专利名称：：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
技术领域：
：本发明涉及化合物制备，尤其涉及4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)的制备方法。
背景技术：
：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)是合成奥美沙坦酯的关键中间体，其合成方法在J.Med.Chem.1996,39,323-338中已有报道。在溴化甲基镁的乙醚溶液中，滴加2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(式II化合物)的二氯甲烷溶液，再用饱和氯化铵溶液酸化制得式I化合物。o、八2006年11月16日HedvatiLilach在专利US2006258727中报道了奥美沙坦酯的两个主要杂质为奥美沙坦酯的羟基甲基化产物(杂质1)、奥美沙坦酯羟基消除产物(杂质2)。>=。杂质1V杂质2HedvatiLilach在文中指出奥美沙坦酯中杂质1和杂质2产生的原因为式II化合物与溴化甲基镁反应时除生成主产物式I化合物外，还产生羟基甲基化产物(杂质3)和羟基消除产物(杂质4)。,含有杂质3和杂质4的式I化合物经后续反应制得奥美沙坦酯，所述的杂质3、杂质4伴随式I化合物经后续反应转化为杂质1、杂质2。J.Med.Chem.1996,39,323-338报道的制备式I化合物的方法的缺陷是①产物杂质多；②需要使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂，而混合溶剂不能回收使用，废液量大，对环境不利；③乙醚沸点低(34.6。C)易挥发，易燃易爆，在生产上安全性差。使用碘化甲基镁在单一溶剂乙醚中制备式I化合物，结果碘化甲基镁与式II化合物反应生成的中间物在乙醚中溶解度少，成油状物析出。即使在格氏试剂大大过量的情况下，部分原料(式n化合物)被包裹在此油状物中因不能与格氏试剂接触而反应不完全。此时须加入二氯甲垸使油状物完全溶解，反应才能继续进行。所以也必须使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂。若用四氢呋喃代替乙醚，但碘化甲基镁在四氢呋喃中溶解度少，成固体析出，与式II化合物不反应。因此，本领域迫切需要提供一种新的制备式I化合物的方法，它应具有使用单一溶剂、产生的杂质少等优点。
发明内容本发明旨在提供一种新的制备式I化合物的方法。本发明提供了一种式I化合物的制备方法，它包括步骤将式n化合物和氯化甲基镁在溶剂中混合后酸化，得到式i化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在另一优选例中，所述溶剂能溶解所用试剂，所述的试剂包括反应物。在另一优选例中，所述溶剂包括醚类溶剂。在另一优选例中，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、或甲基叔丁基醚。在另一优选例中，氯化甲基镁的摩尔用量为式II化合物的2至10倍。在另一优选例中，氯化甲基镁的摩尔用量为式II化合物的3至7倍。在另一优选例中，所述混合温度为-2(TC至溶剂回流温度。在另一优选例中，所述混合温度为室温至溶剂回流温度。在另一优选例中，所述混合时间以反应完全为准。在另一优选例中，所述酸化在酸性溶液中进行，所述的酸性溶液包括无机酸、有机酸或酸性盐溶液。据此，本发明提供了一种新的制备式I化合物的方法，它使用单一溶剂、产生的杂质少。具体实施例方式发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现氯化甲基镁能克服溴化甲基镁、碘化甲基镁需要使用乙醚/二氯甲垸等混合溶剂的弊端。氯化甲基镁(cH3Mgci)、氯化甲基镁与式n化合物反应生成的中间物在单一溶剂，如高沸点的醚类溶剂中溶解度大，原料能够充分反应；而且反应所产生的杂质少，产物质量好。本发明提供的制备式i化合物的方法，是将式n化合物在单一溶剂中与氯化甲基镁反应，然后用酸性溶液酸化，制得式I化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本发明所使用的氯化甲基镁可以是市售产品，也可以用本领域熟知的方法制得。一种优选的方法是镁粉在醚类溶剂中通入氯甲垸气体至消失，从而得到氯化甲基镁。式n化合物和氯化甲基镁的反应溶剂只要对反应或所用试剂没有副反应即可，所用溶剂能够溶解或在一定程度上溶解所用的试剂。适宜的溶剂有醚类溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、或甲基叔丁基醚。本发明提供的制备方法中，氯化甲基镁的摩尔用量为式n化合物的2倍以上，较佳地为3倍以上，更佳地为4倍。通过下表可以看出化合物II与氯化甲基镁的摩尔用量比在1:4以上，反应有很好的收率。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>式II化合物和氯化甲基镁的反应温度为-2(TC至溶剂回流温度，优选室温至溶剂回流温度；反应时间以反应完全为准，通常为15分钟至48小时，较佳地为30分钟至24小时。氯甲烷活性较溴甲垸、碘甲烷低，格氏反应时残留的氯甲垸与反应产物(式I化合物)生成醚(杂质3)的机会大大减少。氯化甲基镁与式II化合物反应的反应液颜色浅，制得的产品质量好。式II化合物和氯化甲基镁反应获得的中间产物在酸性溶液中酸化得到式I化合物，所述及酸性溶液并没有限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。它包括有机酸如乙酸、甲酸、或草酸；无机酸如盐酸、硫酸、或磷酸；酸性盐溶液氯化铵溶液。优选为盐酸、氯化铵溶液。本发明还包括步骤，即用有机溶剂提取式I化合物。可以使用本领域常规的有机溶剂进行提取，包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲垸、异丙醚、甲叔醚、2-甲基四氢呋喃。本发明的主要优点在于1、使用单一醚类溶剂代替乙醚/二氯甲烷混合溶剂，可以回收套用，降低了溶剂的使用量，减少废液排放，适合工业生产。2、所得的产品质量好，杂质少。3、氯甲垸的单价仅为溴甲垸的十分之一，氯化甲基镁替代溴化甲基镁，成本低廉，特别是工业化大生产成本优势明显。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例1在500ml三颈瓶中加入4.0克镁粉，80ml无水四氢呋喃，升温至回流，加热保持溶液微沸，以150ral/min的速度通入氯甲垸气体，直至镁粉消失，制得灰色氯化甲基镁混浊液。将8.48克2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯(式II)溶于85ml四氢呋喃中，于5(TC滴加至氯化甲基镁混浊液中，滴毕，继续搅拌30分钟。减压回收溶剂。冷却至室温。滴加饱和氯化铵溶液至pP^5。加入乙酸乙酯80ml提取，水层再用乙酸乙酯20mlX2提取，有机层合并后用100ml饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂得7.7克4-(1-羟基-l-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)，HPLC示杂质3、杂质4含量均少于1.5%(面积归一化法)。'H-NMR(CDCh400MHz):S10.4~8.9(1H，宽峰，重水交换后消失)，5.99(1H,单重峰，重水交换后消失)，4.34(2H，四重峰)，2.66(2H，三重峰)，L75(2H,多重峰)，1.62細，单重峰)，1.31(3H,三重峰)，0.94(3H，三重峰);MS(Q-Tofmicro,ESI+):241.13(M+l)实施例2在500ml三颈瓶中加入4.0克镁粉，80ml无水异丙醚，升温至回流，加热保持溶液微沸，以150ml/min的速度通入氯甲垸气体，直至镁粉消失，制得灰色氯化甲基镁混浊液。将14.16克2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯(式II)溶于140ml异丙醚中，于室温滴加至氯化甲基镁混浊液中，滴毕，继续搅拌5小时。减压回收溶剂。冷却至室温。滴加10y。盐酸至p^5。加入乙酸乙酯100ml提取，水层再用乙酸乙酯40rolX2提取，有机层合并后用100ml饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂得12.3克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)。力-NMR和MS数据同实施例1。实施例3在500ml三颈瓶中加入4.0克镁粉，80ml无水甲基叔丁基醚，升温至回流，加热保持溶液微沸，以150ml/min的速度通入氯甲烷气体，直至镁粉消失，制得灰色氯化甲基镁混浊液。于5(TC滴加至8.48克2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯(式II)的85ml甲基叔丁基醚溶液中，滴毕，继续搅拌12小时。减压回收溶剂。冷却至室温。滴加饱和氯化铵溶液至pH二5。加入乙酸乙酯80ml提取，水层再用乙酸乙酯20mlX2提取，有机层合并后用100ml饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂得7.2克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)。'H-NMR和MS数据同实施例1。实施例4在500ml三颈瓶中加入4.0克镁粉，80ml无水2-甲基四氢呋喃，升温至回流，加热保持溶液微沸，以150ml/min的速度通入氯甲垸气体，直至镁粉消失，制得灰色氯化甲基镁混浊液。将8.48克2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯(式II)溶于85ml2-甲基四氢呋喃中，于5(TC滴加至氯化甲基镁混浊液中，滴毕，继续搅拌20小时。冷却至室温。滴加饱和氯化铵溶液至pH-5。水层再用2-甲基四氢呋喃20mlX2提取，有机层合并后用500ml饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂得7.4克4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)。'H-醒R和MS数据同实施例1。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。权利要求l.一种式I化合物的制备方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式I其特征在于，它包括步骤将式II化合物和氯化甲基镁在溶剂中混合后酸化，得到式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式II式I。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂能溶解所用试剂。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括醚类溶剂。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、或甲基叔丁基醚。5.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，氯化甲基镁的摩尔用量为式II化合物怖2至10倍。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，氯化甲基镁的摩尔用量为式II化合物的3至7倍。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合温度为-2(TC至溶剂回流温度。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述混合温度为室温至溶剂回流温度。9.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述混合时间以反应完全为准。10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸化在酸性溶液中进行，所述的酸性溶液包括无机酸、有机酸或酸性盐溶液。全文摘要本发明公开了一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)的新制备方法。本发明将2-丙基咪唑-4，5-二羧酸乙酯(式II)在单一溶剂中与氯化甲基镁(CH<sub>3</sub>MgCl)反应，然后用酸性溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式I)。本发明的优点在于产品杂质少，单一溶剂可以回收套用，而且成本低廉适合工业生产。文档编号C07D233/00GK101311169SQ200710040938公开日2008年11月26日申请日期2007年5月21日优先权日2007年5月21日发明者吴泰志,张福利,谢美华申请人:上海医药工业研究院