专利名称：一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法
技术领域：
本发明属于化学领域，具体涉及(1)式化合物的制备方法，化学名为2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑，该化合物是一种用于制备普拉克索(Pramipexole)的中间体。本 发明还涉及普拉克索的合成。
背景技术：
(S) -2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-6-(丙胺基)苯并噻唑，通常被称为普拉克索，以两分 子盐酸盐(MirapexinTM)的形式在市场上销售，作为一种多巴胺促效药被用于早期和晚 期的帕金森疾病，用于刺激大脑中的多巴胺受体。
早期专利EP186087, EP207969, W00222590等公开了几种包括普拉克索在内的具有结构 式(1)的化合物合成方法。典型的普拉克索合成反应路线如下首先在冰醋酸中进行溴素和 4-乙酰胺基-环己酮的反应，在室温下搅拌数小时。接着，在回流条件下，加入硫脲。冷却反 应混合物，然后，6-乙酰胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑-溴化氢盐的晶体就被沉淀 出来。过滤所得沉淀，用水和丙酮洗涤。然后，把所得晶体溶解在溴化氢酸中，再将该溶液 回流数小时。然后，将该溶液蒸发浓縮，残留物溶解在甲醇中，由此形成2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑-二氢溴酸盐的晶体。接着，可以将2， 6-二氨基-4, 5， 6， 7-四氢-苯 并噻唑-二氢溴酸盐转化成普拉克索。
其中该方法包括三个主要过程即氨基醇的氧化、氨基酮的卤化过程和a -溴代氨基酮与硫 脲或酰基硫脲縮合形成2-氨基苯并噻唑环。所涉及的合成路线可以用下图表示
<formula>formula see original document page 4</formula>
上述反应路线中用到的4-氨基环己醇中氨基的反应活性高，必须在氧化、溴化和环合时被保护，而保护基对反应物在氧化、溴化和环合时的活性有很大影响，因此保护基的选取对 合成具有重大意义。EP186087的方法采用常用的邻苯二甲酰基作为保护基。该方法只考虑了 对氨基的保护作用，而没有考虑到保护基对反应活性及反应收率的影响。邻苯二甲酰基活性 低，而且邻苯二甲酰基做为保护基不易解除，这导致该工艺收率低(约20%)，成本很高。另 外该工艺包括彼此独立的反应步骤，每一步所需要的条件、溶剂等温度都不相同，且在解离 氨基的保护基邻苯二甲酰基时需要使用苯等毒性高的溶剂，这就要采用间歇式操作和多个分 离歩骤，与连续式操作相比，这意味着更长的处理时间、更低的产率以及更多的排放物流等 不适合产品工业化生产的弊端。
专利US4731374中也描述了一种普拉克索的制备方法，采用乙酸酐、乙酰氯等保护氨基， 反应活性和反应收率均较高，但是采用乙酰基保护氨基后进行溴代过程，由于乙酰基的(X甲 基上的氢原子活性较高，故易被溴取代，另外其位阻较小，乙酰胺基环己酮容易发生双取代， 副反应较多。
本发明的目的提供了一种制备普拉克索中间体的方法。该方法解决上述现有技术中存在 的问题。
本发明采用已经商业化的苯甲酰基做为氨基的保护基，与采用邻苯二甲酰基、乙酰基等 保护基相比，克服了邻苯二甲酰基活性低、不易解离等缺点，与乙酰基相比克服了其副反应 多的缺点，故采用苯甲酰基做保护基具有更好的反应活性和反应收率，另外该方法先制得4-苯甲酰胺基环己酮，再由4-苯甲酰胺基环己酮(III)制得2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯 并噻唑游离碱(I)的几步反应通过"一勺烩"进行，避免了在上述方法中使用的多个分离歩 骤。
本发明的方法是由下列方案完成，包括以下步骤
(l)在合适溶剂存在下，将4-氨基环己醇与苯甲酸酐反应，制得4-苯甲酰胺基环己醇(II);
(2)在合适溶剂存在下，将4-苯甲酰胺基环己醇氧化为4-苯甲酰胺基环己酮(III):
发明内容(3)将溴素与4-苯甲酰胺基环己酮反应得2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮(IV);
V (Iv) (4)将2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮(IV)与硫脲环化得6-苯甲酰胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑；
(5) 添加一定浓度盐酸将6-苯甲酰胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑水解得2， 6-
二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑的二盐酸盐；
(6) 再将2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑二盐酸盐用碱中和制得2， 6-二氨基
-4， 5， 6, 7-四氢-苯并噻唑游离碱(1)。
本发明的方法一个重要特征在于对4-氨基环己醇的氨基采用苯甲酸酐来保护，反应周期
短、操作简便、收率高；本发明的另一个重要优点是反应步骤操作灵活方便，其特征在于不
分离歩骤(3)中生成的2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮的情况下直接进行步骤(4)，同样，在于
不对歩骤(4)中生成的6-苯甲酰胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑进行分离就直接
进行歩骤(5)的反应。因此，整个反应可以在一个反应容器中进行。另外，从步骤(3)到
歩骤(5)的的至少三个连续反应步骤也可以不经分离直接在同一个反应容器中进行，这样可
以减少额外的分离步骤；同样，从步骤(3)到步骤(6)的连续四步不经分离在同一个反应
器中完成反应。
本发明的上述方法也即下述反应过程<formula>formula see original document page 7</formula>本发明的上述方法中
歩骤(1)中的所说的适合的溶剂主要选自碱性溶剂，优选含氮化合物，如吡啶、三乙 胺等，更优选溶剂为吡啶，溶剂用量为每摩尔4-氨基环己醇用溶剂300ml 1000ml; 4-氨基 环己醇和苯甲酸酐的摩尔比为1.0: 1.0 1.0: 1.2，苯甲酸酐与4-氨基环己醇的反应温度为 5(TC到120°C，优选的温度范围是IO(TC到12(TC，最优选的温度为110°C，反应终点由反应 时间來决定，保持所述温度下待反应液溶清后继续反应3小时即到反应终点。
歩骤(2)中的溶剂为水、醋酸、三氯甲烷或它们的混合溶剂，优选溶剂为醋酸和三氯甲 烷的混合溶剂，其体积比为(1: 1)，氧化剂为铬的氧化物、铬盐、琼氏试剂、次氯酸钠、二
氧化锰、高锰酸钾等，最优选的氧化剂为二氧化络。反应温度为15。c到5crc，优选为2crc
到35'C，最优选为27i:。
歩骤(3)中溶剂为酸性溶剂如氢溴酸、醋酸、水、低分子有机酸或者它们混合溶剂，优 选醋酸与氢溴酸的混合溶剂，其体积比约为4: 1，反应温度为5。C到4(TC， 4-苯甲酰胺基环 己酮和溴素的反应温度优选为5。C到15°C，溴素与4-苯甲酰胺基环己酮的摩尔比为1.0: 1.0
1.0: U。
歩骤(4)中溶剂为冰醋酸和氢溴酸的混合溶剂，其体积比约为(2: 1)，反应温度为80 t;到120'C，优选温度为80。C到IO(TC，最优选升至约90。C。
歩骤(5)中溶剂为溶剂为任意合适浓度的无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸或者它们的混 合溶剂，优选溶剂是浓度为20%的盐酸，反应温度为80 120'C，最优选温度为20%盐酸的 回流温度，反应在回流状态下进行。歩骤(6)中，优选将反应混合物冷却到5'C到25°C，最优选为10°C,然后进行中和反 应混合物。典型地，中和反应是在饱和碱性溶液(氢氧化钾)中进行的，其他的碱金属也可 以使用。中和之后，即可将产物2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑分离过滤出来。分离 之后，优选用冷水洗涤所述产物。
上述过程中，还包括将步骤(6)中得到的(I)进一步拆分成R ( + )异构体和S ( + ) 异构体。
上述化合物2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑可用作制备普拉克索和相关化合物的 中间体。
本发明的目的另一个方面还提供了一种合成普拉克索的方法，其包括如下步骤
(1) 在合适溶剂存在下，将4-氨基环己醇与苯甲酸酐反应，制得4-苯甲酰胺基环己醇 (II);
(2) 在任意合适溶剂存在下，将4-苯甲酰胺基环己醇氧化为4-苯甲酰胺基环己酮(III):
(3) 将溴素与4-苯甲酰胺基环己酮反应得2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮(IV);
(4) 将2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮与硫脲环化得6-苯甲酰胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-
苯并噻唑；
(5) 添加20%盐酸将6-苯甲酰胺基-2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑水解得2， 6-二氨
基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑的二盐酸盐；
(6) 再将2, 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑二盐酸盐用碱中和制得2, 6_二氨基
-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑游离碱(1)。
(7) 将歩骤(6)得到的(D与丙酰卤化物(如丙酰溴等)进行反应，然后经过还原转变 成消旋普拉克索，经拆分成S (-)异构体(普拉克索)，根据需要成盐；或者将步骤(6)得 到的(I)经拆分成S (-)异构体，再与丙酰卤化物(如丙酰溴等)丙酸酐或丙醛等进行反 应，然后经过还原转变成普拉克索，根据需要成盐。
将2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑转化成普拉克索为本领域所公知，例如参见 专利US4731374,在一个实施方案中，2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑通过在适当的 条件与丙酰卤化物如丙酰溴、丙酸酐或丙醛等进行反应，然后经过还原转变成普拉克索，这 里不再赘述。
2， 6-氨基-4， 5， 6, 7-四氢-苯并噻唑和普拉克索都有不对称碳原子，并存在两种不同 的对映异构体S (-)异构体和R ( + )异构体。然而普拉克索的S (-)异构体的药理活性 是其R ( + )异构体的两倍，而通常所说的普拉克索就是指光学纯的S (-)异构体。在本说 明书中"2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑"不仅单独的包括S (-)异构体和R ( + )异构体，而且它们的混合物，其中包括外消旋混合物。术语"普拉克索"不仅包括单独的S (-)和R ( + )对映异构体，而且也包括外消旋混合物。
2， 6-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑的外消旋混合物的拆分可以在前述步骤(6)之后 进行，拆分方法为本领域所公知。普拉克索的外消旋体的拆分方法也已被Schneider和Mierau (丄Med.Chem.30， 494 (1987))公开。该方法中使用2-氨基-4， 5， 6， 7-四氢-6- (丙胺基) 苯并噻唑的二氨基衍生物作为底物，L (+)酒石酸作为拆分试剂。拆分之后，任选通过对二 氨基前体的单一对映异构体的两步丙醇化反应来制备活性普拉克索对映异构体，其中包括与 丙酸酐的反应步骤和随后的还原丙酰化中间产物的步骤。
本发明的合成方法采用价格低廉的苯甲酸酐作为氨基保护基，并避免了分离中间化合物 的歩骤，因此，产率较己公开报道的方法临苯二甲酸酐、乙酸酐等保护基高，并且处理时间 较短，反应时间比较温和，操作简单、适宜产品的工业化生产。 下面将通过实施例来进一步描述本发明。
实施例1
4-苯甲酰氨基环己醇的制备。将反-4-氨基环己醇203. 60g (1.767mol)溶于1000ral吡 啶。用油浴将反应液加热至ll(TC，再向反应液加入苯甲酸酐400.00g (L 770mo1)。在反应 液澄清后继续搅拌3小时，将反应液倾入烧杯中静置析晶，过滤分离产物4-苯甲酰氨基环己 醇，干燥，得白色产品356.00g，收率为91.9%。
实施例2
4-苯甲酰氨基环己酮的制备。将浓硫酸61ml溶于270ml水中，再加入62. 00g三氧化铬 得氧化液，冷却待用。将4-苯甲酰氨基环己醇160. 00g (0.730mol)溶于1000ml冰醋酸和 1000ml氯仿的混合溶液中，搅拌至澄清。再将配制好的氧化液(三氧化铬的硫酸水溶液)滴 入反应液中，严格控制反应温度在25'C到35'C之间。滴入后继续搅拌反应3小时。向反应液 中加入160nil水，充分搅拌，然后分出氯仿层。用200ml氯仿提取水层两次。合并氯仿层， 用800ml水洗，分出氯仿层，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸馏得产物4-苯甲酰氨基环己酮， 干燥，得白色产品135.60g，收率为85.6%。
实施例3
2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑的制备。将4-苯甲酰胺基环己酮236.0g G.087mo1)溶于500mlHAc和125mlHBr中。在避光和冰水浴冷却的条件下，保持温度在5'C到15。C之间， 滴加溴素177.28g (1. 108mol)，滴完后继续保温搅拌反应1.5h。这时加入硫脲165. Og
(2. 17mol)，将混合物加热到90。C，回流反应3h。再加入20%盐酸200ml，回流反应24h。 然后将反应液冷却到大约10°C，用饱和KOH溶液对其进行中和，过程冰水浴保温。通过分离 产物2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑，然后用冷水洗涤，接着干燥。得白色产品104. 2g， 收率57. 2%。
所制得的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑可先通过L ( + )酒石酸拆分后，分 离得S ( — )异构体，再与丙醛、丙酸酐、丙酰溴等进行反应，还原即可制得普拉克索，再 与盐酸接触反应，即为普拉克索的二盐酸盐。另外也可以先将所制得的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑与丙醛、丙酸酐、丙酰溴等进行反应，还原即可制得普拉克索外消旋体， 再通过L ( + )酒石酸拆分后，分离得普拉克索S ( — )异构体，再与盐酸接触反应，即为普 拉克索的二盐酸盐。这些都是现有技术，参考现有技术就可完成。
应当理解的是本发明的上述实施方式还可适当变化。
权利要求
1、一种用于制备2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(I)的方法，该方法依次包括如下步骤(1)在合适溶剂存在下，将4-氨基环己醇与苯甲酸酐反应，制得4-苯甲酰胺基环己醇(II)；(2)在任意合适溶剂存在下，将4-苯甲酰胺基环己醇氧化为4-苯甲酰胺基环己酮(III)(3)将溴素与4-苯甲酰胺基环己酮反应得2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮(IV)；(4)将2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮与硫脲环化得6-苯甲酰胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑；(5)添加20％盐酸将6-苯甲酰胺基-2-氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑水解得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑的二盐酸盐；(6)再将2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑二盐酸盐用碱中和制得2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑游离碱(I)。
2、如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-氨基环己醇和苯甲酸酐的摩 尔比为1.0: 1.0 1.0: 1.2;反应温度为50°C到120°C。
3、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂用量为每摩尔4-氨基环己 醇用溶剂300ml 1000ml。
4、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为15'C到5(TC;氧化剂为铬化合物。
5、 如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤(3)中溶剂为酸性溶剂，优选醋酸、 氢溴酸或它们的混合物，反应温度为5。C到4(TC，溴素与4-苯甲酰胺基环己酮的摩尔比为1.0:1.0 1.0: 1.1。
6、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，其中在不分离步骤(3)中生成的2-溴-4-苯甲酰胺基环己酮的情况下进行步骤(4)。
7、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，其中步骤(3)到步骤(6)中的任意三个连续歩 骤不经分离或四个歩骤不经分离，在同一单个反应容器中进行的。
8、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，其中步骤(4)中反应温度为8(TC到12(TC。
9、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，其中步骤(5)中溶剂为任意合适浓度的无机酸， 并且反是在回流状态下进行的。
10、 如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，其中步骤(6)是将反应混合物冷却 到5 °C到25 °C ，用饱和的强碱性溶液进行中和。
11、 如权利要求l所述的方法，其特征在于，还进一步包括将在步骤(6)中分离出来的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四氢-苯并噻唑拆分为R ( + )异构体和S ( — )异构体。
12、 一种用于合成普拉克索的方法，其特征在于按权利要求l的方法制得(I);将(I)拆分成S ( — )构象的2， 6-二氨基-4， 5， 6， 7-四 氢-苯并噻唑，通过与丙酰卤化物、丙酸酐或丙醛反应得到普拉克索；或者将(I)与丙酰卤 化物、丙酸酐或丙醛反应得到外消旋的普拉克索，然后进行拆分获得S ( — )构象的普拉克 索。
全文摘要
本发明涉及普拉克索中间体一种新的制备方法，该方法是以甲酰基做为氨基的保护基，在溶剂存在下将4-氨基环己醇与苯甲酸酐反应，制得4-苯甲酰基环己醇，经氧化，溴取代，再用胺基硫脲环化，水解，得到的产物与丙醛反应后，用硼氢化钠还原到到普拉克索。该方法收率高，与采用邻苯二甲酰基相比具有更好的反应活性、反应收率并且更易于工业化生产。
文档编号C07D277/00GK101429173SQ20071009296
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月9日 优先权日2007年11月9日
发明者叶文润, 孙化富, 柱 梁, 杰 罗, 颜伟伟 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司