专利名称:抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱的合成的制作方法
抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱 及其衍生物苯胺基甲酸鹿毒扁豆鼢碱的合成技术领域天然药物由于来源的有限性,常导致其价格偏髙和以其作为母体化合物进行药物换代改 造的工作受到限制,因而如何经济有效地合成来源受限的天然药物一直是药物化学研究的重 要领域之一。具有四氢吡咯并吲哚骨架的吲哚生物碱大多数具有重要的生理活性,其中一些 化合物已被成功地应用于临床治疗,如何经济有效地合成这类生物碱及其类似物,对于开发 它们潜在的药用价值,尤其是已上市药物和即将上市药物的原料來源问题具有重要的实用意 义。本发明涉及具有四氢吡咯并吲哚骨架的抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱(phy幼stigmi加)及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆粉碱(phenserine)的合成新方法。
技术背景老年痴呆疾病(Alzheimerdisease, AD)是老年人常见的神经系统退行性疾病,是继癌症, 高血压,糖尿病之后导致老年人死亡的第四大疾病。近年的研究表明,老年痴呆疾病的生成 和发展是由于细胞的非正常代谢所引起的。除在患者的脑部病灶部位伴随着进行性的炎症外, 在病理解剖学上老年痴呆疾病被鉴定为患者脑部存在明显的P—淀粉样蛋白(AP)聚集形成的 陈旧斑点(senile plague)和由损害的神经纤维的无序缠错而形成的神经铰链(neurofibrillary tangle),其中p—淀粉样蛋白的聚集被认为是AD发病机制的核心。随着这种p—淀粉样蛋白的 积累,大脑正常思维活动逐渐被破坏,并啮食不可再生的脑细胞神经元,随着神经元的损失, 大脑失去了指挥身体基本行为的能力,导致老年痴呆症的发生(Selkoe,D. J.1997,2", 630; RobersoA M.; Harrell, L-丑r加'w及饥及ev. 1997, 25, 50)。老年痴呆疾病的一个重要指针是患者脑部用于传递信息的化学物质乙酰胆碱酯 (acetylcholine)的含量明显低于正常人。近年的研究表明,在增强胆碱能传递,治疗和减轻 老年痴呆疾病的某些症状的不同治疗方法中,抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 是最成功的方法。目前用于临床的由芙国食品和药品管理局(FDA)批准的四种治疗老年痴 呆的药物(Cognex, Aricept , Exelon , Reminyl )都是通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性,从而 降低乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱酯的水解,以恢复脑部乙酰胆碱酯的含量(Yu,Q.;Holloway,H. W.; Flippen-Andersoi^ J. L.; Hoffinan^ B.; Brossi, A.; Greig, N. H. / A/erf. CAew. 2001, ", 4062)。 因此开发并经济有效地合成作用于AChE的抗老年痴呆药物成为十分引人瞩目的研究领域之毒扁豆碱(physostigmi加)是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱,于1864年首次 MJVijwwrigmav幼e朋幼;n的种子中分离得到,具有显著的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)抑制活性,毒扁豆碱易穿过血脑屏障,在中枢系统发挥拟胆碱作用,是第一个应用于 临床的抗胆碱酯酶药物(Greig, N. H.; Pei, X.-F.; Soncrant, T, T.; Ingram, D. K.; Brossi, A. Aferf. 及战及ev. 199S,",3)。毒扁豆碱在临床上曾经用于治疗青光眼、重症肌无力和解除有机磷酸3 盐中毒(Axelsson, U.爿cta Opfe/w/附o/. 1969, 47,1057; Walker, M. B.尸roc.及.Soc. A/eof. 1934, 1200; Deshpande, S. S.; Vi咖,G. B.; Kauffinan, F. C.; Rickett, D. L.; Albuquerque, E. X. Fmw/owi. j邵/. Tbjrico/. 1986, <J, 566)。近年的研究表明,毒扁豆碱对治疗老年痴呆疾病有较好的疗.效, U服或静脉注射有利于显著提髙老年痴呆症患者的记忆力,临床上已作为抗老年痴呆药物使 用(Mohs, R. C.; Davis, B. M.; Johns, C. A.; Mathe', A. A.; Greenmald, B. S.; Horvath, T. B,; Davis, K. L.爿加.尸炒cAto/y 1985, "2,28; Sano, N.; Bell, K.; Marder, K.; Stricks, L,; Sten^ Y.; Mayeux, R. C/i汰Afe ro_pfe 7w。co,. 1993, M, 61; Brossi, A.; Pei, X.-F.; Greig, N. H. ^w汰 / Cte附. 1996,邦,171; Grei&N. H. et al. >/ Aferf. Oj抓.2005,站,986)。然而,在临床研究中发现,毒扁 豆碱作用时间短,生物利用度低,治疗窗窄(Al-Jaferi, A.; Kamal, M. A.; Greig, N. H.; Alhomi机 A. S.; Peny, E. R历oc/je肌^cp/ijw.及饥Comm柳.1W8, 2站,180),极大地限制了毒扁豆碱在 临床中的使用。苯胺基甲酸酯毒扁豆酧碱(phenserine)作为毒扁豆碱的人工合成衍生物,能 高选择性地、长效地抑制脑部的乙酰胆碱酯酶活性和降低P—淀粉样蛋白的浓度,抑制大脑P 一淀粉斑点(P_amyloid plaque)的形成,较毒扁豆碱具有更为优良的生物利用度和药代动 力学特性,副作用更小,能有效地减慢老年痴呆疾病的发展,目前已进入III期临床实验(Yu., Q.; Greifc N. H.; Holloway, H. W.; Brossi. A. Afed C/ie/w. 1998, 4/, 2371; Q.-S.; Holloway, H. W.; Flippen-AndersoA丄L.; Hoffinan, B.; Brossi, A.; Greig, N. H.A&d CAe饥2001,", 4062; Huang, A.; Janas, A. M. et al.丄(/"e Sciences 2005, 76, 1073 )。由于毒扁豆碱(physostigmine)和苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine)对老年痴呆 疾病具有良好的疗效,因此继Mian和Pikl在1935年首次合成了毒扁豆碱后Uulian,P. L.;Pikl, J.』Cte加.Soc. 1935, J7, 539),近年来有大量的有机化学家和药物学家在研究毒扁豆械及 其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱的合成方法(Kawahara^ M.; Nishida人;Nakagawa^ M.; Org. Ze汰2,, 二 675; Morales-Rios, M. S.; Santos-S咖hez^ N. F; Joseph-Nathan, P. /淑/W. 002, <W, "6; Santos, P. F.; Srinivasan, N.; Almeida^ P. S.; Lobo, A. M.; Prabhakar, S. refro/jeo^ow 2005, W, 9147; Trost, B. M; Zhang, Y. >/ 爿加.Cte怖.Soc. 2006, "S, 4590; Mukai, C,; Yoshid^ T.; Sorimachi, M.; Odani, A. Org.丄饥2006, S, 83)。最常用的合成战略是通过合成2— 位氧吲哚中间体l或其结构类似物后,经环合反应得到关键中间体2 (esermethole),再通过中 间体2经一系列反应完成目标化合物的合成(Lee, T. B. K.; Wong, G. S. K. Og. CAe加.1991, 56, 872; Mateuura, T.; Overman, L. E.; Poon, D. J, 爿加.CAe附.Soc. 1998, 6500; H咖g, A.; Kodanko, J. J.; Overman, L. E. /爿w. C/i柳.Soc. 2004, "6, 14043),其中关键中间体2—位氧吲 哚l的合成受专利保护(Lee, T. B. K.; Wong, G S. K. US 5521320; Lee, T. B. K.; Wong, G S. K.O ^^N MeR = Me,毒扁豆碱(physostigmine)R = Ph,苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine)毒扁豆碱及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱的结构 W0 9427%3)。MeR = Me,毒扁豆碱(physo鍵igmine)R = Ph,苯胺基甲酸gg毒扁豆酚碱(phenserine〉合成毒扁豆碱(physostigmine〉和苯胺基甲酸酷毒扁豆酚碱(phenserine)的常用战略本发明专利以L—色氨酸3为原料,先制备手性噁唑酮中间体5,通过重氮环丙化一开环一 环和三步一锅的瀑布式反应,制备手性中间体6,再通过6步反应制备毒扁豆碱(physostigmine) 及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine)。该方法的关键反应是通过环丙化一开环 一环和三步一锅的瀑布式反应,制备手性的3—取代四氢吡咯并喷哚中间体6,再以中间体6 为原料,经还原和去羟亚甲基两步反应制备关键中间^8去氧毒扁豆酚碱(desoxyeseroKne) (图一)。该方法具有关键反应收率高,操作简单,反应歩骤短等优点。如图一所示,本发明以L一色氮酸3为原料,经吲哚氮甲基保护(中间体4)、还原和环和 三歩反应得到噁唑酮中间体5后,按文献方法(Qin,Y.etal.Ow,"ff. 2006, & 2187〉,通过分 子间不对称环丙化一开环一环和三步一锅的瀑布式反应,与重氮乙酸酯反应制备得到光学缚 的3—攻代四氢吡咯并吲哚骨架6。在不破坏手性骨架的前提下,将中间体6由LiAlH4还原后得 到二醇中间体7,该中间体用Raney—Ni同时脱去两个羟亚甲基得到中间体8去氧毒扁豆酚碱 (desoxyeseroUne),再参照文献方法(Node, M.; Itoh, A.; M幼aki, Y.; Fuji, K. He/m)Qc/M 1991, J2, 1705),通过亲电溴代反应在喷哚的5—位引入溴原子得到中间体9,通过甲醚化得到中间 体25—甲氧基一毒扁豆鼢碱(eseraiethole),中间体25—甲氧基一毒扁豆酚碱(esermethole) 参照文献方法(Yu^Q,S.;Brossi,A.他fewov/Ml988,27"45),通过脱甲基,羰酰胺化两步 反应完成抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱(physostigmine)及其衍生物苯胺基甲酸酯毒 扁豆酚碱(phenserine)的合成。附衝说明图一是本发明所采用的毒扁豆碱(physostigraine)和苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine) 合成路线具体实施方式
(图一所示各化合物) 实施实例l化合物S的制备发吸内容 NH2 1.LiAIH4/THF2. CO(OCCI3)2 KOH, toluene将金属Na(3.5 g,0.15咖l)加入150mL液氨中,于一601C下搅拌至金属Na完全消失后, 加入L-色氨酸3(20.4 g, 0.1 mol),于一60"下搅拌15分钟后,缓缓滴加Me1(14.2 g, 0.1 mol), 于一60'C下搅拌2h后,将反应液自然升温至室温。加入100mL水溶解反应液,用冰醋酸调 pH至5,有大量白色固体析出,将固体过滤,得到化合物4的粗品20.1 g。将粗品溶于150 mL 干燥THF中,于冰水浴条件下缓慢分批加入LiAlH* (5.2 g, 0.14 mol),加入完毕后,反应液 在室温下搅拌0.511。加入饱和Na2S04溶液,直到白色沉淀不再增加。过滤除去沉淀,用100 mL乙酸乙酯洗涤滤饼,合并滤液,分出有机层,用乙酸乙酯萃取水相(3X100 mL),合并 有机相,无水Na2S04干燥,过滤,减压蒸除溶剂。将所得残余物溶于CH2Cl2中,加入10% KOH溶液50mL,于室温下搅拌,将固体光气(26.5 g, 0.09 mol)溶于150 mLCH2Cl2溶液中 后,缓缓滴加入反应液中,于室温下搅拌2h后,用HCl调pH至中性,CH2Cl2萃取水相(3 X100mL),合并有机相,无水Na2S04干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得化合物5的粗品,将 粗品用乙酸乙酯重结晶,得白色固体S(13.8 g,三步产率60%<formula>formula see original document page 6</formula>实施实例2化合物6的制备化合物6a和6b参照文献方法以化合物5为原料,通过分子间不对称环丙化一开环一环 和三步一锅的瀑布式反应,与重氮乙酸酯反应制备<formula>formula see original document page 6</formula>4.41 (t, 8.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, /= 8.8, 3,2 Hz, 1H), 3.73—3.79 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2,70 (d, / =1.2私2H), 2.55 (dd, /= 12.0, 5.2 Hz, 1H), 2.03 (dd,J- 12.0, 11.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H) ppm.实施实例3化合物7的制备6a: R = Et 7 6b: R = tBu 7将LiAlH4 (2.5g,64mmo1)加入50 mL干燥的乙二醇二甲醚溶液中,回流5分钟后,将化 合物6a (5.0g,16mmo1)或6b (5.7g, 16mmo1)溶于IOOmL乙二醇二甲醚溶液中,缓缓滴加 入反应液中,滴加完毕后,回流10分钟。待反应液冷却至室温后,加入饱和Na2S04溶液,直 到白色沉淀不再增加。过滤除去沉淀,用200mL乙酸乙酯洗涤滤饼,合并滤液,分出有机层, 用乙酸乙酯萃取水相(3X100mL),合并有机相,无水Na2S04干燥,过滤,减压蒸賒溶剂, 粗品经硅胶柱分离纯化(CH2C12: MeOH = 9:l),得白色固体7 (3.4 g,产率80%)。 [a]20D = —78。 (c 1,0, CHC13); NMR(400 MHz, CDCb) 8 7.13 (td, /= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (山 /= 6.4 Hz, 1H), 6.75 (td, /= 7.6, 0.8 Hz 1H), 6.51 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.7—3.82 (m, 2H),,3.56-3.62 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75—2.81 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (br, 2H), 2.34 " /= U.2 Hz, 1H), 1.95—2.15 (m, 3H) ppm; 13CNMR(200 MHZ, CDC13) 8 152.9, 134.9, 128.1, 122.6, U8.5, 107.7,96.0, 62.1, 59.8, 59.8, 52.4, 41.4, 41.4, 38.5, 33.9 ppm.实施实例4化合物8的制备 -OH:f"T^OH Raney-Ni 、"N、 -1~Me tol咖6将18gRaney—Ni用纯净水洗6次,异丙醇洗2次后,加入50mL干燥甲苯中,回流分 水20分钟后,将化合物7 (3.0&11.411111101)溶于60mL干燥甲苯中,缓缓加入反应液中, 回流2h。过滤除去Raney—Ni,依次用丙酮,甲醇洗Raney—Ni,合并滤液,减压蒸除溶剂) 粗品经硅胶柱分离纯化(CH2C12: MeOH = 30:l),得白色固体8 (1.4g,产率60°/。)。 [a]MD= —73。 (c 1.0, CHC13); ^NMR(400 MHz, CDC13) 8 7.10 (td, /= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, ■/= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (t, /= 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, /= 8.0 1H), 4.18 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.76— 2.86 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 3H) ppm. 实施实例5化合物9的制备<formula>formula see original document page 8</formula>8去氧毒扁豆酚碱 (desoxyeseroline)参照文献方法(Node, M.; Itoh, A.; Masaki, Y.; Fuji, K. /fetowyc/ej 1991, 32, 1705 ),将化 合物8 (1.0 g, 4.9 mmol)溶于50mLDMF中,将NBS (870 mg, 4.9 mmol)溶于20mLDMF 后缓缓加入反应液中,于室温下搅拌0.5 h。将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取水相(3X 100mL),合并有机相,用水洗有机相(3X100mL),无水Na2S04干燥,过滤,减压蒸除溶 剂,粗品经硅胶柱分离纯化(CH2C12: MeOH = 30:l),得白色固体9(L1 g,产率80%)。 [a]MD 103。 (c 1.0, CHC13); 1H NMR(400 MHz, CDC13) 8 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.71 —2.76 (m, 1H), 2.60—2.66 (m: 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94—1,98 (m, 2H), 1.42 (s, 3H) ppm.实施实例6化合物2的制备 <formula>formula see original document page 8</formula>
将金属Na (230 mg, 7.2 mmol)加入干燥甲醇lOmL中,于室温下搅拌至金属Na完全消 失后,将化合物9 (1.0 g, 3.6 mmol)的DMF溶液30 mL加入新鲜制备的甲醇钠溶液中,加入 CM (34 mg, 0.2 mmol)后,于120t:搅拌2 h。将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取水相(3 X100mL),合并有机相,用水洗有机相(3X100 mL),无水Na2S04干燥,过滤,减压蒸除 溶剂,粗品经硅胶柱分离纯化(CH2C12: MeOH-30:l),得浅黄色固体2 (540 mg,产率75 % )。 [ct〗20D=—141。 (c 0.4, CeHe); 'H NMR(400 MHz, CDC13) 8 6.63 -6.66 (m, 2H), 6.35 (d /= 8.5 Hz, IH), 4.04 (s, IH), 3.74 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.70—2.73 (m, 1H), 2.62—2.69 (m, IH), 2.53 (s, 3H), 1.93—1.96 (m, 2H), 1.43 (s, 3H) ppm.实施实例7毒扁豆碱(physostigmine)和苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenseri加)的制备<formula>formula see original document page 8</formula>
参照文献方法制备physostigmine及其衍生物phenserine( Yu, Q.-S.; Brossi, A. //e接/"oqj/c/as l搏8, 27, 745)。将BBr3 (107 mg, 0.43 mmol)缓慢滴加入5 mL化合物2 (100 mg, 0.43mmo1) 的CH2Cl2溶液中,于室温下搅拌3h后,减压蒸去溶剂,残余物加入5 mL干燥甲醇溶解残 余物后,于0r下搅拌10分钟,减压蒸去溶剂,将残余物用4mL水溶解后,加入5mL饱和 NaHC03溶液后,用乙醚萃取水相(10X10mL),合并有机相,无水Na2S04干燥,过滤,减 压蒸除溶剂,得到化合物10的粗品。将化合物10的粗品(84 mg, 0.39mmol)溶于5 mLTHF 中,加入NaH( 1.4 0.04 mmol),于室温下搅拌10分钟后,加入MeNCO(27 mg, 0.47 mmol, 制备lla)或PhNCO (56mg,0.47mmo1,制备llb),室温下搅拌4h后,减压浓缩反应液, 加入10mL乙酸乙酯和10mL饱和NaHCO3溶液后,分出有机相,水相用乙酸乙酯萃取(3 X10mL),合并有机相,无水Na2S04干燥,过滤,减压蒸除溶剂,粗品经硅胶柱分离纯化 (CH2C12: MeOH = 20:l),得粉色固体lla (36 mg,两步产率30%)或lib (94 mg,两步 产率65%)。Ua: mp 103—104t:; [a]加o- —116° (c 0.4, C6He);NMR(400固z, CDC13) 8 6.66—6.83 (m, 3H), 6.35 (d, /= 8.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70—2.73 (m, 1H), 2.62— 2.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.93 — 1.97 (m, 2H), 1.43 (s, 3H) ppm.lib: mp 151 — 152C; [a]20D= -73。 (c 1.0, CeHe); 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.44(4 J = 7.8 Hz, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.09 (t^ ■/= 7.4 Hz, 1H,), 6.87 (dd, /= 8.4, 2.4 Hz, 2H), 6.82 (<!, / = 2.4 Hz, 1H,), 6.36 (d, /= 8.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.71—2.74 (m, 1H), 2.63—2.68 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.94一 1.98 (m, 2H), 1,44 (s, 3H) ppm.
权利要求
1. —种合成毒扁豆碱(physostigmine)及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine) 的方法,其特征在于,由以下步骤组成A. 以L一色氨酸为原料,首先经吲哚氮甲基保护、还原和环和三步反应制备手性噁唑酮中间 体,再通过分子间不对称环丙化一开环一环和三歩一锅的瀑布式反应,与重氮乙酸酯反应 制备得到光学纯的3—取代四氣吡咯并喷哚骨架B. 由四氨化铝锂还原3—取代四氢吡咯并吲哚骨架中间体后得到二醇取代的中间体C. 经雷尼镍(Raney—Ni)同时脱去二醉取代中间体的两个羟亚甲基后得到中间体去氧毒辯 豆粉碱(desoxy欲roline);D. 中间体去氧毒扁豆酚碱(desoxyeseroline)经亲电溴代反应、甲醚化、脱甲基和羰酰胺化 四歩反应完成毒扁豆碱(physostigmi加)和苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine)的合 成。
2. 根据权利要求1所述的合成光学纯的3—取代四氢吡咯并吲哚骨架的方法,其特征在于, 由以下歩骤组成以L一色氨酸为原料,首先经吲哚氮甲基保护、还原和环和三歩反应制 备手性噁唑酮中间体,再通过分子间不对称环丙化一开环一环和三步一锅的瀑布式反应, 与重氮乙酸酷反应制备得到光学纯的3—取代四氢吡咯并吲哚骨架。
3. 根据权利要求1所述的合成去氧毒扁豆酚碱(desoxyeseroline)的方法,其特征在于,由 以下歩骤组成以光学纯的3—取代四氢吡咯并喷哚骨架为原料,经四氬化铝锂还原和雷 尼镍(Raney—Ni)脱去羟亚甲基两步反应得到去氧毒扁豆酚喊(desoxyeseroli加)。
全文摘要
本发明属药物合成领域,涉及抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱(physostigmine)及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine)的合成新方法。本发明以L—色氨酸3为原料,首先制备手性噁唑酮中间体5,再通过分子间不对称环丙化—开环—环和三步一锅的瀑布式反应,与重氮乙酸酯反应制备得到光学纯的3-取代四氢吡咯并吲哚骨架6,该骨架由四氢化铝锂还原后得到二醇取代的中间体7,中间体7经雷尼镍(Raney-Ni)脱去羟亚甲基后得到中间体8去氧毒扁豆酚碱(desoxyeseroline),中间体8经亲电溴代反应、甲醚化、脱甲基和羰酰胺化四步反应高收率地完成抗老年痴呆疾病的天然药物毒扁豆碱(physostigmine)及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine)的合成。该方法具有关键反应收率高,操作简单,反应步骤短等优点,对于解决已上市药物毒扁豆碱(physostigmine)及其衍生物苯胺基甲酸酯毒扁豆酚碱(phenserine)的原料来源问题具有重要的实用意义。
文档编号C07D487/04GK101121717SQ20071004911
公开日2008年2月13日 申请日期2007年5月17日 优先权日2007年5月17日
发明者彬 何, 颢 宋, 王浩蔚, 勇 秦 申请人:四川大学