2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：2-脱氧-d-核糖衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的化合物，尤其涉及2-脱氧-D-核糖的衍生物及其制备 方法和用途。
背景技术：
曾有文献报道(J. Med. Chem. , 1985,28,904-910) 2-脱氧-D-核糖(式II)
1、 3、 5位的三乙酰化物(通式A， R = CH3)，但其它的2-脱氧-D-核糖(式II)
的l、 3、 5位三取代乙酰化物(通式A， R#CH3)未见报道。
o
H3don S
H3C_C—0
0 通式A, K=CH3
地西他滨(式I， decitabine)是一种抗肿瘤药物，其化学名为4-氨基 -l-(2-脱氧-P-D-赤式-戊呋喃糖苷基)-1,3,5-三嗪-2(l劝-酮，其他名5-氮 杂-2-脱氧胞苷。其适应证包括骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)等。其结构式如下
式I
文献报道(Collect. Czech. Chem. Commun. ， 1964， 29: 2576-2577)制备地 西他滨的方法为以3，5-二氧对甲苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基异氰酸酯 (式VI)为原料，与2-甲基异脲在氯仿中反应得到1-(3，5-二氧对甲苯甲酰基 -2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-4-甲基异双缩脲)(式VII)。后者与原甲酸三乙酯縮 合得到1-(3，5-二氧对甲苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基〉-2-羰基-4-甲氧基 -1，2-二氢-1，3，5三嗪(式VIII)，然后室温下经氨的甲醇溶液作用得到a、P端基异构体混合的4-氨基-1-(2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1历 酮(式r )，未进行分离。该合成路线缺乏实用价值。
<formula>formula see original document page 6</formula>
式vni 式i'
Tol表示对甲苯甲酰基。 另有文献报道(J. Org. Chem. ， 1986， 51 (16): 3211-3213)以1-甲氧基-2-脱氧-a， e-D-呋喃核糖(式IX)为原料，经芴甲氧羰基氯(Fmoc-CI)保护3、 5位羟基(式X)，再通入无水氯化氢进行1位氯化得到1-氯一3，5-二芴甲氧 羰基-2-脱氧-D-呋喃核糖(式XI),然后与三甲硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶 (式IV， G=TMS)反应得到1-(3,5-二芴甲氧羰基-2-脱氧-D 呋喃糖苷基)-5-氮杂胞嘧啶(式XII)。最后在含有三乙胺的吡啶中脱去芴甲氧羰基，从甲醇 析晶得到地西他滨(式I)。该方法需要经过两次柱层析，并且氯化一步反应 很不完全，且氯化物(式XI)不易保存。
<formula>formula see original document page 6</formula>
式i
式xn
Fmoc表示銜甲氧羰基，TMS表示三甲硅烷基。 另有文献报道(J. Org. Chem. ， 1974, 39(25): 3672-3674)，以2-脱氧-3， 5-二对甲苯甲酰基呋喃核苷氯化物(式XIII)为起始原料，与硅垸保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV， G=TMS)进行糖苷化反应，产物经甲苯析晶及乙酸乙酯分步 结晶(fractional crystallization)得到P构型的糖苷化产物(式XIV)。 该文献未报道式XIV化合物经脱保护制备地西他滨(式I)。但是按照文献操 作难以析出所需P构型的糖苷化产物(式XIV)。US3817980报道，式XIV化合物经饱和氨的甲醇溶液脱保护，得到式I化 合物。但是按照文献用饱和氨的甲醇溶液脱保护，结果反应很不完全，如果加 热、延长反应时间就会使得降解产物增多。而文献(J. Org. Chem.， 1986， 51: 3211-3213)提到，以Tol作为糖的羟基保护基，在最后一步脱保护时将导致 产物的水解，危及整条路线。<formula>formula see original document page 7</formula>式ITol表示对甲苯甲酰基。 因此，本领域迫切需要提供一种简便高效制备3构型地西他滨(式I)的 方法。发明内容本发明旨在提供2-脱氧-D-核糖的衍生物。本发明的另一个目的是提供2-脱氧-D-核糖的衍生物的制备方法。 本发明的再一个目的是将2-脱氧-D-核糖的衍生物作为中间体，提供制备 P构型地西他滨的方法。在本发明的第一方面，提供了一种2-脱氧-D-核糖的衍生物，它具有如下 结构通式A的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>通式AR选自CH3 (CH2) n-， CH3 (CH2) n-Y-CH厂，X—CH2— ， CH3 (CH2) nCH (X) — ， X2-CH-， CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-,其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n:0 — 5。在另一优选例中，所述及的通式A化合物是a端基异构体、e端基异构体、 或其混合物。在另 一 优选例中，R选自CH3(CH2)n—，CH3(CH2)n—Y—CH2—，X—CH厂， CH3(CH2) CH(X)-，X2-CH-， CH3(CH2)nC(X)2-， CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、 氯、溴、碘，11=0 — 3。在另一优选例中，R选自甲基、甲氧基甲基、氯甲基、三氟甲基。在本发明的第二方面，提供了一种上述的衍生物的制备方法，它包括步骤: 将2-脱氧-D-核糖(式n)进行酰化，得到通式A化合物。在本发明的第三方面，提供了一种通式A化合物的用途，所述的通式A化 合物用于制备糖苷化产物，它包括步骤(i)将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到如式V的糖苷化产物<formula>formula see original document page 8</formula>通式A O 式￥其中，G是硅垸保护基，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH厂， CH3(CH2) CH(X)-，X2-CH-， CH3(CH2)nC(X)2—, CX:!—,其中Y选自氧、硫，X选自氟、 氯、溴、碘，11=0 — 5。在另 一 优选例中，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH2-，X-CH2-， CH3(CH2)nCH(X)-, X2-CH-， CH3(CH2) C(X)2-， CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n-o一3。在另一优选例中，R选自甲基、甲氧基甲基、氯甲基、三氟甲基。在另一优选例中，所述的催化剂选自BF3. OEt2、 FeCl" A1C1" SnCl4、 SnCl2、 SbCl5、 ZnCl2、 Znl2、 EtAlCl2、 SnCl4/Sn (OTf) 2/LiC104、 Sn (OTf) 2/BuSn (OAc) 2、 TMS0S02C4F9、 TMS0Tf (三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。在另一优选例中，所述的催化剂为三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。在另一优选例中，在步骤(i)后还包括步骤 (ii)在氨的醇溶液中使糖苷化产物(式V)脱保护，所述的醇选自含有 l一6个碳的脂肪醇在另一优选例中，步骤(ii)中所述的醇选自含有l一4个碳的低级脂肪 醇。更佳地，醇为甲醇。在另一优选例中，在步骤(ii)后还包括步骤 (iii)通过溶媒结晶分离纯化得到地西他滨(式I化合物)，所述的溶 媒选自含有l一6个碳的脂肪醇。在另一优选例中，所述的溶媒选自含有l一4个碳的低级脂肪醇。更佳地， 所述的溶媒是甲醇。在本发明的第四方面，提供了一种地西他滨(式I)的制备方法，它包括 步骤(a) 通过酰化试剂将2-脱氧-D-核糖(式n)的l、 3、 5位3个羟基进行 酰化得到通式A化合物；(b) 将通式A化合物与硅垸基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存 在下进行糖苷化反应，得到糖苷化产物(式V);(c) 将糖苷化产物V经脱保护、分离纯化，得到地西他滨(式I);<formula>formula see original document page 10</formula>
其中，G是硅垸保护基，R选自CH3 (CH2) n-， CH3 (CH2) -Y-CH2-， X-CH2-， CH3(CH丄CH(X)-，X厂CH-， CH3(CH2)nC(X)2-， CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、 氯、溴、碘，n二o一5。
在另一优选例中，所述及的通式A化合物是a端基异构体、P端基异构体、 或其混合物。
在另 一 优选例中，R选自 CH3 (CH2) n-， CH3 (CH2) n-Y-CH厂，X-CH2-， CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-， CH3(CH2)nC(X)2-, CX厂，其中Y选自氧、硫，X选自氟、 氯、溴、碘，n二0 — 3。
在另一优选例中，R选自甲基、甲氧基甲基、氯甲基、三氟甲基。
在另一优选例中，在步骤(b)中所述的催化剂选自BF3. 0Et2、FeCl3、 A1C13、 SnCl4、 SnCl2、 SbCl5 、 ZnCl2 、 Znl2 、 EtAlCl2 、 SnCl4/Sn (OTf) 2/LiC104 、 Sn (0Tf) 2/BuSn (OAc) 2、 TMS0S02C4F9、 TMS0Tf (三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewi s 酸。更佳地，所述的催化剂为三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
在另一优选例中，步骤(c)在氨的醇溶液中使糖苷化产物(式V)脱保护， 所述的醇选自含有l一6个碳的脂肪醇。
在另一优选例中，所述的醇选自含有l一4个碳的低级脂肪醇。更佳地， 所述的醇为甲醇。
据此，本发明提供了一种简便高效制备3构型地西他滨(式I)的方法。
具体实施例方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种新的化合物，它是具有如下结 构通式A的化合物
10<formula>formula see original document page 11</formula>通式A
进一步地，发明人意外地发现，通式A化合物可以作为中间体，通过简便 的方法高效制备P构型地西他滨(式I化合物)。
化合物
本发明的通式A化合物，其中的R选自CH3(CH2)n-,CH:i(CH2)n-Y-CH2-， X-CH2-， CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-， CH3(CH2)nC(X)2-， CX3-，其中Y选自氧、硫，X 选自氟、氯、溴、碘，『0 — 5。所述及的通式A化合物是a端基异构体、e端 基异构体、或其混合物。
本发明提供的具有通式A的优选化合物中的R选自 CH3 (CH2) -， CH3 (CH2) 「Y-CH厂，X—CH2- ， CH3 (CH2) nCH (X) —, X2-CH- ，
CH3(CH2)nC(X)2-，CXf，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n二O —3。 R包 括 CH3CH2- ，
CH3 (CH2) 2-， CH3 (CH2)厂，CH3-0—CH厂，CH3CH2—0—CH2-， CH3 (CH2) 2-O-CH厂，CH3 (CH2) 3-0-CH2-， F-CH2-， C1-CH2-， Br-CH2-， I-CH厂，CH3CH (F) -， CH3CH2CH (F) -， CH3 (CH2) 2CH (F) -，CH3 (CH2) 3CH(F) 一, CH3CH (CI) 一， CH3CH2CH (CI) — ， CH3 (CH2)2CH(CI) 一， CH3 (CH2) 3CH(CI )一，CH3CH(Br) 一， CH3CH2CH (Br) 一， CH3 (CH2) 2CH (Br) 一， CH3 (CH2) 3CH (Br) —, CH3CH(I)—， CH:!CH2CH(I)-, CH3(CH2)2CH(I)-,CH:i(CH2)3CH(I)-， F2-CH- ， Cl2-CH- ， Br2-CH- ， I2-CH- ， CH3C (F) 2-， CH3CH2C (F)厂，CH3 (CH2) 2C (F) 2-， CH3 (CH2) 3C (F)厂，CH3C (CI) 2-, CH线C (CI )厂，CH3 (CH2) 2C (CI) 2—， CH3 (CH2) 3C (CI) 2—， CH3C (Br) 2-， CH3CH2C (Br) 2-， CH3 (CH2) 2C (Br )2—， CH3 (CH2) 3C (Br) 2—， CH3C (I) 2—， CH3CH2C (I) 2—， CH3 (CH2) 2C (I) 2-， CH:, (CH2) 3C (I) 2-， CF厂，CCl3-， CBr3-， CI厂。更佳地，R选自CH3-0-CH2-，或C线-，或CF"
用途
本发明提供的通式A化合物的用途是将其用于糖苷化产物(式V)的制备， 可以将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到糖苷化产物(式V)。进一步地，所得到的糖苷化产物(式 V)经脱保护、分离纯化等步骤可以得到地西他滨(式I)。
其中的G为硅烷保护基，选自但不局限于三甲硅烷基、三乙硅烷基、叔丁
基二甲硅垸基、二甲基环己基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等三取代的硅烷基。
通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在卤代烷(包括但 不限于1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、或氯仿等)中混合，在-7(TC — 3(TC (优选 -5(TC—(TC)下滴加催化剂，滴毕，继续反应6 — 60小时(优选12 — 36小时)， 得到糖苷化产物(式V)。
式V通常是a和P两种端基异构体的混合物。视糖苷化反应条件的不同， a和e两种端基异构体的比例可以变动。可以通过柱层析、制备HPLC等手段 分离得到所需的e构型的端基异构体。也可以不进行分离而直接投入下一步 的使用，如进行脱取代乙酰基等反应。
通式A化合物、IV及催化剂三者的投料顺序也可以先将式IV化合物与催 化剂混合反应一段时间，然后加入通式A化合物。
在通式A化合物与硅垸基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进 行的糖苷化反应中，所述催化剂选自BF3.OEt2、 FeCl3、 A1C13、 SnCl,、 SnCl2、 SbCl5、 ZnCl2、 Znl2、 EtAlCl2、 SnCL/Sn (OTf) 2/LiC104、 Sn (OTf) 2/BuSn (OAc) 2、 TMS0S02C4F9、 TMS0Tf (三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。优选TMS0Tf ， 结构如下-
〒H3
H3C—Si—0_S—CF3 CH3 O
TMS0Tf (三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)
Tf为三氟甲磺酰基，TMS为三甲硅垸基。
式IV化合物与通式A化合物的摩尔比为1一3:1，优选1.1一2:1，更佳地
121. 1一1.5:1。催化剂与式IV化合物的摩尔比为1一3:1，优选1.2 — 2.5: 1， 更佳地1. 1 — 1. 5:1。
本发明也可以将由通式A化合物与其可能的吡喃糖苷基异构体(A，)所 组成的混合物，不经纯化直接投入上述的糖苷化反应。
糖苷化产物(式V)经脱取代乙酰基，并经过分离纯化，可以制备地西他 滨(式I)。脱取代乙酰基的方法可以采用本领域技术人员熟知的各种方法， 包括在酸性或碱性条件下脱取代乙酰基的各种方法。优选在碱性试剂存在下脱 取代乙酰基。碱性试剂可以采用为本领域技术人员所熟知的金属氢氧化物(如 氢氧化钠、氢氧化钾)、金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、金属碳酸氢盐(如 碳酸氢钠、碳酸氢钾)、金属烷氧基盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)、液 氨、氨的有机溶液等。优选氨的醇溶液，所述醇选自含有l一4个碳的低级脂 肪醇，优选甲醇。所述氨的醇溶液的浓度可以不同，优选饱和溶液。脱取代乙 酰基反应可以在持续通入氨的情况下进行，也可以在封管的情况下在氨的醇溶 液中进行。
脱取代乙酰基的反应温度和反应时间视取代乙酰基本身的性质、所采用的 碱性试剂、是否封管等条件的不同而改变，原则是尽量使反应完全，并且尽量 减少降解产物。值得指出的是，在乙酰基上有吸电子基团(如烷氧基、烷硫基、 卤素等)取代时，与无取代的乙酰基比较，可以加速脱取代乙酰基反应。通常， 脱取代乙酰基反应的温度可以为-3(TC — 3(TC，脱取代乙酰基反应的时间可以 为5分钟一24小时。
在糖苷化产物(式V)脱保护后，可以采取本领域技术人员熟知的各种方 法(如结晶、层析、提取等)，使地西他滨(式I)从反应混合物中分离纯化。 优选通过溶媒结晶的方法分离纯化所生成的地西他滨(式1)。所述溶媒优选含 有1一4个碳的低级脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)及其混合物， 优选甲醇。溶媒结晶的温度可以为-5(TC — 10(TC，优选-3CTC — 3(TC，更佳地 一10。C一1(TC。制备方法
技术领域：
本发明提供通式A化合物的制备方法，是将2-脱氧-D-核糖(式n)的l、 3、 5位3个羟基进行取代乙酰化保护，得到通式A化合物。
式II化合物与含有脱酸剂的适宜溶剂混合，在-50。C一3(TC (优选-l(TC一 10°C)缓慢滴加取代乙酰化试剂，滴毕，在-l(TC一50°C (优选1(TC一3(TC) 反应15 — 45小时(优选20 — 30小时)，得到通式A化合物。其中取代乙酰化
试剂与式II化合物的摩尔比为l一9: 1 (优选3 — 6: 1，更佳地3 —4: 1)。 所述含有脱酸剂的适宜溶剂包括叔胺(吡啶，低级垸烃取代吡啶、三乙
胺等)，或各种非质子极性溶剂与上述叔胺的混合体系。所述及的非质子极性 溶剂选自卤代烷(如二氯甲烷等)、烃类(如甲苯等)、酮类(如丙酮等)、 酰胺类(如二甲基甲酰胺等)等。
所述取代乙酰化试剂包括取代乙酸酐、取代乙酰卤等。
本发明提供的制备方法可以得到通式A化合物，或者通式A化合物与其可 能的吡喃糖苷基异构体(A')所组成的混合物。可以通过本领域技术人员熟 知的各种方法(如结晶、层析、提取等)从所述的混合物中分离纯化通式A化 合物。通常，通式A化合物也可以不经分离纯化，直接投入下一步反应。
本发明还提供一种地西他滨(式I)的制备方法，它通过酰化试剂将2-脱 氧-D-核糖的1、 3、 5位3个羟基进行酰化得到通式A化合物，然后与硅烷基 保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，所得糖苷化产 物(式V)经脱保护、分离纯化，得到地西他滨(式I)。
具体地，第一步是将2-脱氧-D-核糖(式n) 1、 3、 5位3个羟基的取代乙 酰化保护。即将式II化合物与含有脱酸剂的适宜溶剂混合，在-5(TC — 3(rC (优选-l(TC一l(TC)缓慢滴加取代乙酰化试剂，滴毕，在-10。C一5(TC (优选10 °C—30°C)反应15 — 45小时(优选20 — 30小时)，得到通式A。其中取代乙 酰化试剂与式II化合物的摩尔比为l一9: 1(优选3 —6: 1，更佳地3 — 4: 1)。 所述及的含有脱酸剂的适宜溶剂包括叔胺(吡啶，低级烷烃取代吡啶、
三乙胺等)，或各种非质子极性溶剂与上述叔胺的混合体系。所述及的非质子 极性溶剂选自卤代烷(如二氯甲烷等)、烃类(如甲苯等)、酮类(如丙酮等)、 酰胺类(如二甲基甲酰胺等)等。
所述及的取代乙酰化试剂包括取代乙酸酐、取代乙酰卤等。
将2-脱氧-D-核糖(II)的l、 3、 5位3个羟基进行取代乙酰化保护，所 得到的由通式A化合物与其可能的吡喃糖苷基异构体(A')所组成的混合物， 既可以经分离得到通式A化合物后再投入下一步糖苷化反应，也可以不经纯化
直接投入下一步糖苷化反应。
第二步是通式A或由通式A与其可能的吡喃糖苷基异构体(A')所组成 的混合物与式IV化合物的糖苷化反应。
将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在卤代烷(包括 但不限于1，2-二氯乙垸、二氯甲垸、或氯仿等)中混合，在-7(TC—3(TC (优 选-5(TC—(TC)下滴加催化剂，滴毕，继续反应6 — 60小时(优选12 — 36小 时)，得到糖苷化产物(式V)。
式V通常是ci和e两种端基异构体的混合物。视糖苷化反应条件的不同，
a和e两种端基异构体的比例可以变动。可以通过柱层析、制备HPLC等手段 分离得到所需的0构型的端基异构体后再投入下一步反应，也可以不进行分 离而直接将式V投入下一步反应。
在该步反应中，通式A、式IV及催化剂三者的投料顺序也可以是先将式 IV与催化剂混合反应一段时间，然后加入通式A。
在该步反应中，所述催化剂选自BF3. OEt2、 FeCl3、 A1C13、 SnCl" SnCl2、 SbCl5、 ZnCl2、 Znl2、 EtAlCl" SnCl〃Sn (OTf) 2/LiC104、 Sn (OTf) 2/BuSn (OAc) 2、 TMS0S02C4F9、 TMS0Tf (三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。优选TMS0Tf。
在该步反应中，IV与通式A的摩尔比为1一3:1，优选1.1 — 2:1，更佳地 1. l一l. 5:1。催化剂与IV的摩尔比为1 — 3:1，优选1. 2 — 2. 5: 1，更佳地1. 1 一l. 5:1。
第三步是使式V脱取代乙酰基，并经过分离纯化，制备地西他滨。脱取代乙酰基的方法可以采用本领域技术人员熟知的各种方法，包括在酸 性或碱性条件下脱取代乙酰基的各种方法。优选在碱性试剂存在下脱取代乙酰 基。碱性试剂可以采用为本领域技术人员所熟知的金属氢氧化物(如氢氧化钠、 氢氧化钾)、金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、 碳酸氢钾)、金属垸氧基盐(如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾)、液氨、氨的有 机溶液等。优选氨的醇溶液，所述醇选自含有l一4个碳的低级脂肪醇及其混 合物，优选甲醇。所述氨的醇溶液的浓度可以不同，优选饱和溶液。脱取代乙 酰基反应可以在持续通入氨的情况下进行，也可以在封管的情况下进行。
脱取代乙酰基的反应温度和反应时间视取代乙酰基本身的性质、所采用的 碱性试剂、是否封管等条件的不同而改变，原则是尽量使反应完全，并且尽量 减少降解产物。值得指出的是，在乙酰基上有吸电子基团(如院氧基、垸硫基、 卤素等)取代时，与无取代的乙酰基比较，可以加速脱取代乙酰基反应。通常，
脱取代乙酰基反应的温度可以为-3(TC—3(TC，脱取代乙酰基反应的时间可以 为5分钟一24小时。
在糖苷化产物V脱保护后，可以采取本领域技术人员熟知的各种方法(如 结晶、层析、提取等)，使地西他滨(式I)从反应混合物中分离纯化。优选 通过溶媒结晶的方法分离纯化所生成的地西他滨(式1)。所述溶媒优选含有1 一4个碳的低级脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等)及其混合物，优 选甲醇。溶媒结晶的温度可以为-5(TC — 100。C，优选-3(TC—30。C，更佳地-10
。C一10。C。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。
本发明的主要优点在于
1、 得到了一系列新化合物，其结构如通式A化合物。
2、 本发明提供的通式A化合物通过与硅垸基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV) 在催化剂存在下进行糖苷化反应，简便地得到糖苷化产物(式V)。
3、 本发明提供了简便高效制备0构型地西他滨(式I化合物)的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所 有的百分比和份数按重量计。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟 悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于 本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。实施例11,3,5-三(甲氧基乙酰基)-2-脱氧-D-核糖(通式A， R=CH30CH2)的制备将2-脱氧-D-核糖(II) (20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至(TC，缓慢滴加甲氧基乙酸酐(75ml)，滴毕，室温搅拌30小时。加入二氯甲垸稀释，用 饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮得到通式A化合物(R=CH30CH2)，为浅黄色糖浆(56g)。无需纯化，直接投入下一步反应。 ESI-MS (m/z)373(M+Na)+。实施例21,3,5-三(氯乙酰基)-2-脱氧-D-核糖(通式A， R=C1CH2)的制备将2-脱氧-D-核糖(II) (20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至一5。C,缓 慢滴加氯乙酰氯(38ml)，滴毕，室温搅拌24小时。加入二氯甲烷稀释，用 饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸 氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮得到通式A化合物(R=C1CH2)为浅黄色糖浆(54g)。无需纯化，直接投入下一步反应。 ESI-MS (m/z)385(M+Na)+。实施例31，3，5-三乙酰基-2-脱氧-D-核糖(通式A， R=CH3)的制备将2-脱氧-D-核糖(II) (20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至一5。C，缓 慢滴加乙酸酐(50ral),滴毕，室温搅拌25小时。加入二氯甲垸稀释，用饱 和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得浅黄色糖浆室温放置48h，析出A， (R = CH3)。加入适量异丙醚，过滤，滤液减压浓縮得 到通式A化合物(R=CH3) (30g) 。 ESI-MS(m/z)283(M+Na)+。实施例41,3，5-三(三氟乙酰基)-2-脱氧-D-核糖(通式A， R=CF3)将2-脱氧-D-核糖(II) (20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至一5。C，缓 慢滴加三氟乙酸酐(74ml)，滴毕，室温搅拌25小时。加入二氯甲烷稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳 酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮得到含有通式A (R=CF3)的浅黄色糖浆(62g) 。 ESI-MS (m/z) 422(M+Na)+。无需纯化，直接投入下一步反应。实施例51，3,5-三乙酰基-2-脱氧-D-核糖(通式A， R=CH3)的制备将2-脱氧-D-核糖(II) (20g)溶于吡啶(60ml)中，冷却至一5。C，缓 慢滴加乙酸酐(50ml)，滴毕，室温搅拌25小时。加入二氯甲烷稀释，用饱 和碳酸氢钠水溶液调节pH值至中性，有机相依次用2mol/L盐酸、饱和碳酸氢 钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮得到含有通式A(R= CH3) 的浅黄色糖浆(38g)。无需纯化，直接投入下一步反应。实施例64-氨基-1-(1,3,5—三(甲氧基乙酰基)—2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-l,3,5-三嗪-2(l劝-酮 (V， R=CH30CH2)的制备将实施例1制得的通式A化合物(R=CH30CH2) (31g)溶于1， 2-二氯乙垸 (400ml)中，氮气保护下，加入到新鲜制备的三甲硅垸基保护的5-氮杂胞嘧 啶(IV， G=TMS) (35g)的二氯甲垸(400ml)溶液中，冰盐浴冷至一15。C，缓 慢滴加三甲硅垸基三氟甲磺酸酯(TMS0Tf) (35ml)。滴毕，室温搅拌16小 时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3X800ml)洗涤，无水 硫酸钠干燥，减压浓縮得到V (R=CH30CH2)，为白色固体(21g)。 ESI-MS (m/z)395(M+Na)+。无需纯化，直接投入下一步反应。实施例7
4-氨基-l-(1, 3, 5-三(甲氧基乙酰基)-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1， 3, 5-三 嗪-2(l历-酮(V， R=CH30CH2)的制备
将新鲜制备的三甲硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(IV， G二TMS) (35g)溶于二 氯甲垸(400ml)中，氮气保护下滴加三甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMS0Tf) (34ml)， 滴毕室温搅拌1小时。冷却至0°C，缓慢滴加实施例1制得的通式A化合物 (R=CH30CH2) (31g)溶于二氯甲垸(400ml)的溶液，滴毕，室温搅拌46小 时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3X800ml)洗涤，无水 硫酸钠干燥。减压浓缩得到式V化合物(R=CH30CH2)，为白色固体(20g)。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例8
4-氨基-l-(l， 3， 5-三(氯乙酰基)-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1， 3， 5-三嗪 -2(1劝-酮(V， R=C1CH2)的制备
将新鲜制备的三甲硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(IV， G=TMS) (35g)溶于二 氯甲烷(400ml)中，氮气保护下滴加三甲硅垸基三氟甲磺酸酯(TMSOTf) (34ml)， 滴毕室温搅拌1小时。冷却至一10。C，缓慢滴加实施例2制得的通式A(R=C1CH2) (33g)溶于二氯甲烷(400ml)的溶液，滴毕室温搅拌46小时后，加入饱和 碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3X800ral)洗涤，无水硫酸钠干燥。减 压浓縮得到式V化合物(R二C1CH2)，为白色固体(22g)。ESI-MS (m/z)403 (M+Na)+。
无需纯化，直接投入下一步反应。 实施例9
4-氨基-1-(1,3,5-三(三氟乙酰基)-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1，3,5-三嗪 -2(1H)-酮(V， R=CF3)的制备
将实施例4所制备的通式A (R=CF3) (50g)溶于二氯甲垸(360ml)中， 氮气保护下，加入到新鲜制备的三甲硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶(IV， G=TMS) (46g)的二氯甲垸(400ml)溶液中，冰盐浴冷至一15。C，缓慢滴加三甲硅垸基 三氟甲磺酸酯(TMS0Tf) (38ml)。滴毕，室温搅拌16小时后，加入饱和碳 酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3X800ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮得到V (R=CF3)，为白色固体(32g) 。 ESI-MS(m/z)420(M+Na)+。 无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例10
4-氨基-l-(l， 3， 5-三乙酰基-2-脱氧-D-呋喃糖苷基)-1， 3， 5-三嗪_2(1劝-酮(V， R=CH3)的制备
将实施例5所制备的通式A化合物(R=CH3) (31g)溶于氯仿(360ral)中， 氮气保护下，加入到新鲜制备的三甲硅烷保护的5-氮杂胞嘧啶(IV， G=TMS) (44g)的二氯甲垸(400ml)溶液中，冰盐浴冷至一15t:，缓慢滴加三甲硅烷基 三氟甲磺酸酯(TMSOTf) (36ml)。滴毕，室温搅拌16小时后，加入饱和碳 酸氢钠水溶液调节pH为中性，用水(3X800ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压 浓縮得到式V化合物(R=CH3)，为白色固体(20g) 。 ESI-MS(m/z)335(M+Na) + 。
无需纯化，直接投入下一步反应。
实施例11
地西他滨(式I)的制备
将实施例6制得的式V化合物(R=CH30CH2) (5g)加入甲醇(150ml)中， 以冰浴控制温度10—15'C，通入氨气至原料点消失(l小时)，减压浓缩。向 所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0 5。C熟化3小时。滤集析出 的地西他滨(式I)，得白色固体(2. lg) : mpl90 192。C分解。'HNMR (DMS0-cU) S8.48(s， 1H， H-6)， 7.50(d， 2H， NH2) ， 6.05(dd， 1H, H-1， )， 5. 15(d， 1H， 0H—3， ) ， 5.05(t, 1H，0H—5， ) ， 4. 25 (m， 1H， H-3' ) ， 3. 81 (m， 1H， H—4，)， 3. 60(m， 2H， H—5， )， 2. 00 (m， 2H， H—2，)。
实施例12
地西他滨(式I)的制备
将实施例8制得的式V化合物(R二C1CH2) (5g)加入饱和氨的甲醇溶液 (200ml)中，在14 17'C封管反应至原料点消失(50分钟)，减压浓缩。向 所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0 5'C熟化4小时。滤集析出 的地西他滨(式I)，得白色固体(2.0g)。实施例13
地西他滨(式I)的制备
将实施例9制得的式V化合物(R=CF3) (5g)加入甲醇(150ml)中，以 冰浴控制温度10—15'C，通入氨气至原料点消失(30分钟)，减压浓縮。向 所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0 — 5'C熟化5小时。滤集析出 的地西他滨(式I)，得白色固体(1.6g)。
实施例14
地西他滨(式I)的制备
将实施例10制得的式V化合物(R=CH3) (5g)加入饱和氨的甲醇溶液 (200ml)中，在15 — 2(TC封管反应至原料点消失(3小时)，，减压浓縮。 向所得残留物中加入适量甲醇，室温放置过夜，再0 — 5"C熟化6小时。滤集析 出的地西他滨(式I)，得白色固体(2.0g)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种2-脱氧-D-核糖的衍生物，其特征在于，具有如下结构通式A的化合物通式AR选自CH3 (CH2) n-， CH3 (CH2) n—Y—CH2—, X-CH厂，CH3 (CH2) nCH (X) — ， X2-CH- ， CH3(CH2)nC(X)2-，CX:,-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n二O —5。
2. 如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R选自 CH3(CH2)n—，CH3(CH2)n—Y—CH2—，X—CH2— ， CH3(CH2)nCH(X)—， X2—CH— ， CH3(CH2)nC(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n:0 — 3。
3. 如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，R选自甲基、甲氧基甲基、 氯甲基、三氟甲基。
4. 一种如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，它包括步 骤将2-脱氧-D-核糖(式n)进行酰化，得到通式A化合物。
5. —种通式A化合物的用途，其特征在于，所述的通式A化合物用于制备糖苷化产物，它包括步骤(i)将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存 在下进行糖苷化反应，得到如式V的糖苷化产物<formula>formula see original document page 2</formula>其中，G是硅垸保护基，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH厂，X-CH2-， CH3(CH2)nCH(X)-，X2-CH-， CH3(CH2)nC(X)2-， CX广，其中Y选自氧、硫，X选自氟、 氯、溴、碘，n:0 — 5。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，R选自CH3 (CH2) n—, CH3 (CH2) n-Y—CH2-， X—CHCH3 (CH2)nCH(X)-，X2-CHCH3(CH2) C(X)2-，CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n二0 — 3。
7. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，R选自甲基、甲氧基甲基、氯 甲基、三氟甲基。
8. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的催化剂选自BF:i.0Et2、 FeCl3、 A1C13、 SnCl4、 SnCl2、 SbCl5、 ZnCl2、 Znl2、 EtAlCl2、 SnCl4/Sn (OTf) 2/LiC104、 Sn (OTf) 2/BuSn(OAc) 2、 TMS0S02C4F9、 TMS0Tf (三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)等Lewis 酸。
9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的催化剂为三甲硅垸基三 氟甲磺酸酯。
10. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，在步骤(i)后还包括步骤 (ii)在氨的醇溶液中使糖苷化产物(式V)脱保护，所述的醇选自含有l一6个碳的脂肪醇
11. 如权利要求IO所述的用途，其特征在于，所述的醇选自含有1一4个 碳的低级脂肪醇。
12. 如权利要求IO所述的用途，其特征在于，所述的醇为甲醇。
13. 如权利要求IO所述的用途，其特征在于，在步骤(ii)后还包括步骤 (iii)通过溶媒结晶分离纯化得到地西他滨(式I化合物)，所述的溶媒选自含有l一6个碳的脂肪醇。
14. 如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的溶媒选自含有1一4个碳的低级脂肪醇。
15. 如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的溶媒是甲醇。
16. —种地西他滨(式I)的制备方法，其特征在于，它包括步骤(a) 通过酰化试剂将2-脱氧-D-核糖(式n)的1、 3、 5位3个羟基进行 酰化得到通式A化合物；(b) 将通式A化合物与硅烷基保护的5-氮杂胞嘧啶(式IV)在催化剂存在下进行糖苷化反应，得到糖苷化产物(式V);(C)将糖苷化产物V经脱保护、分离纯化，得到地西他滨(式I);<formula>formula see original document page 4</formula>其中，G是硅垸保护基，R选自CH3(CH2)n-，CH3(CH2)n-Y-CH广，X-CH厂， CH3(CH2)nCH(X)-,X2-CH-， CH3(CH2)nC(X)2-， CX3-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、 氯、溴、碘，n二0 — 5。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，R选自CH3(CH2) CU)2-，CX厂，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n:O —3。
18. 如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，R选自甲基、甲氧基甲 基、氯甲基、三氟甲基。
19. 如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中所述的 催化剂选自BF3. OEt2、 FeCl3、 A1C13、 SnCl4、 SnCl2、 SbCl5、 ZnCl2、 Znl2、 EtAlCl2、 SnCl4/Sn(0Tf)2/LiC104、 Sn(OTf) 2/BuSn (OAc) 2、 TMS0S02C4F9、 TMS0Tf (三甲硅 垸基三氟甲磺酸酯)等Lewis酸。
20. 如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
21. 如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)在氨的醇溶 液中使糖苷化产物(式V)脱保护，所述的醇选自含有l一6个碳的脂肪醇。
22. 如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述的醇选自含有1一4个碳的低级脂肪醇。
23. 如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述的醇为甲醇。
全文摘要
本发明公开了一种2-脱氧-D-核糖的衍生物，它是具有如右结构通式A的化合物，R选自CH₃(CH₂)_n-，CH₃(CH₂)_n-Y-CH₂-，X-CH₂-，CH₃(CH₂)_nCH(X)-，X₂-CH-，CH₃(CH₂)_nC(X)₂-，CX₃-，其中Y选自氧、硫，X选自氟、氯、溴、碘，n＝0-5。本发明还提供了所述通式A化合物的制备方法和用途。所述及的通式A化合物包括α端基异构体、β端基异构体、及其混合物。
文档编号C07H17/00GK101311184SQ20071004129
公开日2008年11月26日 申请日期2007年5月25日 优先权日2007年5月25日
发明者吴晓燕, 张庆文, 兵 益 申请人:上海医药工业研究院