专利名称：一种n-烷基取代马来酰亚胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及N-烷基取代马来酰亚胺的合成方法。
背景技术：
N-烷基取代马来酰亚胺(N-AMI)是一种较为有用的药物合成中间体，同时 也是光敏性的单体，可作为光敏助剂用于光固化。相对于N-芳基取代马来酰亚胺， 有关N-烷基取代马来酰亚胺的合成方法报道不多。目前合成该类化合物的主要有 三类方法较早的方法是顺酐先与垸基胺反应生成中间体N—烷基马来酰胺酸然 后在甲苯(反应温度90。C)， 二甲苯(反应温度170-180。C)或石蜡(180-22(TC)等 高沸点溶剂中反应数小时( / C7ze附.Soc 1949, 1515; / C/ze肌Soc 1957, 2767-2774)，由于反应温度太高，大部分的中间产物生成了树脂，收率只达到5 % 10%。
R = Aklyl R = Akiy(
另外一种方法是乙酐法。中间体N—垸基马来酰胺酸在以醋酸酐作脱水剂， 醋酸钠为催化剂，低于10(TC下进行脱水闭环反应生成N-垸基马来酰亚胺，该方 法制得的N—AMI收率能达50%-65%左右 (J. Med. Chem. 1996, 1692-1703)， 但是该方法的缺点是需要使用化学计量下的脱水剂乙酐，溶剂回收率不高，成本 较高；而且对于低极性和无紫外的产物N-烷基马来酰亚胺而言，由于乙酸酐的 存在和干扰，对于此类反应很难检测和分离出较高纯度的N-垸基马来酰亚胺。
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也有文献报道锌或锡及其化合物为催化剂。用锌或锡及其化合物作为环化脱 水催化剂的方法是在含有能与水形成共沸物的有机溶剂及极性溶剂的混合溶剂中进行N —垸基马来酰胺酸的热脱水，同时共沸蒸馏反应生成的水进行脱水环化 a Og. C/iew. 1997， 62, 2552-2654),但该条件要求苛刻，且溶剂大多为苯， 不利于工业化的生产。
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综上所述，目前并没有一个简单、经济的适合于工业化生产的方法来合成N-烷基取代马来酰亚胺。
发明内容
本发明的目的是开发一种合成工艺简单、收率高的N-烷基取代马来酰亚胺 和合成方法。主要解决目前合成方法中后处理困难，条件苛刻等技术问题。
本发明的技术方案本发明以简单易得的原料马来酸酐(顺丁烯二酸酐)为 原料，与烷基胺反应得到相应的N —垸基马来酰胺酸，其在以对甲苯磺酸为脱水 剂，甲苯为溶剂的条件下，加热回流反应经过脱水环化得到相应的N —烷基马来 酰亚胺，反应式如下
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上述工艺中，烷基胺为异丁胺、正丁胺、环戊胺等任何商业化可得的烷基胺，
第一步反应所用溶剂为乙醚、丙酮等，反应温度为0"C—室温；第二步反应溶
剂为甲苯，反应温度为溶剂回流温度。
本发明的有益效果本发明解决了目前合成方法中收率低，反应操作不便，
制备方法没有普遍适用性等缺点。本合成方法工艺选择合理，原料简单易得，收
率高，易于放大，适于合成各类垸基取代的马来酰亚胺。
具体实施例方式
实施例1
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在装有温度计和搅拌子的100mL三口烧瓶中，将顺丁烯二酸酐1(9.8 g， 0.1 mol)溶于乙醚(25mL)，搅拌下缓慢滴加异丁胺(7.4g,0.1 mol)的乙醚溶液(5 mL)。滴加完毕后继续搅拌反应30min。过滤，用乙醚(10 mL)洗两次，干 燥后得白色固体3(16.8g，98yo)。
1H-NMR(400 MHz, DMS0-d6): S =7.74 (2H, d); 7.43 (2H, d); 5.69 (1H, ddd); 5.21 (1H， br d); 5.06 (1H, br d); 4.13 (1H, m); 3.87 (1H, dd); 3.77 (1H, dd); 2.46 (3H, S)。
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在装有温度计和搅拌子的100 mL三口烧瓶中，将化合物3 (15.4 g， 0.09 mol) 溶于甲苯(200 mL)，滴加对甲苯磺酸4 (5.16 g， 0.03 mol)。滴加完毕后反应 体系加热至回流，继续搅拌反应1hs直至原料消失；再将反应体系的内温冷却， 蒸除溶剂后的剩余物经柱层析纯化得到目标产物，油状物5 (10.3 g， 75%)。
实施例2
R = Aklyl R = Aklyl
6 7 8
操作同1.1。以环戊胺6(1.7 g， 20 mmol)作为原料得到中间体白色固体7 (3.5 g， 95.7%)。
22操作同1.2。以中间体7 (1.8 g， 10 mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化 得到目标产物，油状物7 (1 g， 60%)。
实施例3
R = Aklyl R = Aklyl
9 10 "
U操作同1.1。以正丁胺9 (1.5 g， 20 mmol)作为原料得到中间体白色固体3(3.2 g， 91 %)。
12操作同1.2。以中间体10 (1.7 g， 10 mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化 得到目标产物，油状物11 (0.9 g， 50%)。
权利要求
1、一种N-烷基取代马来酰亚胺的合成方法，其特征是第一步反应以顺丁烯二酸酐为原料，与烷基胺反应得到相应的N—烷基马来酰胺酸，第二步反应N—烷基马来酰胺酸以对甲苯磺酸为脱水剂在甲苯中加热回流反应经过脱水环化得到相应的N—烷基马来酰亚胺，反应式如下上述工艺中，烷基胺为任何商业化可得的烷基胺。
2、 根据权利要求1所述的一种N-垸基取代马来酰亚胺的合成方法，其特征 是第一步反应需在溶剂中进行，所述溶剂为乙醚或丙酮，反应温度为0。C —室 温。
3、 根据权利要求1所述的一种N-垸基取代马来酰亚胺的合成方法，其特征是第二步反应的反应温度为溶剂回流温度。
4、 根据权利要求1所述的一种N-烷基取代马来酰亚胺的合成方法，其特征是所述的烷基胺为异丁胺、正丁胺、环戊胺中的一种。
全文摘要
本发明涉及N-烷基取代马来酰亚胺的合成方法，主要解决目前合成方法中后处理困难，条件苛刻等技术问题。本发明以简单易得的原料马来酸酐(顺丁烯二酸酐)为原料，与烷基胺反应得到相应的N-烷基马来酰胺酸，其在对甲苯磺酸为脱水剂在甲苯中加热回流反应经过脱水环化得到相应的N-烷基马来酰亚胺，本发明工艺选择合理，原料简单易得，易于放大，适于合成各类烷基取代的N-烷基马来酰亚胺。
文档编号C07D207/00GK101429153SQ20071009420
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月6日 优先权日2007年11月6日
发明者周雄山, 张丽霞, 革 李, 陈曙辉, 马建义, 马汝建 申请人:天津药明康德新药开发有限公司;上海药明康德新药开发有限公司