5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂的制作方法

专利名称：5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物及其制备方法，具体说是一种具有良 好的抗肿瘤和抗菌活性的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸(DMXAA)的制 备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂。
背景技术：
DMXAA是一种肿瘤血管抑制剂，应用于癌症的治疗，目前它已 开始应用于ni期临床。Rewcastle等(Rewcastle et al. ; J. Med. Chem. 1991， 34， 217)报道的关于薩AA的合成方法(工艺路线1),是以2， 3-二甲基苯胺(1)为起始原料，通过羟胺和水合三氯乙醛縮合得到 异亚硝基乙酰替苯胺(2)，接着通过酸催化成环得到靛红(3)，接 着氧化开环得到2-氨基-3， 4-二甲基苯甲酸(4)，这三步反应总收 率为37%。这种方法需要用到有毒的试剂羟胺和水合三氯乙醛，而且 这是个多相反应，需要仔细控制反应时间和温度。氨基酸(4)然后 在仔细控制的条件下重氮化后得碘化物(5)，再与2-羟基苯乙酸縮 合得到2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3， 4-二甲基苯甲酸(6)，再成环 得到DMXAA， 6步过程总收率约为12%。 工艺路线1
(
a) CI3CCH(OH)2/NH2OH (b) H2S04 (c)H202/KOH (d) HN02/KI (d) 2-羟基苯乙酸/Cu/TDA-1
Atwdl等[Atwdl et al.;Eur丄Med.Chem.， 2002，37,825]随后报道了一个 可供选择的关键中间体(4)的合成路线(工艺路线2)，经由3， 4-二甲基苯甲酸直接硝化、浓縮得到含硝基异构体的混合物(9a-9c) 比例为l: 8: 2，通过醋酸重结晶除去9a，余下的混合物中9b和9c 的比例为3.4: 1。混合物催化氢化，然后转化成钠盐溶液，用醋酸中 和得纯4结晶(纯度96%，总收率42%)。上述参考文献中，稍后 的关于DMXAA改进的合成方法也被报道。新方法与工艺路线1的 方法(32%)相比对4的收率有较大的改进，但分步重结晶限制了它 的工业化生产。
工艺路线2
Scheme 2 N02
Me
10b & 10c = 70%
(i) f.HN03; (ii) H2/Pd/C.
Rewcastle等[Rewcastle et al., Tet. Lett.， 2005, 46， 8719]报道了一
种经原始合成改进的第一步反应(从1到异亚硝基乙酰替苯胺2)，经 2, 2-二乙酰氧基乙酰氯酰化，直接处理得双乙酸盐粗品(la)，经 羟胺得到2(工艺路线2)。相比最开始的合成中[Rewcastle et al.; J. Med. Chem. 1991，34,217]的非均相反应54%的收率，在此均相反应中，收 率达到83°/。。工艺路线3
<formula>complex formula see original document page 10</formula>
以上方法存在工艺复杂、收率低、工业化难以控制和污染严重的 缺点。

发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种5，6-二甲基 咕吨酮-4-乙酸(DMXAA)的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物 制剂。
本发明的技术方案是这样实现的它由以下通式(I )表示<formula>complex formula see original document page 10</formula>
其中R，表示为在l、 2、 3、 7、 8有效位置上的最多可达两个的取 代基，如低链烷基，卤素，CF3， CN， N02, NH2， CH2COOH, OR2， OH， NHS02R2， SR2， CH2CONHR2或NHR2;其中R2为低链烷基，或含OH， NH2， OCH3的低链垸基。任何两个有效邻位上的两个R 基团也可以表示为-CH-CH-CHK:H-基团，用来形成一个附加的苯并 环或它的盐。
所述的衍生物具体为2，5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构 式如下
本发明的制备方法如下(工艺路线4):<formula>complex formula see original document page 11</formula>或<formula>complex formula see original document page 11</formula>
所述的衍生物具体为5,6,7-三甲基咕吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构 式如下
<formula>complex formula see original document page 11</formula>或<formula>complex formula see original document page 11</formula>
所述的衍生物具体为5,6,8-三甲基咕吨酮-4-乙酸或钠盐，其结构 式如下
<formula>complex formula see original document page 11</formula>或<formula>complex formula see original document page 11</formula>
本发明的制备方法如下(工艺线路4)
其中
X代表H，或者在5-8位这些位置最多达到四个的如下的任意取 代基团(如结构式V) : R,OR,卤素，N02， NR2， SR, S02R， CF3, CN， C02R, CONHR或COR,其中R单独代表一种0.6脂肪族基团、C3.6 饱和环状取代基团、OH、 OMe,、 NH2、或NMe2， 112代表低链烷基， 或含OH， NH2， OCH3的低链烷基。
Y代表卤素如C1， Br或I。
Yj代表卤素如Cl， Br或I。
Z代表H，或以下任意组合中的可在以上l-3位(如结构式V) 取代的3个或3个以下取代基:R， OR^卤氣N02, NR2, SR, S02R， CF3， CN, C02R， CONHR,或COR,其中R单独代表一种d-6脂肪族基团 或一种<:3_6饱和环状取代基团，OH、 OMe，、 NH2、或NMe2, 112代 表低链垸基，或含OH， NH2， OCH3的低链烷基。
X具体代表5,6-diMe、 5，6-diOMe、 5-Cl、 6國Me、 5-Cl、或6画OMe; Y具体代表Br; Yi具体代表I; Z具体代表H、 2-Me、 2-OMe、或 2-Cl。
X优选为5，6- diMe; Y优选为Br; Y,优选为I ; Z优选为H。
第一步由含有取代基的羧酸和含有取代基的苯酚进行縮合反应， 第二步进行脱水环合反应，第三步进行酯化反应，第四步进行水解反 应，第五步进行取代反应。在I转化成II的反应中，所用的酚类原料
为2,3-二甲基苯酚或2，3,5-三甲基苯酚。在I转化成II的反应中，所 用的羧酸为3-溴-2-碘苯甲酸、3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸或2-碘-3，4，5-
三甲基苯甲酸。
在I转化成II的反应中，可取代的羧酸与可取代的苯酚的摩尔比 为l: 1.8。优选l: 1.07。反应的催化剂为CuCl和三[2-(2-甲氧基乙 氧基)乙基]胺。
在II转化成in的反应中，脱水环合试剂为硫酸、甲磺酸、多磷酸 或多磷酸酯。
在III转化成iv的反应中，催化剂为含钯的试剂和络合物，络合物
为1，3-二-(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑。
本发明的制备方法也同样适用于如下通式的制备
其中R，表示为在1-8的任何有效的位置上的以下任意基团中的最 多可达两个的取代基，如低链垸基、卤素、CF3、 CN、 N02、 NH2、 CH2COOH、 OR、 OH、 NHS02R、 SR、 CH2CONHR、 NHR、 OCH3 或苯环中-N-基团取代一个或两个-CH^基团，R表示垸基。任何两个 有效邻位上的两个R'基团也可以表示为-CH《H-CHNCH-基团，用来
形成一个附加的苯并环；或它的盐。该制备方法也同样适用于5，6-二 甲基咕吨酮-4-乙酸的合成。
本发明是具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂，它包括有效治疗 剂量的通式(I )的化合物或/和及其药学上可接受的盐。<formula>complex formula see original document page 14</formula>
所述的药物制剂的成分中至少包含了一种通式(I )的化合物或 /和及其药学上可接受的盐和一种或多种药物可接受的载体或稀释 剂。通式(I )的化合物及其药学上可接受的盐可与赋形剂混合，做 成可吸收的剂型，如口颊片、片剂、胶囊剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂 或膜剂。
中间体III的制备用已知的工艺路线1 (Rewcastle et al.; J. Med. Chem. 1991,34,217)的方法。带适当取代基团的二卤苯甲酸与带适 当取代基团的苯酚縮合，得到带对应取代基团的2-苯氧基苯甲酸(II)， 它经脱水得卩占吨酮，总收率约为80%。通过用一个乙酸基交换卤素， 两种方法可用， 一种包括丙二酸二乙酯与芳基卤的结合。(Ozdemiret al., Tetradedron Letters, 2004, 45, 5823-5825)<formula>complex formula see original document page 14</formula>
一种可供选择的方法包括芳基卤和烯丙基醋酸盐之间的交联结
合，烯丙基碳酸盐或烯丙基卤化物有被报道(Gomes et al.， J. Org. Chem., 2003, 68, 1142-1145)，得到芳基烯丙基的骨架。<formula>complex formula see original document page 15</formula>FG代表活性基团
得到的咕吨酮-4-乙酸酯和4-烯丙基咕吨酮通过水解或氧化转变 成咕吨酮-4-乙酸。
以上本发明制备化合物的过程，以及以各自起始原料制备的例 子，在以下的实施例中描述。
我们发现属于通式(I )范畴的卩占吨酮-4-乙酸新的衍生物比 DMXAA的抗菌和抗肿瘤活性更强，可作为良好的的抗菌和抗肿瘤药 物。
通式(I )的阽吨酮-4-乙酸及其它的盐也可由本方法制备。 例如，得到通式(II)所示的取代的邻苯氧基苯甲酸
其中R,是H或是通式(I)中定义的R， R3被定义为R!， & 和R3中不超过一个是为H， X是卤原子。 脱水成环得到咕吨酮
钯催化的丙二酸二酯的芳基化伴随芳基丙二酸二酯脱羧得公式
(VI)表示的卩占吨酮-4-乙酸乙酯。
得到的产物用氢氧化钠水解得所需相应的式(I)化合物咕吨酮
-4-乙酸，如果需要，转变成它的碱和盐的形式。
通式(I )的吨酮-4-乙酸及其盐也可由相应的烯丙基咕吨酮经氧 化得到。
O
相应公式(I )的化合物卩占吨酮-4-乙酸如需要可转化为相应的盐, 表1可取代的5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的公式(I ) 序号 Rl 熔点(。C) 分子量
1 H 259-260 282.30
2 7-CH; 265-267 296.33
3 8-CH3 261-263 296.33
4 2-CH3 271-273 296.33
本发明提供一种完全不同于上述合成路线且大大改进了的咕吨 酮誦4-乙酸的合成方法，特别是DMXAA的合成，起始原料为带适当 取代基团的苯甲酸和苯酚。这个路线更短、收率更高，且不用使用毒 性试剂；它没有低温或放热反应，多数反应只用水为媒介，使得反应 更容易控制和使之较易放大而工业化生产。
具体实施例方式
下面通过具体实施例详述本发明，但本发明并不仅限于下述的实 施例。
实施例A从3-溴-2-碘苯甲酸开始制备5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸 (DMXAA)的方法(工艺路线5)
(a)2, 3-二甲基苯酚/Cu/TDA-1 (b)H2S04 (c) CH2(COOEt)2/Pd (d) NaOH 在上述合成路线中，3-溴-2-碘苯甲酸和2， 3-二甲基苯酚在10% 摩尔量的CuCl和10%摩尔量的三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺 (TDA-1)作用下得到苯氧基苯甲酸。苯氧基苯甲酸无需纯化，可用
多种试剂(如硫酸，甲磺酸，多磷酸，多磷酸酯)脱水成环得到二甲 基咕吨酮。经钯催化丙二酸二酯的芳基化得高收率的5， 6-二甲基咕
吨酮-4-乙酸乙酯，水解即得到DMXAA。
3-溴-2- (2， 3-二甲基苯酚)-苯甲酸(12)的制备
3- 溴-2-碘苯甲酸(11) (2.56g， 7.83mmol)溶于KOH溶液(KOH 536mg,9.6mmol; H20 5mL)。溶液100°C减压浓縮，得到的固体在 100°C真空下加热12h得到干燥的钾盐。金属Na(200 mg, 8.35 mmol) 溶于100mLMeOH，加入2， 3-二甲基苯酚(1.09 g， 8.35 mmol)，溶液 减压浓縮至干，在100。C真空下加热12h得到干燥的钠盐。将此钠盐 溶于15mL无水二甲基亚砜，加入三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺
(TDA-1， 1.0 mL)。混合物在无水条件下室温搅拌直到均匀。加入 CuCl(350mg)和11的钾盐粉末，混合物在85'C搅拌反应4h。冷却至 室温，用NaOH溶液冲洗(NaOH200mg，水100mL)，硅藻土过 滤，用1NHCl酸化至pH2-3。收集半固体的沉淀物，水洗，干燥， 得到粗品3-溴-2- (2， 3-二甲基苯酚)-苯甲酸(12) (2.36g, 7.35 mmol, 75%)，粗品不需进一步处理，可直接用于下一步反应。
4- 溴-5， 6-二甲基咕吨酮(13)的制备
粗品3-溴-2國(2， 3-二甲基苯酚)-苯甲酸(12) (2,36 g, 7.35 mmol) 加入搅拌中的硫酸溶液(浓硫酸55mL，水20mL)中。混合物90°C 反应30min，冷却至室温，用200mL冰水稀释，有固体析出，过滤， 水洗，干燥，用EtOAc/MeOH重结晶，得淡黄色固体4-溴-5， 6-二甲 基沾吨酮(13)(2.0g,卯％): Mp(EtOAc/MeOH) 230-231°C; ^-NMR
(CD3)2SO] 5 8.10 (dd， J = 7.9， 1.6 Hz， HI), 7.91 (d, J = 8.2 Hz， H8)， 7.77 (dd, J = 7,2， 1.5, H3)， 7.43 (dd， J = 7.6, 7.6 Hz, H2)， 7.26 (d， J = 8.0 Hz, H7)， 2.41 (s, 3H, -CH3), 2.38 (s， 3H， -CH3).; 13C-NMR S 171.6, 153.6: 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3， 124.5, 123.9， 120.2, 120.0， 119.7, 20.3, 12.4.
5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸乙酯(14)的制备
粉状固体4-溴-5， 6-二甲基咕吨酮(13) (2.2g， 7.25mmo1)， 1,3-二 -(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑(^1^(:1, 60mg， 0.15mmo1， 2°/0摩尔量)， Pd(OAc)2(35mg， 2%摩尔量)，Cs2C03(4.7g， 14.5mmo1)，丙二酸二乙酯 (1.16g，7.25mmo1)，加入20ml二氧六环，8(TC加热反应24h，然后冷 却至室温，用100mlEtOAc稀释。过滤出黑色的固体沉淀，滤液浓縮， 用EtOAc/MeOH重结晶得微黄色固体5,6-二甲基卩占吨酮-4-乙酸乙酯 (14) (2.0g, 90%): Mp(EtOAc/MeOH)209-211 。C; !H-NMR[(CD3)2SO] 5 8.09 (dd， J=7.9, 1.6Hz, HI), 7.90(d, J=8.1Hz， H8),7.78(dd， J=7.2, 1.5, H3), 7'40(dd， J=7.6， 7.6Hz, H2), 7.27(d, J=8.1Hz, H7), 4.15(m， 2H), 3.97(s， 2H, -CH2), 2.40(s, 3H, -CH3), 2.35(s, 3H, -CH3), 2.14(m， 3H). 13C-NMR S 175.0， 171.6， 153.6， 152.1， 143.3, 136.9， 128.0, 125.6, 125.3, 124.5, 123.9， 120.2， 120.0， 119.7, 60.2， 53.3, 20.3， 12.4.
5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸钠的制备
在整个制备过程中，5,6-二甲基卩占吨酮-4-乙酸要避光保存。5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸乙酯(96g, 0.311mol)加入350ml甲醇，加入 NaOH溶液(NaOH24.88g，0.622mol; H2O350ml)。反应混合物逐渐加
热直至5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸乙酯全部溶解。4(TC搅拌，完全水解 后，用乙酸酸化得白色沉淀，过滤干燥得到粗品。将粗品加入350ml 甲醇，加入NaHCO3溶液(NaHCO3 31.34g，0.373mol;H2O350ml)。混 合物逐渐加热直至5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸全部溶解。旋转蒸发浓縮 得到5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸钠粗品，10(TC烘箱干燥过夜。5,6-二甲 基咕吨酮-4-乙酸钠粗品加入1600ml甲醇中，加热回流lh后，热的 反应液用硅藻土过滤。用500ml热的甲醇洗涤硅藻土，滤液合并，减 压浓縮直至结晶出现。冷却至室温，反应液冷冻过夜。过滤得到5,6-二甲基站吨酮-4-乙酸钠结晶，先用300ml冰甲醇洗涤，再用500ml 正己垸洗涤。100。C干燥48h，得62g(66。/。)纯的5,6-二甲基卩占吨酮-4-乙酸钠。^-NMR确认产物，HPLC纯度100%。母液浓縮后再用甲 醇重结晶，得到5,6-二甲基卩占吨酮-4-乙酸钠22g (23%), HPLC纯度 >98%。
类似的反应用3-溴-2-碘苯甲酸取代(如工艺路线6)或者三甲基 色氨酸取代(如工艺路线7和8)，得到取代的2-苯氧基苯甲酸。
以上的粗品酸如实施例A所示用硫酸环合，得到取代的4-溴-咕 吨酮，收率90%。
以上化合物如实施例A所示，与丙二酸二乙酯在钯和配基存在 下反应，得到取代的坫吨酮-4-乙酸乙酯，水解得到目标化合物。 实施例B
用工艺路线6中的工艺通过3-溴-2-碘苯甲酸制备2，5，6-三甲基咕 吨酮-4-乙酸。
工艺路线6: <formula>complex formula see original document page 21</formula>
(a)2, 3-二甲基苯酚/Cu/TDA-1 (b) H2S04 (c) CH2(COOEt)2/Pd (d) NaOH
3- 溴-2-(2，3-二甲基苯氧基)-5-甲基苯甲酸(16)的制备
如实施例A，以3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸为起始原料制得粗品
(16)，收率76%。
4- 溴-2,5,6-三甲基卩占吨酮(17)的制备
粗品3-溴-2-(2,3-二甲基苯氧基)-5-甲基苯甲酸(16)如实施例A 的方法用硫酸处理，用EtOAc/MeOH重结晶得浅黄色固体，收率91 %: Mp(EtOAc/MeOH)236曙238。C;'H-画R[(CD3)2SO] S 8.12(s,lH), 8.10(d, J=7.9Hz, 1H), 7.75(d, J=7.9Hz， 1H)， 7.42(s, 1H)， 2.55(s， 3H), 2.46(s，3H); 13C-NMR 5 171.6, 153.6， 152.1， 143.3, 136.9， 128.0, 125.6: 125.3, 124.5, 123.9, 120.2， 120.0， 119.7,21.8, 20.3， 12.4.
2，5,6-三甲基卩占吨酮-4-乙酸乙酯(18)的制备
精制品4-溴-2,5,6-三甲基沾吨酮(17) (2.3g， 7.25mmo1)， 1，3-二 -(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑(^1^(:1, 60mg, 0.15mmol， 2mol%)， Pd(OAc)2(35mg, 2mol%)， Cs2C03(4.7g， 14.5mmol)，丙二酸二乙酯 (1.16g，7,25mmo1)，加入20ml二氧六环，8(TC加热24h，然后冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释。过滤出黑色的固体沉淀物，滤液浓縮， 用EtOAc/MeOH重结晶得到微黄色固体18(2. lg， 92%): Mp(EtOAc/MeOH) 209-211。C; 'H-NMR [(CD3)2SO] S 8.16(s， 1H)， 8.13(d, J=7.9Hz， 1H), 7'74(d， J=7.9Hz， 1H)， 7.43(s, 1H), 3.48(m, 2H)， 2.55(s， 3H)， 2.46(s, 3H), 2.22(m， 3H); 13C-NMR 5 175.0， 171.6, 153.6, 152.1, 143.3, 136.9， 128.0， 125.6， 125.3， 124.5, 123.9, 120.2, 120.0， 119.7， 60.1, 53.3, 22.3， 20.3， 12.4,
2,5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸钠的制备 与实施例A相似，得2,5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸钠。 实施例C
用工艺路线7中的工艺通过2-碘-3,4,5-三甲基苯甲酸制备5,6,7-三甲基咕吨酮-4-乙酸。
如工艺路线7所示，2-碘-3,4，5-三甲基苯甲酸(通过Suzuki et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44， 2871报道的方法制备)和2-羟基苯乙 酸反应得到2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3，4,5-三甲基苯甲酸，后通过脱水 成环得7-MeDMXAA，总收率68 % 。
工艺路线7:
(a) 2-羟基苯乙酸/Cu/TDA-1 (b) H2SO.
2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3,4,5-三甲基苯甲酸(20)的制备
2-碘-3,4,5-三甲基苯甲酸(2.41g, 8.3mmol)溶于KOH溶液(KOH 536mg, 9.6mmol;水5ml)。溶液IO(TC减压浓縮，得到的固体在IO(TC 真空干燥12h，得干燥的钾盐。金属Na(284mg， 12.3mmol)溶于甲醇 100ml，加入2-羟基苯乙酸(1.27g,8.35mmo1)，溶液减压浓縮，然后在 IO(TC真空干燥12h，得无水二钠盐。将此二钠盐溶于15ml无水二甲 基亚砜(DMSO)，并加入三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-l， l.Oml)。混合液在无水条件下室温搅拌均匀。加入CuCl(350mg)和2-碘-3，4，5-三甲基苯甲酸钾粉末，反应液在85。C下搅拌反应4h。冷却 至室温后，混合液用NaOH溶液(NaOH200mg;H20 100ml)稀释，用 硅藻土过滤，然后用1N盐酸酸化至pH2-3。固体沉淀物水洗、干燥 后，得到粗品(2.3g， 73%)。粗品不需进一步纯化，可以直接用于下一 步反应中。
5，6,7-三甲基咕吨酮-4-乙酸(21)的制备
粗品20的粉末(2.36g, 6.23mmol)加入搅拌中的硫酸溶液(浓硫酸 55 mL，水20mL)中，卯。C反应30 min，冷却至室温，用200 mL 冰水稀释，有固体析出，过滤，水洗，干燥，用EtOAc/MeOH重结 晶，得浅黄色固体(1.9 g， 88%): Mp (EtOAc/MeOH) 265-267 。C; ^隱画R [(CD3)2SO] 5 12.63 (brs, 1H,陽COOH), 8.09 (dd， J = 7.9， 1.6 Hz, Hl)， 7.90 (s， H8)， 7.78 (dd, J = 7.2， 1.5, H3)， 7.40 (dd， J = 7.6， 7.6 Hz, H2), 3.97 (s， 2H, -CH2)， 2.43 (s， 3H， -CH3)， 2.40 (s， 3H， -CH3)， 2.33 (s, 3H， -CH3). 实施例D
用工艺路线8中的工艺通过3-溴-2-碘苯甲酸制备5,6,8-三甲基站 吨酮-4-乙酸。
工艺路线8
(a)2, 3, 5-三甲基苯酚/Cu/TDA-1 (b) H2S04 (c) CH2(COOEt)2/Pd (d) NaOH
3- 溴-2-(2,3,5-三甲基苯氧基)苯甲酸(23)的制备
如实施例A，以3-溴-2-碘苯甲酸和2,3，5-三甲基苯酚为起始原料 制得粗品，收率70%。
4- 溴-5，6,8-三甲基卩占吨酮(24)的制备
粗品23如实施例A用硫酸处理后，得浅黄色固体，收率85%: mp (EtOAc/MeOH) 230-231°C; ^-NMR [(CD3)2SO] S 8.12 (s. 1 H)， 8.06 (dd, /= 7.9， 1,7 Hz， 1 H), 7.79 (dd, /= 7.3, 1.6 Hz, 1 H)， 7.42 (dd， J =7.6, 7.6 Hz， 1 H)， 3.98 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H); 13C-NMR S 171.6， 153.6, 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3， 124.5， 123.9， 120.2， 120,0, 119.7, 20.3, 19.4, 19.0.
5,6，8-三甲基咕吨酮-4-乙酸乙酯(25)的制备
精制品24(2.3 g, 7.25 mmol)， 1，3-二-(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑(Ipr.HCl， 60 mg, 0.15 mmol, 2 mol%)， Pd(OAc)2 (35 mg， 2 mol%)， Cs2C03,(4.7 g， 14.5 mmol)，丙二酸二乙酯(1.16 g, 7.25 mmol)，加入 20ml 二氧六环，8CTC加热24h，冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释。 过滤出黑色的固体沉淀，滤液浓縮，用EtOAc/MeOH重结晶得到微 黄色固体25 (L8g， 85%): mp (EtOAc/MeOH) 209-211 。C; !H-NMR [(CD3)2SO] 5 8.12 (s. 1 H), 8.06 (dd， 7.9, 1,7 Hz， 1 H), 7.79 (, dd, /= 7.3， 1.6 Hz， 1 H), 7.42 (dd, 7.6, 7.6 Hz， 1 H), 3.98 (s， 2 H), 2.49 (s， 3 H), 2.48 (s， 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 (m, 3 H); 13C-NMR 5 175.0, 171.6， 153.6， 152.1, 143.3, 136.9, 128.0, 125.6, 125.3， 124.5, 123.9, 120.2， 120.0， 119.7, 60.5, 53.3， 20.3， 21.0， 12-4.
5,6，8-三甲基卩占吨酮-4-乙酸钠
与实施例A相似，得5，6,8-三甲基卩占吨酮-4-乙酸钠。
实施例E
根据表格II所给数据显示，通式(I)的化合物具有抗癌活性。
化合物细胞毒素的活性可通过以下的方法检测。
克隆38号肿瘤由从Mason Research Inc.获得，并注射进实验鼠体 内，通过短期组织化验来评估抗肿瘤效果。将化合物溶于盐水注射液 进行腹腔膜单注入，在从1.5倍区间上升到最大耐受剂量的范围内， 每个剂量级至少有2个(通常为3个)独立的测定，每次实验使用5 只老鼠为一组进行。所有化合物被证实比DMXAA更为有效。
表II
NO R OD 活性
1 H 30 ++
2 2-CH3 25 ++
3 7-CH3 30 ++
4 8-CH3 30 ++
OD二每毫克/千克药物的最小剂量，注入腹腔膜内单个剂量盐水 注射液，以达到引用活动的水平。++ = >90%实验横截面坏死。
表II的结果显示通式(I)的化合物作为抗癌药物是有用的，尤其 是针对实体瘤，同时也具有有效的免疫刺激活性。
本发明因此提供了一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐 作为药物，尤其是用作肿瘤治疗和部分癌症治疗的药物。
权利要求
1.一种5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的衍生物，它由以下通式(I)表示其中R，表示为在1、2、3、7、8有效位置上的最多可达两个的取代基，如低链烷基，卤素，CF3，CN，NO2，NH2，CH2COOH，OR2，OH，NHSO2R2，SR2，CH2CONHR2或NHR2；其中R2代表低链烷基，或含OH，NH2，OCH3的低链烷基。
2. 根据权利要求1所述的5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物， 其特征在于任何两个有效邻位上的两个R基团表示为 -CP^CH-CH-CH-基团，用来形成一个附加的苯并环或它的盐。
3、 根据权利要求1所述的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物， 其特征在于所述的衍生物为2，5,6-三甲基咕吨酮-4-乙酸或钠盐，其 结构式如下
4、根据权利要求1所述的5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物， 其特征在于所述的衍生物为5,6,7-三甲基咕吨酮-4-乙酸或钠盐，其 结构式如下<formula>complex formula see original document page 3</formula>
5、根据权利要求1所述的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物， 其特征在于所述的衍生物为5,6,8-三甲基咕吨酮-4-乙酸或钠盐，其 结构式如下<formula>complex formula see original document page 3</formula>
6、根据权利要求1-5所述的任意一种5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸 的衍生物并包括5,6-二甲基口占吨酮-4-乙酸本身，其特征在于，其制备 方法如下<formula>complex formula see original document page 3</formula>其中:X代表H，或者在5-8位这些位置最多达到四个的如下的任意取 代基团R，OR，卤素，N02,NR2， SR,S02R,CF3,CN，C02R，CONHR 或COR，其中R单独代表一种d.6脂肪族基团、C^饱和环状取代基 团、OH、 OMe，、 NH2、或NMe2，仗2代表低链烷基，或含OH， NH2， OCH3的低链烷基。Y代表卤素如C1， Br或I。Y,代表卤素如C1， Br或I。Z代表H，或以下任意组合中的可在以上1-3位取代的3个或3 个以下取代基R,OR,卤素，N02， NR2, SR, S02R, CF3， CN, C02R, CONHR，或COR,其中R单独代表一种CL6脂肪族基团或一种C3.6 饱和环状取代基团，OH、 OMe，、 NH2、或NMe2， 112代表低链烷基， 或含OH， NH2， OCH3的低链烷基。
7、 根据权利要求6所述的5，6-二甲基口占吨酮-4-乙酸的衍生物的 制备方法，其特征在于X代表5,6-diMe、 5,6-diOMe、 5-Cl、 6-Me、 5-Cl、或6-OMe; Y代表Br; Yi代表I; Z代表H、 2-Me、 2-OMe、 或2-Cl。
8、 根据权利要求6或7所述的5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生 物的制备方法，其特征在于X为5，6-diMe; Y为Br; Y！为I ; Z 为H。
9、 根据权利要求8所述的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物的 制备方法，其特征在于在I转化成II的反应中，所用的酚类原料为 2,3-二甲基苯酚或2，3,5-三甲基苯酚。
10. 根据权利要求8所述的5,6-二甲基口占吨酮-4-乙酸的衍生物的 制备方法，其特征在于，在I转化成II的反应中，所用的羧酸为3-溴-2-碘苯甲酸、3-溴-2-碘-5-甲基苯甲酸或2-碘-3，4,5-三甲基苯甲酸。
11. 根据权利要求6或7所述的5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在I转化成II的反应中，含有取代基的 羧酸与含有取代基的苯酚的摩尔比为1: 1.8。
12. 根据权利要求6或7所述的5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在i转化成n的反应中，反应的催化剂为CuCl和三[2- (2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。
13. 根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在n转化成m的反应中，脱水环合试剂 为硫酸、甲磺酸、多磷酸或多磷酸酯。
14. 根据权利要求6或7所述的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物的制备方法，其特征在于，在m转化成iv的反应中，催化剂为含钯的试剂和络合物，络合物为1,3-二-(2,6-二异丙苯基)氯化咪唑。
15. 根据权利要求6或7所述的5,6-二甲基卩占吨酮-4-乙酸的衍生 物的制备方法，其特征在于该制备方法也同样适用于如下通式的制 备 其中R'表示为在l-8的任何有效的位置上的以下任意基团中的最 多可达两个的取代基，如低链烷基、卣素、CF3、 CN、 N02、 NH2、 CH2COOH、 OR、 OH、 NHS02R、 SR、 CH2CONHR、 NHR、 OCH3 或苯环中-N-基团取代一个或两个-CH-基团，R表示烷基。
16. 根据权利要求15所述的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物 的制备方法，其特征在于，任何两个有效邻位上的两个R'基团也可 以表示为-CH-CH-Cf^CH-基团，用来形成一个附加的苯并环；或它 的盐。
17. 根据权利要求15所述的5，6-二甲基咕吨酮-4-乙酸的衍生物 的制备方法，其特征在于该制备方法也同样适用于5，6-二甲基咕吨 酮-4-乙酸的合成。
18. —种具有良好的抗癌和抗菌活性药物制剂，它包括有效治疗 剂量的通式(I )的化合物或/和及其药学上可接受的盐。
19. 根据权利要求18所述的具有良好的抗癌和抗菌活性药物制 剂，其特征在于所述的药物制剂的成分中至少包含了一种通式(I ) 的化合物或/和及其药学上可接受的盐和一种或多种药物可接受的 载体或稀释剂。
20. 根据权利要求16或17所述的具有良好的抗癌和抗菌活性药 物制剂，其特征在于通式(I )的化合物及其药学上可接受的盐可与赋形剂混合，做成可吸收的剂型，如口颊片、片剂、胶囊剂、酊剂、 混悬剂、糖浆剂或膜剂。
全文摘要
本发明涉及一种具有良好的抗肿瘤和抗菌活性的5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂。它由以下通式(I)表示，其中R表示为在1、2、3、7、8有效位置上的最多可达两个的取代基，如低链烷基，卤素，CF₃，CN，NO₂，NH₂，CH₂COOH，OR₂，OH，NHSO₂R₂，SR₂，CH2CONHR₂或NHR₂；其中R₂代表低链烷基，或含OH，NH₂，OCH₃的低链烷基。本发明具有工艺路线短、收率高，反应容易控制的优点。本发明可作为良好的抗菌和抗肿瘤药物。
文档编号C07D311/86GK101195609SQ20071005340
公开日2008年6月11日 申请日期2007年9月28日 优先权日2007年9月28日
发明者玮 李 申请人:武汉远大制药集团有限公司