专利名称：一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法
技术领域：
本发明涉及制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，特别涉及一种通过拆分
消旋的1-(1-萘)乙胺获得光学纯(S) -1-(1-萘)乙胺及(R) -1-(1-萘)乙胺的方法。
背景技术：
手性(S) -1-(1-萘)乙胺及(R) -1-(1-萘)乙胺是一种较为有用的药物 中间体。其制备方法一般有以下几种酶拆分(/"A'a" / C&ot. B 2005 , 44, 1312-1316; J. Org. Chem. 1997, 62， 3488-3495);化学拆分.-用手性oc-羟基萘 乙酸(US6342636; Tetrahedron: asymmetry, 1998, 9, 2219-2212)或保护的手性 甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002， 13， 2277-2282 )。通过相应的醛经不对称合成得到 (WO2004/110976;/ Og. C/zew. 1992, 57, 1237-1241).
在己有报道中，不对称合成法，成本较贵，有时还很难得到光学纯度较高的 产品，酶拆分不易操作，目前所有报道的化学拆分剂价格昂贵，不易大规模使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯的(S)
-1-(1-萘)乙胺及(R) -1-(1-萘)乙胺的方法。主要解决不对称合成法存在的成本
较贵不易规模生产的技术问题。
本发明的技术方案对1-(1-萘)乙胺进行手性拆分以手性的天冬氨酸为手 性拆分剂(诱导剂)，以水，或二氧六环和水作溶剂，在加热情况下将消旋体的 萘)乙胺获与手性的天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解 度的不同进行拆分，分离并制备两种构型(S构型)和(/ 构型)。反应式如下上述工艺中，二氧六环和水的体积比为1:10-10:1,最佳体积比为2:3，加 热温度控制在使反应液澄清。手性的天冬氨酸与消旋体的1-(1-萘)乙胺的反应当 量比为1:1。在本拆分工艺过程中，以消旋1-(1-萘)乙胺作为原料，以L一天冬氨酸或D 一天冬氨酸作为拆分剂，水或水和二氧六环的混合物作为溶剂，根据其盐溶解度 的不同进行拆分。拆分时，先将手性天冬氨酸和消旋1-<1-萘)乙胺在加热下溶解 于水和二氧六环的混合液，冷却，析结晶，过滤得到某一手性异构体的对映体晶 体盐。然后，经碱化，提取，浓縮即得目标化合物。将前面过滤所得的母液碱化， 提取，浓缩后得到富含另一种构型的游离胺。然后，按照上述操作方法，加入另 一种构型的天冬氨酸，可得另一种构型的目标产物。如此反复拆分，即可达到高 产率的效果。本工艺中，碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等； 拆分温度控制在使反应液澄清。本发明的有益效果是本发明所述反应工艺选择合理，开发了一种直接拆分 1-(1-萘)乙胺消旋体的方法，拆分方法简单，效果良好， 一次拆分手性e.e.值可 达98%以上，收率达30%以上。为手性化合物的分离与制备提供了可借鉴的省时、 经济、高效的制备方法。
具体实施例方式实施例11、 (S) -1-(1-萘)乙胺的制备 方法A:1-(1-萘)乙胺(5g, 2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9 g， 2.9 mmol)加入到二氧六环 (10 ml)和水(100ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤， 得到(S) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(1 ml)和水(10ml)重结晶， 得到的固体加入到水(50ml)中，用K2C03调pH至9-10，用二氯甲烷(60ml， 30ml,20ml)提取三次，二氯甲垸层合并，用水(30 ml),饱和盐水(30 ml) 各洗涤一次，用无水N32S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得到淡黄色油状物(0.6 g，收率24%)方法B:1-(1-萘)乙胺(5g， 2.9mmol)和L-天冬氨酸(3.9 g， 2.9 mmol)加入到二氧六环 (100 ml)和水(10ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤， 得到(S) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(10 ml)和水(1 ml)重结晶， 得到的固体加入到水(50ml)中，用K2C03调pH至9-10，用二氯甲烷(60ml， 30ml，20ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(30 ml)，饱和盐水(30 ml) 各洗涤一次，用无水N32S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得到淡黄色油状物(1.2 g， ee%: 85%，收率24%)。 方法C:1-(1-萘)乙胺(5 g， 2.9 mmol)和L-天冬氨酸(3.9 g， 2.9 mmol)加入到水(20 ml) 的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过滤，没有得到(S) -1-(1-萘) 乙胺的天冬氨酸盐。 方法D:1-(1-萘)乙胺(500 g， 2.9 mol)和L-天冬氨酸(389 §, 2.9 mol)加入到二氧六环 (1000 ml)和水(1500 ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过 滤，得到(S) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750ml) 重结晶，得到的固体加入到水(500 ml)中，用K2CCb调pH至9-10，用二氯 甲烷(600 ml， 300 ml，200 ml)提取三次，二氯甲垸层合并，用水(300 ml)， 饱和盐水(300 ml)各洗涤一次，用无水Na2S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得 到淡黄色油状物(95 g，收率38%)。实施例21、 (R) -1-(1-萘)乙胺的制备1-<1-萘)乙胺(500 g， 2.9 mol)和D-天冬氨酸(389 g， 2.9 mol)加入到二氧六环 (1000 ml)和水(1500 ml)的混合溶液中，加热至反应液澄清，冷却过夜，过 滤，得到(R) -1-(1-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750 ml) 重结晶，得到的固体加入到水(500 ml)中，用1<20)3调pH至9-10，用二氯 甲烷(600 ml， 300 ml， 200 ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(300 ml)， 饱和盐水(300 ml)各洗涤一次，用无水Na,2S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得 到淡黄色油状物(100 g，收率40%)。实施例3L. D-天冬氨酸交叉拆分将实施例1或2中得到的母液用1<20)3碱化后，用二氯甲垸(1000 ml， 500 ml， 300 ml)提取三次，用水(500 ml)，饱和盐水(500 ml)各洗涤一次，用无水 Na2S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得到淡黄色油状物.再加入二氧六环(1000 ml)和水(1500ml)的混合溶液，D-天冬氨酸或L-天冬氨酸(276g)被加入加热至 反应液澄清，冷却过夜，过滤，得到(R)-I-O-萘)乙胺的天冬氨酸盐或(S)-I-(I-萘)乙胺的天冬氨酸盐。用二氧六环(500ml)和水(750 ml)重结晶，得到的固 体加入到水(1000 ml)中，用K2C03调pH至9-10，用二氯甲垸(1000 ml， 500 ml, 300 ml)提取三次，二氯甲烷层合并，用水(500 ml)，饱和盐水(500 ml) 各洗一次，用无水Na2S04干燥，过滤，滤液浓縮至干得到淡黄色油状物(113~120g)
权利要求
1、一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下将消旋体1-(1-萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐，然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并获得光学纯1-(1-萘)乙胺，光学纯1-(1-萘)乙胺有两种构型，即S构型1-(1-萘)乙胺和R构型1-(1-萘)乙胺。
2、 根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特 征是手性天冬氨酸与消旋体1-(1-萘)乙胺反应当量比为1:1。
3、根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是所述的S构型1-(1-萘)乙胺制备特征反应式如下上述工艺中，以1-(1-萘)乙胺的消旋体为原料，采用拆分试剂为L-天冬氨酸，溶 剂为二氧六环和水的混合溶剂，体积混合比例为1:10-10:1;获得的对映体盐需 进行碱化，碱化所用碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种； 反应加热温度控制在使反应液澄清。
4、 根据权利要求3所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特 征是二氧六环和水的体积比为2:3。
5、 根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是所述的/ 构型1-(1-萘)乙胺制备特征反应式如下上述工艺中，以1-(1-萘)乙胺的消旋体为原料，采用拆分试剂为D-天冬氨酸，溶 剂为二氧六环和水的混合溶剂，体积混合比例为1:10-10:1;获得的对映体盐需 进行碱化，碱化所用碱性物质为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾中的一种;<formula>formula see original document page 2</formula>反应加热温度控制在使反应液澄清。
6、 根据权利要求5所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特 征是二氧六环和水的体积比为2:3。
7、 根据权利要求1所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特征是先以L-天冬氨酸作手性拆分剂，和消旋1-(1-萘)乙胺在加热下溶解于水和二氧六环的混合液，加热温度控制在使反应液澄清即可，然后冷却，析结晶，过滤得到对映体盐，对映体盐的拆分具体为经碱性物质碱化，提取干燥浓縮得S构型的1-(1-萘)乙胺，将前面过滤所得的母液碱化，提取干燥浓縮后得到富含R 构型的游离胺，然后，按照上述操作方法，加入另一种构型的D-天冬氨酸，拆分得ff构型1-(1-萘)乙胺，如此反复拆分。
8、 根据权利要求7所述的一种拆分制备光学纯1-(1-萘)乙胺的方法，其特 征是二氧六环和水的体积比为2:3， L一天冬氨酸或D—天冬氨酸与消旋体1-(1-萘)乙胺反应当量比为1:1。
9、 根据权利要求7所述的一种拆分制备光学纯1:(1-萘)乙胺的方法，其特 征是所述的碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种具有光学活性的1-(1-萘)乙胺的制备方法。主要解决现有工艺起始原料昂贵及合成工艺的长，收率低和成本过高等问题；本发明以手性天冬氨酸作手性拆分剂，以水，或水与二氧六环的溶液作溶剂，在加热情况下消旋体1-(1-萘)乙胺与手性天冬氨酸作用，形成对映体盐。然后，根据其对映体盐溶解度的不同进行拆分，分离并制备了两种构型(S构型)和(R构型)的1-(1-萘)乙胺，一次拆分手性e.e.值可达98％以上，收率达30％以上。主要用于制备具有光学活性的S构型1-(1-萘)乙胺和R构型1-(1-萘)乙胺药物中间体及小分子创新药物研发的模板化合物。
文档编号C07C209/88GK101407465SQ200710094139
公开日2009年4月15日 申请日期2007年10月12日 优先权日2007年10月12日
发明者周雄山, 张宗华, 革 李, 杨武星, 陈曙辉, 马建义, 马汝建 申请人:天津药明康德新药开发有限公司;上海药明康德新药开发有限公司