10芳烃、或者用C1-C4烷基取代的C6-C10芳烃，或者R1、R2、R3和R4中两个邻位取代基一起形成一个亚甲基二氧基团或者一个苯环，X代表离去基团。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)中的开环产物是以粗产物形式收集并且进行接下来的环化反应。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，开环产物具有化学式4:其中*代表手性中心，R2、 R3、 R4和X如权利要求1所限定。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，化学式2的环氧化合物是环氧卣 丙烷或者缩水甘油磺酸酯。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，环氧卣丙烷选自由以下构成的组 手性环氧氟丙烷、手性环氧氯丙烷、手性环氧溴丙烷和手性环氧碘丙烷，缩 水甘油磺酸酯选自由以下构成的组手性缩水甘油曱磺酸酯、手性缩水甘油 对曱苯磺酸酯、手性缩水甘油间硝基苯磺酸酯、手性缩水甘油对硝基苯磺酸 酯、手性缩水甘油三氟曱磺酸酯以及手性的缩水甘油苯磺酸酯。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述环氧卣丙烷为手性表氯醇。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中，R。 R2、 R3和R4全部为氢。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中，叔有机胺是由R,R2R3N表示的脂 肪族胺或者CrCm的芳香杂环有机胺，其中R。 112和^各自独立地为d-C6烷基、C2-C,6烯基或者千基。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中，叔有机胺为三曱基胺、三乙基胺、 三丙基胺、二曱基乙基胺、三丁基胺、N-甲基吡咯烷、N-曱基哌啶、二异丙 基乙胺、三苯基胺、他啶、吡咯或者二曱基吡啶。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，叔有机胺为吡啶。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中，化学式2的环氧化合物是光学 活性化合物。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中，X为卤素或者由下化学式表示 的磺酸基其中，Rs为C,-C,o烷基、CVdo芳基或者由硝基、曱基、乙基、氟或者 氯取代的CVC,o芳基。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤b)中的无机碱是碱金属 氲氧化物、碱土金属氲氧化物、碱金属氢化物、碱金属烷氧化物、碱金属碳 酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氬盐、碱土金属碳酸氢盐、碱金属磷酸 盐或碱土金属磷酸盐。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中，所述无机碱是氢氧化钠。
15. 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤a)是在与水不混溶的有 机溶剂中进行的，步骤b)是在与水可混溶的有机溶剂中进行的。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中，步骤a)中的有机溶剂是乙酸 乙酯，步骤b)中的有机溶剂是d-C4的醇。
全文摘要
本发明涉及一种制备手性2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷化合物的方法。根据本发明的方法包括使手性的卤代1，2-环氧丙烷或者手性的缩水甘油磺酸酯与邻苯二酚或其衍生物在叔有机胺或者其铵盐存在下反应，以进行环氧化物的开环反应，以及使该开环产物与一种无机碱反应，以进行该开环产物的环化反应，得到目标产物2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷。本发明的方法由于减少的副反应提供了高光学纯度、高收率的手性2-羟甲基-1，4-苯并二噁烷。
文档编号C07D319/20GK101501016SQ200680055515
公开日2009年8月5日 申请日期2006年8月31日 优先权日2006年8月2日
发明者元德权, 全龙国, 姜炫彬, 文炳宪, 权五遵, 郑畅祐, 金成镇, 陈炅镛, 津 鱼 申请人:安国药品株式会社;瑞斯泰克株式会社