专利名称：卡培他滨羟基衍生物、其制备方法和用于制备卡培他滨的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，更具体而言，涉及卡培他滨羟基衍生 物及其制备方法和在制备过程中的中间体，本发明还涉及卡培他滨羟 基衍生物用于制备卡培他滨的用途。
背景技术：
卡培他滨(Capedtabine )是5-氟尿嘧啶的前药，对肿瘤细胞具有 选择性作用，可以作为口服细胞毒性制剂。
卡培他滨本身并没有细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经过三 步转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶。与卡培他滨代谢相关的酶在肿 瘤组织中的浓度较正常组织中高，从而使其具有对肿瘤细胞的选择性 细胞毒性。其结构式如下
目前报道的卡培他滨的合成方法主要包括以下几种 1.使用消旋的三乙酰氧基呋喃核糖与5-氟胞嘧咬对接，然后与酰氯反 应得到酰化产物，再进行水解得到卡培他滨(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000， 8, 1697-1706)<formula>formula see original document page 8</formula>学杂志，2005， 15, 173)。
-^ Capecitabine
6.使用5'-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，经过环状碳酸酯的中间体，然 后与氯曱酸正戊酯反应，最后经过水解得到产物(CN1896089A)。
o
在上述方法l、 2、 3、 4和6中，最后一步均采用了强碱性条件下 脱去羟基保护基团的方法，而这种强碱性的条件会导致副反应的发生， 进而造成工艺过程的可控性差，粗品纯度低且不易于纯化的结果。
发明内容
本发明人致力于卡培他滨的合成研究，在研究过程中设计合成了
通式m所示的卡培他滨羟基衍生物，该化合物提供一种合适的保护基 团，可以在较弱的酸性或石成性条件下经水解将其脱去，得到卡培他滨。该步反应的工艺可控性强，粗品的纯度高，不需要繁瑣的纯化处理， 所得到的卡培他滨即可以达到美国药典的标准。
因此，本发明的目的在于提供通式m所示的卡培他滨羟基衍生物； 本发明的另一目的在于提供一种制备卡培他滨羟基衍生物的方
法；
本发明的还一 目的在于提供卡培他滨羟基衍生物用于制备卡培他 滨的用途；
本发明的再一 目的在于提供两种制备卡培他滨羟基衍生物的中间 体，以及所述中间体的制备方法。
根据本发明，本发明提供如下通式III所示的卡培他滨羟基衍生物
其中R,选自含有1 ~ 4个-l原子的烃基。
在本发明优选的实施方案中，Ri为含有1~4个碳原子的烷基，所 述的烷基可以为直链或支链的烷基，例如，曱基、乙基、丙基或丁基 等。
本发明的通式m所示的卡培他滨羟基衍生物可按如下方法制备
方法一
以5'-脱氧-5-氟-尿苷为起始原料，步骤如下
10S fi NH2 HN叉0"^"^
<formula>formula see original document page 11</formula>
在酸性催化剂的存在下，5'-脱氧-5-氟-尿苷与原碳酸四烃基酯
C(OR04进行缩合反应，得到通式I的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物，其中 的定义同上述通式III化合物中的定义； 然后，在非质子性溶剂中，通式I的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物与三 氯氧磷、有机碱和氨氷通过两次取代反应，得到通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物；
而后，在非质子性溶剂中，通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与 o
通式IV R入o^^^的酰化试剂进行酰化反应，得到通式III的
卡培他滨羟基衍生物，其中R为离去基团，为卣素、硝基苯氧基或丁 二酰亚胺氧基。
或者，
方法二
以5'-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，步骤如下
<formula>formula see original document page 11</formula>在酸性催化剂的存在下，5'-脱氧-5-氟-胞苷与原碳酸四烃基酯 C(OR!)4进行缩合反应，得到通式II的5'-脱氧-5-氟-胞香衍生物，其中 R的定义同上述通式III化合物中的定义；
然后，在非质子性溶剂中，通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苦衍生物与 o
通式IV r入o^^^的酰化试剂进行酰化反应，得到通式III的
卡培他滨羟基衍生物，其中R为离去基团，为囟素、硝基苯氧基或丁 二酰亚胺氧基。
在上述方法一中
5'-脱氧-5-氟-尿苷与原碳酸四烃基酯C(OR,)4进行的缩合反应可以 在甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷等非质子 性溶剂中进行，也可以在上述二种或二种以上的混合溶剂中进行；所 述的酸性催化剂，例如，对曱苯>5黄酸、氯化锌、氯化锡或三氟化硼等； 反应温度可以在较大的范围内变化， 一般为-20。C 120。C,优选-20。C 80 。C; 5'-脱氧-5-氟-尿苷与原碳酸四烃基酯C(OR!)4的摩尔比例为 1:1 1:10，并优选1:1-1:3。
通式I的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物与三氯氧磷、有机碱和氨水的两次
取代反应，可以在一种或多种非质子性溶剂中进^f亍，所述的非质子性溶
剂例如二氯曱烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二曱基曱酰胺或其两种
或两种以上的混合物等；反应温度为-10。C 30。C,优选-5。O20。C。
<formula>formula see original document page 12</formula>
通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与通式IV r入o^^^Z的 酰化试剂的酰化反应，其中通式IV的酰化试剂优选以下三种<formula>formula see original document page 13</formula>
该酰化反应可以在一种或多种非质子性溶剂中进行，所述的非质子性
溶剂例如二氯曱烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或其 两种或两种以上的混合物等；该反应通常在碱性催化剂存在下进行，例 如碳酸钾、三乙胺或吡，定等无机碱或有机碱；反应温度为-10。C 50。C, 优选在0 °C~20 °C进行；通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与通式IV 酰化试剂的摩尔比例为1:1 1:3，优选为1:1.1 1:2。 在上述方法二中
5'-脱氧-5-氟-胞苷与原碳酸四烃基酯C(OR,)4进行的缩合反应可以 在甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或二氯乙烷等非质子 性溶剂中进行，也可以在上述二种或二种以上的混合溶剂中进行；所 述的酸性催化剂，例如，对甲苯磺酸、氯化锌、氯化锡或三氟化硼等； 反应温度可以在较大的范围内变化， 一般为-20。C 120。C，优选-20。C ~80 。C; 5'-脱氧-5-氟-胞苷与原碳酸四烃基酯C(ORt)4摩尔比例为 1:1 1:10,优选1:1 ~ 1:3。在制得通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物后， 再按方法一中相同的酰化步骤，得到通式m的卡培他滨羟基衍生物。
本发明提供的通式III的卡培他滨羟基衍生物可用于制备卡培他 滨，即通式III的卡培他滨羟基衍生物通过水解反应脱去保护基团，得 到卡培他滨。该水解反应可以在质子性溶剂(例如曱醇、乙醇、丙 醇)、非质子性溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、二曱亚砜、N,N-二甲基 曱酰胺、丙酮)或水中进行，也可以在上述两种或两种以上的混合溶 剂中进行。该反应通常在酸性催化剂(例如盐酸、硫酸、磷酸、对曱 恭璜酸等)的存在下(控制pH值为1~6)进行，而后使用碱性试剂(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)
调节pH值为7~11促使反应进行完全。
经试验证明，本发明通式III的卡培他滨羟基衍生物的合成方法及 其水解制备卡培他滨的方法，反应条件温和，易于操作，收率高，得
到的粗产物质量稳定，纯度高。尤其是在化合物ni脱去保护基团制备 卡培他滨的步骤所需要的反应条件温和，反应过程的可控性高，得到 的粗品纯度符合美国药典的要求，可以进行工业规模放大生产。
具体实施例方式
实施例1:
5'-脱氧-5-氟-尿普10克(40.7 mmol)溶于100毫升乙腈和20毫升 原石友酸四乙酯中，加入0.5毫升三氟化硼乙醚，加热回流2h，冷却， 将反应液浓缩干，加入二氯曱烷100毫升溶解，50毫升水洗，50毫升 饱和盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，得粗品油状物，经柱 层析纯化得白色固体Ia 12克，收率85.7%。 Ia: 'H NMR (300 MHz， CDC13): S 7.33(d, 1H, J=5.7 Hz)， 5.67(d， 1H, J=3,0 Hz), 4.97(dd， 1H， J-7.2: 3.3 Hz)， 4.59(dd, 1H， J=7.2, 4.2 Hz), 4.34(m, 1H), 4.10(q, 2H)， 3.66~3,82(m， 4H)， 1.46(d, 2H， J-6.6 Hz), 1.23 1.32(m， 6H); EI-MS m/z (M") 346。
实施例2:5'-脱氧-5-氟-尿苷10克(40.7 mmol)溶于100毫升乙腈和20毫升 原碳酸四乙酯中，加入l克对甲苯磺酸，加热回流2h，冷却，将反应 液浓缩干，加入二氯曱烷100毫升溶解，50毫升水洗，50毫升饱和盐 水洗， >琉酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，得油状物Ia，经柱层析纯化 得白色固体IalO克，收率71.4%。
将4.8克(13.9 mmol) Ia溶于50毫升二氯甲烷中，加入3.2毫升 (42.4mmo1)吡啶和5.10克(31.6 mmol) N，N-二曱氨基吡啶，冷却至0 。C,滴加3.8毫升三氯氧磷，搅拌5小时，将反应液倒入50毫升冷氨 水中，搅拌2小时，分液，水相用二氯曱烷30毫升洗涤三次，合并有 机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗品IIa,经重结晶得到白 色固体3.2克，收率66.7 o/。 。 IIa: 'H NMR (300固z， CDC13): 5 7.37(d， 1H, J-7.2 Hz), 5.55(d， 1H, J-2.1 Hz)， 5.09(dd， 1H, J=7.2, 33 Hz), 4.65(dd， 1H， J=7.2， 4.2 Hz), 4.37(m， 1H)， 3.63~3.85(m, 4H)， 1.50(d, 2H, J=6.6 Hz), U9 1.32(m， 6H); EI-MS m/z (M+) 345。
实施例4:
实施例将O.l毫升(0.8mmol)对曱苯磺酸溶于1.17克(6mmol)原碳酸四 乙酯和2.5毫升四氬呋喃的混合物中，加入0.5克(2 mmol) 5'-脱氧-5-氟-胞苷，室温搅拌16小时。反应混合物用IO毫升二氯甲烷稀释，用 4毫升水洗涤两次，4毫升饱和食盐水洗一次，无水^琉酸钠干燥，过滤， 减压除去溶剂得无色油状物，重结晶得白色固体IIa0.45克，收率65 %。
实施例5:
将1.0克(2.9mmo1) IIa溶于10毫升二氯曱烷和0.46毫升吡咬 中，加入0.65克(4.3mmo1)氯曱酸正戊酯，维持反应温度0。C，搅拌 2个小时后，反应混合物用稀盐酸10毫升洗一次，水10毫升洗一次， 饱和食盐水IO毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得油状物 IIIa，结晶得到腊状固体，烘干，得l.l克白色固体，收率83%。 11Ia"H NMR (300 MHz， CDC13): S12.03(brs， 1H)， 7.36(s， 1H)， 5.64(s, 1H)， 4.98(brs, 1H)， 4.58(brs, 1H), 4.38(brs， 1H), 4.17(m, 2H)， 3.64-3.83(m, 2H)， 1.70(m, 2H), L18 L42 (m， 13H), 0.87(m， 3H); EI-MS m/z (M+) 459。
16实施例6:
将1.0克(2.9 mmol) IIa溶于10毫升二氯曱烷和0.46毫升吡咬 中，加入1.22克(4.3 mmol) N-戊氧羰基氧基丁二酰亚胺，维持反应温 度0。C，搅拌2个小时后，反应混合物用稀盐酸10毫升洗一次，水10 毫升洗一次，饱和食盐水10毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去 溶剂得油状物IIIa,结晶得到腊状固体，供干，得0.9克白色固体，收 率68 % 。
实施例7:
将1.0克(2.9 mmol) IIa溶于10毫升二氯曱烷和0.46毫升吡咬 中，加入1.09克(4.3mmo1)间硝基苯基正戊基碳酸酯，维持反应温度 0°C,搅拌2个小时后，反应混合物用稀盐酸10毫升洗一次，水10毫 升洗一次，饱和食盐水10毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶 剂得油状物IIIa，结晶得到腊状固体，烘干，得1.0克白色固体，收率 75%。
实施例8:
叉
n
。,0 n
o
人
OS
、.-
(5v6 hc5 6h
入
EtO OEt
将50毫克IIIa (O.llmmol)溶于1毫升曱醇和0.1毫升水中，加 入25毫克对曱苯石黄酸，室温搅拌2小时，反应完毕后于水水冷却下， 加入石友酸钾溶液调节pH值至7~9, 1小时后，加入4毫升水，用5毫 升二氯曱烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水IO毫升洗一次，无水硫酸钠千燥，过滤，减压浓缩得泡沫状固体，使用乙酸乙酯重结晶得
到30毫克白色固体卡培他滨，收率为77%。 'H NMR (300 MHz， DMSO画"6): S 8.03(brs， 1H), 5.67(d, 1H, J=4.8 Hz), 4.08(m, 3H)， 3.90(m， 1H), 3.68(q， 1H， J=6.0 Hz), 1.60(m, 2H), 1.22-1.31(m， 7H), 0.88(t， 3H， J-6.4 Hz); ESI-MS m/z (M+) 358。
权利要求
1、一种如下通式III所示的卡培他滨羟基衍生物其中R1选自含有1～4个碳原子的烃基。
2、 根据权利要求1所述的卡培他滨羟基衍生物，其特征是，所述 的R,为含有1 ~ 4个碳原子的烷基。
3、 根据权利要求2所述的卡培他滨羟基衍生物，其特征是，所述 的Ri为曱基、乙基、丙基或丁基。
4、 一种权利要求1-3中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的制备 方法，其特征是，所述的制备方法以5'-脱氧-5-氟-尿苷为起始原料，步 骤如下<formula>formula see original document page 2</formula>在酸性催化剂的存在下，5'-脱氧-5-氟-尿苷与原碳酸四烃基酯 C(OR^进行缩合反应，得到通式I的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物，其中 R,的定义如权利要求1-3中任一项所述；然后，在非质子性溶剂中，通式I的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物与三 氯氧磷、有机碱和氨水通过两次取代反应，得到通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物；而后，在非质子性溶剂中，通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与 o通式iv r入o-^^^的酰化试剂进行酰化反应，得到通式ni所示的卡培他滨羟基衍生物，其中R为离去基团，为卣素、硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。
5、根据权利要求4所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法，其特 征是，所述的5'-脱氧-5-氟-尿苷与原碳酸四烃基酯C(OR,)4的缩合反应 所用溶剂为曱苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯曱烷、二氯乙烷 或其混合物；所述的酸性催化剂为对甲苯磺酸、氯化锌、氯化锡或三 氟化硼；反应温度为-20。C 120。C; 5'-脱氧-5-氟-尿香与原碳酸四烃基 酯C(OR^)4的摩尔比例为1:1~1:10;所述的通式I的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物与三氯氧磷、有才/U威和氨 水的两次取代反应中，所述的非质子性溶剂为二氯曱烷、乙腈、四氢 呋喃、丙酮、N，N-二曱基甲酰胺或其两种或两种以上的混合物；反应 温度为-10°030 。C;所述的通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与通式IV<formula>formula see original document page 3</formula>r入o^^^^^的酰化试剂的酰化反应，其中通式IV的酰化试剂选 自以下三种<formula>formula see original document page 3</formula>所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲 基甲酰胺或其两种或两种以上的混合物；该酰化反应所用的碱为碳酸 钾、三乙胺或吡啶；反应温度为-10。C 50。C;通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与 通式 IV酰化试剂的摩尔比例为1:1 1:3。
6、 一种权利要求1-3中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的制备 方法，其特征是，所述的制备方法以5'-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，步 骤如下<formula>formula see original document page 4</formula>在酸性催化剂的存在下，5'-脱氧-5-氟-胞苷与原碳酸四烃基酯C(OR!)4进行缩合反应，得到通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物，其中A的定义如权利要求1-3中任一项所述；然后，在非质子性溶剂中，通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与 o通式IV R入cr^^^"的酰化试剂进行酰化反应，得到通式m的卡培他滨羟基衍生物，其中R为离去基团，为卣素、硝基苯氧基或丁 二酰亚胺氧基。
7、根据权利要求6所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法，其特 征是，所述的5'-脱氧-5-氟-胞苷与原碳酸四烃基酯C(OR!)4的缩合反应 所用溶剂为曱苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯曱烷、二氯乙烷 或其混合物；所述的酸性催化剂为对曱苯磺酸、氯化锌、氯化锡或三氟化硼；反应温度为-20。C 120。C; 5'-脱氧-5-氟-胞苷与原碳酸四烃基 酯C(OR!)4摩尔比例为1:1~1:10;所述的通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与通式IVRA0/^^^的酰化试剂的酰化反应，其中通式IV的酰化试剂选 自以下三种所述的非质子性溶剂为二氯曱烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二曱 基甲酰胺或其两种或两种以上的混合物；该酰化反应所用的碱为碳酸 钾、三乙胺或吡，定；反应温度为-10。C 50。C;通式II的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物与通式 IV酰化试剂的摩尔比例为1:1 1:3。
8、 一种如下通式I所示的5'-脱氧-5-氟-尿苦衍生物，其中R,选自含有1~4个碳原子的炫基。
9、 根据权利要求8所述的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物，其特征是， 所述的&为含有1 ~ 4个碳原子的烷基。
10、 根据权利要求9所述的5'-脱氧-5-氟-尿苷衍生物，其特征是， 所述的R!为曱基、乙基、丙基或丁基。
11、 一种如下通式II所示的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,选自含有1-4个碳原子的烃基。
12、 根据权利要求11所述的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物，其特征是， 所述的R,为含有1 ~ 4个碳原子的烷基。
13、 根据权利要求12所述的5'-脱氧-5-氟-胞苷衍生物，其特征是， 所述的&为曱基、乙基、丙基或丁基。
14、 权利要求1-3中任一项所述的卡培他滨羟基^f汙生物的用途，其 特征是，所述的卡培他滨羟基衍生物经水解得到卡培他滨。
15、 根据权利要求14所述的用途，其特征是，所述水解反应所用 溶剂为曱醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、乙腈、二曱亚砜、N，N-二曱基 甲酰胺、丙酮、水或其混合物；该水解反应在盐酸、硫酸、磷酸或对 曱苯磺酸存在下，控制pH值为l-6进行卡培他滨羟基衍生物的水解， 而后使用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化 钾^5威性试剂调节pH值为7 11促使反应进行完全。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，公开了一种结构式如右的卡培他滨羟基衍生物及其制备方法和在制备过程中的中间体，本发明还公开了所述卡培他滨羟基衍生物经水解可以制得卡培他滨的用途。所述的卡培他滨羟基衍生物提供一种合适的保护基团，可以在较弱的酸性或碱性条件下经水解将其保护基团脱去，得到卡培他滨。该步反应的工艺可控性强，粗品的纯度高，不需要繁琐的纯化处理，所得到的卡培他滨即可以达到美国药典的标准。
文档编号C07H19/06GK101469008SQ20071017386
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者何秀君, 朱富强, 洋 欧, 沈敬山, 蒋翔锐, 金 郑, 陈伟铭 申请人:上海特化医药科技有限公司;中国科学院上海药物研究所