专利名称：Hiv-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦的新的合成方法
技术领域：
本发明涉及 一 种新的蛋白酶抑制剂阿扎那韦(Atazanavir , l-[4-(Pyridin-2-yl) phenyl]画5(5)-2，5-bis([A^(methoxycarbonyl)-L-^W-leucinyl] amino}—4(5)國hydroxy國6-pheny1—2-azahexano)^J^" A》。
人类免疫缺陷病毒(HIV)是导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原 体。在HIV病毒粒子的感染周期中，病毒蛋白酶是起到将多聚蛋白切割为 结构蛋白的功能酶。因此，针对病毒蛋白酶为靶标的抑制剂成为了治疗艾 滋病的有效方法。
阿扎那韦是一个开链的氮杂拟肽化合物，是一种新型蛋白酶抑制剂。 相对于其它蛋白酶抑制剂，阿扎那韦具有两个显著优点，首先它是唯一准 许一天服用一次的蛋白酶抑制剂，这将大大简化剂量疗程；其次，阿扎那 韦还没有显示会增加病人的胆固醇和甘油三脂含量，而这是其他所有蛋白 酶抑制剂不同程度都会遇到的难题。阿扎那韦的结构如下
已有阿扎那韦的合成路线(路线l)主要过程如下以对溴苯甲醛为原 料，经过成缩醛、格氏试剂偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间
背景技术：
体N-l-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼，(S)-l-曱酸基-2-苯 乙基氨基曱酸叔丁酯经Wittig反应、环氧化反应得到(S)-l-((R)-2-环氧乙 烷)-2-苯乙基氨基曱酸叔丁酯，该中间体被前面得到肼中间体进行开环氧 反应，得到的氨基乙醇产物再脱除保护基、在缩合剂的作用下与曱氧羰基 叔亮氨酸片段缩合得到最终产物阿扎那韦(Guido Bold, Alexander Fassler, Hans-Georg Capraro等，《/ CAew. 1998， 4/, 3387-3401)。该制备方法中， 环氧中间体由叔丁氧羰基保护的苯丙氨醛经Wittig反应生成，但即使在-78 。C下底物仍有部分消旋化，导致环氧产物对映选择性较低，分离纯化困难， 导致收率不高。而且，该方法中最后一步的缩合反应使用价格昂贵的缩合 剂TPTU，同时曱氧羰基叔亮氨酸投料量过大，较难回收，终产物经硅胶 柱层析，收率较低，不宜工业化生产。
At3Z3n3vir
BocHN^A i.MePPh3Br , BocHN^<j
三 H ii.mCPBA 丄 Bn Bn
63%，80% ee
路线1
经过改进，另 一工艺路线(路线2)以对溴苯基硼酸为原料，经过Suzuki 偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间体TV-1 -(叔丁氧羰基)^-2-[4-(2-吡夂基)苯亚曱基]-肼，另 一合成片段从光学纯的(2&35>3，4-二羟基-1 -苯基 丁烷-2-氨基曱酸叔丁酯出发，经伯羟基用叔丁基二曱基硅醚保护、仲羟基 引入甲烷磺酰基、脱除伯羟基保护基以及强碱作用下形成环氧等步骤，得 到(5>1-((及)-2-环氧乙烷)-2-苯乙基氨基曱酸叔丁面旨，该中间体与上述制备 的肼中间体进行开环氧反应、脱除保护基，同样在缩合剂的作用下与甲氧
羰基叔亮氨酸缩合得到最终产物阿扎那韦(Zhongmin Xu， Janak Singh, Mark D. Schwinden等，(9^gaw/c尸race^ i aseorc/z c& Deve/o戸eW， 2002， <5, 323-328)。该制备方法在构建化合物基本骨架时与原路线相同，但手性环 氧中间体由价格较高的手性二醇出发经保护基策略通过4步反应制备，该 路线与原路线相比提高了中间体的光学纯度，但是合成步骤较多，生产成 本较高。
<formula>formula see original document page 8</formula>
路线
发明内容
本发明的目的是寻找可替代现有路线的一条操作简便、收率较高、成 本较低、适合于工业化生产阿扎那韦的合成路线。
为了实现上述目的，本发明的阿扎那韦的合成方法通过如下反应步骤 实施。
不同于文献报道的环氧开环构建手性氨基乙醇的合成策略，本发明采 用高度汇聚型策略并以高度非对映选择性的氨基酮还原为含(5)-羟基的氨 基醇作为关键步骤，即以iV-曱氧羰基-L-叔亮氨酸作为N-原子的保护基的 两个关键片段经SN2反应连接成酮亚曱基氮杂-二肽电子等排物(aza-dipe ptide isostere)，然后经不对称还原反应得到(S )-羟基氮杂-二肽电子等排 物阿扎那韦。首先，以单叔丁氧羰基水合肼为原料，与一分子曱氧羰基叔 亮氨酸缩合，脱除保护基后与联吡啶苯曱醛IV反应形成苯腙，氢化还原
得到关键中间体N-l-[N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-千 基]肼V ( (5)-methyl 3 ，3-dimethyl-l誦oxo-l誦(2-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)hydraz--nyl)butan-2曙ylcarbamate)。另 一反应中间体以(S)曙4-氯-3腸羰基-l-苯基丁烷國 2-氨基曱酸叔丁酯为原料，脱除保护基后与一分子曱氧羰基叔亮氨酸缩 合，生成(5)-1-((5>4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3，3-二曱基-1-羰 基丁烷-2-基氨基曱酸曱酉旨(methyl (5)-l-((5)-4-chloro-3-oxo-l-phenylbutan曙 2-ylamino) -3，3-dimethyl-l-oxobutan-2-ylcarbamate)VI ， VI再与如前所述制
备的中间体v进行亲核:f又代，该反应产物再用还原剂非对映选择性还原为
终产物阿扎那韦V1H。路线图如路线3所示。其中关键合成片段曱氧羰基叔 亮氨酸I采用文献才艮道方法制备(Brian M. Adger， Ulrich C. Dyer, Ian C. Lenn on, Peter D. Ti伍n and Simon E. Ward. r"rate<*W71997， 2153-2154.)
<formula>formula see original document page 9</formula>路线3
曱氧羰基叔亮氨酸I的合成路线如下图所示
<formula>formula see original document page 10</formula>具体而言，本发明的合成方法包括下列步骤
(1) 单叔丁氧羰基水合肼与曱氧羰基叔亮氨酸I缩合后脱除保护基
生成N-曱氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼盐酸盐II。更具体地说，在缩合反 应中，反应溶剂可选用N，N-二曱基曱酰胺、二曱亚石风、四氢^^喃、二氧六 环、六曱基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯啉酮、甲苯、二氯曱烷、二 氯乙烷或乙酸乙酯等，采用缩合剂选自1-乙基-3-(3-二曱胺丙基)碳二亚 胺(EDCI )、 1-羟基苯并三唑(HOBt )、 l-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt )、 二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三氮唑-N，N，N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU )、 0-(7-偶氮苯并三氮唑-l-氧)-N,N,N',N'-四曱基脲六氟磷酸盐 (HATU)，有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌。定、N-曱基 吗啉)，在0 ~ 60。C温度范围内反应2 ~ 24小时；而后缩合产物在无机酸(6N 盐酸)或有机酸(三氟乙酸)存在下脱除保护基，生成中间体II;
(2) 对溴苯曱醛形成缩醛与2-溴吡啶偶联后水解生成4-(2-吡咬基)-苯 甲醛(IV)。更具体地说，是釆用原甲酸三曱酯保护醛基，用金属镁形成格 氏试剂，采用催化剂(例如Ni[dppp]Cl2、 Ni[dppe]Cl2、 Fe(acac)3),无机酸 (6N盐酸)和有机酸(柠檬酸)为保护基脱除剂，在0 ~ 6(TC温度范围内反应 2~12小时，生成中间体IV。反应溶剂可选用曱醇、四氬吹喃、乙醚、甲
苯、二氧六环等。
(3) N-曱氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼盐酸盐II与4-(2-吡啶基)-苯曱醛 IV经还原氨化生成N-l-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-节基]肼V。更具体地说，是在氢气或曱胺酸和催化剂(例如Pd(OH)2/C、 Pd/C、 Raney Ni)或无机还原剂(例如硼氢化钠、硼氬化钾、三乙酰氧基硼 氢化钠、氰基硼氢化钠)存在下，在20 80。C温度范围内反应4 12小时， 生成中间体V。反应溶剂可选用曱醇、乙醇、异丙醇等，需要时滴加少量 醋酸。
(4) (S)斗氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-氨基曱酸叔丁酯脱除保护后与曱氧 羰基叔亮氨酸缩合生成(S)-l-((S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-基-2-氨基) -33-二曱基-l-羰基丁烷-2-基-氨基曱酸甲酯VI。更具体地说，是采用无机 酸(盐酸)或有机酸(三氟乙酸)为保护基脱除剂，采用缩合剂(例如EDCI、 HOBt、 HOAt、 DCC、 HBTU、 HATU)或活化酯法(如五氟苯酚、对硝基 苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、8-羟基喹啉、1-羟基苯并三唑等)或混合酸酐 法(氯曱酸异丁酯)，有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-曱基吗啉)， 在-40 8(TC温度范围内反应2~24小时，生成中间体VI。反应溶剂可选 用N，N-二曱基甲酰胺、二曱亚石风、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙腈、二 氯曱烷、二氯乙烷等。
(5) N-l-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-:2-[4(2-吡啶基)-千基]肼V与 (S)-l-((S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3,3-二曱基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯VI经亲核取代反应生成1 -[4-(2-吡啶基)苯基]-5(8)-2，5-双 ([N-(曱氧羰基)丄-叔亮氨酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷
(l-[4-(Pyridin-2-yl)phenyl]-5( S)-2,5-bis{[A^methoxycarbonyl)-L-^W-leucin yl]amino}-4-oxo-6-phenyl-2- azahexane) VII。更具体地i兑，是采用无枳J咸(例
如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氬氧化 钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡)或有机碱(例如醇钠、三乙胺、二异
丙基乙基胺、吡咬、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-曱基吗啉) 为去酸剂，采用石與化物(例如碘化钠、碘化钾)加速反应，在0-80。C溫度 范围内反应2 24小时，生成中间体VII。在该亲核取代反应中，式V化合 物与式VI化合物的摩尔比为0.25 : 1 ~4 : 1,优选为1.1 : 1;反应溶剂可选 用N,N-二甲基曱酰胺、二曱亚砜、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、六曱基磷 酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯啉酮、曱苯、二氯曱烷或二氯乙烷等。
(6) l-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双([N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨 基}_4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷VII通过还原反应生成l-[4-(2-吡啶基)苯 基]-5(S)-2,5-双《[N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮
杂己烷vni。更具体地说，是采用无机还原剂(例如硼氢化锂、硼氢化钠、 硼氢化钾、硼氢化锌、三叔丁氧基氢化锂铝、三仲丁基硼氢化锂、二异丁 基氢化铝、仲丁醇铝、异丙醇铝或者硼烷和手性噁唑硼烷
(oxazaborol idine )催化剂组合的还原体系)还原羰基，在-78 ~ 6(TC温度 范围内反应2 24小时，生成终产物阿扎那韦VH1。反应溶剂可选用二氯甲 烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚等。
在本发明中，其中原料单叔丁氧羰基水合肼的制备是以85%水合肼为 原料，在水浴下对单侧氨基进行叔丁氧羰基保护而得到。
本发明具有如下优点
1. (S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯已有市场原料供应， 价格低廉，不需另行制备。缩合反应条件简便，试剂价格低廉，产物易重 结晶纯化，从而降低了成本。
2. 中间体V和VI的偶联反应条件温和，原料VI转化彻底，未完全反 应的另一原料V可用硫酸氢钾溶液洗涤除去，所得产物VII稳定性好，纯度 高，使最终产品阿扎那韦的质量和收率得到了保证。
3. 最后一步还原反应非对映选择性高，原料完全转化。所用还原剂 三叔丁氧基氢化锂铝价格低廉，安全性高。反应条件温和，操作简便。
4. 反应条件易控制，操作简便，适于大规模生产。
具体实施例方式
下面举例说明本发明，这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方 式限制本发明。
实施例1 N-曱氧羰基-L-叔亮氨酸I
在一个溶有L4又亮氨酸(110.3 g, 0.66 mol)的四氢呋喃(1L)和2N 氬氧化钠水溶液(1.32L)中,将氯曱酸甲酯(101.7 mL， 1.32 mol)经1.5小时 緩慢加入。然后，将上述混合物升温至60。C,搅拌18小时，冷却至室温。 浓缩除去四氬呋喃，残余物用二氯曱烷萃取两次，水相用4N盐酸酸化至 pH=2，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩有机相得白色固体I(112g，收率90%)。 mp:103。C.
1HNMR (300 MHz, CDC13) 5 : 5.28 (d, 1H， J = 12.0 Hz)， 4.18 (d， 1H， J = 9.0 Hz), 3.69 (s, 3H), 1.02 (s, 9H)。
实施例2单叔丁氧羰基水合肼
冰浴下，将碳酸二叔丁酯(109 g， 0.5 mol)的四氢呋喃溶液(100 mL)緩慢 滴加入溶有85%水合肼(117.6 g， 2 mol)和碳酸钾(138 g， 1 mol)的四氬呋喃
水溶液中(1L，THF:H20-1:1)。逐渐升至室温，继续搅拌8小时。减压旋干 四氢呋喃，水相用二氯曱烷萃取三次。合并有才几相并用^t包和食盐水洗涤3 次，干燥、浓缩。粗产物用石油醚重结晶得白色固体单叔丁氧羰基水合肼 (48.58 g,收率73.6°/。)。 (300 MHz, CDC13) 5 : 1.46 (s， 9H)， 3.50 (br，
1H)， 5.98 (br， 1H).
实施例3 N-曱氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼盐酸盐II
在一个溶有I (37.8 g， 200 mmol), EDCI (42 g， 220 mmol), HOBt (29,7 g， 220 mmol)的乙酸乙酯(500 mL)溶液中加入N-曱基吗啉(26.5 mL， 240 mmol)，室温搅拌30分钟后，加入单叔丁氧羰基水合肼(29 g， 220 mmol)， 室温搅拌16小时。将上述反应混合物用乙酸乙酯(500 mL)稀释，依次 用饱和碳酸氬钠水溶液、水、饱和食盐水洗，合并有机相用无7JC琉酸钠干 燥。浓缩有机相得泡沫状固体，将该固体溶解于四氢呋喃(200 mL)和6N 盐酸(300mL)的混合溶液中，室温搅拌2小时。浓缩除去四氬呋喃，水相 用二氯曱烷萃取三次，浓缩水相得白色固体II(45.63g，收率95.3%)。
实施例4 l-溴-4-(二曱氧基曱基)-苯ni
在一个溶有对溴苯曱醛(37 g， 0.2 mol)的曱醇(500 mL)溶液中加入原 曱酸三曱酯(31.8g,0.3mol)和对曱苯磺酸(0.38g，2mmo1)，室温下搅拌3 小时。加入曱醇钠(0.43 g， 8 mmol)，继续搅拌1小时。将上述混合物浓缩， 过滤，得到无色油状液体m (44"6 g,收率98°/。)。 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5 : 7.49 (d, 2H， J = 8.7 Hz)， 7.33(d, 2H， J = 8.7 Hz)， 5.36 (s， 1H), 3,30 (s, 6H)。
实施例5 4-(2-吡啶基)-苯曱醛IV
在一个加有镁屑(5.11g, 212mmol)的干燥四氢呋喃(40 mL)溶液中,緩慢 加入溶有1-溴-4-(二曱氧基曱基)-苯(3.45 g， 15 mmol)的干燥四氢呋喃(4 mL)溶液，随后加入少量碘。反应引发后，緩慢滴加溶有l-溴-4-(二曱氧 基曱基)-苯(41.44 g， 180 mmol)的干燥四氬呋喃(36mL)溶液中，室温下 继续搅拌1小时。将上述制备的格氏试剂緩慢滴加入溶有2-溴吡啶(17.14 mL， 177mmo1)和Ni[dppp]Cl2 (lg)的干燥四氢呋喃(60 mL)溶液中，室 温下搅拌1.5小时。将上述混合物倒入含有浓盐酸(54mL)和柠檬酸(54 g) 的冰(357 g)中。搅拌半小时后加入硅藻土 (36g),继续搅拌l小时。过 滤，浓缩除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯萃取三次。水相用氢氧化钠调 pH=10，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗，无水石危酸钠干 燥。浓缩得白色固体，该粗产物用异丙醚重结晶得白色固体IV (22 g，收 率68.3%)。 Mp: 52-53 。C; 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5 : 10.08 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 3.1Hz)， 8.17 (d， 2H, J = 8.9 Hz), 8.00-7.97 (m, 2H)， 7,82-7.79 (m, 2H)， 7.33-7.29 (m, 1H)。
实施例6 AM-[AK曱氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-7V-2-[4-(2-吡咬基)-千基〗
肼V
氮气保护下，在一个溶有N-曱氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼II盐酸盐 (31.65g, 132.1mmol)的乙醇(250 mL)溶液中加入三乙胺(2L9 mL，158.5 mmol)，室温搅拌l小时，加入溶有4-(2-吡啶基)-苯曱醛(24.18 g, 132.1 mmol)的乙醇(100 mL)溶液，加热下回流4小时。冷却至室温，加入20% 氢氧化钯(5g)，常压氢化12小时。过滤，滤液浓缩得一油状物，该粗产物 用异丙醚/乙醇重结晶得白色固体V(37g，收率75.7%，纯度99.4%)。 mp: 134-135 °C; [a]20D = -22.5o(c=0.91， CHC13); 'HNMR(300 MHz, CDC13)S: 8.73 (d， 1H， J = 4.5 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85-7.75 (m， 2H)， 7.48 (d，
2H, J = 8.4 Hz), 7.32-7.29 (m， 1H)， 5.38 (d， 1H， J = 9.6 Hz), 4.05(qAB， 2H， J = 12.6Hz, 16.8Hz), 3.78 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.67 (s,3H), 0.97(s， 9H); 13CNMR (100 MHz,CDCl3) 5 : 170.3, 157.1, 157,0， 149.6, 138.6, 138.2， 136.7, 129.2x2， 126,9x2, 122.1， 120.4， 61,1, 55.5, 52.3， 34.5， 26.4x3. MS(EI): m/z 370 (M)+; HRMS (EI): Calcd. for C20H26O3N4(M+) 370.2005, Found 370.2011。
实施例7 (S)-l-((S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3，3-二曱 基-1 -羰基丁烷-2-基-氨基曱酸曱酯VI
在一个溶有(S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-氨基曱酸叔丁酯(38.2 g, 128.3 mmol)的干燥四氢呋喃(100 mL)溶液中加入4N盐酸(IOO mL)，升温 至50。C搅拌4小时。浓缩除去四氬呋喃，残余物用二氯曱烷洗涤三次，浓 缩水相得到白色固体。冰浴下将N-曱基吗啉(28 mL， 256 mmol)加入溶有 N-曱氧羰基-L-叔亮氨酸I (26.4 g, 140 mmol)的干燥四氢呋喃(350 mL)溶 液中，緩慢滴加氯曱酸异丁酯(18.44mL, 128mmo1), -25匸搅拌20分钟, 将上述白色固体加入反应体系。在-2(TC搅拌l小时，緩慢升至室温，继 续搅拌3小时。浓缩除去四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和 碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得一油状物，该 粗产物用石油醚重结晶得白色固体VI(33.8 g，收率71,9%)。 mp:115画U6。C; [a ]20D = -3.9° (c=0.92， CHC13); !HNMR(300 MHz, CDC13) 5 : 0.95 (s, 9H)， 3.01-3.02 (m， 2H), 3.68 (s, 3H)， 3.85-3.94 (m， 2H), 4.14(d, 1H, J= 15.6 Hz): 4.93-5.01 (m, 1H)， 5.27 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.16 (d, 2H， J = 6.6Hz)， 7.27-7.35(m, 3H);
13CNMR(100 MHz, CDC13) 5 : 200.6， 170.8， 157.0, 135.1, 129.0x2, 128.9x2, 127.5, 62.5， 57.1， 52.4, 47.7, 37.5, 34.4， 26,4x3; MS(EI): m/z 368 (M+); HRMS (EI): Calcd. for dsH25ClN204(MT)368.1503， Found 368.1517。
实施例8 l-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双([N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨 酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷VII
在一个溶有(5)-l-(0S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3,3-二曱 基小羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯(28 g, 76 mmol)的乙腈(250 mL)溶液中 加入碘化钠(12.4 g, 83 mmol)，室温搅拌15分钟，加入溶有N-l-[N-(曱氧 羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-节基]肼(30.7 g， 83 mmol)的乙腈 (350 mL)溶液。室温搅拌15分钟后加入碳酸氢钠(12.7 g, 152 mmol),室温 反应12小时。浓缩除去乙腈，残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和疏酸 氢钾、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂， 残余物用乙醇和水纯化处理，得一黄色固体VII (51g，产率96.2%,纯度 91.7%)。 'HNMR (300画z， CD3OD): . 8.88-8.84 (m, 1H)， 8.73-8.67 (m， 1H); 8.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.08-8.04 (m, 1H); 7.90 (d, 2H, J= 8.7Hz); 7,78 (d， 2H， J = 8.7 Hz), 7.31-7.15 (m, 5H); 4.16 (t, 1H, J = 7.6 Hz)， 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.77-3.74 (m， 1H)， 3.20-3.10 (m, 2H)， 3.69 (s， 3H), 3.57 (s, 3H)， 2.97-2.85 (m， 3H ), 0.83 (s， 9H), 0.77 (s, 9H ). 13CNMR(100 MHz， CDC13) 5 : 207.6, 173.1， 170.8, 169,8x2, 157.0, 149.6， 138.8， 137.3, 136.7， 135.6, 129.5x2, 129.0x2, 128.8x2， 127,2x2, 126.9, 122.1, 120,4， 62.4, 61.2, 60.2， 59.9， 57.7, 52.3, 36.9, 34.5， 34.3, 26.4x3, 26.3x3. MS (ESI): m/z 703.6 (M+l)+, 725.6 (M+Na)+. HRMS (ESI): Calcd. for C38H50N6O7Na (M+Na)+ 725.3639, found 725.3615.
实施例9 l-[4-(2-吡咬基)苯基]-5(S)-2,5-双([N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨 基]氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷VIH
水浴下，在一个溶有l-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(5)-2,5-二([N-(甲氧羰 基)-L-叔亮氨酸基]氨基卜4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷(24.57g, 35mmo1)的乙
醚溶液中加入三叔丁氧基氬化锂铝(20.83g, 87.5mmol), 0 。C搅拌4小时后 加入水(2mL)。浓缩除去乙醚，残余物用二氯曱烷稀释，饱和食盐水洗涤。 浓缩有机相得一黄色固体，该粗产物依次用异丙醚/乙醇和乙醇/水重结晶， 得白色固体阿扎那韦VH1 (39 g，收率61.9%，纯度99.8%)。 mp: 198-200°C, [ot ]D20= -44.3。(c = 0.9, EtOH ). & NMR (300蘭z， CD3OD): 8.5 (d， 1H, J = 0.8 Hz )， 7.89-7.79 (m, 4H)， 7.50 (d， 1H， J = 8.0 Hz), 7,35-7.32 (m， 1H), 7.23-7.17 (m， 4H )， 7.13-7.11 (m, 1H)， 4.14(t, 1H, J=7.6Hz)， 3.99 (s, 2H)， 3.85 (s， 1H)， 3.76 (d, 1H， J=9.2 Hz), 3.68 (s， 1H), 3.63 (s, 3H)， 3.59 (s， 3H), 2.96-2.83 (m, 3H)， 2.69 (d， 1H， J=11.2Hz)， 0.82 (s, 9H), 0.71 (s， 9H). MS(EI): m/z 704(M)+。
实施例10 l-[4-(2-吡咬基)苯基]-5(S)-2,5-双([N-(甲氧羰基)-L^k亮氨 酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷VII
在一个溶有(S)-l-((S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷基-2-氨基)-3，3-二曱基 -1-羰基丁烷-2-氨基甲酸曱酯(5.52 g, 15 mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(20 mL)溶液中加入碘化钾(3.39 g, 22.6 mmol),室温搅拌15分钟，加入溶有 N-l-[N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼(6.66 g, 18 mmol)的N,N-二曱基曱酰胺(15 mL)溶液。室温搅拌15分钟后加入碳酸氳 钠(2.66g，31.6mmo1)，室温反应12小时。将上述反应体系用二氯曱烷(200 mL)稀释后，依次用饱和疏酸氢钾、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。 浓缩得粗产物，经乙醇和水纯化处理，得一黄色固体Vn(7.47g,产率71%)。
实施例11 l-[4-(2-吡p定基)苯基]-5(S)-2,5-双([N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨 酸基]氨基卜4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷VIIl
冰浴下，在一个溶有1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(5>2,5-二{|^-(曱氧羰 基)-L-叔亮氨酸基]氨基卜4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷(6.48 g, 9.23 mmol)的 干燥四氢呋喃(60 mL)溶液中加入三叔丁氧基氢化锂铝(2.63 g, 11.08 mmol)， (TC搅拌4小时后加入水(2 mL)。浓缩除去溶剂，残余物用二氯 曱烷稀释，饱和食盐水洗涤。浓缩有机相得一黄色固体，该粗产物依次用 异丙醚/乙醇和乙醇/水重结晶，得白色固体阿扎那韦VHl(3.28g,收率50.5%, 纯度99.4%)。
实施例12 l-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2,5-双([N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨 酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己垸VII
在一个溶有(S)-l-((S)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷基-2-氨基)-3,3-二甲基 -1誦羰基丁烷-2-氨基曱酸曱酯(5.52§， 15 mmol)的丙酮(20 mL)溶液中加入 碘化钠(2.25 g， 15 mmol)，室温搅拌15分钟，加入溶有N-l-[N-(曱氧羰 基)-L-叔亮氨基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-千基]肼(1.85 g， 5 mmol)的丙酮(15 mL) 溶液。室温搅拌15分钟后加入碳酸氢钠(0.84 g， 10 mmol)，室温反应12 小时。将上述反应体系旋干，残余物用二氯甲烷(20 mL)稀释后，依次用 饱和硫酸氢钾、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗产物，经柱 层析分离(石油醚:乙酸乙酯=2:1)，得一白色固体VII(1.79g，产率51%)。
实施例13 l-W-(2-吡啶基)苯基]-5(S)J,5-双([N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨 酸基]氨基卜4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷VHI
冰浴下，在一个溶有l-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(5)-2,5-二([N-(曱氧羰 基)丄-叔亮氨酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷(3.51 g, 5 mmol)的干 燥曱苯(30 mL)溶液中加入仲丁醇铝(2.6 mL， 10 mmol)， 0 。C搅拌8小时后
加入水(2mL)。浓缩除去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)，得白色固体阿扎那韦Vlll(2.96g，收率84%)。
实施例14 l-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2,5-双([N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨 酸基]氨基〉4(S)-羟基-6-苯基J-氮杂己烷vin
干燥、氮气保护下，向BH3'Me2S的四氬呋喃(6mL，6mmo1, 1MinTHF) 溶液中加入(R)- ot ， oc -二苯基-2-吡咯烷曱醇(76mg, 0. 3mmo1)的四氬呋喃 (5mL)溶液(制备参照Lyndon C Xavier, Julie J. Mohan, David J. Mathre等，
2006， 74, 50)，反应在45。C搅拌16小时。将溶有 l-[4-(2-p比啶基)苯基]-5(5)-2，5-二([N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基卜4-羰 基-6-苯基-2-氮杂己烷(3.51 g, 5mmo1)的干燥四氢呋喃(15mL)溶液緩慢加 入上述体系中，滴加完毕继续搅拌15分钟。冷却至室温，小心滴加曱醇(2mL) 淬灭反应。浓缩除去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=1 : 1)，得白色固体阿扎那韦VHl(2.68g，收率76%)。
权利要求
1、一种HIV-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦的合成方法，其特征是，该方法包括式V化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼与式VI化合物(S)-1-((S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯经亲核取代反应生成式VII化合物，1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷；式VII化合物通过还原反应生成式VIII化合物阿扎那韦，即1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4(S)-羟基-6-苯基-2-氮杂己烷；反应式如下
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述的亲核取代反 应以无机碱或有机碱为去酸剂，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氬 钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡，所述的有机碱为醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟 基吡啶、哌啶、N-曱基哌啶、吗啉或N-曱基吗啉。
3、 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是，在亲核取代反 应中，所述式V化合物与式VI化合物的摩尔比为0.25:1 4:1;所述的亲 核取代反应溶剂为N，N-二曱基曱酰胺、二曱亚^风、乙醚、四氬呋喃、二氧 六环、六曱基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-曱基吡咯啉酮、曱苯、二氯曱烷或 二氯乙烷；反应温度为0 80°C ，反应时间为2~24小时。
4、 根据权利要求3所述的合成方法，其特征是，在亲核取代反应中， 加入碘化物来促进反应，所述碘化物为碘化钠或碘化钾。
5、 根据权利要求l所述的合成方法，其特征是，所述的还原反应的还 原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氬化钾、硼氢化锌、三A又丁氧基氢化锂铝、 三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、仲丁醇铝或异丙醇铝，或者硼烷和 手性噁唑硼烷催化剂组合的还原体系。
6、 根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征是，所述的还原反 应溶剂为二氯曱烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、曱苯、乙腈或乙醚， 还原反应温度为-78 6(TC ，反应时间为2~24小时。
7、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述的式V化合物 N-l-[N-(曱氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-节基]肼按如下方法 得到在曱醇、乙醇或异丙醇溶剂中，在氢气或曱酸胺和催化剂Pd(OH)2/C、 Pd/C或Raney Ni存在下，或者无机还原剂硼氬化钠、硼氢化钾、三乙酰 氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，N-曱氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼 盐酸盐与4-(2-吡咬基)-苯曱醛经还原氨化生成N-l-[N-(曱氧羰基)-L-叔亮 氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-千基]肼。
8、 根据权利要求7所述的合成方法，其特征是，所述的N-曱氧羰基 -L-叔亮氨羰基水合肼盐酸盐按如下方法得到单叔丁氧羰基水合肼与曱氧 羰基叔亮氨酸缩合后脱除保护基生成N-曱氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼盐 酸盐。
9、 根据权利要求8所述的合成方法，其特征是，在缩合反应中，反 应溶剂选用N，N-二曱基曱酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氧六环、六曱基 磷酰胺、丙酮、乙腈、N-曱基吡咯啉酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙 酸乙酯，采用缩合剂EDCI、 HOBt、 HOAt、 DCC、 HBTU或HATU,在 有机碱三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶或N-曱基吗啉存在下，在0~ 60。C温度范围内反应2-24小时；而后缩合产物在盐酸存在下脱除保护基， 生成N-曱氧羰基-L-叔亮氨羰基水合肼盐酸盐。
10、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述的式VI化合物 (5)-1-((5>4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3， 3-二曱基-l-羰基丁烷 -2-基-氨基曱酸甲酯按如下方法得到(5>4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-氨基曱酸叔丁酯脱除保护后与曱氧羰基叔亮氨酸缩合生成式VI化合物。
11、 根据权利要求IO所述的合成方法，其特征是，所述的CS)-4-氯-3-羰基-l-苯基丁烷-2-氨基曱酸叔丁酯脱除保护，采用无机酸盐酸或有机酸 三氟乙酸为保护基脱除剂；所述的缩合，反应溶剂为N，N-二曱基甲酰胺、 二曱亚石风、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙腈、二氯曱烷或二氯乙烷，采 用缩合剂EDCI、 HOBt、 HOAt、 DCC、 HBTU、 HATU或通过氯曱酸异丁 酯生成混合酸酐法或活化酯法，在有机碱三乙胺、二异丙基乙基胺或N- 曱基吗啉存在下，在-40 80。C温度范围内反应2-24小时，生成式VI化 合物。
全文摘要
本发明涉及一种HIV-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦的新的合成方法，该方法采用汇聚型合成策略，在整个合成早期阶段引进结构单元甲氧羰基叔亮氨酰基作为N原子保护基，以氨基酮的非对映选择性还原作为新工艺的关键和最后反应步骤。该方法包括式V化合物N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼与式VI化合物(S)-1-((S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基-氨基甲酸甲酯经亲核取代反应生成式VII化合物，1-[4-(2-吡啶基)苯基]-5(S)-2，5-双{[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]氨基}-4-羰基-6-苯基-2-氮杂己烷；式VII化合物通过还原反应生成阿扎那韦。本发明阐述的工艺路线步骤少，且反应条件易控制，操作简便，原料价廉易得，收率高，成本低，适合于大规模生产。
文档编号C07D213/00GK101391978SQ200710046128
公开日2009年3月25日 申请日期2007年9月19日 优先权日2007年9月19日
发明者宋艳丽, 兴 樊, 龙亚秋 申请人:中国科学院上海药物研究所