专利名称：作为药物的新氨基吲唑衍生物与含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式(I)衍生物或其药学上可接受盐作为激酶抑制剂的用途 发明内容本发明的目的是式(I)氨基吲唑衍生物及其药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途，这些药物组合物用于预防和治疗因不正常激酶活性所引起的疾病，例如像在神经变性疾病涉及的那些疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶痴呆(la démence frontopariétale)、皮质底部变性(ladégénération corticobasale)、Pick病、脑血管意外、颅骨伤和脊髓伤以及外周神经病、肥胖病、代谢疾病、II型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化心血管病、多囊卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌，本发明的目的还是含有新氨基吲唑衍生物和其药学上可接受盐的药物组合物，以及新氨基吲唑衍生物和其药学上可接受的盐。
本发明涉及式(I)衍生物，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被被一个或多个选自下述的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5和R6彼此独立，选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基、环烷基、烯基、炔基、金刚烷基和多环烷基；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R1、R2、R8、R9、R10、R11彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自如下的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可以构成有或没有杂原子的5元或6元环，所述的杂原子例如是O、S、N；当R3是6元的含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或唑基时，那么R5、R6中至少一个是芳基，它任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、它们的互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
更特别地，本发明涉及式(I)衍生物，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5是被一个或多个选自如下的取代基任选取代的芳基卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R6是卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基；R1和R2可以形成有或没有杂原子的5元或6元的环，所述的杂原子例如是O、S、N；它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、它们的互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
优选地，本发明涉及式(I)衍生物，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5是一个任选地被一个或多个选自如下的取代基取代的苯基卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R6是卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基和三氟甲氧基；R1和R2可以构成有或没有杂原子的5元或6元的环，例如所述的杂原子是O、S、N；它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、它们的互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
优选地，本发明涉及式(I)衍生物，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5是苯基；R6是氯；R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；它们的异构体、混合物、外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体以及在药学上可接受的盐。
在前面与下面的定义中，(1-6C)烷基含有1-6个碳原子的直链或支链；所述烯基在直链或支链中含有2-6个碳原子和1-3个共轭或未共轭双键；炔基在直链或支链中含有2-6碳原子和1-3个共轭或未共轭三键；芳基选自苯基、萘基和茚基；杂芳基在环中有3-10个原子，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，具体地是噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、唑基、吡嗪基、四唑基、二唑基、噻二唑基、异二唑基、异噻二唑基、异噻唑基、异唑基、三唑基、吡唑基吲哚基；卤素是氯、碘、氟或溴；多环烷基选自金刚烷基、奎宁环基、莰烷基、降莰烷基、莰烯基、降莰烯基；与(1-10C)环烷基稠合的杂芳基选自茚满基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基；杂环基含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子，具体示例为哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基(pyrrazolidinyle)、异噻唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、唑烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、2-哌啶酮基、3-哌啶酮基、4-哌啶酮基、2-吡咯烷酮基、3-吡咯烷酮基。
这些式(I)化合物有一个或多个不对称的碳原子，因此可以呈异构体、外消旋化合物、对映异构体和非对映异构体形式；它们以及它们的混合物也构成了本发明部分。
在本发明可使用的式(I)化合物中，可以列举下述化合物N-(双环[2，2，1]庚-5-烯-2-基甲基)-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(3，3-二甲基丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(3-苯基丙基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(环丙基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(环戊基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[3-(甲硫基)丙基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(苯基乙基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(环己基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-丙基-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺水合物；6-氯-N-(4，4，4-三氟丁基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(苯基甲基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[(4-氰基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[(4-氯苯基)甲基]-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[4-[[[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；6-氯-N-[(3，5-二氯苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[3-(4-甲基苯氧基)苯基甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基]-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；
6-氯-N-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[(五氟苯基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[[4-(甲硫基)苯基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-3-胺；N-(双环[2，2，1]庚-5-烯-2-基甲基)-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[[4-(二甲基氨基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-([2，2′-联噻吩(bithiophen)]-5-基甲基)-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[[1-甲基-1H-咪唑-2-基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[[2-甲基-1H-咪唑-4-基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[[3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]甲基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1H-吲唑-3-胺；4-[5-[[[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-苯磺酰胺；6-氯-5-苯基-N-(3-噻吩基甲基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[[2-苯基-1H-咪唑-4-基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；2-[[[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]氨基]甲基]-5-(甲硫基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
6-氯-5-苯基-N-[[5-[4-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基]甲基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(3，5-二氯苯基)-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-4-(2-丙烯基)-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(苯基甲基)-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-4-(苯氧基苯基)-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-[(4-甲氧基苯基)甲基]-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-[4-(三氟甲基)苯基]-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲氧基苯基)-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-环己基-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-丙基-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-氯苯基)-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-氟苯基)-脲；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-N′-三环[3.3.1.13，7]癸-1-基-脲；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-(4-甲基苯基)-脲；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-甲磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2-丙磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2，2，2-三氟-乙磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-苯磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-5-(3-异唑基)-2-噻吩磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-氟-苯磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-苯甲磺酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；N[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺；
N-[4-[[(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)氨基]磺酰基]苯基]-乙酰胺；N-[6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基]-4-甲基-苯甲磺酰胺；6-氯-N-(五氟苯基)-5-苯基-1 H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(3，4-二氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(2，3，5，6-四氟苯基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-5-苯基-N-(2，4，6-三氟苯基)-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(4-氟苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(4-硝基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(3-硝基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N，5-二苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(1-吡啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；6-氯-N-(2-吡啶基)-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；它们的异构体、混合物、外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体以及它们在药学上可接受的盐，更特别的是下述化合物N-丁基-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-噻吩-2-甲腈；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基-胺；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-胺；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-苯基-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(4-乙氧基-苯基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3，4-二氯-苯基)-脲；3-[3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-脲基]-丙酸甲酯；
1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(4-二甲基氨基-苯基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-异丙基-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-环己基-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-氟甲基-苯基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-脲；1-苯并[1，3]间二氧杂环戊二烯-5-基-3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-脲；1-苯甲基-3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-苯乙基-硫脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(2-羟基-乙基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-脲；吡咯烷-1-甲酸(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-酰胺；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-氨基甲酸甲酯；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-脲；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-氨基甲酸苯甲酯；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-氨基甲酸烯丙酯；(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-氨基甲酸异丁酯；哌啶-1-甲酸(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-酰胺；1-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙基)-3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-氯-丙基)-脲；1-(6，7-二氟-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-咪唑-1-基-丙基)-脲；1-(3-氨基-丙基)-3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[4-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁基]-脲；1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；2，5-二甲基-吡咯烷-1-甲酸(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-酰胺；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-乙脒；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-6-甲氧基-吡嗪-2-甲脒(carboxamidine)；
N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-苄脒；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-甲脒；N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺；它们的异构体、混合物、外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
本发明还涉及含有式(I)衍生物作为活性组分的药物组合物，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5和R6彼此独立，选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基、环烷基、烯基、炔基、金刚烷基和多环烷基；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R1、R2、R8、R9、R10、R11彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可以形成有或没有杂原子的5元或6元的环，所述的杂原子例如是O、S、N；当R3是有6元的含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或唑基时，那么R5、R6中至少一个是芳基，它任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、它们的互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
更特别地，本发明涉及含有式(I)衍生物作为活性组分的药物组合物，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5是被一个或多个选自如下的取代基任选取代的芳基卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；
R6是卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基和三氟甲氧基；R1和R2可以形成有或没有杂原子的5元或6元环，所述的杂原子例如是O、S、N；它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、它们的互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
优选地，本发明涉及含有式(I)衍生物作为活性组分的药物组合物，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5是苯基；R6是氯；R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；它们的异构体、混合物、外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)氨基吲唑衍生物作为药物的用途，式中
R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、杂环基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5和R6彼此独立，选自下列基团卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环基、环烷基、烯基、炔基、金刚烷基和多环烷基；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10RI1、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R1、R2、R8、R9、R10、R11彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；R1和R2或R8和R9或R10和R11可以形成有或没有杂原子的5元或6元环，所述的杂原子例如是O、S、N；当R3是6元的含氮杂芳基或噻唑基或咪唑基或唑基时，那么R5、R6中至少一个是芳基，它任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、它们的互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
更特别地，本发明涉及式(I)氨基吲唑衍生物作为药物的用途，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、氧代、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5是被一个或多个选自如下的取代基任选取代的芳基卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R6是卤素、甲基、环丙基、CN、OH、甲氧基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、三氟甲氧基、NO2、NH2或NMe2；R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、氧代、三氟甲基和三氟甲氧基；R1和R2可以形成有或没有杂原子的5元或6元环，所述的杂原子例如是O、S、N；
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体及其混合物、它们的互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
优选地，本发明涉及式(I)氨基吲唑衍生物作为药物的用途，式中R3是(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、与(1-10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、COOR1、SO2R1、C(＝NH)R1或C(＝NH)NR1；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；R5是苯基；R6是氯；R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基；它们的异构体、混合物、外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体以及它们在药学上可接受的盐。
使用相应的3-氨基衍生物(V)可以得到式(I)衍生物，(V)的1位氮任选地用Pr基团保护。Pr是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲基或保护芳族杂环NH-的已知基团，如T.W.GREENE，《有机合成中的保护基团(Protective groups in organic Synthesis)》，J.Wiley-Interscience Publication(1999)中指出的基团
根据(R.F.KALTENBACH，Bioorg.Med.Chem.Lett.，9，(15)，2259-62，(1999))，在乙醇或正-丁醇类的醇中，2-氟苄腈与肼水合物或盐酸盐回流反应2-18小时，可以得到式(II)的3-氨基1H-吲唑 对于这些化合物，其中R5和R6彼此独立，选自下列基团氢、卤素、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、-O-C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、-O-SO2R8、-SO2-O-R8、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1-6C)烷基、环烷基、烯基、炔基和金刚烷基；这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、-O-C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、-O-SO2R10、-SO2-O-R10、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基；可以使用相应的含卤素衍生物通过利用钯化学的反应得到Suzuki，(A.SUZUKI，《Pure Appl.Chem.》63，419-22，(1991)，Stille(J..STILLE，Angew.Chem.Int.Ed.25，508-24，(1986)，Heck，(R.F.HECK，《有机反应(Org.React.)》，27，345-90，(1982)，Sonogashira，(K.SONOGASHIRA，《合成(Synthesis)》777，(1977)，Buckwald(S.L.BUCKWALD，Acc.Chem.Re.，31，805，(1998)。
为此，需要保护这些反应官能团。因此，在进行偶合反应之前就应该保护OH、SH、COOH、NH2官能团。根据本技术领域的技术人员已知的任何方法，特别是T.W.GREENE在《有机合成中的保护基团》，J.Wiley-Interscience Publication(1999)中描述的方法引入这些保护基团。优选的是使用例如叔丁氧基羰基或含硅衍生物之类的基团保护在1位的氮。优选地选择甲硅烷基，如叔-丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基，它们可以用氟化物阴离子或用乙酸除去，更特别地选择三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，它可在例如四氢呋喃、二氧杂环己烷之类的溶剂中在回流下用四丁基氟化铵裂除(J.P.WHITTEN，《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，51，1891，(1986)；B.H.LIPSHUTZ，《四面体通讯(Tetrahedron Lett.)》，4095，(1986))，或在甲醇或乙醇中在回流下用2N盐酸裂除。
在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中、在室温下、在氢化钠存在下，使该起始化合物与三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯进行反应，可以得到在1位用三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护的衍生物(J.P.WHITTEN，《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，51，1891，(1986)；M.P.EDWARDS，《四面体(Tetrahedron)》，42，3723，(1986))。
同样地，可以用甲苯磺酰基、氨基甲酸酯基、苯甲基或甲硅烷衍生物之类的基团，保护吲唑的1-NH氮官能团。例如，希望在6位的含卤素衍生物与钯进行偶合反应的情况下，应该保护在1位的氮，如下面所示(X＝Cl、Br、I) 根据本技术领域的技术人员已知的方法和T.W.GREENE在《有机合成中的保护基团(Protective groups in Organic Synthesis)》，J.Wiley-Interscience Publication(1999)中描述的方法进行去保护。例如，如果在1位的保护基团是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，则可以通过与四丁基氟化铵的反应进行去保护，如下面所示
运用钯化学的偶合反应接上的R5，R6基团中的一个基团本身含有活性官能时，所述活性官能例如是羟基、胺、硫醇、酸基团，或更一般地含有杂原子时，这些后面的官能团在与钯进行偶合之前还需要得到保护。因此，例如使用1位的氮已被保护的含氯衍生物，引入呈保护形式(例如O-苯甲基)的酚官能，如下面更详细解释 然后，例如在乙腈中使用三甲基甲硅烷碘回流处理除去苯甲基基团。还可以在例如四氢呋喃、二氧杂环己烷之类的溶剂中，在回流下，使用四丁基氟化铵可裂除的三甲基甲硅烷基乙氧基甲基基团进行保护(J.P.WHITTEN，《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，51，1891，(1986)；B.H.LIPSHUTZ，《四面体通讯(Tetrahedron Lett.)》，4095，(1986))，或者在甲醇或乙醇中，在回流下，使用2N盐酸进行保护。
当R5和R6彼此独自地是芳基和卤素时，通过在含溴位与钯偶合，且1和3位的氮已适当保护，引入芳基官能。优选地，Pr代表三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，Pr′代表正-丁基羧基，它与氮形成正-丁基酰胺。在DMF中，在乙醇胺存在下回流一星期可实施酰胺去保护步骤。还可以在乙醇中用氯化亚锡(R J Griffin，J.Chem.Soc.Perkin I 1992，1811-1819)，或在甲醇中用甲基化钠进行这种裂解(Y.Furukawa，《Chem.Pharm.Bull.》1968，16，1076)，或在相应醇中，使用任何其它的醇化物进行这种裂解。
在各种经典反应中，通过使3-氨基吲唑伯胺官能反应，以式II化合物为原料，可得到各种各样的产物，所述的经典反应例如是烷基化，酰化，与羰基化衍生物反应、然后还原，磺化作用，转化成脲或氨基甲酸酯，芳基化作用(Castro或Buchwald反应)等。
在《有机反应(Organic Reactions)》vol 59 1-714(E.Baxter，A.Reitz)中描述的条件下，在二氯甲烷中，在R1CHO类的醛存在下，使用硼衍生物(例如三乙酸基硼氢化钠)，或用于还原亚胺时通常使用的其它还原剂，使Pr是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基时R3为H的通式(I)衍生物进行氨基还原，生成一些产物，其中R3是(1-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、杂芳基(1-6C)烷基、杂环烷基、环烷基或多环烷基，这些基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、-O-C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、-O-SO2R1、-SO2-O-R1、芳基、杂芳基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基和(1-6C)烷基。
根据《综合有机官能团转变(Comprehensive Organic functionnalGroup Transformations)》，Vol 6(Katritzky，Meth-Cohn，Rees 1995)中描述的示例，在四氢呋喃中，尤其可以使OCNR1类异氰酸酯与R3为H的通式(I)衍生物进行缩合生成一些产物，式中R3是CONR1R2，R1、R2彼此独立地是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在例如像二氯甲烷的常见溶剂中，在碱(特别是叔胺，像三乙胺，或芳族胺，像吡啶)存在下，使用R1SO2Cl类的磺酰基氯可以使R3为H的通式(I)衍生物磺化，生成一些产物，其中R3是SO2R1，R1是氢、(1-6C)烷基、芳基、烯基、炔基或杂芳基，它们本身任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COO烷基、CONH2、甲酰基、三氟甲基和三氟甲氧基。
Pr是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的化合物IV是3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑，可采用下述方式制备得到
3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑向2.4g N-[[5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺(在下面描述)在75cm3二甲基甲酰胺中的溶液，添加1.63cm3乙醇胺，然后添加2.24g碳酸钾，加热回流一星期。该反应介质在减压下浓缩至干，再用250cm3乙酸乙酯和100cm3水溶解。有机相倾析后，依次用100cm3水和75cm3盐水洗涤2次。该有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压(2kPa-50℃)下浓缩至干。得到的粗制油采用色谱法，使用在50kP氩气压力下的硅胶柱(粒度40-60μm；直径4cm)进行纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱，回收多个馏分，每个馏分35cm3。这些含有期望产物的馏分合并后，再在减压下(2kPa；50℃)蒸发。干燥(90Pa-45℃)后得到0.43g 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑，呈黄色油状。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm计)-0.05(s9H)；0.83(t，J＝8Hz2H)；3.52(t，J＝8Hz2H)；5.49(s2H)；5.75(宽s2H)；7.30-7.55(mt5H)；7.77(s1H)；7.81(s1H)。
采用下述方式可以得到N-[[5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺向2g N-[[5-溴-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺(在下面描述)在180cm3二氧杂环己烷中的溶液，添加821mg苯基硼酸，1.14g碳酸钠在30cm3蒸馏水中的溶液，最后添加347mg四(三苯基膦)钯。加热回流90分钟，然后降回到20℃，然后加入100cm3乙酸乙酯和100cm3蒸馏水。有机相用100cm3饱和氯化钠水溶液洗涤，然后，倾析，用硫酸镁干燥。在用烧结玻璃过滤器过滤后，滤液在减压(2kPa-50℃)下浓缩至干。其残留物采用色谱法，在50kP氩气压力下，使用硅胶柱(粒度40-60μm，直径4.5cm)纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱，回收多个馏分，每个馏分35cm3。这些含有期望产物的馏分合并后，在减压(2kPa；50℃)下蒸发。干燥(90Pa-45℃)后，得到2g N-[[5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺，呈黄色油状。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm计)-0.05(s，9H)，0.85(t，J＝8Hz，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.63(mt，2H)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H)，3.56(t，J＝8Hz，2H)，5.70(s，2H)，7.30-7.55(mt，5H)，7.91(s，1H)，7.99(s，1H)，10.59(宽s，1H)。
采用下述方式得到N-[[5-溴-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺向1g N-[[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺(下面描述的)在15cm3氯仿中的溶液里，添加0.22cm3吡啶，然后添加0.14cm3溴。在20℃搅拌24小时，然后添加50cm3二氯甲烷和50cm3饱和硫酸钠水溶液。搅拌10分钟后，采用烧结玻璃过滤器过滤除去不溶物，有机相用50cm3饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相经倾析，用硫酸镁干燥后，再过滤，在减压下(2kPa；45℃)下蒸发至干。其残留物采用色谱法，在50kP氩气压力下，使用硅胶柱(粒度40-60μm；直径3.5cm)纯化，用乙酸乙酯-环己烷混合物(20/80，以体积计)洗脱，回收多个馏分，每个馏分35cm3。这些含有期望产物的馏分合并，再在减压下(2kPa；50℃)蒸发。干燥(90Pa-45℃)后得到0.94g N-[[5-溴-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺，呈白色固体状，在130℃熔化。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO，d6，δ，以ppm计)-0.08(s，9H)，0.82(t，J＝8Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66(mt，2H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，3.52(t，J＝8Hz，2H)，5.66(s，2H)，8.13(s，1H)，8.34(s，1H)，10.67(宽s，1H)。
采用下述方式得到N-[[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺向606mg 60％氢化钠在20cm3二甲基甲酰胺中的溶液里，添加3g N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-丁酰胺在40cm3二甲基甲酰胺中的溶液。冷却到5℃后，添加2.68cm32-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯在10cm3二甲基甲酰胺中的溶液。使其温度回升到21℃，搅拌2小时。该反应介质再在减压下(2kPa；45℃)下蒸发。其残留物用200cm3乙酸乙酯和用100cm3蒸馏水溶解。再用100cm3蒸馏水和100cm3饱和氯化钠水溶液洗涤2次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，采用烧结玻璃过滤器过滤，然后在减压下(2kPa；50℃)蒸发。其残留物采用色谱法，在50kP氩气压力下，使用硅胶柱(粒度40-60μm；直径4.5cm)纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100cm3。这些含有期望产物的馏分合并，再在减压下(2kPa；50℃)下蒸发。干燥(90Pa；50℃)后得到3g N-[[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺，呈黄色油状。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm计)-0.08(s，9H)，0.83(宽t，J＝8Hz，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.67(mt，2H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，3.53(t，J＝8Hz，2H)，5.66(s，2H)，7.16(dd，J＝9和2Hz，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，10.53(mf，1H)。
N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-丁酰胺；向750mg 3-氨基-6-氯-1H-吲唑在10cm3吡啶中的溶液，添加0.47cm3丁酰基氯，该反应介质冷却到3℃。然后，使其介质回升到19℃达14小时。该反应介质再在减压下(2kPa；40℃)蒸发至干。其残留物用50cm3乙酸乙酯、50cm3四氢呋喃和50cm3蒸馏水处理。有机相用50cm3蒸馏水和50cm3饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，采用烧结玻璃过滤器过滤，然后在减压下蒸发。得到的残留物采用色谱法，使用在50kPa氩气压力下的硅胶柱(粒度40-60μm；直径2.5cm)纯化，用环己烷-乙酸乙酯(70/30，以体积计)洗脱，回收多个馏分，每个馏分25cm3，这些含有期望产物的馏分合并，然后在减压下(2kPa；40℃)干燥。干燥(90P；45℃)后得到200mg N-(6-氯-1H-吲唑-3-基)-丁酰胺，呈白色固体状，在230℃熔化。
1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm计)0.98(t，J＝7Hz，3H)，1.67(mt，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，7.08(dd，J＝9和2Hz，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，10.39(mf，1H)，12.50-13.00(宽的mf，1H)。
使用3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑可得到3-氨基-6-氯-5-苯基-1H-吲唑。
向108.3mg 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑化合物在4.7ml甲醇中的溶液，添加300μl 2N HCl。该反应置于微波下在140℃进行150秒。
倒入饱和KH2PO4溶液，用AcOEt提取。用无水MgSO4干燥有机相，过滤与浓缩。得到的粗制物用硅胶纯化，这样得到63.5mg 3-氨基-6-氯-5-苯基-1H-吲唑化合物。
式(I)化合物分离后，可以采用通常已知的方法进行纯化，这些方法例如是结晶、色谱或提取法。
在有机溶剂中，例如醇、酮、醚或含氯溶剂，通过无机酸或有机酸的作用，可以任选地将式(I)化合物转化成与这样一些酸的加成盐。这些盐也构成了本发明的部分。
作为在药学上可接受盐的实例，可以列举下述盐苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、马来酸盐、乙醇磺酸盐、甲烷磺酸盐、亚甲基-双-b-羟萘酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱醋酸盐和对-甲苯磺酸盐。
这些式(I)化合物是激酶抑制剂，因此对于预防和治疗下述疾病是有效的神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶痴呆、皮质底部变性、Pick病、脑血管意外、颅骨脊髓伤和外周神经病、肥胖病、原发性高血压、动脉粥样硬化心血管病、多囊卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌。
通过测量在成年大鼠皮层切片中抑制τ蛋白质磷酸化作用可以测定它们的活性。
使用去头宰杀的年龄8-10周OFA(Iffa-Credo)雄大鼠制备厚度300μm的皮层切片。这些切片放在5ml含有4.5g/l丙酮酸盐和葡萄糖的DMEM介质中在37℃温育40分钟。然后，这些切片用这种介质洗涤两次，再分配到微管(50μl，在500μl有或没有待试验化合物的介质中)，在搅拌下在37℃下进行温育。2小时以后，采用离心方法终止试验。这些切片裂解、超声波超声并于4℃在18300g离心15分钟。采用基于Lowry方法的商用定量方法(BCA Protein Assay，Pierce)测定上清液中蛋白质的浓度。
在MOPS-SDS缓冲液存在下，用4-12％Bis-Tris纵向凝胶法分离这些预先在70℃变性10分钟的试样，这些试样再电转移到硝基纤维膜上。使用AD2单克隆抗体进行免疫标记，这些抗体可特异性地识别τ蛋白质的Ser 396/404磷酸化抗原决定簇。通过加入第二种抗小鼠IgG，并与过氧化酶和化学发光底物偶合的抗体，可目测这些免疫活性蛋白质。最后使用′GeneTools′de Syngene软件(GeneGnome，Ozyme)定量测定得到的放射自显影，以测定CI50。
式(I)化合物具有非常有意义的活性，特别是那些CI50低于100μM的化合物。
对LC使用Waters Alliance 2695仪器，质谱使用Waters-MicromassPlatform II仪器得到产物LC/MS分析的条件。
具体的实施方式用下面实施例非限制性地说明了本发明。
实施例A1N-丁基-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺；步骤1将24mg正丁醛和113mg三乙酸基硼氢化钠加到100mg 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑在5cm3二氯甲烷中的溶液里。在室温下3小时后，使该反应介质水解，然后用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗制产物采用色谱法使用硅胶柱纯化(洗脱乙酸乙酯/己烷(80/20，体积/体积))，得到21mg丁基-[6-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-胺(黄色固体)。
质谱432[M+H]+；保留时间5.26分钟。
1H NMR[d6-DMSO]7.83(1H，s)，7.73(1H，s)，7.35-7.50(5H，m)，6.25(1H，t，J＝6Hz)，5.49(2H，s)，3.52(2H，t，J＝8Hz)，3.24(2H，m)，1.60(2H，m)，1.39(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7Hz)，0.81(2H，t，J＝8Hz)，-0.07(9H，s)。
步骤2将0.7ml 2N HCl加到21mg丁基-[6-氯-5-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-胺在0.3cm3甲醇中的溶液。该反应介质在室温下搅拌48小时，回流1小时，然后蒸发。得到的固体进行真空干燥，得到16mg N-丁基-6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-胺(黄色固体)。
质谱300[M+H]+；保留时间4.25分钟。
1H NMR[d6-DMSO]7.52(1H，s)，7.95(1H，s)，7.35-7.50(5H，m)，3.30(2H，t，J＝7Hz)，1.61(2H，m)，1.40(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)。
实施例A23-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基氨基)-噻吩-2-甲腈向52mg 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑化合物在0.5ml NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)中的溶液，添加38mg 2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、20mg Pd2dba3(三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0))、52mg 2-氰基3-溴噻吩、23mg叔丁基化钠。
该反应物置于微波下在140℃反应达3分钟。在通常的处理后，粗制产物用在甲醇中的2N HCl处理，纯化后得到8.4mg 3-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基氨基)-噻吩-2-甲腈。
质谱351[M+H]+；保留时间4.19分钟。
1H NMR[d6-DMSO]7.40(1H，m)，7.48(2H，m)，7.53(3H，m)，7.81(1H，s)，8.09(1H，s)，8.27(1H，d，J＝5.5 Hz)，8.91(2H，s)。
实施例A3-A5以与A2同样方式进行了下述实施例。
实施例B1N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-苯基-脲步骤1将39μ异氰酸苯酯加到102.2mg 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑在2.5cm3四氢呋喃中的溶液里。该反应介质在室温下搅拌24小时，然后蒸发。粗制产物采用色谱法使用硅胶柱纯化(洗脱二氯甲烷/丙酮(98/2，体积/体积))，得到122.5mg 1-[6-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-3-苯基-脲(无色固体)。
质谱493[M+H]+；保留时间6.02分钟。
1H NMR[d6-DMSO]9.89(1H，宽s)，9.86(1H，宽s)，8.20(1H，s)，8.07(1H，s)，7.35-7.50(5H，m)，5.81(2H，s)，3.66(2H，t，J＝8Hz)，0.92(2H，t，J＝8Hz)，-0.12(9H，s)。
步骤2将1ml 2N HCl加到106mg 1-[6-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-3-苯基-脲在12cm3甲醇中的溶液里。该反应介质在室温下搅拌48小时，回流5小时，然后蒸发。得到的固体进行真空干燥，得到82mg N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-N′-苯基-脲(无色固体)。
质谱363[M+H]+；保留时间5.15分钟。
1H NMR [d6-DMSO]12.64(1H，宽s)，9.70(1H，宽s)，9.59(1H，宽s)，8.07(1H，s)，7.64(1H，s)，7.50(7H，m)，7.30(2H，m)，7.0(1H，m)。
实施例B21-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(4-乙氧基-苯基)-脲向80mg 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑在1ml THF中的溶液，添加36.4mg 4-乙氧基苯基异氰酸酯。在50℃加热1h，然后在饱和的KH2PO4溶液中进行水解，再用二氯甲烷提取。在干燥与蒸发后，粗制产物采用色谱法使用硅胶柱，使用AcOEt/己烷混合物进行纯化。得到的产物在2ml 1/1 MeOH/2N HCl混合物中回流3h进行去保护。得到62.5mg 1-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-(4-乙氧基-苯基)-脲。
质谱407[M+H]+；保留时间4.36分钟1H NMR [d6-DMSO]1.3(3H，t，J＝7Hz)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，6.87and7.36(AA’-BB’，4H)，7.36-7.50(5H，m)，7.63(1H，s)，8.08(1H，s)，9.53(2H，s)，12.53(1H，s)。
实施例B3-Bl2
采用与产物B2同样的方式得到产物B3-B12
实施例C11-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲；步骤1向387.8mg 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑在2ml二氯甲烷中的溶液，依次添加62μl吡啶和125μl氯甲酸乙酯。在75分钟后，停止该反应。水解，提取与蒸发后，得到571mg粗制氨基甲酸酯(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-氨基甲酸乙酯。
步骤2向106mg前面得到的氨基甲酸酯在2.5ml三氟甲苯中的溶液，添加377mg 3-氨基丙基-1-甲基哌嗪，使该反应在微波下在200℃进行20分钟。采用制备LC/MS(乙腈/缓冲液pH＝9)纯化后，得到60mg 1-[6-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-脲。
步骤3前面的化合物溶于2ml 1/1 MeOH/2N HCl混合物，升温回流3h。
1HNMR[DMSO-d6]1.63(2H，m)；2.18(3H，s)；2.33(10H，m)；3.21(2H，m)；7.36-7.48(5H，m)；7.58(1H，s)；7.66(1H，t，J＝5.5Hz)；8.08(1H，s)；9.37(1H，s)；12.70(1H，s)。
实施例C2-C19采用与C1产物同样方式得到C2-C19产物
实施例D1N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-乙脒向50mg 3-氨基-6-氯-5-苯基-1H-吲唑在3ml乙腈和12mg乙酸中的溶液，添加33mg乙酰基亚氨基酸甲酯(acétyle imidate de méthyle)。该反应置于微波下在180℃进行5分钟。在通常的处理与用硅胶纯化后，得到35mgN-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-乙脒。
实施例D2-D4采用与D1同样方式得到下述产物。
实施例E1N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺步骤1将0.236cm3吡啶和26.5mg 3-甲氧基苯基磺酰基氯加到54.1mg 3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑在2ml二氯甲烷中的溶液里。这种反应介质在室温下搅拌24小时，然后蒸发。粗制产物采用色谱法使用硅胶柱纯化(洗脱二氯甲烷/丙酮(98/2，体积/体积))，得到70mg 1N-[6-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺(无色泡沫)。
质谱546[M+H]+；保留时间4.24分钟。
1H NMR[d6-DMSO]10.96(1H，s)，7.37(1H，s)，7.58(1H，s)，7.30-7.55(8H，m)，7.17(1H，dd)，5.63(2H，s)，3.74(3H，s)，3.38(2H，t，J＝8Hz)，0.74(2H，t，J＝8Hz)，-0.12(9H，s)。
步骤2将1cm32N HCl加到10.8mg 1N-[6-氯-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯磺酰胺在1cm3甲醇中的溶液里。该反应介质在室温下搅拌48小时，回流1小时，然后蒸发。得到的固体进行真空干燥，得到8mg N-(6-氯-5-苯基-1H-吲唑-3-基)-3-甲氧基-苯磺酰胺(无色固体)。
质谱414[M+H]+；保留时间4.04分钟。
1H NMR[d6-DMSO]12.90(1H，宽s)，10.74(1H，宽s)，7.67(1H，s)，7.31-7.56(10H，s)，7.20(1H，dd)，3.77(3H，s)。
本发明的药物组合物含有式(I)化合物或这样一种化合物盐，它们为纯化合物或组合物的形式，在该组合物中它可与任何其它药学相容的产物组合，所述其它药学相容的产物可以是惰性的或生理活性的。本发明的药品可以口服、非肠道、直肠或局部用药。
作为口服固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、散剂)或颗粒剂。在这些组合物中，可以使本发明的活性组分与一种或多种惰性稀释剂在氩气气氛下进行混合，所述的惰性稀释剂例如是淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂，像硬脂酸镁或滑石，着色剂、涂料(糖衣丸)或漆。
作为口服的液体组合物，可以使用药学上可接受的溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂，其中含有惰性稀释剂，例如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、香味剂或稳定剂。
肠胃外用的无菌组合物优选地可以是水溶液或非水溶液、混悬剂或乳剂。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、可注射用有机酯，例如油酸乙酯或其它的合适有机溶剂。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以采用多种方式进行灭菌，例如进行无菌过滤、向组合物加入灭菌剂、采用辐射或采用加热方法进行灭菌。它们还可以制成无菌固体组合物形式，使用时可以将这些组合物溶于无菌水中或任何其它可注射用的无菌介质中。
直肠用的组合物是栓剂或直肠用胶囊，除了活性组分外，它们还含有赋形剂，例如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部用组合物可以是例如霜剂、洗液、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
本发明的目的是这些式(I)氨基吲唑化合物及其在药学上可接受的盐、式(I)氨基吲唑及其在药学上可接受的盐在制备药物组合物中的用途、这些药物组合物用于预防和治疗因不正常激酶活性所引起的疾病，例如像在神经变性疾病涉及的那些疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶痴呆、皮质底部变性、Pick病，脑血管意外、颅骨伤和脊髓伤以及外周神经病、肥胖病、代谢疾病、II型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化心血管病、多囊卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌。
作为不正常的激酶活性，例如可以提到PI3K、AkT、GSK3β、CDK′s等的激酶活性。
对于人的治疗，本发明的化合物对于预防和/或治疗下述疾病是特别有效的神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、额顶痴呆、皮质底部变性、Pick病、脑血管意外、颅骨伤和脊髓伤以及外周神经病、肥胖病、代谢疾病、II型糖尿病、原发性高血压、动脉粥样硬化心血管病、多囊卵巢综合征、X综合征、免疫缺陷和癌。
它们的剂量取决于要求达到的效果、治疗时间和用药方法，这些剂量一般是成人每天口服5-1000mg，单位剂量为1-250mg活性物质。
通常，医生可以根据待治疗病人的年龄、体重和其它因素确定合适的剂量。
下面实施例说明本发明的组合物实施例A根据通常的技术制备剂量为50mg活性成分的胶囊，该产品的组成如下-式(I)化合物............................................50mg-纤维素.................................................18mg-乳糖...................................................55mg-胶体二氧化硅...........................................1mg-羧甲基淀粉钠...........................................10mg-滑石...................................................10mg-硬脂酸镁...............................................1mg实施例B根据通常生产片剂的技术制备剂量为50mg活性成分的片剂，该产品的组成如下-式(I)化合物............................................50mg
-乳糖..................................................104mg-纤维素................................................40mg-聚维酮................................................10mg-羧甲基淀粉钠..........................................22mg-滑石..................................................10mg-硬脂酸镁..............................................2mg-胶体二氧化硅..........................................2mg-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛混合物(72-3.5-24.5)适量至最后制成的1片片剂为245mg。
实施例C制备含有10mg活性成分的可注射用溶液，其组成如下-式(I)化合物....................................10mg-苯甲酸.........................................80mg-苯甲醇.........................................0.06ml-苯甲酸钠.......................................80mg-95％乙醇.......................................0.4ml-氢氧化钠.......................................24mg-丙二醇.........................................1.6ml-水.............................................适量至4ml。
本发明还涉及通过服用式(I)化合物及其药学上可接受盐来预防与治疗涉及τ蛋白质磷酸化的疾病的方法。
权利要求
1.化合物，该化合物选自3-氨基-5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑；N-[[5-苯基-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺；N-[[5-溴-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺；N-[[6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-吲唑-3-基]]-丁酰胺。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新衍生物，式中R3是(1－6C)烷基、芳基、芳基(1－6C)烷基、杂芳基、杂芳基(1－6C)烷基、与(1－10C)环烷基稠合的芳基或杂芳基、杂环基、杂环烷基、环烷基、金刚烷基、多环烷基、烯基、炔基、CONR1R2、COOR1、SO
文档编号C07D403/12GK1982316SQ200710004210
公开日2007年6月20日 申请日期2003年9月3日 优先权日2002年9月5日
发明者D·莱叙斯, G·迪特吕克-罗塞, F·阿莱, D·巴班, T·鲁尼 申请人:安万特医药股份有限公司