专利名称：酒石酸长春瑞滨的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌植物药源长春花精深加工得到的长春质碱和文多灵合成酒石酸长春瑞滨的合成方法。
背景技术：
酒石酸长春瑞滨是一种细胞周期特异性的广谱抗肿瘤药，由法国Pieer Fabre公司研制并于1989年在法国首次上市，并于1993年我国开始批准进口。文献报道的酒石酸长春瑞滨的合成方法有以下四种，现综述如下1)脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化，得N-氧化物，然后用三氟乙酸酐处理开环，接着在水存在下重排而得长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。
2)脱水长春花碱经N-氯代苯并三唑氯代，所得6′-氯代物在水存在下用四氟化硼银处理缩环得到长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。
3)脱水长春花碱经间氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化，得N-氧化物，然后用三氟乙酸酐处理开环，接着用四氟化硼银处理缩环得到长春瑞滨，然后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。
4)以硫酸长春碱为起始原料，与DMF脱水形成脱水长春花碱，然后经N-氯代苯并三唑氯代，所得9′-位氯代物在水存在下用四氟化硼银处理缩环得到长春瑞滨，最后与酒石酸成盐得酒石酸长春瑞滨。
评价四种合成方法大体上相似，但由于引入的取代基先后不同和对取代基的修饰方式不同而有所差异。第一种合成方法步骤较少，反应条件温和，副反应较少，但合成起始原料脱水长春花碱价格昂贵(现为500元/g，而我们所用原料长春质碱、文多灵成本约80元/g)，导致成本较高(合成的酒石酸长春瑞滨约6500元/g，采用本发明所得酒石酸长春瑞滨仅为2500元/g)；第二种合成方法与第三种合成方法，两者相同点较多，这两种合成方法副反应较多，因此需要在超低温下进行，因此在工业化生产中不易控制，同时增加了生产成本；第四种合成方法与其他合成方法相对比，区别表现在采用了以硫酸长春碱为起始原料，与DMF脱水形成脱水长春花碱为第一步，其他步骤与第二种合成方法大体相似。
另外第二种合成方法、第三种合成方法、第四中合成方法还用到价格较为昂贵的化学试剂四氟化硼银。
本发明即以此为基础，经过筛选研究，找到更好的工艺条件，解决了酒石酸长春瑞滨的合成原料价格昂贵，获取困难的问题。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种酒石酸长春瑞滨的新的生产方法，这种方法原料便宜，可以显著降低合成的酒石酸长春再滨的成本。
本发明采用如下技术方案该方法包括如下步骤(1)以酒石酸长春质碱和文多灵为起始原料，经三氯化铁和盐酸的作用进行反应；反应式为 (2)将反应产物与硼氢化钠进行反应得到脱水长春碱；结构式为
(3)脱水长春碱经三氟乙酸酐处理开环、重排最后得到长春瑞滨；结构式为 (4)将长春瑞滨与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨，结构式为 本发明的酒石酸长春瑞滨的合成方法同现有技术相比，其有益效果体现在起始原料为酒石酸长春质碱和文多灵，原料便宜，因而可以显著地降低生产成本，以目前脱水长春花碱价格为500元/g，而长春质碱、文多灵价格约80元/g计算，以脱水长春花碱为原料的工艺生产酒石酸长春瑞滨的成本约6500元/g，采用本发明所得酒石酸长春瑞滨仅为2500元/g，成本大幅降低。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
(1)在一圆底烧瓶中，加入酒石酸长春质碱34.8g(相当于23.9g长春质碱(M336.43))和文多灵32.5g，然后加入少量稀盐酸溶解后，加入4.7L三氯化铁充分混匀，在4℃密封条件下反应13小时，终止反应，向反应液中加入适量氨水调节pH至7，反应液高速离心后弃去上清液，下层物用氯仿浸泡多次，收集氯仿相挥干后得到化合物，为第一步反应的产物。
(2)向收集氯仿相挥干后得到的产物中加入0.4mol盐酸溶解，接着向溶解物中加入5.7L硼氢化钠，室温25℃密封条件下反应45分钟后，用氯仿萃取收集产物，挥干氯仿后得结晶物。
为了提高收率，还可以向该结晶物中加入少量甲醇进行重结晶，具体为向该结晶物中加入少量甲醇使其溶解，0℃密封条件下放置24小时候出现结晶，收集结晶物得到脱水长春碱19.40g(收率34.29％)。
(3)在一圆底烧瓶中，加入二氯甲烷100ml和脱水长春碱19.4g，充氮保护，冰盐浴搅拌，使反应液温度降至0℃，保持温度在0～5℃加入三氟乙酸酐15ml，加毕继续保持温度在0～5℃反应3h。室温下减压回收溶剂，向残余物中加入四氢呋喃400ml，充分搅拌使溶解，溶解完全后向其中加入水2ml，室温反应2h，反应完毕后将反应液倾入饱和盐水500ml中，用1500ml氯仿分三次提取，合并提取液，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤至pH7，向有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物通过柱层析纯化[洗脱剂氯仿-乙醇(体积比为9∶1)]，得长春瑞滨5.14g，收率27.5％。以TLC鉴别纯度(展开剂 氯仿∶乙醇＝9∶1(体积比))，判断标准，若现杂质斑点不得过自身对照的2％。该步骤中，通过柱层析纯化，其目的在于提高中间体长春现滨的纯度，有利于下一步的反应。
(4)取长春瑞滨5.14g和酒石酸2.0g室温下溶于300ml乙醇中，搅拌0.5h，过滤，减压浓缩至干，向残余物中加入丙酮250ml，搅拌使溶解，溶解完全后减压浓缩至体积约100ml，搅拌下滴加入无水乙醚500ml，有白色沉淀析出，静置0.5h，过滤，以无水乙醚10ml洗涤晶体，晶体经真空干燥(温度室温，真空度0.095Mpa)4小时，得酒石酸长春瑞滨5.86g，收率82.3％。
权利要求
1.一种酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(1)以酒石酸长春质碱和文多灵为起始原料，经三氯化铁和盐酸的作用进行反应；(2)将反应产物与硼氢化钠进行反应得到脱水长春碱；(3)脱水长春碱经三氟乙酸酐处理开环、重排最后得到长春瑞滨；(4)将长春瑞滨与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨。
2.如权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)操作方法为在反应器中，加入所述的酒石酸长春质碱和文多灵后，先加入少量稀盐酸溶解，再加入所述的三氯化铁充分混匀，在4℃密封条件下反应13小时，终止反应，向反应液中加入适量氨水调节pH至7，反应液高速离心后弃去上清液，下层物用氯仿浸泡多次，收集氯仿相挥干后得到化合物。
3.如权利要求1或2所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)中，先向步骤(1)中得到的化合物中加入盐酸使其溶解，然后再向溶解物中加入所述的硼氢化钠进行反应，室温℃密封条件下反应45分钟后，用氯仿萃取收集产物，挥干氯仿后得结晶物。
4.如权利要求3所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于还要向得到结晶物中加入甲醇使其溶解，于0℃密封条件下放置24小时候出现结晶，收集该结晶物得到所述的脱水长春碱。
5.如权利要求1或2所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)中，用二氯甲烷使所述的脱水长春碱溶解，然后充氮保护，并使反应液温度降至0℃，保持温度在0～5℃加入所述的三氟乙酸酐，加毕继续保持温度在0～5℃反应3h，室温下减压回收溶剂，向残余物中加入四氢呋喃，充分搅拌使溶解，溶解完全后向其中加入水，室温反应2h，反应完毕后将反应液倾入饱和盐水中，用氯仿分三次提取，合并提取液，提取液用饱和氯化钠溶液洗涤至pH 7，向有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物通过柱层析纯化，得长春瑞滨。
6.如权利要求5所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于所述层析过程中用的洗脱剂为氯仿-乙醇洗脱剂，氯仿与乙醇的体积比为9∶1。
7.如权利要求1或2所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于所述的步骤(4)中，先取所述的长春瑞滨和酒石酸室温下溶于乙醇中，搅拌，过滤，减压浓缩至干，向残余物中加入丙酮，搅拌使溶解，溶解完全后减压浓缩至干，搅拌下滴加入无水乙醚，有白色沉淀析出，静置0.5h，过滤，以无水乙醚洗涤晶体，晶体经真空干燥4小时，得酒石酸长春瑞滨。
8.如权利要求7所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于所述的真空干燥温度条件为室温，压力为0.095Mpa。
9.如权利要求1或2所述的酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于所述的酒石酸长春质碱为从长春花中提取得到的酒石酸长春质碱。
全文摘要
本发明公开了一种酒石酸长春瑞滨的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(1)以酒石酸长春质碱和文多灵为起始原料，经三氯化铁和盐酸的作用进行反应；(2)将反应产物与硼氢化钠进行反应得到脱水长春碱；(3)脱水长春碱经三氟乙酸酐处理开环、重排最后得到长春瑞滨；(4)将长春瑞滨与酒石酸成盐得到酒石酸长春瑞滨。这种方法生产成本低用且收率高，具有很好的应用前景。
文档编号C07D519/04GK101037446SQ200710097400
公开日2007年9月19日 申请日期2007年5月15日 优先权日2007年5月15日
发明者刘全胜 申请人:刘全胜