专利名称：抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，属于药物合成领域。头 孢孟多酯钠主要用于制备注射粉针剂和口服制剂等剂型，在临床上使用较广。
背景技术：
头孢孟多酯钠属于第二代头孢菌素类抗生素，其化学名称为7-D-(2-甲酰 氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，该 产品是最初由美国Lilly公司开发成功的第二代头孢菌素类抗生素。
头孢孟多酯钠是头孢孟多的前药，其抗菌活性仅为头孢孟多的1/5，头孢 孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，所以两者在体内的抗菌作用基本相 同。头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用。其作用机制主要是与细 菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和 细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制， 细菌形态变长，最后溶解和死亡。
头孢孟多酯钠适用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮 肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。
头孢孟多酯钠的合成方法，根据已经报道的文献主要是以7-氨基头孢烷 酸(7-ACA)或7-氨基-3-(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸 (7-ATCA)为起始原料，通过活性酯的方法或酰氯法来合成。活性酯的方法如 美国专利(US4351947)所介绍的，甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-l， 2， 3， 4-四氮唑反应制成活性酯，再与7-ACA或7-氨基-3-(1-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)反应，得到头孢孟多酯酸，再经成盐反应得 到头孢孟多酯钠。该方法工艺比较复杂。工艺中用到DCC等毒性和过敏性比较 大的物质，在生产中需要严格的劳动防护，而且合成总收率不高，为72%左右， 产品质量也不稳定。欧洲专利(EP0432297)中介绍了采用酰氯的方法合成头 孢孟多酯钠。7-ACA与1-甲基-5-巯基-l，2，3,4-四氮唑反应得到7-ATCA, 7-ATCA再经硅烷基化保护，再与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯进行酰化反 应，经水解、脱色、成盐反应后分离得到头孢孟多酯酸钠固体。在该方法中， 硅垸基化反应中产生副产物氨气，需要尽量从硅烷基化反应体系中驱除干净，
否则会影响到酰化反应的进行，同时，该方法还在酰化反应时又加入额外的傅 酸剂来中和产生的氯化氢，所使用的傅酸剂N， N-二甲基苯胺有致癌毒性，并 且工艺中需要先单独分离出头孢孟多酯酸，增加了操作步骤，降低了得率，也 因此增大了该产品的制造成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作更简单、更适合工业化生产、产品得率更高、 质量更好的头孢孟多酯钠的合成方法的合成方法。
本发明的技术方案是 一种抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其采用7-氨基-3-(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸为原料，并包括以下五 个步骤
(1) 、硅垸基化反应7-氨基-3-(l-甲基-lH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢 -4-羧酸在有机溶剂存在的条件下与硅垸化剂反应得到7-氨基-3-(1-甲基-111-四 氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸的硅酯，所述的硅烷化剂为硅胺烷；
(2) 、酰化反应步骤(1)所得反应产物与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙 酰氯反应；
(3) 、水解反应步骤(2)所得产物水解得到头孢孟多酯酸溶液；
(4) 、脱色分离步骤(3)所得头孢孟多酯酸溶液，经活性炭脱色后过 滤，所得滤液经浓缩、析晶、过滤后，干燥所得晶体得到头孢孟多酯酸固体， 再将所得的头孢孟多酯酸固体溶解到有机溶剂中；
(5) 、成盐反应将步骤(4)所得溶液与有机酸钠盐反应，反应所得溶 液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到头孢孟多酯钠固体；
其中步骤(1)中的所述的硅垸化剂采用的是硅胺烷与烷基卤硅烷的混 合物。
采用上述技术方案，硅垸化剂为混合物，除了现有的硅胺垸，还加入了烷 基卤硅烷，因此在硅垸基化保护过程中，硅胺烷产生的副产物氨气可以被烷基 卤硅烷所产生的卤化氢中和形成卤化铵，这样一来不需要加入额外的酸或其他 手段来驱除生成的副产物氨气，在酰化反应时也不需要加入傅酸剂N， N-二甲 基苯胺来中和所产生的氯化氢，硅烷基化反应所得产物直接与D-(-)-2-甲酰氧 基-2-苯基乙酰氯反应。因此，不用使用有致癌毒性的N, N-二甲基苯胺，可 以增加操作的安全性、减少对环境的污染。另外使用的混合硅烷化剂与使用单
一硅烷化剂如六甲基二硅胺烷(HMDS)或N， O-双三甲硅基乙酰胺(BSA) 相比，成本低得多。
硅胺烷与烷基卤硅烷的摩尔比优选5:8 8:5,其中所述的烷基卤硅烷为三 甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷，优选三甲基氯 硅垸或二甲基二氯硅烷。
步骤(1)中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯乙烷、二氯甲垸、乙酸丙 酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈中的一种或几种的混 合物，优选乙酸乙酯。
作为本发明的进一步改进，可在步骤(4)中将活性炭脱色后过滤所得滤 液真空浓縮至干，得到淡黄色泡沫状固体，再加入有机溶剂溶解该淡黄色泡沫 状固体，并向其中加入活性炭进行脱色，再进行过滤得到头孢孟多酯酸溶液， 所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基 异丁基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或几种的混合物。采用上述方 法，与现有方法相比， 一方面可以连续生产，不用中途单独分离头孢孟多酸， 简化了生产工序，提高了产品的收率(提高5%左右)，还可以防止头孢孟多 酯酸的降解；提高产品的质量。
在本发明方法中，各步反应所使用的溶剂，优选易于分离回收的混合溶剂， 特别优选单一成分溶剂，所用的有机溶剂可以通过已知的精馏的方法得到回收 和重复利用，并且得到的产品质量更好，纯度更高，工艺控制更简单，成本更 低。
步骤(5)中所述的有机酸钠盐是有机酸与氢氧化钠形成的盐，步骤(5) 成盐反应中可选用醋酸钠或异辛酸钠，这两种有机酸钠盐较便宜且在上述的步 骤(4)中使用的有机溶剂中的溶解度较高。
总的来说，本发明与现有技术相比具有工艺操作简单、成本低廉、产品收 率高、产品质量好以及适合工业化生产的优点。 头孢孟多酯钠合成路线如下
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具体实施方式
下面结合具体的实施例来对本发明进行阐述。
实施例
在500ml的四口反应瓶中，加入300ml乙酸乙酯，30克7-ATCA (0.092mol),将温度控制在20 25°C ，加入13.5ml HMDS (0.064mol)，搅 拌的同时滴加8.2ml三甲基氯硅烷(0.064mol)。滴加完毕后升温至35 40'C 进行反应，反应3 4小时后再降温至25~30'C,得到7-ATCA的硅酯溶液。
向上述的7-ATCA的硅酯溶液中滴加15.6ml D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙 酰氯(0.092mol), 30分钟滴完后，将温度保持在25 30'C，再搅拌进行反应 1.5~2小时，用HPLC检测反应到达终点(反应液中残留的7-ATCA浓度低 于lmg/ml)<formula>formula see original document page 7</formula>
加入200ml去离子水进行水解反应，搅拌20分钟，去除水层，含有头孢 孟多酸的有机层再用150ml饱和氯化钠溶液洗涤，分去水层后得到头孢孟多 酸溶液。
得到的含有头孢孟多酸溶液再加入活性炭进行脱色，过滤，所得滤液真空
浓缩至干(控制料温低于sot:),得到淡黄色泡沫状固体。待固体稍冷，再向
其中加入250ml丙酮和适量的活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤，并用20ml 丙酮洗涤炭层。最后收集滤液和洗液，得到头孢孟多酯酸的丙酮溶液。
向另一 250ml的四口反应瓶中加入28g异辛酸钠和100ml丙酮，搅拌溶 解后，再向其中加入lg活性炭，将温度控制在20 25C下搅拌脱色30分钟， 过滤除去活性炭，用10ml丙酮洗涤活性炭，最后合并滤液和洗液，得到异辛 酸钠丙酮溶液。
将异辛酸钠丙酮溶液在30~45分钟内滴加到头孢孟多酯酸丙酮溶液中，将 温度保持在25~30'C，搅拌10分钟，加入O.lg头孢孟多酯钠晶种，搅拌下析 晶2 3小时，过滤晶体，用丙酮洗涤所得晶体，并在40'C下真空干燥，得到 43g头孢孟多酯钠固体，得率92%。
权利要求
1、一种抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸为原料，并包括以下五个步骤(1)、硅烷基化反应7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸在有机溶剂存在的条件下与硅烷化剂反应得到7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸的硅酯，所述的硅烷化剂为硅胺烷；(2)、酰化反应步骤(1)所得反应产物与D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯反应；(3)、水解反应步骤(2)所得产物水解得到头孢孟多酯酸溶液；(4)、脱色分离步骤(3)所得头孢孟多酯酸溶液，经活性炭脱色后过滤，所得滤液经浓缩、析晶、过滤后，干燥所得晶体得到头孢孟多酯酸固体，再将所得的头孢孟多酯酸固体溶解到有机溶剂中；(5)、成盐反应将步骤(4)所得溶液与有机酸钠盐反应，反应所得溶液经析晶、过滤，洗涤所得晶体并干燥后得到头孢孟多酯钠固体；其特征在于步骤(1)中的所述的硅烷化剂采用的是硅胺烷与烷基卤硅烷的混合物。
2、 根据权利要求1所述的抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其特征在于 硅胺烷与烷基卤硅烷的摩尔比为5:8 8:5，所述的烷基卤硅烷为三甲基氯硅 烷、二甲基二氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷。
3、 根据权利要求2所述的抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其特征在于 所述的垸基卤硅垸为三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
4、 根据权利要求1所述的抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其特征在于 步骤(1)中使用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲垸、二氯乙烷、乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基异丁基酮、乙腈中的一种或几种的混合物。
5、 根据权利要求4所述的抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其特征在于 步骤(1)中使用的有机溶剂为乙酸乙酯。
6、 根据权利要求1所述的抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其特征在于.-步骤(4)中将活性炭脱色后过滤所得滤液真空浓縮至干，得到淡黄色泡沫状 固体，再加入有机溶剂溶解该淡黄色泡沫状固体，并向其中加入活性炭进行脱 色，再进行过滤得到头孢孟多酯酸溶液，所述的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙 腈中的一种或几种的混合物。
7、根据权利要求6所述的抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其特征在于 步骤(5)中所述的有机酸钠盐为醋酸钠或异辛酸钠。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌素头孢孟多酯钠的合成方法，其采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸为原料，通过硅烷基化反应、酰化反应、水解反应、脱色、成盐反应五个步骤得到头孢孟多酯钠固体，硅烷基化反应中所用的硅烷化剂采用的是硅胺烷与烷基卤硅烷的混合物。本发明与现有技术相比具有工艺操作简单、成本低廉、产品收率高、产品质量好以及适合工业化生产的优点。
文档编号C07D501/00GK101108856SQ20071002428
公开日2008年1月23日 申请日期2007年7月27日 优先权日2007年7月27日
发明者方长明 申请人:苏州中联化学制药有限公司