专利名称：：α-芳基羰基化合物的制备方法
技术领域：
：本发明涉及ot-芳基羰基化合物的制备方法。技术背景羰基化合物OC位芳基化反应是很有意义且很有挑战性的反应。其产物(X-芳基衍生物是许多天然产物、药物、合成中间体的重要结构单元，例如a-芳基羧酸类化合物耐普生、氟比洛芬、双氯灭痛等具有消炎止痛的作用。在这一领域中，Buchwald、Hartwig以及Goo卩en等人进行了较有特色的研究。他们都是以钯作为催化剂。Buchwald和Hartwig采用羰基化合物在强碱作用下生成的烯醇式金属盐、酯的烯醇式硅氧醚或酰胺的Reformatsky试剂与卣代芳烃发生钯催化的偶联反应生成a-芳基化的产物。从开始的酮到后来的硝基化合物、酯、腈、酰胺等羰基化合物的衍生物都做了系统的研究，大大扩展了a芳基羰基化合物的合成方法。但是通过强碱拔a质子产生烯醇式金属盐的方法也具有局限性。强碱条件下官能团兼容性较差，而且酯在强碱的作用下很容易发生克莱森縮合反应，同时还存在酮的两个a位的选择性问题。另外，当生成一芳基化的产物后，a氢的酸性会增加，强碱会优先拔去一芳基化产物中的a位质子进行第二个催化循环从而产生二芳基化的产物。在后来的工作中Hartwig采取酯的烯醇式硅氧醚的方式巧妙的解决了酯在芳基化过程中存在的问题，避免了各种副反应的发生，但是这样也存在一个问题，就是在这种烯醇式硅氧醚的制备过程中各种官能团的兼容性也就大大降低了。纵观Buchwald和Hartwig从1997年到2006年的整个芳基化的进展过程可以看到，他们反应的进步也就是他们配体的进步。从开始的BINAP和DPPF型的配体到后来的富电子大位阻的单齿膦配体和氮膦配体，使反应条件越来越温和，二芳基化及P-H消除等副反应也得以被抑制，而且在室温下反应就可以很好的进行。但是这些配体的合成一般比较困难，这就使他们的反应在实际应用中受到了限制。另外有文献报导采用丁基锂和二溴化镍体系可实现分子内的芳基化反应。2002年Buchwald用Ni-BINAP体系实现了内酯的不对称a芳基化反应。但是这些反应对底物的限制较大，都是具有固定结构的环酮。另外，经过我们对这个反应的思考，考虑从一个完全不同的方法来实现这个芳基化反应。这方面也已经有人做过初步的探索。GooPen等从a溴代酯或酰胺出发以芳基硼酸作金属试剂在钯催化下实现了酯和酰胺类化合物的a芳基化反应。邓等采用钯铜共催化体系也实现了同类的芳基化反应。但是在他们的体系中底物范围较窄，溴代酯和酰胺的a位都不能含有(3氢以及酰胺氮上的活泼氢。为了扩大底物的范围以及减少此类反应的成本，我们开发了一类廉价的镍催化剂在温和条件下实现了此类芳基化反应，同时这个反应可以催化酯、酰胺、酮等的芳基化，而且可以兼容P氢的存在。大大的扩大了底物的范围。提高了我们反应的实用性。
发明内容本发明的目的是提供一种a-芳基羰基化合物的制备方法，该方法所用催化剂廉价、底物稳定、廉价容易获得，反应条件温和，而且可以兼容(3氢的存在。为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为(X-芳基羰基化合物的制备方法在催化剂四三苯基膦镍或乙酰丙酮镍加配体存在下，将芳基硼酸、a-卤代羰基化合物、添加剂溶于甲苯中，50—10(TC反应10—24小时，得到a-芳基羰基化合物；其中配体为单齿膦配体或双齿膦配体，添加剂为无水磷酸钾或三水磷酸钾。上述芳基硼酸、a-卤代羰基化合物、催化剂和添加剂的物质的量比为1.2—3.0:1:0.05一0.5:2.4_6.0。上述芳基硼酸为苯基硼酸、间甲基苯基硼酸、对甲基苯基硼酸、间甲氧基苯基硼酸、对甲氧基苯基硼酸、对氯苯基硼酸、间氯苯基硼酸、对溴苯基硼酸、间溴苯基硼酸或对腈基苯基硼酸等。上述a-卤代羰基化合物为(x-溴代酰胺、(x-溴代酯、a-溴代酮、a-氯代酰胺、a-氯代酯或a-氯代酮。上述单齿膦配体或双齿膦配体为三苯基膦、r-双(二苯基膦)二茂铁或联萘二苯磷。本发明具有以下优点1.催化剂廉价容易制备、底物稳定、廉价容易获得；2.反应条件温和，不需要强碱，近中性条件就可以实现芳基化；3.此方法可以直接用于一些甾体抗炎药的合成，在天然产物全合成以及药物中间体的合成中有很大的应用价值。具体实施例方式下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例l:2-溴代酯或酰胺的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴代酯或酰胺(1.0mmol)，Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol)，K3P04(849.2mg,4.0mmol),体系置换为氮气保护，力口入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得产品2-苯基酯或酰胺，分离收率如下表l。B(0H)序号'YNipPhgVK3P0,甲苯60°C表1苯基硼酸与2嘲代酯和酰胺的芳基化反应原料<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>实施例2:在一反应体系中，加入取代苯基硼酸(2.0mmol),2-溴代酯或酰胺(1.0mmol),Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得产品2-取代苯基酯或酰胺，分离收率如下表2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>表2取代苯基硼酸与2嘲代酯和酰胺的反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>b反应温度为80摄氏度实施例3:2-溴代酮或2-氯代酮的反应在一反应体系中，加入芳基硼酸(2.0mmol),2-溴代酮或2-氯代酮(1.0mmol),Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(1273.8mg,6,0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥c柱层析得2-芳基酮。分离收率如下表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例4:温度为50摄氏度的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(243.8mg，2.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在50摄氏度下反应24小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率85%。实施例5:温度为100摄氏度的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(l.Ommol,181.0mg)，Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),K3P04(849.2mg，4.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在100摄氏度下反应10小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率80%。实施例6:添加剂为三水磷酸钾的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(243.8mg，2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol,181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),三水磷酸钾(l049.2mg,4.0mmo)，体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应10小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率89%。实施例7:催化剂为乙酰丙酮镍加三苯基膦的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg),Ni(acac)2(25.7mg,0.1mmol),三苯基膦(104.9mg,0.4mmo1),磷酸钾(849.2mg,4.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率79%。实施例8:催化剂为乙酰丙酮镍加联萘二苯膦的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg),Ni(acac)2(25.7mg,0.1mmol)，联萘二苯膦(62.3mg,O.lmmol),磷酸钾(849.2mg，4.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率65%。实施例9:催化剂为乙酰丙酮镍加l'-双(二苯基膦)二茂铁的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(243.8mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol,l81.0mg),Ni(acac)2(25.7mg，0.1mmol),l'-双(二苯基膦)二茂铁(55.4mg,0.1mmol)，磷酸钾(849.2mg,4.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率71%。实施例10:苯基硼酸、OC-卤代羰基化合物、催化剂和添加剂的物质的量比为1.2:1:0.05:2.4的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(146.3mg,1.2mmol)，2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg),Ni(PPh3)4(55.4mg,0.05mmol),K3PO4(509.5mg,2.4mmol)，体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率80%。实施例ll:苯基硼酸、(X-卤代羰基化合物、催化剂和添加剂的物质的量比为3.0:1:0.5:6.0的反应在一反应体系中，加入苯基硼酸(365.7mg,3.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(554.0mg，0.5mmol),K3P04(1273.8mg，6.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应16小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-苯基丙酸乙酯，分离收率卯％。实施例12:芳基硼酸为对溴苯基硼酸的反应。在一反应体系中，加入对溴苯基硼酸(401.6mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应24小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-(4-溴)苯基丙酸乙酯，分离收率75%。实施例13:芳基硼酸为强给电子基团对位甲氧基一对甲氧基苯基硼酸的反应。在一反应体系中，加入对甲氧基苯基硼酸(304.0mg,2.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg),Ni(PPh3)4(110.8mg，0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应24小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入5~10毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-(4-甲氧基)苯基丙酸乙酯，分离收率81%。实施例14:芳基硼酸为弱给电子基团对位甲基一对甲基苯基硼酸的反应。在一反应体系中，加入对甲基苯基硼酸(272.0mg,2.0mmol)，2-溴丙酸乙酯(l.Ommol，181.0mg)，Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol)，K3P04(849.2mg，4.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应24小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入5~10毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-(4-甲基)苯基丙酸乙酯，分离收率76%。实施例15:芳基硼酸为强拉电子基团对位腈基一对腈基苯基硼酸的反应。在一反应体系中，加入对腈基苯基硼酸(294.0mg,2.0mmol),2-溴丙酸乙酯(1.0mmol，181.0mg)，Ni(PPh3)4(110.8mg,0.1mmol),K3P04(849.2mg,4.0mmol),体系置换为氮气保护，加入2毫升甲苯，在60摄氏度下反应24小时。停止反应，向体系中加入2毫升2M的稀盐酸，再分三次各加入510毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析得2-(4-腈基)苯基丙酸乙酯，分离收率92%。权利要求1.α-芳基羰基化合物的制备方法，其特征是在催化剂四三苯基膦镍或乙酰丙酮镍加配体存在下，将芳基硼酸、α-卤代羰基化合物和添加剂溶于甲苯中，50-100℃反应10-24小时，得到α-芳基羰基化合物；其中配体为单齿膦配体或双齿膦配体，添加剂为无水磷酸钾或三水磷酸钾。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是芳基硼酸、a-卤代羰基化合物、催化剂和添加剂的物质的量比为1.2—3.0:1:0.05—0.5:2.4—6.0。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是芳基硼酸为苯基硼酸、间甲基苯基硼酸、对甲基苯基硼酸、间甲氧基苯基硼酸、对甲氧基苯基硼酸、对氯苯基硼酸、间氯苯基硼酸、对溴苯基硼酸、间溴苯基硼酸或对腈基苯基硼酸。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是a-卤代羰基化合物为(x-溴代酰胺、oc-溴代酯、a-溴代酮、a-氯代酰胺、a-氯代酯或oc-氯代酮。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是单齿膦配体或双齿膦配体为三苯基膦、r-双(二苯基膦)二茂铁或联萘二苯磷。全文摘要本发明涉及α-芳基羰基化合物的制备方法在催化剂四三苯基膦镍或乙酰丙酮镍加配体存在下，将芳基硼酸、α-卤代羰基化合物、配体和添加剂溶于甲苯中，50-100℃反应10-24小时，得到α-芳基羰基化合物；其中配体为单齿膦配体或双齿膦配体，添加剂为无水磷酸钾或三水磷酸钾。本发明所用催化剂廉价，底物稳定、廉价容易获得，反应条件温和，可以催化酯、酰胺、酮等的芳基化，而且可以兼容β氢的存在。大大的扩展了底物的范围。本发明在药物合成中间体以及天然产物的合成中有很大的应用潜力。而且可以直接构建甾体类化合物的重要骨架。文档编号C07B41/00GK101157590SQ20071016842公开日2008年4月9日申请日期2007年11月23日优先权日2007年11月23日发明者超刘,雷爱文申请人:武汉大学