专利名称：一种吉非替尼的制备方法
技术领域：
本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉 (吉非替尼，Gefitinib)的制备方法，属于药物制备的技术领域。
背景技术：
Gefitinib是由Astra Zeneca公司开发的一个针对EGFR酪氮酸激酶的可口 服的小分子抑制剂。2002年首次于日本上市治疗不可手术或者复发的非小细胞 肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小 细胞肺癌(NSCLC)，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸 激酶抑制剂。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式 在中国上市(商品名吉非替尼)，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或 转移性非小细胞肺癌。GefitinibGefitinib的制备方法主要有以下三种方法一 (EP 0566226， WO 1996/33980)合成路线如下:<formula>formula see original document page 4</formula>该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，经选择性脱甲基得到6-羟基 -7-甲氧基喹唑啉-4(3印-酮，再将羟基保护后将喹唑啉酮氯代得到4-氯喹唑啉， 经氨解、脱保护及烃基化得到目标化合物。此路线不仅原料昂贵不易得到，还因 为选择性脱甲基收率较低，再经羟基保护和脱保护，使得反应路线较长，不适合 工业化生产。方法二 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16: 4102; WO2004024703)合成路线如下Ge怖nib该路线以3-羟基~4-甲氧基苯甲醛为原料，经氧化、烃基化、硝化、还原及环 化反应得到取代喹唑啉酮后，再以氯化亚砜氯代得到4-氯喹唑啉，然后以3-氯-4-氟苯胺氨解经8步反应得到Gefitinib 。此路线虽然已经经过中试，但仍有反应 歩骤长，原料较贵等缺点。方法三(CN 1733738)合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula> 该路线以3， 4-二甲氧基苯甲酸为原料经脱甲基，硝化，还原，关环，氯代，氨 解然后烃基化7步反应得到Gefitinib。此路线仍有反应步骤长的缺点，且在氯代 这一步的副反应较多，收率不理想。发明内容技术问题本发明是针对上述不足之处提供一种4-(3-氯4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备方法。减少了反应步骤，提升了产 率，降低了生产成本。技术方案本发明以3-羟基4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基) 吗啉反应，在第一步反应中就在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧 基_3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯。避免了目前常规采用3-羟基-4-甲氧基苯 甲醛为原料，然后氧化、烃基化、硝化、还原及环化反应得到取代喹唑啉酮。本发明是采用以下路线制备4-(3-氯4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]喹唑啉(Gefitinib):1. )以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一 步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基] 苯甲酸甲酯，2. )经硝化后得到2-硝基斗甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯， 3. )经过还原得到2-氨基4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧萄苯甲酸甲酯，4. )关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉4(3H)-酮，5. )氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧萄喹唑啉，6. ) 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。而目前常规所用的原料为3-羟基4-甲氧基苯甲醛，然后氧化、烃基化、硝 化、还原及环化反应得到取代喹唑啉酮。此路线不仅反应步骤长，原料价格较昂 贵，而且总收率也不是很理想。在4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯的制备中，所使用的原料为3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，其中3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉 的摩尔比在l: 1 1: 3之间，反应温度20-100。C。经过还原得至lj2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，所使用的 还原剂选用铁粉，或锌粉，或钯碳以及连二亚硫酸钠，其中2-硝基4-甲氧基 巧-[3-(4-吗啉基)丙氧蜀苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在l: 1.5 1: 3之间，反应 温度20-100。C。7_甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧萄喹唑啉-4(3H)-酮的氯化，使用的氯化试剂有 氯化亚砜，三氯氧磷，五氯化磷和草酰氯；其中配比为7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮氯化试剂N,N-二甲基甲酰胺-l: 25: 2摩尔比，反 应温度40-100。C。本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉 (Gefitinib)的合成路线如下<formula>formula see original document page 6</formula>
有益效果本发明的优点在于使用市场易得的原料3-羟基-4-甲氧基苯甲酸 甲酯，经过烃基化、硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲 酸甲酯(3)，然后加入还原剂，使用的还原剂是铁粉，锌粉，钯碳以及连二亚硫 酸钠，反应温度20-100° C。本发明的另一个优点在于以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，直接在其 3为氧原子上引入3-吗啉丙氧基，使反应的路线减少一步，从而提高了总收率， 降低了生产成本。总之本发明的优点在于，原料易得，整个路线不仅反应步骤短，操作简单， 成本降低，总收率也得到明显提高，非常适合工业化生产。
具体实施方式
本发明制备4- (3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6- [3- (4-吗啉基)丙氧基]喹 唑啉采用以下路线1. )以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在 第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基) 丙氧基]苯甲酸甲酯，2. )经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，3. )经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，4. )关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，5. )氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，6. ) 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应 得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6- [3- (4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。 4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(2)的制备 将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(90.2 g， 0.50 mol)和4-(3-氯丙基)吗啉 (106. lg, 0.65mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(300 ral)，加入碳酸钾(138.1 g, 1.0 mol)，于70° C反应6小时，反应液冷却至室温后，搅拌下将其缓慢倒入冰水中 (3L)，过滤收集析出的固体，以冷水洗涤，得到的类白色固体以乙酸乙酯重(200 ml)结晶,得132.2克白色粉末，收率86%， mp: 96-98° C。2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(3)的制备0-5。 C下,将4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基〕苯甲酸甲酯(2, 102.9 g， 0.33mol)，溶于乙酸(360 ml)和乙酸酐(100 ml)中,逐滴滴加浓硝酸(80 ml， 65-68%)，滴加结束后室温继续搅拌6h。反应液倒入5L冰水中，用乙酸乙酯(4 X300 ml)萃取。合并有机层，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(2X200 ml)， 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，乙酸乙酯/石 油醚重结晶得到亮黄色固体87.5克，收率75免。mp: 119-120° C。'H-NMR (DMSChc0 2.06 (2H， t), 2.48-2.56 (6H, ra)， 3.73他t)， 3.91 (3H, s), 3.95 (3H, s)， 4.19 (2H, t), 7.11 (1H， s), 7.46 (1H, s)。2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(4)的制备 将2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(3， 87.4g， 0.23 mol)加入到400ml水中，加入联二亚硫酸钠(80. 0 g， 0. 45歸1) ， 50° C下反应2h。 反应结束后，反应液升温至7(T C,在O. 5h内加入200克浓盐酸。加毕，反应液冷 却到室温后，加入氢氧化钠水溶液(47%)，使溶液变为弱碱性，析出大量白色固 体，抽滤，滤饼干燥后乙酸乙酯重结晶，得白色目标产物67.2g，收率90%， mp: 89-90° C。7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(5)的制备 将2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(4, 80.1g, 0. 25 mol) 溶于无水乙醇(600 ml)，加入醋酸甲脒(120.0 g， 1.15 mol)，回流4h。冷却， 冰箱中静置后过滤，冷乙醇洗涤，得白色粉末状固体70.2克，收率88%， mp: 248-250。 C。4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(6)的制备 将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮(5, 70. 0 g， 0.22 mol)加入到氯化亚砜(400 ml)中，然后慢慢滴加N， N-二甲基甲酰胺(40 ml)。回 流反应24h，减压蒸去多余的氯化亚砜，得到的黄色固体溶于氯仿中，依次用饱 和的碳酸钠溶液(3 X 100ml)和水(2 X 100 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压 蒸除有机溶剂，得类白色固体60.4克，收率81%，未经纯化，直接用于下一步反 应。4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备 将上步所得4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(6, 50.0 g, 0. 15 mol)及3-氯-4-氟苯胺(36.2 g, 0. 25 mol)加入300ml异丙醇中，回流反应 3h。将反应液冷却至室温，冰箱中冷却过夜，抽滤，滤饼用冷的异丙醇(2 X 50ml) 洗涤，粗产品以乙酸乙酯重结晶，得白色固体59.5克，收率89X。mp :195-198° C MS: [M+H]+=447.1;'HNMR(DMSO-g0《2.14-2. 23(3H， m), 2.64(4H, d)， 2. 73(2H， t), 3.82(4H， t)， 4.00(3H, s)， 7. 15(1H， t), 7. 29(1H， s), 7.50(1H, s), 7. 58—7. 64(1H, m), 7.96-7.99 (1H, dd)， 8. 64(1H， d)。
权利要求
1.一种吉非替尼的制备方法，其特征在于该制备方法为1.)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，2.)经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，3.)经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，4.)关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
2.根据权利要求l所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于在冬甲氧基 _3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯的制备中，所使用的原料为3-羟基~4-甲氧基 苯甲酸甲酯，其中3-羟基4-甲氧基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉的摩尔比在l: 1~1: 3之间，反应温度20-100。C。
3.根据权利要求l所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于经过还原得到2-氨基"4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，所使用的还原剂选用铁粉， 或锌粉，或钯碳以及连二亚硫酸钠，其中2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基] 苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在l: 1.5 1: 3之间，反应温度20-100。C。
4.根据权利要求l所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉"4(3H)-酮的氯化，使用的氯化试剂有氯化亚砜，三氯氧磷， 五氯化磷和草酰氯；其中配比为7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉~4(3印-酮氯化试剂N,N-二甲基甲酰胺-l: 25: 2摩尔比，反应温度40-100。C。
全文摘要
吉非替尼(4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉)的制备方法包括1.)以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与4-(3-氯丙基)吗啉反应，在第一步反应中在3位氧原子上引入3-吗啉丙氧基，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，2.)经硝化后得到2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，3.)经过还原得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯，4.)关环后生成7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3H)-酮，5.)氯代后得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉，6.)4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉与3-氯-4-氟苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
文档编号C07D239/00GK101148439SQ200710132258
公开日2008年3月26日 申请日期2007年9月14日 优先权日2007年9月14日
发明者民 吉, 李铭东, 郑友广 申请人:东南大学