专利名称：一种制备3,6－二烷基－5,6－二氢－4－羟基－2h－吡喃－2－酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的方法，属于医药化工合成技术领域。
背景技术：
3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮是一类重要的医药化工中间体，具有很高的合成应用价值。在医药领域内，通过这个结构可以合成减肥药奥利司他。瑞士的弗-哈夫曼-拉罗切有限公司在中国取得的专利ZL01111916.0报道了一条通过对3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮结构的选择性还原合成得到奥利司他的方法。另外这个结构的化合物也是一些食用香料和香精油的合成中间体，如Massoialactone，Goniothalamin，Hexadecanolide等香料都可以通过3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮结构的化合物合成得到。
瑞士的弗-哈夫曼-拉罗切有限公司在中国专利CN1680347A和CN1396919A以及U.S.专利Nos.5,420,305和5,274,143公开了以自行合成的β-羟基羰基化物与α-卤代羧酸衍生物为起始原料，采用分子内雷佛马茨基反应(Reformatskyreaction)制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的方法。其中的中国专利是对U.S.专利的改进，在U.S.专利中公开了使用“低价金属”锌、锂、钠、钾等在乙醚溶液中发生分子内雷佛马茨基反应，在中国专利中公开了使用格利雅试剂、镁等在四氢呋喃溶液中发生分子内雷佛马茨基反应。后一种工艺比前一种工艺的优点在于镁肥料比锌肥料更容易处理而且对环境的危害较小，另外醚的沸点较低可以在生产设备内造成高浓度的溶剂蒸汽，从而有潜在的有害情况。瑞士的弗-哈夫曼-拉罗切有限公司在中国专利CN1319596A公开了以自行合成的β-羟基羰基化物与取代的乙烯缩酮或者丙二酸半酸酯为起始原料，通过缩合反应再进一步环化来制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。另外瑞士的弗-哈夫曼-拉罗切有限公司在中国专利CN1106002A公开了一种氢化工艺，以3，6-二烷基-4-羟基-2H-吡喃-2-酮为原料通过区域选择性还原制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(I)。以上制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的工艺所使用的底物为光学纯的β-羟基羰基化物。以上专利公开的制备光学纯的β-羟基羰基化物都是由1，3-二羰基化合物的不对称加氢得到，雷佛马茨基反应和不对称加氢反应对操作要求严格，增加了工业化的难度。
发明内容
本发明的目的在于公开一种原料价廉易得，制备路线短，操作简单，易于工业化生产的制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下的两个步骤获得化合物3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(I) 式中R1为(C1-C20)烷基(可以是饱和或者不饱和的直链或支链基团)或芳基(可以是带有饱和或者不饱和的取代基)，R2为氢或(C1-C10)烷基。
第一步.用醛与取代的双烯醇硅醚(II)的羟醛缩合反应得到2-烷基-3-氧代-5-羟基羧酸酯(III) 在氮气氛下，将市售的Ti(OPr-i)4(0.3g，1mmol)加入到市售的(S)-BINOL(0.3g，1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，室温下搅拌20分钟，再加入LiCl(80mg，2mmol)，室温下搅拌30分钟，得到手性催化剂；然后加入相应的醛(50mmol)，继续搅拌20分钟后，加入相应的双烯醇硅醚(II)(50mmol)，室温反应12小时后，常规减压蒸馏浓缩溶剂，将浓缩后的残留物用无水甲醇(50mL)溶解，用PPTS(1.25g，5mmol)在冰浴下处理2小时，用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭反应，再加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥剂无水Na2SO4干燥乙酸乙酯层，过滤除去干燥剂后，常规减压蒸馏浓缩乙酸乙酯，柱层析纯化得到目标化合物2-烷基-3-氧代-5-羟基羧酸酯(III)。
第二步.化合物(III)在无水K2CO3作用下得到化合物3，6-二烷基-5，6-二氢4-羟基-2H-吡喃-2-酮(I) 将化合物(III)用无水甲醇溶解，加入2当量的K2CO3，反应24小时后，用1mol/L的稀盐酸中和至PH为6.5-7.5，常规减压蒸馏浓缩溶剂，再加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥剂无水Na2SO4干燥乙酸乙酯层，过滤除去干燥剂后，常规减压蒸馏浓缩乙酸乙酯，柱层析纯化得到目标化合物(I)。
式中R1为(C1-C20)烷基(可以是饱和或者不饱和的直链或支链基团)或芳基(可以是带有饱和或者不饱和的取代基)，R2为氢或(C1-C10)烷基，R3、R4、R5为烷基或三烷基硅基。
本发明具有如下的优点和效果1、由于本发明原料是用市售易得的价格低廉的醛(如月桂醛)，另外一个原料是取代的双烯醇硅醚，它可以先通过乙酰乙酸酯和卤代烃在K2CO3作用下生成取代的乙酰乙酸酯(可参照Bioorg.Med.Chem.；10；4；2002；913-922)；然后再将取代的乙酰乙酸酯在碱(如LDA)的作用下与三甲基氯硅烷作用得到取代的双烯醇硅醚(II)(可参照Chem.Letters；1978；649)。因此，本发明公开的合成路线避免了使用现有技术所采用的价格昂贵的原料，获得的医药化工中间体3，6-二烷基-5，6-二氢4-羟基-2H-吡喃-2-酮成本价廉。
2、由于本发明两步就能得到3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮，与现有的制备方法相比，具有工艺路线短，操作简单，制备容易的优点。
3、由于本发明采用的手性催化剂容易制备、比较稳定，而且构建手性的第一步反应条件温和、容易操作，因此容易扩大工业化生产3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。
具体实施例方式
第一步，2-烷基-3-氧代-5-羟基羧酸酯(III)(如2-己基-3-氧代5-(S)-5-羟基十六酸甲酯)的制备先参照“Bioorg.Med.Chem.；10；4；2002；913-922”，通过市售的乙酰乙酸甲酯(22g，189mmol)和市售的碘己烷(44g，207mmol)在K2CO3作用下生成2-己基乙酰乙酸甲酯(30g，150mmol)，然后再参照“Chem.Letters；1978；649”，将2-己基乙酰乙酸甲酯(30g，150mmol)在三乙胺(19g，188mmol)作用下与三甲基氯硅烷(18g，166mmol)作用得到中间体2-己基-3-三甲基硅氧基巴豆酸甲酯(40g，149mmol)，接着在市售的强碱LDA(2M，75ml)作用下与三甲基氯硅烷(18g，166mmol)作用得到2-己基-3-氧代5-(S)-5-羟基十六酸甲酯(50g，146mmol)，即本发明的取代的双烯醇硅醚(II)。
在氮气氛下，先将市售的Ti(OPr-i)4(0.3g，1mmol)加入到市售的(S)-BINOL(0.3g，1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，室温下搅拌20分钟，再加入LiCl(80mg，2mmol)，室温下搅拌30分钟，得到手性催化剂。在手性催化剂中加入月桂醛(9.4g，50mmol)，继续搅拌20分钟后，加入上述制备的2-己基双烯醇硅醚(II)(25.8g，75mmol)，室温反应12小时后，常规减压蒸馏浓缩溶剂，将浓缩后的残留物用无水甲醇(50mL)溶解，用PPTS(1.25g，5mmol)在冰浴下处理2小时，然后用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭反应，再加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥剂无水Na2SO4干燥乙酸乙酯层，过滤除去干燥剂后，常规减压蒸馏浓缩乙酸乙酯，柱层析纯化得到化合物(III)(16g，41.6mmol)。
第二步，3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(I)(如3-己基-6-十一烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮)的制备将化合物(III)(13.4g，35mmol)用市售工业级无水甲醇(90mL)溶解，加入K2CO3(9.6g，70mmol)，反应24小时后，用1mol/L的稀盐酸中和至PH为6.5-7.5，再加水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次75mL，用干燥剂无水Na2SO4干燥乙酸乙酯层，过滤除去干燥剂后，常规减压蒸馏浓缩乙酸乙酯，柱层析纯化得到目标化合物(I)(10.5g，30mmol)。
权利要求
1.一种制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮的方法，其特征在于采用两个步骤获得如(I)所述的3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮， 第一步.用醛与取代的双烯醇硅醚(II)的羟醛缩合反应得到2-烷基-3-氧代-5-羟基羧酸酯(III) 第二步.化合物(III)在无水K2CO3作用下得到3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮(I) 式中R1为(C1-C20)烷基或芳基，R2为氢或(C1-C10)烷基，R3、R4、R5为烷基或三烷基硅基。
全文摘要
本发明涉及一种制备3，6－二烷基－5，6－二氢－4－羟基－2H－吡喃－2－酮的方法，属于医药化工合成技术领域。采用两个步骤获得如(I)所述的3，6－二烷基－5，6－二氢－4－羟基－2H－吡喃－2－酮。先通过取代的双烯醇硅醚与醛在手性催化剂的作用下，缩合得到2－烷基－3－氧代－5－羟基羧酸酯。然后，2－烷基－3－氧代－5－羟基羧酸酯在无水K
文档编号C07D309/00GK101058569SQ20071004133
公开日2007年10月24日 申请日期2007年5月28日 优先权日2007年5月28日
发明者俞蒋辉, 张江峰, 杨琍苹, 陈卫平 申请人:华东师范大学