专利名称：一种伊马替尼的制备方法
(一)技本领域本发明涉及一种慢性骨髓性白血病药物伊马替尼的制备方法。
背景技术：
甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesilate，Gleevec，Glivec)是瑞士诺华(Novartis)公司研究成功的一个信号转导抑制剂(即原STI571)，已在美国、欧盟和日本等国上市，用于治疗α-干扰素(interfer on-alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。
伊马替尼的化学名称为4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，结构式如下 欧洲专利EP564409公开了制备伊马替尼的方法(Scheme1)3-硝基苯基硝酸胍与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮回流8小时得到N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，然后用钯碳氢化21小时生成的N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺与4-(4-甲基哌嗪甲基)-苯甲酰氯反应23小时得到伊马替尼。但该方法存在如下缺点1)N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的收率只有50％；2)最后一步制备伊马替尼的收率只有20％，且要经柱层析纯化；3)整个反应所需的时间长。
Scheme1 PCT专利WO2004108699公开的制备伊马替尼的方法(Scheme2)N-(3-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺用氯化锡还原得到N-(3-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，接着再与4-氯甲基苯甲酰氯反应，最后与N-甲基哌嗪生成伊马替尼。
Scheme2 中国专利CN1630648A公开的制备伊马替尼的方法(Scheme3)在三甲基铝甲苯溶液存在下3-溴4-甲基-苯胺与4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酸甲酯反应得到N-(4-甲基-3-溴-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，接着在重金催化剂三(亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合体和2.2′-二苯膦-1.1′-联萘的存在下与4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺反应生成伊马替尼。该方法的缺点是1)作为酰氨缩合剂的三甲基铝是易自燃的化学品，与水接触会发生爆炸性剧烈反应，这就给大规模生产带来潜在的危险；2)用到昂贵的钯催化剂和BINAP配体；3)最终产物含有10％的异构体，需要通过反相层析法去除，增加了分离纯化的难度和成本。
Scheme3
发明内容本发明的目的是提供一种不同于现有技术制备伊马替尼的新方法，且该方法避免使用昂贵的钯催化剂，减少了反应时间，降低了成本，不需要经过柱层析纯化就得到高纯度的伊马替尼。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种伊马替尼的制备方法，所述方法包括以结构如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与结构如式(III)所示的2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，得到结构如式(I)所示的伊马替尼；
式(III)中，X为氯或溴。
所述碱金属化合物为碱金属氢化物、或碱金属氢氧化物、或碱金属C1～C6的烷氧化物。
所述反应在30～150℃下进行。
所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、碱金属化合物、2-卤代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物质的量之比为1∶2～10∶1～5。
所述有机溶剂为常见适用于此类反应的有机溶剂，优选在下列之一的有机溶剂中进行二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1～C4的氯代烷烃、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈；特别的，所述反应体系中可添加相转移催化剂，以加快反应的进行，所述在碱金属化合物和相转移催化剂存在下，50～100℃下进行；所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚，所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相转移催化剂物质的量之比为1∶0.1～0.5。
所述季铵盐为下列之一①四甲基氯化铵，②四甲基溴化铵，③四丁基溴化铵，④苄基三乙基溴化铵，⑤四丙基溴化铵。
所述冠醚为下列之一①15-冠醚-5，②18-冠醚-6。
添加相转移催化剂时，所述反应优选在下列之一的有机溶剂中进行①四氢呋喃、②二氧六环、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。
未添加相转移催化剂时，所述反应优选在下列之一的有机溶剂中进行①二甲基亚砜、②二甲基甲酰胺、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯、⑥二甲苯。
所述碱金属化合物优选为下列之一①氢化钠、②氢化钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤叔丁醇钠、⑥叔丁醇钾、⑦甲醇钠、⑧甲醇钾。
式(II)化合物的制备可用下述方法制得 在碱和有机溶剂的存在下，化合物3-硝基-4-甲基-苯胺和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯反应得到N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(可参考专利US20060142580)，然后用金属还原剂还原得到所需的化合物N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺，或者用催化氢化的方法把硝基还原为氨基，例如钯碳和氢气、或Ranay-Ni等。
式(III)化合物的制备可参考专利US2006/0149061A1
本发明所述的伊马替尼制备方法有益效果主要体现在收率高，操作简单，反应时间短，同时避免了昂贵的化学试剂和有危险性的化学试剂，大为降低了成本，利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备将4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯(55g)重悬于甲苯(100ml)，23℃时在15分钟期间逐滴入3-硝基-4-甲基-苯胺(22.75g，1545mmol)和吡啶(34.4g，435mmol)的甲苯溶液。将所得到的橙褐色反应混合物加热至45℃并搅拌6小时。过滤悬液并依次用甲苯(300ml)和丙酮(350ml)洗涤滤饼，然后将滤饼悬于水中(350ml)。加入NaOH水溶液(质量浓度30％)直至悬液的pH达到10～12并保持稳定。再将悬液在40℃搅拌1小时，然后过滤。用水(5×50ml)洗涤滤饼并在真空中干燥得到51.3g标题化合物(收率96％)的浅褐色结晶。
实施例2N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺的制备N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30.7g，0.1mol)，11.1g(0.3mol)铁粉，150mL冰乙酸加入反应瓶中，在搅拌的情况下加入10mL浓盐酸(质量浓度36.5％)，然后回流8小时，停止反应。冷却后将反应后溶液倒入冰水中，用适量NaOH水溶液调PH约为8～-9，用二氯甲烷萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，旋蒸到少量，结晶得白色固体30.1g，收率为86.1％。
实施例3伊马替尼的制备N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL二甲基甲酰胺(DMF)中，加入氢化钠(15g，0.30mol)升温到30℃左右，搅拌10分钟。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g，0.11mol)搅拌，然后升温到100℃搅拌至反应完全，而后用水淬灭，无水Na2SO4干燥，水洗，用二氯甲烷提取，旋干得到淡黄色固体30g，收率62％。
ES-MSm/z 494[M+H+]，MP211-213℃1H NMR(DMSO-d6，400MHz)6(ppm)10.14(s，1H，NH)，9.27(d，1H，4J＝1.8Hz)，8.95(s，1H，NH)，8.68(dd，1H，3J＝4.7，4J＝1.5Hz)，8.50(d，1H，3J＝6.9Hz)，8.49(m，1H)，8.08(d，1H，4J＝1.9Hz)，7.90(d，2H，3J＝8.2Hz)，7.54-7.41(m，5H)，7.20(d，1H，3J＝8.34Hz)，3.52(s，2H)，2.35(bs，8H)，2.22(s，3H，CH3)，2.1 5(s，3H，CH3).
实施例4伊马替尼的制备按实施例3的操作将2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，收率55％。
实施例5伊马替尼的制备N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL四氢呋喃(THF)中，加入氢化钠(15g，0.30mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(21g，0.11mol)搅拌，投入18-冠醚-6(5g，0.019mol)，回流搅拌3小时。反应完毕后用水淬灭，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得棕色油状液体，用乙腈重结晶得淡黄色固体35g，收率71％。
实施例6伊马替尼的制备按实施例5的操作将2-溴-4-(吡啶-3-基)-嘧啶代替2-氯-4-(吡啶-3-基)-嘧啶，收率65％。
实施例7伊马替尼的制备N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于500mL甲苯中，加入叔丁醇钾(44.8g，0.4mol)升温到40℃左右，搅拌。再加入2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(28.6g，0.15mol)搅拌，然后升温到100℃搅拌至反应完全。而后用水淬灭，无水Na2SO4干燥，水洗，用二氯甲烷提取，旋干得到淡黄色固体32g，收率65％。这里的甲苯也可用二甲基乙酰胺和二甲苯代替。
实施例8伊马替尼的制备N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺(30g，0.1mol)溶于450mL二氧六环中，加入叔丁醇钾(39g，0.35mol)和2-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶(24.8g，0.13mol)搅拌，投入18-冠醚-6(7g，0.026mol)，回流搅拌5小时。反应完毕后用水淬灭，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得棕色油状液体，用乙腈重结晶得淡黄色固体36.7g，收率75％。这里的二氧六环也可用二氯甲烷或乙腈代替。
权利要求
1.一种伊马替尼的制备方法，所述方法包括以结构如式(II)所示的N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与结构如式(III)所示的2-卤代-4-(3-吡啶基)-嘧啶反应，得到结构如式(I)所示的伊马替尼； 式(III)中，X为氯或溴。
2.如权利要求1所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述碱金属化合物为碱金属氢化物、或碱金属氢氧化物、或碱金属C1～C6的烷氧化物。
3.如权利要求2所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述反应在30～150℃下进行。
4.如权利要求2所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、碱金属化合物、2-卤代-4-(吡啶-3-基)-嘧啶物质的量之比为1∶2～10∶1～5。
5.如权利要求1～4之一所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述反应在碱金属化合物和相转移催化剂存在下，50～100℃下进行；所述相转移催化剂为季铵盐或冠醚，所述N-(4-甲基-3-氨基-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺、相转移催化剂物质的量之比为1∶0.1～0.5。
6.如权利要求5所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述反应在下列之一的有机溶剂中进行①四氢呋喃、②二氧六环、③吡咯烷酮、④丙酮、⑤乙二醇二甲醚、⑥二氯甲烷、⑦二氯乙烷、⑧乙腈。
7.如权利要求5所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述季铵盐为下列之一①四甲基氯化铵，②四甲基溴化铵，③四丁基溴化铵，④苄基三乙基溴化铵，⑤四丙基溴化铵；所述冠醚为下列之一①15-冠醚-5，②18-冠醚-6。
8.如权利要求1～4之一所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一二甲基酰胺、苯或甲基取代苯、吡咯烷酮、C1～C4的氯代烷烃、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、乙腈。
9.如权利要求8所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述反应在下列之一的有机溶剂中进行①二甲基亚砜、②二甲基甲酰胺、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯、⑥二甲苯。
10.如权利要求1～4之一所述的伊马替尼的制备方法，其特征在于所述碱金属化合物为下列之一①氢化钠、②氢化钾、③氢氧化钠、④氢氧化钾、⑤叔丁醇钠、⑥叔丁醇钾、⑦甲醇钠、⑧甲醇钾。
全文摘要
本发明提供了一种伊马替尼的制备方法，所述方法包括以N－(4－甲基－3－氨基－苯基)－4－(4－甲基－哌嗪－1－基甲基)－苯甲酰胺为原料，在碱金属化合物存在下，于有机溶剂中，与2－卤代－4－(3－吡啶基)－嘧啶反应，得到伊马替尼4－(4－甲基哌嗪基－1－甲基)－N－[4－甲基－3－[4－(3－吡啶基)嘧啶－2－氨基]－苯甲酰胺；本发明所述的伊马替尼制备方法有益效果主要体现在收率高，操作简单，反应时间短，同时避免了昂贵的化学试剂和有危险性的化学试剂，大为降低了成本，利于工业化生产。
文档编号C07D401/14GK101016293SQ20071006734
公开日2007年8月15日 申请日期2007年2月14日 优先权日2007年2月14日
发明者唐朝军, 贾存超 申请人:杭州盛美医药科技开发有限公司