制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法

专利名称：制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备可用于治疗的吡啶-甲基亚磺酰基化合物的新方法。
背景技术：
吡啶-曱基亚磺酰基化合物作为质子泵抑制剂发挥作用，用于治疗与胃液分泌增加有关的病状。被称为"拉唑类(prazoles)"的这些化合物 的实例有奥美拉唑、依美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、替那 拉喳和羟基奥美拉峻。
这些产物的合成基本上是按照以下所报道的流程图来进行的，其中 RrRy和Q的定义例如如本文所述。<formula>see original document page 5</formula>
显然这类合成需要许多复杂的步骤。
WO 98/40378公开了通过还原各自的N-氧化物来合成"拉唑类" 的方法。所例举的用于进行该反应的还原剂在处理时有危险(例如 Ni-Raney)，有时其与被还原的底物不相容(例如Ni-Raney/H2或Ru/H2)，或者在市场上难以获得(例如双-硫吗啉(bis-thiomorpholine))并且昂贵。 此外，本文所报道的中间体N-氧化物的合成涉及一种耗时的复杂过程。 这使得该方法不能满足工业生产的需要，显然需要改进的合成方法。
现已发现了 一种制备本文所报道的式(I)的吡啶-甲基亚磺酰基化合 物的新方法，其克服了上面所提及的技术问题并且以等于或高于99.5% 的纯度提供所述化合物和其盐。
图i和图2报道了在以下操作条件下用自动衍射计apd 2000 e/e
(Ital-Structures)记录的式(II)的中间体2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡咬-2-基-曱基亚磺酰基卜l好-苯并咪唑的分别为I型和II型的两种 晶形的X-射线衍射光镨(XRPD): CuK ot辐射(X = 1.5418 A)，用3-40° 的角间隔、以0.03。的角步长扫描1秒。
本发明的目的是制备单一异构体形式或其混合物形式的式(I)化合 物或其盐的方法，<formula>see original document page 6</formula>
其中
Ri、 R2、 R3和R4各自独立地选自氢、卣素、羟基、硝基、任选地 被羟基取代的CVC6烷基；d-C6烷硫基；任选地被g素或d-C6烷氧基 取代的d-C6烷氧基；苯基-d-C6烷基；苯基-d-C6烷氧基；和-N(RJ^)， 其中Ra和Rb各自独立地是氢或d-Q烷基或Ra和Rb与它们所连接的氮 原子一起形成饱和杂环；且
R5、 R6、 R7和Rs各自独立地选自氢、卤素、羟基；任选地被羟基取代的CVC6烷基；Q-C6烷硫基；任选地被卣素取代的d-C6烷氧基； CVC6烷基-羰基、d-C6垸氧基-羰基和哺、唑-2-基；
其包括异构体混合物形式和单个异构体形式的式(II)化合物或其盐 的还原反应，
<formula>see original document page 7</formula>
其中Q和RrR7的定义如上所述；所述还原反应
a) 用选自三价磷化合物和可氧化溶剂的化合物；在存在催化剂的 情况下进行；并且如果必要，在存在碱性物质的情况下进行， 如果必要，在溶剂中进行；或者
b) 用磺酰氯在存在碱性物质的情况下进行；并且如果必要，在有 机溶剂中进行；和如果需要，将式(I)化合物转化成另一种式(I) 化合物，如果必要，将式(I)化合物转化成其盐或者将其盐转化 成式(I)化合物。
式(I)或(II)的化合物的异构体可以是例如其几何异构体或旋光异构
体，优选地是(R)或(S)对映体。
为卤素原子时，RrRs各自独立地可以是例如氟、氯或溴。
RrR8取代基之一 中的烷基或残基优选地是直链或支链d-C4烷基，
特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔-丁基，更优选地是曱基、
乙基或丙基。
羟基-取代的d-C6烷基优选地是被一个或两个羟基取代的d-C4烷 基，特别是-CH20H。
卤素-取代的d-C6烷氧基优选地是被一个、两个或三个上文所定义 的囟素原子、更优选地是被两个或三个氟原子取代的d-C4烷氧基，特别 是-OCHF2或-OCH2CF3。
d-C6烷氧基-取代的d-C6烷氧基典型地是d-C4烷氧基-取代的
C1-C4烷氧基，优选地是d-C3烷氧基-OCH3，特别是-OR-(CH2)3-OCH3。
-N(RaRb)基团优选地是氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二
甲基氨基。当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和杂环时，其
可以是任选地含有另一个氮或氧原子的5-或6-元杂环。所述基团的实例 有吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、哌漆子基(piperazino)和吗啉代。
优选的式(I)化合物是其中各基团定义如下的那些 Q是-CH-或-N誦；
R2是氢或任选地被羟基取代的CVC4烷基；
R3是任选地被d-C4烷氧基或g素取代的CrC4烷氧基；
R4是CrCt烷基或C广Cj烷氧基；
R6是氢或任选地,皮卣素取代的CVC4烷氧基；
R7是氢或CrC4烷氧基；且
Ri和Rs是氢。
式(I)化合物的具体实例有 。2-(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-l好-苯并咪唑 (泮托拉唑)；
。2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-l好-苯并咪 峻；
。5-曱氧基-2-{(4-甲氧基-3，5-二曱基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基卜l好-苯
并咪唑(奥美拉唑)； 。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-曱基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基l亚磺酰
基}-177-苯并咪唑(羟基奥美拉唑)； 。2-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基l亚磺酰基)-lH-苯并
咪唑(兰索拉唑)；
。2-{[3-曱基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基}-1好-苯并咪
唑(雷贝拉唑)；和 。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}1H-咪
唑并[4,5-b]吡啶(替那拉唑)；
和其盐。
作为还原剂的三价磷化合物可以是例如P(III)卣化物，如PCl3或
PBr3，优选地是三氯化磷；亚磷酸烷基或芳基酯，例如亚磷酸三-(d-C4 烷基)酯或亚磷酸三苯基酯P(OR-C6H5)3，优选地是亚磷酸三乙基酯 P(OR-C2H5)3;有机膦，典型地是具有任选地被羟基取代的烷基的三 -(<:1-<:4烷基)膦，如三-丁基膦和三(3-羟基丙基)膦；三-(Cs-C7环烷基) 膦，例如三(环己基)膦；三芳基或三-杂芳基膦，例如三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦、三呋喃基膦。优选三苯基膦或亚磷酸三乙基酯。
可氧化溶剂是例如醇溶剂，典型地是具有1至3个羟基的直链或支 链Q-C4链烷醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇、l-或2-丁醇或甘油；优选地 是甲醇、乙醇或2-丙醇，特别是甲醇。
当还原剂是三价磷衍生物时，催化剂可以是例如过渡金属盐或复合 物，过渡金属典型地是Mo、 Ru、 V、 Mn、 Fe、 W和Re;优选地是偏 钒酸钠[NaVO:j、乙酰丙酉同氧钒(vanadyl acetylacetonate)VO(acac)2l、 氯化亚钒[VCl2、(四苯基卟淋(tetraphenylporphyrinate))Mn(III)Cl、(四 苯基吟啉)-Fe(III)Cl、(四苯基吟啉)Fe(II)、钼酸钠或钼酸铵[(NH)2Mo04
或[Na2Mo04、含有Mo02类的盐和复合物如任选地为与二甲基甲酰胺 (DMF)的复合物形式的二氯二氧化钼[Cl2Mo02I或双二烷基二硫代氨基 曱酸二氧化钼(dioxomolybdenum bis dialkyldithiocarbamate)如 (Et2NCS2)2Mo02 、钌(III)盐如RuCl3或其水合形式或复合物如 K[(H-Edta)RuCl、氧氯化钨(VI) [WOCl4、甲基三氧化铼(VII) [CH3Re03。更优选RuCl3或其水合形式、曱基三氧化铼(VII)CH3Re03
和任选地为与二曱基甲酰胺的复合物形式的二氯二氧化钼[Cl2Mo02I; 特别是与二甲基曱酰胺的复合物形式的二氯二氧化钼。
当还原剂是上文所定义的可氧化溶剂时，可以使用上文所报道的催 化剂之一；特别是当链烷醇是甲醇、乙醇或2-丙醇时，则催化剂优选地 是RuCl3或其现有技术中已知的水合形式。
磺酰氯是例如d-C6烷基磺酰氯、任选地被取代的芳基-d-C6烷基磺酰氯；或任选地被取代的芳基磺酰氯。
可以是直链或支链的C1-C6烷基磺酰氯优选地是任选地被取代的 C1-C4烷基磺酰氯，更优选地是甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丁基磺酰氯， 特别是甲基磺酰氯。
芳基-C1-C6烷基磺酰氯是例如苯基-d-C6烷基磺酰氯或萘基-C1-C6 烷基磺酰氯，特别是苯基-C1-C4烷基磺酰氯。当被取代时，所述基团可 以在芳基和/或烷基部分上被1至5个独立地选自卣素例如氯、溴或碘、
硝基和C1-C4烷基例如甲基的取代基所取代。芳基-C1-C6烷基磺酰氯的
优选实例是节基磺酰氯。
芳基磺酰氯是例如苯基磺酰氯或萘基磺酰氯，特别是苯基磺酰氯。 当被取代时，其可以被1至5个独立地选自卣素例如氯、溴或碘、硝基 和C1.C6烷基例如甲基的取代基所取代。芳基磺酰氯的优选实例有苯磺 酰氯、对-曱苯磺酰氯、对-硝基苯磺酰氯、对-溴苯磺酰氯。
碱性物质是例如无机或有机碱，典型地是碱金属或碱土金属(优选 锂、钠、钾或钩)碳酸盐或氢氧化物；特别是氢氧化钠、氢氧化钾、氩 氧化锂或氢氧化钩；和碳酸钠或碳酸钾；或有机叔胺如三乙胺或乙基二 异丙基胺或环状仲胺如哌啶、哌噪或吗啉或环状叔胺如N-甲基哌啶或 N-甲基吗啉或二胺例如四甲基乙二胺。
根据本发明的方法的替代选择a)，碱性物质优选地是四甲基乙二胺 或吗啉。根据替代选择b),碱性物质优选地是三乙胺或乙基二异丙基胺， 更优选地是乙基二异丙基胺。
根据本发明的方法的替代选择a)，溶剂可以是水或者质子或非质子 有机溶剂，或者可以是两种至四种、特别是2或3种所述溶剂的混合物。
有机溶剂典型地是醚，例如四氢呋喃、二 悉烷、乙醚；C1-C6链烷 醇例如甲醇、乙醇或异丙醇；脂族烃，例如己烷、庚烷或环己烷；芳族 经，例如甲苯；酯溶剂，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；或非质子偶极溶剂， 例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二曱基亚砜。所述溶剂优选
地是C1-C4链烷醇，特别是甲醇或乙醇。
当还原剂是本文所定义的可氧化溶剂时，溶剂优选地是该还原剂本身。
根据本发明的方法的替代选择b)，非质子有机溶剂可以是单一溶剂
或两种至四种、特别是2或3种所述溶剂的混合物。有机溶剂典型地是醚， 例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚；脂族烃，例如己烷、庚烷或环己烷；芳 族烃，例如甲苯；氯化溶剂，例如二氯曱烷或二氯乙烷；酯溶剂，例如乙 酸乙酯或乙酸丁酯；或非质子偶极溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二曱 基乙酰胺或二曱基亚砜。所述溶剂优选地是二氯甲烷或乙腈，更优选地是 乙腈。
根据该方法的替代选择a)，化合物(II)或其盐的还原反应可以在约 为-10 n至溶剂或反应混合物的回流温度的温度下进行。
当还原剂是三价磷衍生物时，所述还原剂与化合物(II)或其盐的化学计 量比可以约为1.0至3.0;优选约为1.0至1.2。
催化剂可以以相对于化合物(II)的量而言0.5至20%、优选1至10% 的摩尔量存在。
碱性物质当量与化合物(II)或其盐的摩尔数的化学计量比可以约为 1.0至30.0;优选约为9.0至15.0,更优选约为12。
根据该方法的替代选择b),反应可以在约为-20。C至溶剂或反应混
合物的回流温度、优选-i5'c至ox:的温度下进行。
磺酰氯与化合物(II)或其盐的化学计量比可以约为1.0至6.0;优选 约为3.0至4.0。
碱性物质当量与化合物(II)或其盐的摩尔数的化学计量比约为1.0至 20.0;优选约为8.0至16.0;更优选约为11.8至12.2。
式(I)化合物向另一种式(I)化合物或其盐的转化和相反的转化可以 用已知方法进行。
由此获得的式(I)化合物例如2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡咬 基甲基}亚磺酰基}-1好-苯并咪唑或其盐具有等于或高于99.5%、特别是 约99.9%或更高的纯度。
本发明还提供了制备单一异构体、特别是几何异构体或旋光异构体 形式或其混合物形式的式(II)化合物或其盐的新方法
<formula>see original document page 12</formula> (II)
其中Q和RrR7的定义如上所述；
其包括使其中Q和RrR7的定义如上所述的式(III)化合物或其盐<formula>see original document page 12</formula>与氧化剂反应，如果必要，该反应在存在催化剂的情况下进行，如果必 要，该反应通过加热进行，如果必要，该反应在存在碱性物质的情况下 进行，如果必要，该反应在溶剂中进行。
如果需要，可以根据已知方法将式(II)化合物或其盐转化成另一种 式(II)化合物或其盐。
式(I)、 (II)或(III)的化合物的盐优选地是酸或碱加成盐，优选地是 可药用的盐，例如钠盐。
氧化剂可以是有机过酸，例如间-氯过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙 酸、单过氧邻苯二甲酸或其盐或苯二酰亚氨基过己酸 (phthalimidoperhexanoic acid);或过氧4匕物，例j口过氧4匕氢或其力口成4匕 合物如脲-过氧化氢，或过碳酸钠、叔丁基过氧化氢、环己基过氧化氲、 2-过氧羟基六氟-2-丙醇；或二氧杂环丙烷(dioxirane)如二曱基二氧杂环 丙烷或甲基(三氟曱基)二氧杂环丙烷；或次氯酸盐/酯如次氯酸钠或次氯 酸叔丁酯；或N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺或氯胺-T，或者高多舆 酸钠或过氧化二石危酸钾(K2S208)或过石克酸氬钾(potassium hydrogen persulfate)(KHSOs)。氧化剂优选地是次氯酸钠。
催化剂可以是选自Mo、 V和W的金属的过渡金属盐或复合物，如
12200710167581.8
说明书第9/15页
钼酸钠[Na2Mo04、钼酸铵(NHU)2MoO小偏钒酸钠[NaV03、乙酰丙酮 氧钒[VO(Acac)2或鴒酸钠[Na2W04。
碱性物质可以是例如碱金属或碱土金属氬氧化物或碳酸盐，优选地 是锂、钠、钾或钓的氢氧化物或碳酸盐；优选氢氧化钠、氢氧化钾、氬 氧化锂或氢氧化钙、碳酸钠或碳酸钾；特别是氢氧化钠。
溶剂可以是水或上文所定义的质子或非质子有机溶剂，或者可以是 两种至四种、特别是2或3种所述溶剂的混合物；特别是乙腈和水的混 合物。
使用或不使用催化剂的化合物(III)或其盐的氧化反应可以在约为 -IO'C至溶剂或反应混合物的回流温度的温度下进行；优选地在约为0 匸至30"C的温度下进行。
化合物(III)或其盐与氧化剂的化学计量比可以约为0.8至1.2,优选 约为0.9至0.95。
催化剂可以以相对于化合物(III)或其盐的量而言0.5至20%、优选 1至10%的摩尔量存在。
由此获得的式(II)化合物或其盐可以进一 步与还原剂反应，例如根 据上述替代选择方法a)和b)进一步与还原剂反应，从而得到本文所定义 的式(I)化合物或其盐。
由此获得的式(II)化合物例如2-[4-(3-曱氧基丙氧基)-3-曱基-l-氧化吡 咬-2-基-甲基亚磺酰基卜l乐苯并咪唑或其盐、特别是结晶形式的该物质具 有等于或高于99.5%、特别是约99.9%或更高的纯度。
化合物2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰 基-li7-苯并咪唑、特别是结晶形式的该物质以及其盐是新化合物，并 且是本发明的另一个目的。所述化合物在本文中以两种晶形被获得，分 别是I型和II型。I型具有

图1中所报道的XRPD光镨，其中最强的衍 射峰位于5.7; 11.6; 13.3; 18.2; 18.9; 20.6; 23.2; 23.6; 24.1; 24.8; ±0.2。， 以2e为单位。II型具有图2中所报道的XRPD光镨，其中最强的衍射 峰位于5.5; 13.0; 18.4; 19.6; 20.3; 21.2; 22.4; 24.0; 25.1; 28.3和29.1 ±0.2。，以29为单位。
式(III)化合物可以根据已知方法制备，例如通过使其中x是离去基团 例如氯且Rp R2、 R3和R4的定义如本文所述的式(IV)化合物或其盐<formula>see original document page 14</formula>
与其中Q、 R5、 R6和R7的定义如本文所述的式(V)化合物或其盐<formula>see original document page 14</formula>
在存在碱的情况下在室温下进行反应来制备，任选地将所得的化合物转 化成另 一种式(III)化合物。
具体实施例方式
用下面的实施例来对本发明进行举例说明 实施例1
2-{[3-曱基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基}-1好-苯并咪唑 (I)(雷贝拉唑钠盐)
在氮气气氛下，向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-曱基 亚磺酰基]-l好-苯并咪唑钠盐(中间体II)(l.Og; 2.5mmol)、无水乙醇 (20ml)、吗啉(100mg; l.lmmol)和RuCl3水合物(40% w/w Ru; 25mg; O.lmmol)。将该反应混合物加热至50n达8小时，然后冷却至室温并通 过Cdite⑧过滤。浓缩后得到标题产物。收率约70%。
1H (DMSO隱A): 1.98 (2H， m); 2.16 (3H， s); 3.52 (3H， s); 3.49 (2H， t); 4.10 (2H， t); 4.47 & 4.71 (2H， dd); 6.93 (3H， m); 7.49 (2H， m); 8.28 (1H， d)。
13C NMR (DMSO画d6): 10.78; 28.67; 57.95; 59.92; 64.98; 68.32; 106.00; 117.18; 118.74; 121.76; 145.80; 147.97; 152.13; 161.55; 162.66。
按照类似的操作方法，由式(II)的各中间体或其钠盐开始，获得了下面的化合物或其钠盐
。2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)曱烷亚磺酰基-5-二氟曱氧基-lH-苯并咪 峻；
。5-甲氧基-2-{[(4-曱氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基}-1仏苯 并咪唑；
。5-甲氧基-2-{(4-甲氧基-3-曱基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-曱基l亚磺酰
基)-Lff-苯并咪唑； 。2-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基曱基}亚磺酰基}-1^-苯并
咪峻；
。5-甲氧基-2-{[(4-曱氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基}-1〃-咪
唑并[4，5-b吡啶；和 。2-(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)曱烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-l/T-苯并咪
峻。
实施例2
2-{[3-曱基-4-(3-曱氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基}-1及-苯并咪唑 (I)(雷贝拉唑钠盐)
在氮气气氛下，向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-曱基-1-氧化吡啶-2-基-曱基 亚磺酰基卜lH-苯并咪唑钠盐(中间体II)(l.Og; 2.5mmo1)、无水乙醇 (20ml)、亚磷酸三乙酯(460mg; 2.75mmol)和Cl2Mo02*2 DMF (43mg; 0.12mmol)。将该混合物加热至50匸达2小时，冷却并通过Celite⑧过滤。 浓缩后得到标题产物。收率约40%。
按照类似的操作方法，以钠盐形式获得了下面的化合物
。2-(4-氯-3-曱氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-lH-苯并咪 峻.
。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基l亚磺酰基}-1仏苯 并咪唑；
。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-曱基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-曱基l亚磺酰基)-l/T-苯并咪唑； 。2-{3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基}亚磺酰基}-1H-苯并 咪唑；
。5-甲氧基-2-{[(4-曱氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基I亚磺酰基卜l好-咪
唑并[4，5-b]吡咬；和 。2-(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-lH-苯并咪
峻。
实施例3
2-{3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基1亚磺酰基}-1仏苯并咪唑 (I)(雷贝拉唑钠盐)
在氮气气氛下，向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-曱基-1-氧化吡啶-2-基-甲基 亚磺酰基]-l好-苯并咪唑(中间体H)(45.0g; lllmmol)、甲醇(270ml)、30% 甲醇钠的曱醇溶液(20.1g)、四甲基乙二胺(77g; 666mmol)和RuCl3水合 物(40% w/w Ru; 1.2g; 5.5mmo1)。将该反应混合物加热至50"C达10小 时，然后用HPLC进行分析(溶液收率为95%)。将该混合物冷却至室温， 浓缩至一半体积并用500ml水稀释。通过Celite⑧过滤形成的沉淀。首 先用乙酸、然后用亚石克酸钠将pH调至6-7，将该混合物在乙酸乙酯 (300ml)中进行萃取。向在室温下搅拌了 24小时的混合物中加入氩氧化 钠50。/o的水溶液(440mg; lllmmol)。标题产物以在EP 1 674 463中公开 的多晶型物B形式结晶，纯度高于99.7%(收率为91%)。
实施例4
2-{[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基}-1好-苯并咪唑 (I)(雷贝拉唑)
在氮气气氛下，向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-曱基 亚磺酰基-l/T-苯并咪唑钠盐(中间体H)(5.0g; 13.0mmo1)、 二氯甲烷 (20ml)、三乙胺(16.5g; 162mmo1)。将该反应混合物冷却至-10。C并向其中滴加甲基磺酰氯(7.4g; 65mmol)在10ml 二氯甲烷中的溶液。用水稀释后，进行相分离并蒸发有机相，得到残余物。得到2.3g产物。
1H NMR (DMSO-d6): 1.96 (2H. m); 2.17 (3H. s); 3.22 (3H. s); 3.43 (2H. t); 4.08 (2H. t); 4.65 & 4.75 (2H. dd); 6.95 (1H. d); 7.25 (2H. m); 7.62 (2H. m); 8.21 (1H. d)。
按照类似的操作方法，由式(II)的各中间体开始，获得了下面的化合物
。2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-lH-苯并咪唑.
。5-甲氧基-2-{[(4-曱氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基}-1H -苯并咪唑；
。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基曱基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑；
。2-{[3-甲基-4-(2,2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基1H-苯并咪唑；
。5-甲氧基-2-{[(4-曱氧基-3，5-二曱基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基)-lH-咪唑并[4，5-b吡淀；和
。2-(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-lH-苯并咪峻。
实施例5
2-{3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基)曱基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑 (i)(雷贝拉唑)
在氮气气氛下，向一个配有回流冷凝器、温度计和磁力搅拌的3-颈圆底烧瓶中装入2-[4-(3-曱氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-曱基 亚磺酰基卜1&-苯并咪唑钠盐(中间体II) (7.5g; 19.4mmo1)、乙腈(30ml)、 乙基二异丙基胺(30.0g; 232mmo1)。将该反应混合物冷却至-10X:并在6 小时内向其中滴加甲基磺酰氯(7.8g; 67.9mmo1)。其后，将该反应混合物 倾倒到100ml水中并加入NaOH以使pH>13。进行相分离，加入乙酸异丙酯并用亚硫酸氢钠将混合物的pH调至约9.5。将有机相分离出来 并蒸发，得到残余物，将其用乙腈吸收。使产物结晶。得到4.8g标题产 物(收率70%)。
按照类似的操作方法，获得了下面的化合物 。2-(4-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟曱氧基-lH-苯并咪 喳；
。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二曱基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基}-1仏苯 并咪唑；
。5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰
基卜lJ7-苯并咪喳； 。2-{[3-甲基-4-(2，2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基曱基}亚磺酰基}-1乐苯并
咪唑；
。5-曱氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基)-l乐咪
唑并4，5-b吡咬；和 。2-(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲烷亚磺酰基-5-二氟甲氧基-lH-苯并咪
峻。
实施例6
2-[4-(3-曱氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-曱基亚磺酰基l-l乐苯并 咪唑(中间体II，多晶型物I)
在氮气下，向一个配有水套、磁力搅拌、温度计的500ml反应器中 装入2-[4-(3-曱氧基丙氧基)-3-甲基-l-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰 基卜l/T-苯并咪唑钾盐(20.0g; 50.3mmo1)、乙腈(200ml)和水(40ml)。在底 物溶解后，将该混合物冷却至+20t:并在5小时内向其中滴加次氯酸钠 (10.3% w/w; 40.8g; 56.5mmo1)。
其后，加入亚硫酸钠(5.0g)，然后加入氯化钠直至发生相分离并用 甲酸将pH调至=5。将水层分离出来并用乙酸乙酯进行反萃取(2x 50ml)，然后合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩后标题产物结 晶。收率约80%。该产物具有图1中所报道的XRPD光镨，其中最强的衍射峰位于5.7; 11.6; 13.3; 18.2; 18.9; 20.6; 23.2; 23.6; 24.1; 24.8;
±0.2o，以2e为单位。
实施例7
2-[4-(3-曱氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺酰基]-l好-苯并 咪唑(中间体II，多晶型物II)
可以通过将其混悬于甲醇中并加入化学计量的曱醇钠以促进溶解 来进一步对实施例6的产物进行纯化。通过加入化学计量的乙酸使产物 从所得的溶液中沉淀出来。将所得的沉淀滤出，用曱醇洗涤并在静态干 燥器中干燥。重结晶收率为90%。所得的产物具有如图2中所报道的 XRPD光镨，其中最强的衍射峰位于5.5; 13.0; 18.4; 19.6; 20.3; 21.2; 22.4; 24.0; 25.1; 28.3和29.1 ± 0.2°，以26为单位。
权利要求
1.制备单一异构体形式或其混合物形式的式(I)化合物或其盐的方法，id="icf0001" file="S2007101675818C00011.gif" wi="63" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q是＝CR8-或＝N-；R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、任选地被羟基取代的C1-C6烷基；C1-C6烷硫基；任选地被卤素或C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基；苯基-C1-C6烷基；苯基-C1-C6烷氧基；和-N(RaRb)，其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-C6烷基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成饱和杂环；且R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、卤素、羟基；任选地被羟基取代的C1-C6烷基；C1-C6烷硫基；任选地被卤素取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷基-羰基、C1-C6烷氧基-羰基和唑-2-基；其包括异构体混合物形式和单个异构体形式的式(II)化合物或其盐的还原反应，id="icf0002" file="S2007101675818C00012.gif" wi="67" he="36" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q和R1-R7的定义如上所述；所述还原反应a)用选自三价磷化合物和可氧化溶剂的化合物；在存在催化剂的情况下进行；并且如果必要，在存在碱性物质的情况下进行，如果必要，在溶剂中进行；或者b)用磺酰氯在存在碱性物质的情况下进行；并且如果必要，在非质子有机溶剂中进行；和如果需要，将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物，如果必要，将式(I)化合物转化成其盐或者将其盐转化成式(I)化合物。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中三价磷化合物选自P(III)囟化 物、亚磷酸烷基或芳基酯和有机-膦。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中亚磷酸烷基酯是三-(d-C4烷基)膦。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中可氧化溶剂是醇溶剂。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中醇溶剂是具有1至3个羟基的直链或支链d-C4链烷醇。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中催化剂是选自Mo、 Ru、 V、 Mn、 Fe、 W和Re的过渡金属的盐或复合物。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中催化剂是任选地为与二甲基甲 酰胺的复合物形式的二氯二氧化钼；或RuCl3或其水合形式。
8. 根据权利要求l所述的方法，其中磺酰氯选自d-C6烷基磺酰氯、 芳基-d-C6烷基磺酰氯和芳基磺酰氯。
9. 根据权利要求8所述的方法，其中磺酰氯是d-C4烷基磺酰氯。
10. 根据权利要求l所述的方法，其中碱性物质是碱金属或碱土金 属氢氧化物或碳酸盐；有机叔胺、环状仲胺、环状叔胺或二胺。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中碱性物质在替代选择a)方 法中是四甲基乙二胺或吗啉；在替代选择b)方法中是三乙胺或乙基二异 丙基胺。
12. 根据权利要求l所述的方法，其中，当还原剂是三价磷衍生物 时，化合物(II)或其盐与所述还原剂的化学计量比约为1.0至3.0;而当 还原剂是磺酰氯时，化合物(II)或其盐与所述还原剂的化学计量比约为 1.0至6.0。
13.制备单一异构体形式或其混合物形式的式(II)化合物或其盐的R7 (II)其中Q和RrR7的定义如权利要求1中所述，其包括使其中Q和RrR, 的定义如上所述的式(III)化合物或其盐与氧化剂反应，如果必要，该反应在存在催化剂的情况下进行，如果必 要，该反应通过加热进行，如果必要，该反应在存在碱性物质的情况下 进行，如果必要，该反应在溶剂中进行。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中氧化剂选自有机过酸、苯二 酰亚氨基过己酸、过氧化物、二氧杂环丙烷、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥 珀酰亚胺、氯胺-T、高碘酸钠、过氧化二硫酸钾和过硫酸氯钾。
15. 根据权利要求13所述的方法，其中催化剂是选自Mo、 V和W 的过渡金属的盐或复合物。
16. 根据权利要求13所述的方法，其中碱性物质是碱金属或碱土金 属氢氧化物或碳酸盐。
17. 根据权利要求13所述的方法，其还包括使所得的式(II)化合物 或其盐与权利要求1中所定义的还原剂反应，从而得到式(I)化合物或其 盐。
18. 化合物2-[4-(3-曱氧基丙氧基)-3-甲基-l-氧化吡啶-2-基-甲基亚磺 酰基卜l乐苯并咪唑，其晶形，或其盐。方法，
全文摘要
制备吡啶-甲基亚磺酰基化合物的方法制备式(I)化合物或其盐的方法，其中Q是＝CR₈-或＝N-；且R₁-R₈的定义如本文所述；其包括使其中Q、R₁-R₇的定义如本文所述的式(II)化合物或其盐与选自三价磷化合物、可氧化溶剂和磺酰氯的还原剂反应；和如果需要，将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物或其盐。
文档编号C07D401/12GK101172973SQ20071016758
公开日2008年5月7日 申请日期2007年10月29日 优先权日2006年10月30日
发明者A·博洛尼亚, G·拉泽蒂, M·拉斯帕瑞尼, P·阿莱格里尼, S·曼泰加扎, V·卢基尼 申请人:迪法玛 弗朗西斯有限公司