专利名称：：奥扎格雷酯及其组合物和制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种奥扎格雷(ozagrd)酯及其制剂，具体涉及奥扎格雷酯及其组合物和制备方法。技术背景奥扎格雷即反式3-[4-(1H-咪唑-l-甲基)苯基]-2-丙烯酸，是一种高效强力的血栓素(TXA2)合成酶抑制剂，能够特异性的抑制血栓素合成酶，减少血栓素合成酶的产生，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，能够抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，可用于蛛网膜下腔出血手术后脑缺血症状的改善等。目前临床上多使用奥扎格雷钠的注射液剂型，但据文献报道，奥扎格雷在水溶液中不稳定，可部分异构化，转化为顺式咪唑甲基肉桂酸，使其疗效降低。因此，本领域迫切需要开发新的具有较高稳定性的奧扎格雷酯。
发明内容本发明的目的是开发一种新型的奥扎格雷酯及其组合物，它能克服奥扎格雷钠盐的上述缺点，同时具有较高溶出度、生物利用度和稳定性。本发明提供了奥扎格雷酯，它是具有如下结构通式的化合物其中，R代表烷基、链烯基、烃氧羰氧基取代的烷基或羰氧基取代的院基o上文所述的垸基是指具有l-20个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。优选具有3或4个碳原子的支链烷基，最优选异丙基和叔丁基。上文所述的链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。优选具有2-4个碳原子的直链或支链的链烯基，特别优选乙烯基、卜丙烯基。上文所述的烃氧羰氧基取代的烷基如下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R,代表氢、甲基；R2代表具有卜8个碳原子的直链或支链的垸基,上文所述的烃氧羰氧基取代的烷基如下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R,代表氢、甲基；R2代表具有l-8个碳原子的直链或支链的烷基。本发明所述的奥扎格雷酯化药物化合物具体制备方法如下以奥扎格雷为起始原料，在常规的酯化条件下和酯化剂酯化得到成品化合物。本发明还提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。在一个优选例中，药物组合物包含0.01-99重量％的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。在一个更好的优选例中，药物组合物包含0.1-90重量％的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。在一个特别好的优选例中，药物组合物包含0.5-60重量％的上述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的组合物是抗真菌组合物。在一个优选例中，上述药物组合物是选自固体、半固体或液体的任何一种形式。在一个更好的优选例中，上述药物组合物是选自速释胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、软胶囊、速释片、缓释片、控释片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、干混悬剂、颗粒剂、散剂或栓剂的固体制剂，或者是选自注射液、冻干粉针、软胶囊、软膏、乳剂、凝胶、洗液、口服液、混悬液、滴眼液或滴鼻液的半固体或液体制剂。.在一个优选例中，上述组合物是固体组合物时，所述药学上可接受的载体选自糊精、a-环糊精，e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-f3-环糊精、甲基-|3-环糊精、微晶纤维素、羟丙几甲基纤维素、淀粉、乳糖、糖粉或者它们的混合物；当所述组合物是半固体组合物或液体组合物时，所述药学上可接受的载体选自a-环糊精，e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-e-环糊精、甲基-e-环糊精、丙二醇、甘油明胶、聚乙二醇、甘辨、凡士林、水或者它们的混合物。本发明提供了一种药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将上述奥扎格雷酯与药学上可接受的载体混合，从而制得所述的药物组合物。具体实施方式本发明的发明人通过广泛深入的研究，现己出人意料地发现，将奥扎格雷制成酯化前体药物化合物，并与药学上可接受的载体混合制得的组合物具有良好的溶出度、生物利用度和稳定性。具体地，本发明的奥扎格雷酯为具有如下结构通式的化合物奥扎格雷酯的化学名称为反式3-[4-(lH-咪唑-l-甲基)苯基]-2-丙烯酸酯。本发明的术语"奧扎格雷酯"是具有如上结构通式化合物的总称。如本文所用，术语"本发明化合物"指具有上述通式的奥扎格雷酯。本发明发现奥扎格雷酯，特别是奥扎格雷酯是稳定的化合物，与奥扎格雷相比，奥扎格雷酯的稳定性大为改善，有利于制剂的制备。本发明的奥扎格雷酯组合物制，」如胶囊，依照中国药典2005版二部溶出度试验方法测得的溶出度如下时间(分钟)溶出量(百分比)30806010080100459010060100根据本发明的实施方案，本发明的奥扎格雷酯组合物在盐酸溶液(9—1000)900ml中45分钟的溶出度可以达到卯100%。本发明化合物可以单用，也可与其他药物联用。在将本发明化合物与上述的一种或多种药物联用时，本发明包括同时给药的剂型(或者为单剂，或者为以相同或不同给药途径给药的分开的制剂)，以及按不同剂量间隔时间给药的分开的制剂(以相同或不同给药途径给药)。含有本发明化合物和上述药物的药物组合物包括作为单剂或分开的制剂的剂型，以便如上所述进行联用。当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据其用途使用各种剂型。这些剂型的例子有速释胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、软胶囊、速释片、缓释片、控释片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、干混悬剂、颗粒剂、散剂或栓剂的固体制剂，或者是选自注射液、冻干粉针、软胶囊、软膏、乳剂、凝胶、洗液、口服液、混悬液、滴眼液或滴鼻液的半固体或液体制剂。这些药物组合物的制备可通过与合适的药物添加物混合或通过稀释和溶解于合适的添加物，这些添加物有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等，并按照常规方法制备此药物组合物。'当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据各个患者的年龄、性别、体重和症状及治疗的程度适当确定作为活性成分的用上述通式表示的化合物的剂量，在经口施用时此剂量大约为每个成年人每天0.1-l,000mg，在非消化道给药时此剂量大约为每个成年人每天0.01-500mg，且日常剂量可分成每天一次或几次并在合适的时候用药。本发明的主要优点如下(a)奥扎格雷酯组合物具有良好的溶出度。(b)奥扎格雷酯具有很好的稳定性，奥扎格雷酯不易吸潮，易于处理，在原料和/或组合物的生产和储存过程中不会出现分解挥发现象。(c)与奥扎格雷盐及其组合物相比，制备奥扎格雷酯使用常规设备即可，反应条件温和。(d)本发明奥扎格雷酯组合物的制备既不用二氯甲烷等有毒有害的有机溶剂及昂贵的流化床设备，也不需特殊的熔融-挤出设备，工艺简单，能耗低，有利于环境保护和大规模工业化生产。'(e)奥扎格雷酯组合物还能方便地制成各种液体、冻干和可黏膜或皮肤给药制剂，更好地发挥疗效。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。[实施例l](R，S)-1-(异丙氧羰氧基)-乙基-(Z)-3[4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸酯的制备。将22.8g奥扎格雷投入到120i;iDMA中，搅拌下加入2.7g乙酸钠及10ml水，10-15。C搅拌30分钟，冷却到-5°C，加入27.2g1-碘代异丙氧羰氧基乙烷，在0-5。C反应2.5小时，倾入200ml乙酸乙酯中，再加入100ml5。/。碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机相，水相用20ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得白至类白色粉末52.3g(收率85%)。'H-丽R(CD3C1，S)1.32(d，6H)，1.76(d，3H)，4.31(6重峰，1H)，4.98(s，2H)，6,40(d，1H)，6.62(4重峰，1H)，6.98-7.20(m，6H)，7.62(d，lH),9.26(s，1H)[实施例2]叔丁羰氧基甲,-(Z)-3[4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸酯的制备。'将22.8g奥扎格雷投入到120mlDMA中，搅拌下加入5.5g异辛酸钠及10ml水，10-15X:搅拌30分钟，冷却到0-5°C，加入15.8g叔丁羰氧基氯代甲烷，在10-15。C反应2小时，倾入200ml乙酸乙酯中，再加入100ml5。/。碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机相，水相用20ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得白至类白色粉末27.4g(收率80%)。'H-腿R(CD3C1，S)1.31(s，9H)，4.96(s，2H)，6.42(d，lH)，6.94(s，2H)7.15-7.26(m，6H)，7.68(d，1H)，9.30(s，1H)[实施例3](R，S)-1-(乙酰氧基)-乙基-(Z)-3[4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸酯的制备。将22.8g奥扎格雷投入到120mlDMA中，搅拌下加入催化量冠醚(18-冠-6)及10ml水，10-15。C搅拌30分钟，冷却到0-5°C，加入17.5gl-溴代乙酰氧基乙烷，在10-15"C反应1.5小时，倾入200ml乙酸乙酯中，再加入100m15。/。碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机相，水相用20ml乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得白至类白色粉末26.4g(收率84%)。.力-丽R(CD3C1，5)1.74(d,3H)，2.01(s，3H),4.99(s，2H),6.39(d，lH)，6.61(4重峰，1H)，7.01-7.18(m，6H)，7.64(d，1H)'9.28(s,1H)[实施例4]含奥扎格雷酯胶囊的制备(相当于100毫克奥扎格雷/粒)1.处方奥扎格雷酯115克g-环糊精_250克制成IOOO粒2.工艺2.1将奥扎格雷酯过200目筛；2.2称取奥扎格雷酯115克，e-环糊精250克，混合均匀，过60目筛3次。2.3将2.2混合粉末充填入0号胶囊。[实施例5]含奥扎格雷酯片的制备(相当于100毫克奥扎格雷/片)1.处方奥扎格雷酯115克羟丙基-P-环糊精50克g-环糊精_200克制成IOOO片2,工艺2.1将奥扎格雷酯过200自筛；'2.2称取奥扎格雷酯115克，羟丙基-e-环糊精50克，0-环糊精200克，混合均匀，过60目筛3次。2.3将2.2混合粉末压片即得。[实施例6]含奥扎格雷酯颗粒的制备(相当于100毫克奥扎格雷/袋)1.处方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2■~r.:2.1将奥扎格雷酯过200目筛；2.2称取奥扎格雷酯115克，a-环糊精100克，混合均匀，过60目筛3次。2.3将2.2混合粉末灌装即可。[实施例7]含奥扎格雷酯阴道栓(相当于40Omg奥扎格雷/个)1.处方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2.工艺2.1将处方量的甘油明胶加热融化，然后加入处方量的e-环糊精、吐温-80搅拌使混悬；'2.2称取处方量奥扎格雷酯，加入缓慢上述混合物中，并研磨，混合均匀。2.3将上述熔融的混合物倒入栓剂模型中，冷却后制得阴道栓。[实施例8]含奥扎格雷酯软膏(相当于300rtig奥扎格雷/支)1.处方奥扎格雷酯340克0-环糊精5000克PEG40004000克PEG400_6000克制成IOOO支2.工艺2.1将处方量的PEG4000、PEG400加热融化，然后加入处方量的0-环糊精，搅拌使混悬；2.2称取处方量奥扎格雷酯，加入缓慢上述混合物中，并研磨，混合均匀。2.3将上述混合物灌装，灭菌即得。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。权利要求1.奥扎格雷酯化前体药物化合物，其特征在于以下列结构式表示的以奥扎格雷为有效成分的酯化前体药物化合物id="icf0001"file="A2007100000860002C1.gif"wi="61"he="22"top="45"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中R为代表烷基、链烯基、烃氧羰氧基取代的烷基或羰氧基取代的烷基。2.如权利要求l所示的药物化合物，其特征在于该化合物的具体制备方法如下以奥扎格雷为起始原料，在常规的酯化条件下酯化得到成品化合物。3.如权利要求1所示的药物化合物，其中R为烷基时，优选异丙基和叔丁基。4.如权利要求1所示的药物化合物，其中R为链烯基时，优选乙烯基、1-丙烯基。5.如权利要求1所示的药物化合物，其中R为烃氧羰氧基取代的垸基时，其结构如下式所示6.如权利要求5所示的结构式，其中R1优选氢、甲基；R2优选异丙基。7.如权利要求1所示的药物化合物，其中R为羰氧基取代的烷基时，其结构如下式所示8.如权利要求7所示的结构式，其中R1优选氢、甲基；R2优选甲基、叔丁基。9.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求l所述的奥扎格雷酯和药学上可接受的载体。10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，它包含().5-6()重量％所述奥扎格雷酯和余量的药学上可接受的载体。11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是选自固体、半固体或液体的任何一种形式。12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物是选自速释胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、软胶囊、速释片、缓释片、控释片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、干混悬剂、颗粒剂、散剂或栓剂的固体制剂，或者是选自注射液、冻干粉针、软胶囊、软膏、乳剂、凝胶、洗液、口服液、混悬液、滴眼液或滴鼻液的半固体或液体制剂。13.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，当所述组合物是固体组合物时，所述药学上可接受的载体选自，精、a-环糊精，f5-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-e-环糊精、甲基-e-环糊精、微晶纤维素、羟丙几甲基纤维素、淀粉、乳糖、糖粉或者它们的混合物；当所述组合物是半固体组合物或液体组合物时，所述药学上可接受的载体选自a-环糊精，e-环糊精、Y-环糊精、羟丙基-f3-环糊精、甲基-0-环糊精、丙二醇、甘油明胶、聚乙二醇、甘油、凡士林、水或者它们的混合物。14.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤将权利要求l所述的奥扎格雷酯与药学上可接受的载体混合，从而制得所述的药物组合物。全文摘要本发明公开了一种奥扎格雷酯及其组合物，所述奥扎格雷酯具有以右化学结构式。奥扎格雷酯组合物包含治疗有效量的奥扎格雷酯和药学上可接受的载体。本发明还公开了奥扎格雷酯及其组合物的制备方法。本发明的奥扎格雷酯具有良好的溶解度和稳定性。此外，奥扎格雷酯组合物还能方便地制成各种液体、固体、冻干和可黏膜或皮肤给药制剂。文档编号C07D233/00GK101219994SQ20071000008公开日2008年7月16日申请日期2007年1月10日优先权日2007年1月10日发明者王立峰申请人:王立峰