帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法

专利名称：帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种晶体的制备方法，具体的涉及帕尼培南氯化钠共晶体的制 备方法。
背景技术：
帕尼培南是一种碳青霉烯类抗生素，其化学名称为(5R，6S)-6-[(lR)-l-羟乙 基]-3-[[(3S)-l-(l-亚胺乙基)-3-卩比咯烷基]-硫代]-7-氧代-l-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯 -2-羧酸。帕尼培南具有一般碳青霉烯类抗生素的药理活性，抗菌谱广，抗菌活 性与亚胺培南相似。对金葡球菌与金黄色葡萄球菌的活性优于亚胺培南，对大 肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性变形杆菌、枸橼 酸杆菌、沙雷菌、类杆菌的活性与亚胺培南相同或稍强。在碳青霉烯类抗生素 研究中，国内对帕尼培南的研究还比较空白。
目前，帕尼培南的制备方法主要有两种 一种是先脱保护基，再在吡咯环 上接官能团，如文献和专利a^欣M^， 36， 1034-1039， 1983、 JP5913757、 EP0161546) 报道的方法。另一种是最后去除保护基，如专利(JP5913757、 EP0161546)披露的方 法。两种方法均需用到树脂脱盐纯化，大量的洗脱液需浓縮后冷冻干燥。
专利(JP60115585)披露了帕尼培南共晶体的制备，该法由冷冻干燥得到的 帕尼培南与硫脲或脲素诱导共晶制得帕尼培南共晶体。而碳青霉烯类化合物的 溶液极不稳定，浓縮过程中易部分降解，操作繁琐，收率不高。

发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中，帕尼培南共晶体的制备方法操作繁 琐，产品稳定性不好的问题，而提供以一种简单易行，且产品的纯度和稳定性 均较高，更利于较大规模应用的帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法。
本发明的制备方法包括如下步骤
(1) 在缓冲液或缓冲液和有机溶剂的混合液中，以含钯或含铂的化合物为 催化剂，将如式I所示的化合物与H2反应，脱除保护基；
(2) 加入氯化钠和溶媒试剂，经反应结晶，收集产品即可；
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中，R为苄基或苯环上有取代的苄基；n为0.5 3。
其中，所述的苯环上有取代的苄基为较佳的为PhCH2、 4-02NPhCH2、 3-02NPhCH2、 CH30PhCH2或2，4-(CH30)2PhCH2。本发明中，Ph为苯基，Me 为甲基。
步骤(1)中，所述的缓冲液的pH值较佳的为5~9;摩尔浓度较佳的为 0.2~3mol/L;可优选醋酸锌缓冲液、氯化镁缓冲液、醋酸镁缓冲液、醋酸铵缓冲 液、醋酸钾缓冲液、醋酸钠缓冲液、氯化铵缓冲液或N-甲基吗啉-乙酸缓冲液。
步骤(1)中，所述的含钯或含铂的化合物可为氢化反应中常用含钯或含铂 的有机物或无机物，较佳的选自钯碳、铂、二氧化铂或氢氧化钯；所述的含钯 或含铂的化合物的用量较佳的为如式I所示的化合物的重量的5~50%。步骤(1)中，所述的有机溶剂较佳的选自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丁醇和异丙醇中的一种或多种。
步骤(1)中，所述的反应的压力较佳的为l~10Kg/m2;反应的时间较佳的 为0.5 5小时；反应的温度较佳的为0"C 4(TC;
步骤(2)中，所述的氯化钠的用量较佳的为如式I所示的化合物的重量的 5~30%;所述的溶媒试剂较佳的为丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、叔丁 醇、异丁醇和异丙醇中的一种或多种；所述的反应的时间可为0.5 5小时；所述 的反应的温度可为-10"C 2(TC 。
本发明中，为了进一步提纯帕尼培南氯化钠共晶体，可将按上述方法制得 的粗产品溶于氯化钠水溶液，加入活性炭进行脱色，再加入溶媒试剂进行结晶， 即可制得的精制帕尼培南氯化钠共晶体。所述的氯化钠水溶液的质量浓度较佳 的为1 3%。优选的溶媒试剂同前述。
本发明中，如式I所示的化合物可采用JP5913757公开的方法进行制备， 其他所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于与现有技术相比，本发明的方法操作简单， 不需要树脂纯化和特殊设备，产品的纯度高，稳定性好，经精制后，通常收率 可达35%以上，纯度可达98%以上，更加利于大规模化生产的应用。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所
述的实施例范围之中。 实施例l
将10g式I所示的化合物(R为4-02NPhCH2)，加入100ml四氢呋喃，100mllmol/L的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH=6.5)， 2g钯的重量含量为10%的钯碳， 控制氢化压力5Kg/m2，在25X:下反应2h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯50ml X2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml，再滴加400ml异丙醇， 一l(TC搅拌2h，过滤，固体用乙醇10mlX2洗涤，减压干燥，得到3.60g浅黄 色固体。
将所得的粗产品溶于7,2ml2wtn/。氯化钠溶液，加入72mg活性炭脱色，再加 入四氢呋喃140ml， 一10。C搅拌2h，过滤，固体用四氢呋喃5mlX2洗涤，减压 干燥，得到2.88g浅黄色固体，收率43.3%，纯度98.5%。
分析结果(C15H21N304S NaCl 2H20)
计算值Cl% (8. 17)H20% (8.30)
实测值Cl% (8.20)H20% (8.38)
注水份的多少与干燥时间有关。 实施例2
将10g式I所示的化合物(R为4-02NPhCH2)，加入50ml乙酸乙酯，50ml 叔丁醇，100ml 0.5mol/L的乙酸镁缓冲液(pH= 5.0), 6g钯的重量含量为10 %的钯碳，控制氢化压力5Kg/m2，在0。C下反应5h，过滤，分液，水相用乙酸 乙酯50mlX2洗涤，加入lg氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml,再滴加400ml 异丙醇，一10。C搅拌2h，过滤，固体用乙醇10mlX2洗涤，减压干燥，得到2.12g 浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于4.2mllwto/。氯化钠溶液，加入40mg活性炭脱色，再加 入丙酮10ml，再滴加20ml异丙醇，一l(TC搅拌2h，过滤，固体用丙酮5mlX2洗涤，减压干燥，得到1.88g浅黄色固体，收率27.2%，纯度98.1%。 分析结果(C15H21N304S NaCl 3H20) 计算值Cl% (7.86)H20% (11.96) 实测值Cl% (7.69)H20% (11.90)
实施例3
将10g式I所示的化合物(R为4-02NPhCH2)，加入100ml丙酮，100ml 0.5md/L的醋酸钾缓冲液(pH=9.0)， 5g钯的重量含量为10%的钯碳，控制氢 化压力8Kg/m2，在25。C下反应0.5h，过滤，加入100ml乙酸乙酯，分液，水相 用乙酸乙酯50mlX2洗涤，加入3g氯化钠，搅拌溶解，加入丙酮200ml，再滴 加400ml异丙醇，一10。C搅拌2h，过滤，固体用丙酮10mlX2洗涤，减压干燥， 得到2.6g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于5.2ml2wtn/。氯化钠溶液，加入52mg活性炭脱色，再加 入乙醇10ml，再滴加20ml四氢呋喃，一l(TC搅拌2h，过滤，固体用乙醇5ml X2洗涤，减压干燥，得到2.28g浅黄色固体，收率34.3%,纯度98.5%。
分析结果(C15H21N304S NaCl 2H20)
计算值Cl% (8.17)H20% (8.30)
实测值Cl% (8.20), (8.38)
实施例4
将10g式I所示的化合物(R为苄基)，加入100ml乙醇，加入100ml 3mol/L 的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH= 7.0),加入0.5g氢氧化钯的重量含量为20%的氢氧化钯碳，控制氢化压力10Kg/m2，在4(TC下反应2.5h，过滤，分液，水相 用乙酸乙酯50mlX2洗涤，加入0.5g氯化钠，搅拌溶解，加入四氢呋喃500ml， 一10'C搅拌2h,过滤，固体用乙醇10mlX2洗涤，减压干燥，得到3.6g浅黄色 固体。
将所得的粗产品溶于7.2ml2wty。氯化钠溶液，加入72mg活性炭脱色，再加 入乙醇15ml，再滴加30ml异丙醇，—1(TC搅拌2h，过滤，固体用乙醇5mlX2 洗涤，减压干燥，得到2.98g浅黄色固体，收率41.3%,纯度98.7%。
分析结果(C,5H2，N304S NaCl 1/2,
计算值Cl% (8.73)H20% (2.21)
实测值Cl% (8.80)H20% (2.30)
实施例5
将10g式I所示的化合物(R为3-02NPhCH2)，加入100mll,4 二氧六环， 100ml 0.20moI/L的氯化铵缓冲液(pH=5.0) lOOml，加入二氧化铂碳(5%) 3g， 控制氢化压力1Kg/m2，在l(TC下反应4h，过滤，加入100ml乙酸乙酯，分液， 水相用乙酸乙酯50mlX2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入丙酮200ml， 再滴加400ml叔丁醇，一l(TC搅拌2h，过滤，固体用乙醇10mlX2洗涤，减压 干燥，得到3.2g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于6.4ml2wty。氯化钠溶液，加入64mg活性炭脱色，再加 入丙酮13ml，再滴加25mll,4-二氧六环，一l(TC搅拌2h，过滤，固体用丙酮5ml X2洗涤，减压干燥，得到2.57g浅黄色固体，收率38.7%,纯度98.6%。
分析结果(C15H2lN304S NaCl 2H20)计算值Cl% (8. 17)H20%(8.30) . 实测值Cl% (8.21)H20% (8.35) 实施例6
将10g式I所示的化合物(R为3-CH3OPhCH2)，加入100ml异丁醇，100ml lmol/L的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH=7.0)， 9g钯的重量含量为10%的钯碳， 控制氢化压力3Kg/m2，在30。C下反应2h，过滤，分液，水相用乙酸乙酯50ml X2洗涤，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml，四氢呋喃400ml， 一10 t:搅拌2h，过滤，固体用乙醇10mlX2洗涤，减压干燥，得到3.3g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于6.6ml2wt。/。氯化钠溶液，加入66mg活性炭脱色，再加 入乙醇13ml，再滴加25ml异丁醇，—10。C搅拌2h，过滤，固体用乙醇5mlX2 洗涤，减压干燥，得到2.77g浅黄色固体，收率38.2%，纯度97.9%。
分析结果(C15H21N304S NaCl 3H20)
计算值Cl% (7.86)H20% (11.96)
实测值Cl% (7.79)H20% (11.70) 实施例7
将10g式I所示的化合物(R为4-02NPhCH2)，加入100ml异丙醇，100ml 0.5mol/L的醋酸锌的缓冲液(pH=6.0)， 8g钯的重量含量为10%的钯碳，控制 氢化压力6Kg/m2，在20。C下反应1.5h，过滤，用乙酸乙酯100mlX2洗漆，加 入2g氯化钠，搅拌溶解，加入乙醇200ml，四氢呋喃400ml， 一l(TC搅拌2h， 过滤，固体用乙醇10mlX2洗涤，减压干燥，得到3.3g浅黄色固体。
将所得的粗产品溶于6.6ml3wtn/。氯化钠溶液，加入66mg活性炭脱色，再加 入乙醇130ml， 一l(TC搅拌2h，过滤，固体用乙醇5mlX2洗涤，减压干燥，得到2.80g浅黄色固体，收率40.5% ，纯度98.3%。
分析结果(C15H2lN304S NaCl 3H20)
计算值Cl% (7.86)驅(11.96)
实测值Cl% (7. 78)H20% (11.82) 实施例8
将10g式I所示的化合物(R为2，4-(CH30)2PhCH2)，加入100ml乙酸乙酯， 100ml 2mol/L的N甲基吗啉-乙酸缓冲液(pH= 7.0)， 5g铂的重量含量为10% 的铂碳，控制氢化压力5Kg/m2，在3(TC下反应2h，过滤，分液，水相用乙酸乙 酯50mlX2洗漆，加入2g氯化钠，搅拌溶解，加入异丙醇400ml, —10'C搅拌 2h，过滤，固体用乙醇10mlX2洗涤，减压干燥，得到2.76g浅黄色固体，收率 40.8%，纯度97.5%。
分析结果(C15H21N304S NaCl 3H20)
计算值Cl% (7.86)H20% (11.96)
实测值Cl% (7. 79)H20% (11.70)
权利要求
1. 一种如式II所示的帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法，其特征在于包括如下 步骤(1) 在缓冲液或缓冲液和有机溶剂的混合液中，以含钯或含钼的化合物为 催化剂，将如式I所示的化合物与H2反应；(2) 加入氯化钠和溶媒试剂，经反应结晶即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R为节基或苯环上有取代的苄基；n为0.5 3。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的苯环上有取代的苄基为 4-02NPhCH2、 3-02NPhCH2、 CH3OPhCH2或2，4垂(CH30)2PhCH2 。
3. 如权利要求l所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的缓冲液的pH值为5~9。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的缓冲液的摩 尔浓度为0.2~3mol/L。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的含钯或含铂 的化合物为钯碳、铂、二氧化铂或氢氧化钯。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的含钯或含铂 的化合物的用量为如式I所示的化合物的重量的5~50%。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的压力为l~10Kg/m2。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的时间 为0.5~5小时。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的反应的温度为(TC 40。C。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述的有机溶剂选 自乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、1,4 二氧六环、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丁 醇和异丙醇中的一种或多种。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述的氯化钠的用 量为如式I所示的化合物的重量的5~30%。
12. 如权利要求1所述的方法，其特征在于将制得的如式n所示的帕尼培南氯化钠共晶体粗品溶于氯化钠水溶液，加入活性炭进行脱色，再加入溶媒试剂 进行结晶，即制得精制帕尼培南氯化钠共晶体。
13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的氯化钠水溶液的质量浓度 为1~3%。
14. 如权利要求1或12所述的方法，其特征在于所述的溶媒试剂为丙酮、四 氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醇、叔丁醇、异丁醇和异丙醇中的一种或多种。
全文摘要
本发明公开了一种如式II所示的帕尼培南氯化钠共晶体的制备方法，其包括如下步骤(1)在缓冲液或缓冲液和有机溶剂的混合液中，以含钯或含铂的化合物为催化剂，将如式I所示的化合物与H₂反应；(2)加入氯化钠和溶媒试剂，经反应结晶即可，其中，R为苄基或苯环上有取代的苄基；n为0.5～3。本发明的方法操作简单，不需要树脂纯化和特殊设备，所得产品精制后纯度高，稳定性好。
文档编号C07D477/12GK101311177SQ200710041208
公开日2008年11月26日 申请日期2007年5月24日 优先权日2007年5月24日
发明者雄 俞, 刘相奎, 朱雪焱, 杨玉雷, 沈裕辉, 强 王, 袁哲东 申请人:上海医药工业研究院