新型苯并咪唑类化合物的制作方法

专利名称：新型苯并咪唑类化合物的制作方法
专利说明新型苯并咪唑类化合物 发明领域 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌及抑制胃癌活性的双苯并咪唑类化合物。

背景技术：
质子泵抑制剂因其具有抑制胃H+，K+-ATP酶的活性，能有效抑制胃酸分泌，已被广泛应用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡及其相关疾病，主要包括胃及十二指肠溃疡、烧心、反流性食管炎、腐蚀性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺旋杆菌感染，喉炎等。
目前已有多篇专利文献报导了具有抑制胃酸分泌的苯并咪唑类衍生物，主要有US4045563、4255431、4628098、4686230、4758579、4965269、5021433、5430042、5708017、6093734、6559167、6897227等。已有研究表明，苯并咪唑类型的胃酸分泌抑制剂在体内经胃酸催化，发生smile重排，形成嗜硫性的次磺酸或次磺酰胺，然后与胃壁细胞上的质子泵——H+，K+-ATP酶共价键结合，抑制酶的活性。而H+，K+-ATP酶作用于胃酸分泌的最终一步，故抑制其活性即可抑制胃酸分泌。因此这类化合物被称为“质子泵抑制剂(PPIs)”。
已在国内外上市的PPI型药物有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑，omeprazole)、2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑，lansoprazole)、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑，pantoprazole)、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑，rabeprazole)，处于临床研究中的有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-咪唑并[4，5-b]吡啶(泰托拉唑，tantoprazole)。
由于PPI型化合物在临床上取得了巨大的成功，在其基础上通过结构修饰来获得更高效的化合物成为了近年来抑酸化合物研究的热点之一。这些结构修饰主要体现在以下方面吡啶环结构改造，如CN86102398用氨基哒嗪取代了吡啶环，CN88102373.6用取代苯环代替了吡啶环，WO89/5229在吡啶4位引入了苄氧基，EP220053在吡啶环上引入了氨基等取代基，WO95/11897在吡啶4位引入了乙二醇醚片断，WO97/00875在吡啶环上并了一个五元或六元杂环，WO03/24957、CN02810722.5在吡啶4位引入了三氟乙氧乙氧基、三氟丁氧基，降低了临床的个体差异，WO06/112442在吡啶4位引入了5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基甲氧基等含有二噁烷片段的取代基团；苯并咪唑环结构改造，如WO90/06924在苯并咪唑环4位引入了氟，WO90/06926在苯并咪唑环5位引入了氯；苯并咪唑N-取代衍生物，如EP176308在苯并咪唑1位N上引入了羟烷基取代基，EP221041在1位N上引入了酰氧烷基，GB2219584在1位N上引入了羟甲基磷酸酯，WO00/500371、WO02/00166、US04/24014在1位N上引入了NO释放片断，WO03/27098为兰索拉唑N衍生化前药，US6093734、6599167、6897227，WO00/109498、WO04/09583在1位N上引入了芳磺酰基；也有以上位点同时修饰的衍生物，如WO91/09028、WO91/19711在苯并咪唑环引入卤素、吡啶环引入取代烷氧基、苯并咪唑1位N上引入了羟甲基碳酸酯，WO97/40039在吡啶环上引入了烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基，在苯并咪唑1位N上引入了酯基。
基于靶标的药物设计仍然是目前药物研究的重要手段。文献报道H+，K+-ATP酶在体内以单体、二聚体、四聚体等多种寡聚体形式存在(Kazuhiro A.，et al.Biochemistry，2003，4215132；Kazuhiro A.，et al.J.Biochem.，2005，138293；Shin J.M.，et al.Biochemistry，2005，4416321)，而且寡聚体与酶的活性密切相关。分子生物学研究表明，PPIs与H+，K+-ATP酶的多个半胱氨酸结合，如奥美拉唑与Cys813、Cys892结合，兰索拉唑与Cys321、Cys813、Cys892结合，泮托拉唑与Cys813、Cys822结合，雷贝拉唑与Cys321、Cys892结合。因此，设计一种抑制剂能同时与寡聚体的多个半胱氨酸结合，其抑制胃酸分泌的效果及抑酸作用时间将会较大改善。
PPIs可用于抑制幽门螺旋杆菌感染。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种寄生于人体胃内的螺旋形细菌，1982年澳大利亚学者Warron和Marshall首次从人胃粘膜中分离、培养出这种细菌。20多年的研究发现，Hp与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃粘膜相关性淋巴瘤等上消化道疾病密切相关。流行病学研究表明Hp感染率与人类胃癌发生率具有高度相关性，1994年国际癌症研究中心将Hp定为人类胃癌的第一类致癌物。目前临床上应用于抗Hp的药物主要有抗生素类(β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮)、杀菌剂(铋盐)及抗原虫药(甲硝唑)等。尽管这些药物能有根除Hp，但仍存在耐药性、副反应和非依赖性等问题。因此，设计、开发新型结构的抗Hp药物的需求是迫切的。
新型抗Hp化合物主要包括以下几类呋喃基噻唑胍衍生物(Katsura Y.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，81307；Katsura Y.，et al.J.Med.Chem.，1999，422920)，抗生素(头孢衍生物，Yoshida Y.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，93123；天然产物苯酞类化合物，Dekker K.A.，et al.J.Antibiot.，1997，50833)，芳基酰胺类(Ando R.，et al.J.Med.Chem.，2001，444468)，吡唑类(Copeland R.A.，et al.J.Biol.Chem.，2000，27533373)及苯并咪唑类(Kühler T.C.，et al.J.Med.Chem.，1995，384096；Kühler T.C.，et al.J.Med.Chem.，1998，411777；Carcanague D.，et al.J.Med.Chem.，2002，454300)等。苯并咪唑类抗Hp化合物，主要有PPIs、PPIs的合成前体——硫醚类化合物及其结构类似物。PPIs抑制Hp机理与抑制H+，K+-ATP酶相似，即PPIs在体内活化形成次磺酸或次磺酰胺，再与Hp尿素酶以共价键结合，抑制尿素酶活性，引起幽门螺旋杆菌周围pH降低，最终被胃酸杀灭。PPIs的合成前体——硫醚类化合物也具有一定的杀菌活性，且对幽门菌类具有选择性。
胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在发达国家胃癌发病率下降，但死亡率下降不显著，居恶性肿瘤死因的第二位。在国内胃癌发病率与死亡率仍居首位。死亡率居高不下是由于早诊率低(I期仅占10％)，手术切除率低(根治切除占50％-65％)，5年生存率低(总体生存率仅30％)。外科手术彻底切除癌灶是胃癌治疗首选方法，提高手术技术及扩大清扫范围并未能显著提高5年生存率。而化疗是失去手术机会的晚期胃癌患者主要的治疗手段。传统化疗药物的客观反应率仅为24％-40％。为了进一步改善胃癌患者预后，有效提高肿瘤治疗反应率并降低毒性及克服胃癌的抗药性成为了抗胃癌研究的新方向。
DNA拓扑异构酶(Topoisomerase，Topo酶)通过在DNA的核糖-磷酸主链上产生一过性的断裂而改变DNA的拓扑结构，在此过程中为了保持DNA的严整性，Topo酶的酪氨酸残基与新产生的DNA末端通过转酯反应形成共价键；当另一DNA链从缺口处穿过后，再通过逆向的转酯反应，恢复DNA的完整。在肿瘤细胞中，DNA Topo酶含量及活性远高于正常体细胞，抑制Topo酶的活性就能抑制肿瘤细胞的快速增殖，进而杀死肿瘤细胞。目前，DNA Topo酶已经成为公认的抗癌药物的作用靶点。DNA小沟结合剂属于Topo酶抑制剂的一种，其在腺嘌呤(adenine，A)与胸腺嘧啶(thymine，T)富集的DNA小沟区中通过氢键、静电、范德华力等作用与DNA结合形成复合物，阻碍了Topo酶与DNA结合，影响了DNA的复制，最终导致肿瘤细胞凋亡。双苯并咪唑类DNA小沟结合剂，如Hoechst33258能选择性与富含AT碱基对的小沟区结合，具有一定的抗肿瘤活性。
本发明正是基于以上设计思想，开发了一类新的苯并咪唑类化合物，即双苯并咪唑类化合物。其中的亚砜类化合物，在体内经活化后可与H+，K+-ATP酶单体中的两个半胱氨酸残基，或与寡聚体中的两个半胱氨酸残基结合，抑制H+，K+-ATP酶的活性。双苯并咪唑类化合物还具有选择性抑制Hp的活性。该类化合物可以“月牙”形与肿瘤细胞DNA的小沟区结合，抑制DNA拓扑异构酶活性，发挥抗癌作用。作为PPIs的类似物，该类化合物为弱碱性化合物，易在胃壁细胞中聚集，具有靶向性抗胃癌的作用。


发明内容
本发明是苯并咪唑类化合物研究的进一步发展，涉及了一种通式为(I)的新型苯并咪唑化合物及其药学上可接受的盐
其中，A为如下结构

苯并咪唑环中的N表示苯环上的一个碳原子可以被氮原子取代； B为如下结构

其中B的碳原子与主链连接； L为如下结构 单键，X，
R1为氢或C1-10烷基， R2至R4独立地为氢，卤素，C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基羰基，C1-10烷氧基羰基，芳香基C1-10烷基、C4-18芳香杂环基C1-10烷基，C4-18芳香基、C4-18芳香杂环基， R5、R6、R7独立地为氢或C1-10烷基；氟取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟取代的C1-10烷氧基；C1-10烷硫基；氟取代的C1-10烷硫基；C2-10烷氧烷氧基；氨基，C1-10烷基氨基，二C1-10烷基氨基，卤素；苯基，C1-10烷基取代的苯基，C1-10烷氧基取代的苯基，苯基C1-10烷氧基，哌啶基，吗啉基；或者，R5、R6、R7中的任意两个连接形成一个含有0至1个选自N、S、或O的杂原子的5元环或6元环； R11为氢，卤素，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟卤素取代的C1-10烷氧基； X、Y为任一原子，如CH2、NH、O、或S； l、m为0-10之间的任一整数，n为0-2之间的任一整数。
本发明化合物的药学上可以接受的盐包括，常见的金属盐、铵盐、无机酸盐等。
本发明所述化合物及其药学上可接受的盐可以指以(R)或(S)单一对映异构体形式或以富含对映异构体形式存在的化合物及其盐。
发明详述 在发明内容中，以通式(I)表示和描述了本发明化合物的化学结构。由通式(I)可知，本发明的化合物是吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物，或其结构紧密相关的化合物，其中两分子的苯并咪唑环通过一单键、碳原子、杂原子、含杂原子或不含杂原子的结构片断连接形成双苯并咪唑类化合物。该类化合物可同时与H+，K+-ATP酶单体或寡聚体的多个半胱氨酸结合，有效地发挥抑酸作用。该类化合物可选择性地抑制Hp，也可以选择性地分布在胃壁细胞中，与胃癌细胞DNA小沟结合，发挥抗胃癌的活性。
本发明的所有双苯并咪唑类化合物中，优选当前技术中优选的吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑结构或结构相关部分。
在本发明中，“C1-10烷基”指直链或支链碳原子数为1-10的烷基，优选碳原子数为1-6的烷基。包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、正己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基等，优选碳原子数为1-4的烷基。
在本发明中，“卤素取代的C1-10烷基”指被卤素取代的含碳原子数为1-10的直链或支链烷基，优选1-5个卤素取代氢原子，更优选1-3个；如三氟甲基等。
在本发明中，“C1-10烷氧基”指直链或支链碳原子数为1-10的烷氧基，优选碳原子数为1-6的烷氧基。包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、正己氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁基氧基等，更优选碳原子数为1-4的烷氧基。
在本发明中，“卤素取代的C1-10烷氧基”指被卤素取代的含碳原子数为1-10的直链或支链烷氧基，优选1-5个卤素取代氢原子，更优选1-3个；如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等，优选碳原子数为1-4的烷氧基。
在本发明中，“C1-10烷硫基”指直链或支链碳原子数为1-10的烷硫基，优选碳原子数为1-6的烷硫基。包括甲硫基、乙硫基等，优选碳原子数为1-4的烷硫基。
在本发明中，“卤素取代的C1-10烷硫基”指被卤素取代的含碳原子数为1-10的直链或支链烷硫基，优选1-5个卤素取代氢原子，更优选1-3个；如三氟甲硫基、三氟乙硫基等，优选碳原子数为1-4的烷硫基。
在本发明中，“C2-10烷氧烷氧基”是指碳原子数为2-10的直链或支链的烷氧基取代的直链或支链的烷氧基，优选碳原子数为2-6的烷氧烷氧基，如甲氧乙氧基、丙氧甲氧基等。
在本发明中，“C1-10烷基氨基”指直链或支链碳原子数为1-10的烷氨基，优选碳原子数为1-6的烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基等。
在本发明中，“二C1-10烷基氨基”指两个直链或支链碳原子数为1-10的烷氨基，烷基优选碳原子数为1-6的烷基，如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲丙氨基、二异丙氨基、二叔丁氨基等。
在本发明中，“卤素”指氟、氯、溴和碘；作为烷基取代基时优选氟和氯。
在本发明中，“C4-18芳香基、C4-18芳香杂环基”指单环、稠环芳香烃基、芳香杂环烃基，优选碳原子数为3-14的芳香烃基、芳香杂环烃基，包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、吡咯基、唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基等；更优选碳原子数为4-10的芳香烃基、芳香杂环烃基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基等。芳香基、芳香杂环基的取代基团有氢、卤素、烷基、卤素取代烷基、烷氧基、卤素取代烷氧基、烷氨基、卤素取代烷氨基、硝基、氰基、烷氧羰基、烷氧烷基、烷氧烷氧基。
在本发明中，“芳香基C1-10烷氧基、芳香杂环基C1-10烷氧基”指芳香基、芳香杂环基取代的直链或支链C1-10烷氧基，芳香基、芳香杂环基优选苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等，烷氧基优选碳原子数为1-6的烷氧基；如苄氧基、2-苯乙氧基等。
在本发明中，“芳香基氧基C1-10烷氧基、芳香杂环基氧基C1-10烷氧基”指芳香基氧基取代的直链或支链C1-10烷氧基，芳基优选苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等，烷氧基优选碳原子数为1-6的烷氧基；如苯氧甲氧基、苯氧乙氧基等。
在本发明中，“C1-10烷基羰基”指直链或支链碳原子数为1-10的烷基羰基，优选碳原子数为1-6的烷基羰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。
在本发明中，“C1-10烷氧基羰基”指直链或支链碳原子数为1-10的烷氧基羰基，优选碳原子数为1-6的烷氧基羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
在本发明中，l、m为0-10之间的任意整数，l优选0-6，m优选0-2；n为0-2之间的任意整数，n优选1。
在本发明的通式(I)的化合物中L为单键、CH2、NH、O、S或聚乙二醇醚片断。
在本发明的一个优选实施方案中，通式(I)的化合物为通式为(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，R1’为氢； R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氢、甲基、甲氧基或氯； R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氢或甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，通式(I)的化合物为通式为(III)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X为CH2、NH、O、或S； R1’为氢； R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氢、甲基、甲氧基或氯； R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氢或甲基。
在本发明的一个优选实施方案中，通式(I)的化合物为通式为(IV)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X、Y相同或不同，为选自NH、O、或S的杂原子； m为0至10之间的任一整数； R1’为氢； R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氢、甲基、甲氧基或氯； R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氢或甲基； R11’是氢。
在本发明的一个优选实施方案中，通式(I)的化合物为通式为(V)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X、Y相同或不同，为选自NH、O、或S的杂原子； m为0至10之间的任一整数； R1’为氢； R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氢、甲基、甲氧基或氯； R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氢或甲基； R11’是氢。
在本发明的一个优选实施方案中，通式(I)的化合物为通式为(VI)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X、Y相同或不同，为选自NH、O、或S的杂原子； m为0至10之间的任一整数； R1’为氢； R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基； R5’是氢、甲基、甲氧基或氯； R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基； R7’是氢或甲基； R11’是氢。
本发明还涉及一种药物组合物，包含药用赋形剂和本发明如上所述的化合物。
本发明还涉及本发明如上所述的化合物在制备用于抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌或抑制胃癌活性的药物中的用途。
本发明的式I化合物及它们的药学上可接受的盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)。然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它们的药学上可接受的盐可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这些辅料。注射液的合适辅料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
本发明的化合物的剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.15mg至0.72mg/kg体重、优选约0.29mg至0.58mg/kg体重的日剂量应当是适当的，该日剂量分成1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当表示需要作为治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。
根据本发明，所述通式(I)的典型化合物包括 5，5’-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[(3-甲氧基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[(3-甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-[(3-甲基-4-乙氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-(吡啶-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-(吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-(吡啶-4-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-双-[2-(6-氯吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚甲基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚甲基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚甲基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚甲基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚甲基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚甲基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-氧基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚氨基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚氨基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚氨基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚氨基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚氨基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-亚氨基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑] 二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯 二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯 二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯 二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯 二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯 二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯 本发明的化合物和碱、碱金属反应生成盐，所成的盐包括无机碱盐(如钠、镁、锌、钙、铁等)或有机碱盐(如铵、哌嗪盐等)。
本发明的化合物中的硫原子是手性中心，故具有两个光学异构体即对映体。
本发明的显著优点在于双苯并咪唑类化合物在进入体内后，在体内经酸催化活化后，能形成两个次磺酸或次磺酰胺结构，与H+，K+-ATP酶单体或寡聚体的两个半胱氨酸结合，有效抑制胃酸分泌。同时该类化合物具有抗Hp活性，而Hp的根除有利于消化性溃疡痊愈，降低Hp引起癌症的几率。该类化合物为弱碱性化合物可以靶向性聚集于胃壁细胞，与肿瘤细胞DNA结合，引起胃癌细胞凋亡。
具体实施例及实验的描述 本发明将通过以下实施例来具体说明合成这些化合物的优选方法。在以下反应式和参考实施例、实施例中，与整个公开文本中一样，除非另有说明，试剂和/或原料均为市售，或依据已公开的专利和期刊文献制备而成。
实施例将对通式(II)的化合物详细描述。


通式(II) 其中的L、X、n如表1所示 表1新苯并咪唑类化合物的结构信息及谱图特征


实施例15，5’-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物1)的制备 将5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)、无水乙醇(15毫升)、氢氧化钠(0.84克)的水溶液(20毫升)依次加入反应瓶中，室温搅拌30分钟，固体全溶。加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)，回流反应2小时。减压蒸除溶剂，所得油状物加水析出固体，冰乙酸调pH至6，滤出固体，干燥，柱层析纯化(三氯甲烷:甲醇＝90:1)得化合物1 1.6克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.42(dd，J＝8.3，J＝1.5，1H)，4.71(s，2H)，3.72(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例25，5’-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物2)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应，得化合物2 1.8克，89％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(s，1H)，8.17(d，J＝5.7，1H)，7.40-7.70(m，3H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，4.69(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，3H)。
实施例35，5’-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物3)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.9克)反应，得化合物3 1.9克，80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.40-7.80(m，3H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.75(s，2H)，2.26(s，3H)。
实施例45，5’-双-[2-[(3-甲氧基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物4)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3-甲氧基-4-氯吡啶盐酸盐(1.6克)反应，得化合物4 1.4克，69％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.66(br s，1H)，8.25(d，J＝5.2，1H)，7.66(s，1H)，7.55(d，J＝5.2，1H)，7.49(d，J＝8.3，1H)，7.41(d，J＝8.5，1H)，4.80(s，2H)，3.92(s，3H)。
实施例55，5’-双-[2-[(3-甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物5)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.4克)反应，得化合物5 1.5克，79％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.67(br s，1H)，8.26(d，J＝5.6，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J＝8.3，1H)，7.42(dd，J＝8.3，J＝1.0，1H)，6.96(d，J＝5.7，1H)，4.71(s，2H)，3.85(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例65，5’-双-[2-[(3-甲基-4-乙氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物6)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3-甲基-4-乙氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应，得化合物6 1.5克，75％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(br s，1H)，8.24(d，J＝5.6，1H)，7.69(s，1H)，7.52(d，J＝8.3，1H)，7.44(dd，J＝8.3，J＝1.2，1H)，6.94(d，J＝5.7，1H)，4.71(s，2H)，4.11(q，J＝6.9，2H)，2.21(s，3H)，1.35(t，J＝6.9，3H)。
实施例75，5’-双-[2-(吡啶-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物7)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基吡啶盐酸盐(1.1克)反应，得化合物7 1.3克，81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.68(s，1H)，8.52(d，J＝4.7，1H)，7.75(t，J＝7.5，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.54(d，J＝7.7，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.29(dd，J＝7.2，J＝5.1，1H)，4.69(s，2H)。
实施例85，5’-双-[2-(吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物8)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与3-氯甲基吡啶盐酸盐(1.1克)反应，得化合物8 1.2克，74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.70(brs，1H)，8.66(d，J＝1.6，1H)，8.43(dd，J＝4.8，J＝1.1，1H)，7.87(dt，J＝7.8，J＝1.6，1H)，7.67(s，1H)，7.51(d，J＝8.3，1H)，7.43(dd，J＝8.4，J＝0.8，1H)，7.33(dd，J＝7.8，J＝4.8，1H)，4.59(s，2H)。
实施例95，5’-双-[2-(吡啶-4-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物9)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与4-氯甲基吡啶盐酸盐(1.1克)反应，得化合物9 1.4克，87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.69(s，1H)，8.45(m，J＝4.5，2H)，7.54(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.22(dd，J＝8.3，J＝1.4，1H)，4.52(s，2H)。
实施例105，5’-双-[2-(6-氯吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑](化合物10)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.4克)反应，得化合物10 1.3克，71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.66(s，1H)，8.50(s，1H)，7.40-8.10(m，5H)，4.58(s，2H)。
实施例115，5’-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物11)的制备 将化合物1(1.0克)溶于四氢呋喃(30毫升)中，冰盐浴降温至-10℃后，分批加入间氯过氧苯甲酸(0.70克)。维持-10℃反应50分钟，然后加入饱和碳酸钠溶液，搅拌。低温蒸除有机溶剂，残余物加水(50毫升)，析出固体，抽滤干燥，柱层析纯化(三氯甲烷:甲醇＝50:1)，得化合物11，0.76克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.66(s，1H)，8.20(s，1H)，7.67-8.01(m，3H)，4.78(dd，J＝19.8，J＝13.8，2H)，3.70(s，3H)，2.20(s，6H)。
实施例125，5’-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物12)的制备 采用实施例11的方法，化合物2(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.70克)反应，得到化合物12 0.74克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.68(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，7.67-8.00(m，3H)，7.11(d，J＝5.6，1H)，4.72(dd，J＝18.1，J＝13.0，2H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例135，5’-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物13)的制备 采用实施例11的方法，化合物3(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.60克)反应，得化合物13 0.81克，收率77％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.68(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，J＝8.7，1H)，7.62(d，J＝8.7，1H)，7.10(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.81(dd，J＝33.5，J＝13.7，2H)，2.21(s，3H)。
实施例145，5’-亚甲基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物14)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-亚甲基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应，得化合物14 1.7克，收率87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.51(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.46(d，J＝8.7，1H)，7.12(s，1H)，7.01(d，J＝8.7，1H)，4.67(s，2H)，4.01(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例155，5’-亚甲基-双-[2-[[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物15)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-亚甲基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应，得化合物15 1.6克，收率81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.51(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，7.00-7.50(m，3H)，7.08(d，J＝5.3，1H)，4.66(s，2H)，3.97(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例165，5’-亚甲基-双-[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物16)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-亚甲基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.8克)反应，得化合物16 1.8克，收率78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.53(s，1H)，8.31(d，J＝5.5，1H)，7.10-7.80(m，3H)，7.09(d，J＝5.5，1H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.72(s，2H)，3.98(s，2H)，2.25(s，3H)。
实施例175，5’-亚甲基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物17)的制备 采用实施例11的方法，化合物14(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.68克)反应，得到化合物17 0.76克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.58(s，1H)，8.17(s，1H)，7.10-7.80(m，3H)，4.74(dd，J＝26.3，J＝13.7，2H)，4.13(s，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例185，5’-亚甲基-双-[2-[[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物18)的制备 采用实施例11的方法，化合物15(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.68克)反应，得到化合物18 0.78克，收率74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.49(s，1H)，8.15(d，J＝5.5，1H)，7.10-7.80(m，3H)，7.07(d，J＝5.6，1H)，4.70(dd，J＝21.9，J＝13.1，2H)，4.14(s，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例195，5’-亚甲基-双-[2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物19)的制备 采用实施例11的方法，化合物16(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.57克)反应，得到化合物19 0.84克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.56(s，1H)，8.32(d，J＝5.7，1H)，7.76(d，J＝8.4，1H)，7.43(s，1H)，7.18(d，J＝8.4，1H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.92(q，J＝8.7，2H)，4.74(dd，J＝26.4，J＝13.0，2H)，4.13(s，2H)，2.18(s，3H)。
实施例205，5’-氧基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物20)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-氧基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应。得化合物20 1.6克，收率82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.52(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.44(d，J＝8.7，1H)，7.01(s，1H)，6.85(dd，J＝8.7，J＝2.1，1H)，4.66(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例215，5’-氧基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物21)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-氧基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应。得化合物21 1.7克，收率87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.61(d，1H)，8.15(d，J＝5.4，1H)，6.80-7.50(m，3H)，7.08(d，J＝5.7，1H)，4.64(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例225，5’-氧基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物22)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-氧基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.8克)反应。得化合物22 1.8克，收率78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.60(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.45(br s，1H)，7.10(d，J＝5.7，1H)，7.03(br s，1H)，6.87(dd，J＝8.4，J＝2.1，1H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.71(s，2H)，2.25(s，3H)。
实施例235，5’-氧基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物23)的制备 将化合物20(1.0克)溶于二氯甲烷(30毫升)中，冰盐浴降温至-10℃后，分批加入间氯过氧苯甲酸(0.36克)。维持-10℃反应50分钟，然后加入饱和碳酸钠溶液，搅拌。分出有机层，水层二氯甲烷(30毫升×3)萃取，合并有机相，依次水(30毫升×2)、饱和食盐水(30毫升×2)洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，油状物柱层析分离(三氯甲烷:甲醇＝50:1)，得到化合物23 0.74克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.56(d，1H)，8.18(s，1H)，7.05-7.80(m，3H)，4.73(dd，J＝26.4，J＝13.8，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例245，5’-氧基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物24)的制备 采用实施例23的方法，化合物21(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.68克)反应。得到化合物24 0.78克，收率74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.53(s，1H)，8.17(d，J＝5.5，1H)，7.00-7.90(m，3H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，4.69(dd，J＝23.1，J＝13.1，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)。
实施例255，5’-氧基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物25)的制备 采用实施例23的方法，化合物22(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.58克)反应。得到化合物25 0.81克，78％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.57(s，1H)，8.32(d，J＝5.7，1H)，7.05-7.90(m，3H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.92(q，J＝8.7，2H)，4.77(dd，J＝25.6，J＝13.1，2H)，2.20(s，3H)。
实施例265，5’-亚氨基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物26)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-亚氨基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应。得化合物26 1.6克，收率82％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.53(br s，1H)，9.87(s，1H)，8.17(s，1H)，7.32(d，J＝8.3，1H)，6.96(s，1H)，6.49(d，J＝8.3，1H)，4.60(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例275，5’-亚氨基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物27)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-亚氨基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.5克)反应。得化合物27 1.6克，收率81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.56(s，1H)，9.85(s，1H)，8.15(d，J＝5.6，1H)，6.80-7.30(m，3H)，7.05(d，J＝5.5，1H)，4.64(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例285，5’-亚氨基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物28)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-亚氨基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.8克)反应。得化合物28 1.9克，收率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.54(s，1H)，9.86(s，1H)，8.30(d，J＝5.7，1H)，6.80-7.30(m，3H)，7.08(d，J＝5.7，1H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.70(s，2H)，2.26(s，3H)。
实施例295，5’-亚氨基-双-[2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物29)的制备 采用实施例11的方法，化合物26(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.68克)反应。得到化合物29 0.71克，收率67％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.55(s，1H)，9.96(s，1H)，8.18(s，1H)，6.90-7.40(m，3H)，4.73(dd，J＝25.4，J＝13.8，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例305，5’-亚氨基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物30)的制备 采用实施例11的方法，化合物27(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.68克)反应。得到化合物30 0.76克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.52(s，1H)，9.95(s，1H)，8.14(d，J＝5.5，1H)，6.90-7.50(m，3H)，7.06(d，J＝5.5，1H)，4.68(dd，J＝22.5，J＝13.0，2H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)。
实施例315，5’-亚氨基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物31)的制备 采用实施例11的方法，化合物28(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.57克)反应。得到化合物31 0.73克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.53(s，1H)，9.96(s，1H)，8.32(d，J＝5.7，1H)，6.90-7.40(m，3H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.76(dd，J＝24.5，J＝13.0，2H)，2.19(s，3H)。
实施例325，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物32)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.3克)反应。得化合物32 1.6克，收率87％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.59(br s，1H)，8.17(s，1H)，7.35(d，J＝8.4，1H)，7.05(s，1H)，6.80(d，J＝8.8，1H)，4.65(s，2H)，4.32(s，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例335，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物33)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.3克)反应。得化合物33 1.5克，收率81％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.47(s，1H)，8.14(d，J＝5.5，1H)，7.34(d，J＝8.7，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.80(d，J＝8.7，3H)，4.62(s，2H)，4.32(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例345，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物34)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.6克)反应。得化合物34 1.8克，收率84％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.51(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.34(d，J＝8.4，1H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，7.06(s，1H)，6.79(d，J＝8.4，3H)，4.91(q，J＝8.7，2H)，4.67(s，2H)，4.31(s，2H)，2.27(s，3H)。
实施例355，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物35)的制备 采用实施例23的方法，化合物32(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.63克)反应。得到化合物35 0.72克，收率69％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.18(s，1H)，7.52(d，J＝8.7，1H)，7.12(d，J＝2.1，1H)，6.93(dd，J＝8.8，J＝2.4，1H)，4.72(dd，J＝28.8，J＝13.6，2H)，4.34(s，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例365，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物36)的制备 采用实施例23的方法，化合物33(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.63克)反应。得到化合物36 0.73克，收率70％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.47(s，1H)，8.15(d，J＝5.6，1H)，7.60(d，J＝8.8，1H)，7.15(d，J＝2.1，1H)，7.07(d，J＝5.6，1H)，6.94(dd，J＝8.9，J＝2.1，1H)，4.64(dd，J＝36.5，J＝13.0，2H)，4.33(s，2H)，3.88(s，3H)，3.74(s，3H)。
实施例375，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物37)的制备 采用实施例23的方法，化合物34(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.55克)反应。得到化合物37 0.68克，收率65％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.46(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.59(d，J＝8.7，1H)，7.17(s，1H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，6.95(dd，J＝8.7，J＝2.3，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.66(dd，J＝34.8，J＝13.1，2H)，4.35(s，2H)，2.20(s，3H)。
实施例385，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物38)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.2克)反应。得化合物38 1.5克，收率83％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.46(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.00(d，J＝2.3，1H)，6.77(dd，J＝8.7，J＝2.3，1H)，4.63(s，2H)，4.15(t，J＝6.1，2H)，3.71(s，3H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，2.12-2.24(m，1H)。
实施例395，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物39)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.2克)反应。得化合物39 1.6克，收率88％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.14(d，J＝5.7，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，7.07(d，J＝5.7，1H)，7.00(s，1H)，6.77(dd，J＝8.7，J＝2.4，1H)，4.61(s，2H)，4.15(t，J＝6.3，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，2.18(t，J＝6.3，1H)。
实施例405，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物40)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.5克)反应。得化合物40 1.5克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.30(d，J＝5.7，1H)，7.34(d，J＝8.7，1H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，7.01(s，1H)，6.78(dd，J＝8.7，J＝2.1，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.64(s，2H)，4.15(t，J＝6.3，2H)，2.25(s，3H)，2.16(t，J＝6.3，1H)。
实施例415，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物41)的制备 采用实施例11的方法，化合物38(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.62克)反应。得到化合物41 0.77克，收率73％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.18(s，1H)，7.53(d，J＝8.9，1H)，7.14(d，J＝2.1，1H)，6.94(dd，J＝8.9，J＝2.1，1H)，4.71(dd，J＝33.0，J＝13.5，2H)，4.20(t，J＝6.1，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，2.17-2.27(m，1H)。
实施例425，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物42)的制备 采用实施例11的方法，化合物39(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.62克)反应。得到化合物42 0.71克，收率68％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.47(s，1H)，8.15(d，J＝5.5，1H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.11(d，J＝2.2，1H)，7.08(d，J＝5.6，1H)，6.91(dd，J＝8.9，J＝2.2，1H)，4.64(dd，J＝39.0，J＝13.0，2H)，4.19(t，J＝6.1，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，2.22(t，J＝6.1，1H)。
实施例435，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物43)的制备 采用实施例11的方法，化合物40(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.54克)反应。得到化合物43 0.74克，收率71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.46(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.53(d，J＝8.8，1H)，7.13(d，J＝2.1，1H)，7.09(d，J＝5.6，1H)，6.93(dd，J＝8.9，J＝2.2，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.68(dd，J＝37.2，J＝13.1，2H)，4.21(t，J＝6.1，2H)，2.21(t，J＝6.1，1H)，2.18(s，3H)。
实施例445，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物44)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.1克)反应。得化合物44 1.3克，收率74％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.45(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.31(d，J＝8.7，1H)，6.96(s，1H)，6.72(dd，J＝8.6，J＝2.1，1H)，4.63(s，2H)，3.97(t，J＝6.2，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.75(m，2H)，1.50(m，1H)。
实施例455，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物45)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.1克)反应。得化合物45 1.4克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.50(s，1H)，8.16(d，J＝5.4，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，7.09(d，J＝5.4，1H)，6.98(s，1H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，4.63(s，2H)，3.98(t，J＝6.0，2H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，1.77(m，2H)，1.51(m，1H)。
实施例465，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物46)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)(1.0克)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.4克)反应。得化合物46 1.7克，收率84％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.30(d，J＝5.5，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，6.97(s，1H)，6.73(d，J＝8.7，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.63(s，2H)，3.98(t，J＝6.0，2H)，2.26(s，3H)，1.76(m，2H)，1.51(m，1H)。
实施例475，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物47)的制备 采用实施例11的方法，化合物44(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.60克)反应。得到化合物47 0.71克，收率68％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.07(s，1H)，6.88(d，J＝8.8，1H)，4.69(dd，J＝35.7，J＝13.4，2H)，4.02(t，J＝6.3，2H)，3.67(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，1.78(m，2H)，1.52(m，1H)。
实施例485，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物48)的制备 采用实施例11的方法，化合物45(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.60克)反应。得到化合物48 0.75克，收率72％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.49(s，1H)，8.14(d，J＝5.5，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.86(dd，J＝8.9，J＝2.2，1H)，4.64(dd，J＝40.0，J＝13.0，2H)，3.99(t，J＝6.1，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，1.77(m，2H)，1.51(m，1H)。
实施例495，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物49)的制备 采用实施例11的方法，化合物46(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.51克)反应。得到化合物49 0.74克，收率71％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.05-7.08(m，2H)，6.87(dd，J＝8.9，J＝2.1，1H)，4.92(q，J＝8.7，2H)，4.66(dd，J＝37.6，J＝13.2，2H)，3.99(t，J＝6.0，2H)，2.19(s，3H)，1.77(m，2H)，1.51(m，1H)。
实施例505，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物50)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(1.1克)反应。得化合物50 1.4克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.44(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.34(d，J＝8.8，1H)，7.00(d，J＝2.4，1H)，6.78(dd，J＝8.8，J＝2.4，1H)，4.64(s，2H)，4.32(s，2H)，3.71(s，3H)，3.74(s，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例515，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物51)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(1.1克)反应。得化合物51 1.5克，收率86％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.50(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，7.07(d，J＝5.5，1H)，6.98(s，1H)，6.76(dd，J＝8.4，J＝2.1，1H)，4.63(s，2H)，4.32(s，2H)，，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75(s，2H)。
实施例525，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑](化合物52)的制备 采用实施例1的方法，5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(1.4克)反应。得化合物52 1.6克，收率80％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)12.48(s，1H)，8.31(d，J＝5.6，1H)，7.34(d，J＝8.5，1H)，7.08(d，J＝5.5，1H)，6.99(s，1H)，6.78(dd，J＝8.5，J＝2.1，1H)，4.90(q，J＝8.7，2H)，4.63(s，2H)，4.32(s，2H)，3.74(s，2H)，2.26(s，3H)。
实施例535，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物53)的制备 采用实施例23的方法，化合物50(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.60克)反应。得到化合物53 0.69克，收率66％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.43(s，1H)，8.17(s，1H)，7.51(d，J＝8.4，1H)，7.08(s，1H)，6.90(d，J＝8.4，1H)，4.69(dd，J＝34.6，J＝13.5，2H)，4.35(s，2H)，3.79(s，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例545，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物54)的制备 采用实施例23的方法，化合物51(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.60克)反应。得到化合物54 0.65克，收率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.49(s，1H)，8.15(d，J＝5.5，1H)，6.88-7.50(m，3H)，7.08(d，J＝5.5，1H)，4.64(dd，J＝39.6，J＝13.1，2H)，4.35(s，2H)，3.87(s，3H)，3.78(s，2H)，3.74(s，3H)。
实施例555，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑](化合物55)的制备 采用实施例23的方法，化合物52(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.51克)反应。得到化合物55 0.61克，收率59％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.44(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，6.90-7.50(m，3H)，7.09(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.66(dd，J＝38.8，J＝13.1，2H)，4.34(s，2H)，3.79(s，2H)，2.21(s，3H)。
实施例56二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(化合物56)的制备 采用实施例11的方法，二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.63克)。得到化合物56 0.65克，收率62％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.58(s，1H)，8.18(s，1H)，6.90-7.60(m，3H)，4.72(dd，J＝27.2，J＝13.1，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例57二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(化合物57)的制备 采用实施例11的方法，二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.63克)。得到化合物57 0.63克，收率60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.52(s，1H)，8.16(d，J＝5.5，1H)，6.95-7.60(m，3H)，7.11(d，J＝5.6，1H)，4.70(dd，J＝36.5，J＝13.0，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)。
实施例58二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(化合物58)的制备 采用实施例11的方法，二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.55克)反应。得到化合物580.61克，收率59％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.56(s，1H)，8.31(d，J＝5.6，1H)，6.90-7.60(m，3H)，7.10(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.71(dd，J＝32.8，J＝13.1，2H)，2.21(s，3H)。
实施例59二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(化合物59)的制备 采用实施例11的方法，二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.61克)反应。得到化合物59 0.58克，收率55％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.57(s，1H)，8.18(s，1H)，7.00-7.65(m，3H)，4.72(dd，J＝28.6，J＝13.3，2H)，3.68(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例60二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(化合物60)的制备 采用实施例11的方法，二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.61克)。得到化合物60 0.61克，收率58％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.53(s，1H)，8.17(d，J＝5.6，1H)，7.00-7.60(m，3H)，7.10(d，J＝5.5，1H)，4.69(dd，J＝38.2，J＝13.1，2H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)。
实施例61二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(化合物61)的制备 采用实施例11的方法，二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯(1.0克)与间氯过氧苯甲酸(0.53克)。得到化合物61 0.62克，收率60％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)13.55(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，7.00-7.60(m，3H)，7.11(d，J＝5.7，1H)，4.93(q，J＝8.7，2H)，4.70(dd，J＝33.5，J＝13.2，2H)，2.20(s，3H)。
中间体的制备 参考实施例14，4’-二乙酰氨基联苯的制备 将4，4’-二氨基联苯(18.4克)、丙酮(100毫升)加入到反应瓶中，冰水浴下滴加乙酸酐(30毫升)。继续低温反应2小时，向反应液中滴加三乙胺(56毫升)，继续反应30分钟。滤出固体，丙酮洗，母液浓缩后乙酸乙酯重结晶，合并两次所得白色固体，干燥得标题化合物25.5克，收率95％，GC-MS(m/z)[M+]268。
参考实施例23，3’-二硝基-4，4’-二乙酰氨基联苯的制备 将4，4’-二乙酰氨基联苯(13.4克)、冰乙酸(80毫升)加入到反应瓶中，冰水浴降温，滴加发烟硝酸(18毫升)。加毕，撤去冰水浴，室温反应6小时。将反应液倾入碎冰水(150毫升)中，静置片刻，抽滤得标题化合物，干燥称重14.7克，收率82％，GC-MS(m/z)[M+]358。
参考实施例33，3’-二硝基-4，4’-二氨基联苯的制备 将3，3’-二硝基-4，4’-二乙酰氨基联苯(3.6克)加入到反应瓶中，加入无水甲醇(15毫升)、40％氢氧化钠水溶液(5毫升)，加热回流反应2小时。将反应液倾入碎冰(100毫升)中，搅拌，静置，抽滤，干燥得标题化合物2.5克，收率91％，GC-MS(m/z)[M+]274。
参考实施例43，3’，4，4’-四氨基联苯的制备 将3，3’-二硝基-4，4’-二氨基联苯(2.7克)加入到反应瓶中，加入无水甲醇(20毫升)、水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)，加热回流4小时。滤除不溶物，母液减压浓缩得标题化合物1.8克，收率85％，GC-MS(m/z)[M+]214。
参考实施例55，5’-双-(2-二巯基-1H-苯并咪唑)的制备 向氢氧化钾(3.4克)水溶液(10毫升)中，加入无水乙醇(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)，室温下搅拌30分钟。再向上述溶液中，滴加3，3’，4，4’-四氨基二苯(2.1克)的乙醇溶液(10毫升)，然后再回流反应6小时。蒸除溶剂，浓溶液加水，冰水浴下用浓盐酸调pH至3左右，析出固体，抽滤，干燥得标题化合物2.3克，收率79％，GC-MS[M+]298。
参考实施例6N，N’-二乙酰-4，4’-亚甲基二苯胺的制备 根据参考实施例1，4，4’-亚甲基二苯胺(19.8克)溶于丙酮(100毫升)中，与乙酸酐(30毫升)、三乙胺(56毫升)反应。得标题化合物27.0克，收率96％，GC-MS(m/z)[M+]282。
参考实施例7N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-亚甲基二苯胺的制备 根据参考实施例2，N，N’-二乙酰-4，4’-亚甲基二苯胺(14.1克)于冰乙酸(80毫升)中，与发烟硝酸(18毫升)反应。得标题化合物15.0克，收率81％，GC-MS(m/z)[M+]372。
参考实施例82，2’-二硝基-4，4’-亚甲基二苯胺的制备 根据参考实施例3，N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-亚甲基二苯胺(3.7克)溶于无水甲醇(15毫升)中，与40％氢氧化钠水溶液(5毫升)反应。得标题化合物2.6克，收率91％，GC-MS(m/z)[M+]288。
参考实施例94，4’-亚甲基-双-(1，2-苯二胺)的制备 根据参考实施例4，2，2’-二硝基-4，4’-亚甲基二苯胺(2.9克)溶于无水甲醇(20毫升)中，与水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反应。得标题化合物1.9克，收率83％，GC-MS(m/z)[M+]228。
参考实施例105，5’-亚甲基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)的制备 根据参考实施例5，4，4’-亚甲基-双-(1，2-苯二胺)(2.3克)溶于无水乙醇(10毫升)中，与氢氧化钾(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的无水乙醇(10毫升)溶液反应。得标题化合物2.6克，收率83％，GC-MS(m/z)[M+]312。
参考实施例11N，N’-二乙酰-4，4’-氧基二苯胺的制备 根据参考实施例1，4，4’-氧基二苯胺(20.0克)溶于丙酮(100毫升)中，与乙酸酐(30毫升)、三乙胺(56毫升)反应。得标题化合物27.8克，收率98％，GC-MS(m/z)[M+]284。
参考实施例12N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺的制备 根据参考实施例2，N，N’-二乙酰-4，4’-氧基二苯胺(14.2克)于冰乙酸(80毫升)中，与发烟硝酸(18毫升)反应。得标题化合物14.8克，收率79％，GC-MS(m/z)[M+]374。
参考实施例132，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺的制备 根据参考实施例3，N，N’-二乙酰-2，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺(3.7克)溶于无水甲醇(15毫升)中，与40％氢氧化钠水溶液(5毫升)反应。得标题化合物2.5克，收率87％，GC-MS(m/z)[M+]290。
参考实施例144，4’-氧基-双-(1，2-苯二胺)的制备 根据参考实施例4，2，2’-二硝基-4，4’-氧基二苯胺(2.9克)溶于无水甲醇(20毫升)中，与水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反应。得标题化合物1.8克，收率78％，GC-MS(m/z)[M+]230。
参考实施例155，5’-氧基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)的制备 根据参考实施例5，4，4’-氧基-双-(1，2-苯二胺)(2.3克)溶于无水乙醇(10毫升)中，与氢氧化钾(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的无水乙醇(10毫升)溶液反应。得标题化合物2.5克，收率79％，GC-MS(m/z)[M+]314。
参考实施例16N，N’-二乙酰基-4，4’-亚氨基二苯胺的制备 根据参考实施例1，4，4’-亚氨基二苯胺(19.9克)溶于丙酮(100毫升)中，与乙酸酐(30毫升)、三乙胺(56毫升)反应。得标题化合物25.5克，收率90％，LC-MS(m/z)[M+H]+284。
参考实施例17N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-亚氨基二苯胺的制备 根据参考实施例2，N，N’-二乙酰基-4，4’-亚氨基二苯胺(14.1克)于冰乙酸(80毫升)中，与发烟硝酸(18毫升)反应。得标题化合物14.5克，收率78％，LC-MS(m/z)[M+H]+374。
参考实施例182，2’-二硝基-4，4’-亚氨基二苯胺的制备 根据参考实施例3，N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-亚氨基二苯胺(3.7克)溶于无水甲醇(15毫升)中，与40％氢氧化钠水溶液(5毫升)反应。得标题化合物2.5克，收率87％，LC-MS(m/z)[M+H]+290。
参考实施例194，4’-亚氨基-双-(1，2-苯二胺)的制备 根据参考实施例4，2，2’-二硝基-4，4’-亚氨基二苯胺(2.9克)溶于无水甲醇(20毫升)中，与水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反应。得标题化合物1.8克，收率78％，LC-MS(m/z)[M+H]+230。
参考实施例205，5’-亚氨基-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)的制备 根据参考实施例5，4，4’-亚氨基-双-(1，2-苯二胺)(2.3克)溶于无水乙醇(10毫升)中，与氢氧化钾(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的无水乙醇(10毫升)溶液反应。得标题化合物2.3克，收率73％，LC-MS(m/z)[M+H]+314。
参考实施例21N，N’-二乙酰-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺的制备 将N-乙酰基-4-羟基苯胺(1.5克)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入无水碳酸钾(3.5克)，室温下搅拌30分钟。加入1，2-二溴乙烷(0.39毫升)，控制温度80℃反应4小时。将反应液倾入碎冰(100毫升)中，搅拌，氯仿(30毫升×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(30毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得标题化合物1.2克，收率82％，LC-MS(m/z)[M+H]+329。
参考实施例22N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺的制备 根据参考实施例2，N，N’-二乙酰基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺(3.3克)于冰乙酸(20毫升)中，与发烟硝酸(4毫升)反应。得标题化合物3.5克，收率83％，LC-MS(m/z)[M+H]+419。
参考实施例232，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺的制备 根据参考实施例3，N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺(4.2克)于无水甲醇(30毫升)中，与40％氢氧化钠溶液(10毫升)反应。得标题化合物3.1克，收率92％，LC-MS(m/z)[M+H]+335。
参考实施例244，4’-(1，2-乙二氧基)-双-(1，2-苯二胺)的制备 根据参考实施例4，2，2’-二硝基-4，4’-(1，2-乙二氧基)-二苯胺(3.3克)溶于无水甲醇(30毫升)中，与水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反应。得标题化合物2.3克，收率85％，LC-MS(m/z)[M+H]+275。
参考实施例255，5’-(1，2-乙二氧基)-双-(2-巯基-1H-苯并咪唑)的制备 根据参考实施例5，4，4’-(1，2-乙二氧基)-双-(1，2-苯二胺)(2.7克)溶于无水乙醇(10毫升)中，与氢氧化钾(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的无水乙醇(10毫升)溶液反应。得标题化合物2.7克，收率76％，LC-MS(m/z)[M+H]+359。
参考实施例26N，N’-二乙酰基-4，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-二苯胺的制备 将N-乙酰基-4-羟基苯胺(1.5克)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入无水碳酸钾(3.5克)，室温下搅拌30分钟。氮气保护下，滴加3-氧杂-1，5-戊二醇基-双-(4-甲基苯磺酸酯)(1.9克)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20毫升)，80℃反应4小时。将反应液倾入碎冰(100毫升)中，搅拌，氯仿(30毫升×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(30毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得标题化合物1.6克，收率94％，LC-MS(m/z)[M+H]+373。
参考实施例27N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-二苯胺的制备 根据参考实施例2，N，N’-二乙酰基-4，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-二苯胺(3.7克)于冰乙酸(30毫升)中，与发烟硝酸(5毫升)反应。得标题化合物3.7克，收率80％，LC-MS(m/z)[M+H]+463。
参考实施例282，2’-二硝基-4，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-二苯胺的制备 根据参考实施例3，N，N’-二乙酰基-2，2’-二硝基-4，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-二苯胺(4.6克)于无水甲醇(30毫升)中，与40％氢氧化钠溶液(10毫升)反应。得标题化合物3.4克，收率90％，LC-MS(m/z)[M+H]+379。
参考实施例294，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-(1，2-苯二胺)的制备 根据参考实施例4，2，2’-二硝基-4，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-二苯胺(3.8克)溶于无水甲醇(30毫升)中，与水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反应。得标题化合物2.6克，收率81％，LC-MS(m/z)[M+H]+319。
参考实施例305，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-(2-巯基-H-苯并咪唑)的制备 根据参考实施例5，4，4’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-(1，2-苯二胺)(3.2克)溶于无水乙醇(15毫升)中，与氢氧化钾(3.4克)水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的无水乙醇(10毫升)溶液反应。得标题化合物2.8克，收率69％，LC-MS(m/z)[M+H]+403。
参考实施例31N-乙酰基-2-硝基-4-氨基苯酚的制备 根据参考实施例2，N-乙酰基-4-氨基苯酚(1.5克)于冰乙酸(30毫升)中，与发烟硝酸(5毫升)反应。得标题化合物1.3克，收率67％，LC-MS(m/z)[M+H]+197。
参考实施例323-硝基-4-氨基苯酚的制备 根据参考实施例3，N-乙酰基-3-硝基-4-氨基苯酚(2.0克)于无水甲醇(20毫升)中，与40％氢氧化钠溶液(8毫升)反应。得标题化合物1.4克，收率89％，LC-MS(m/z)[M+H]+155。
参考实施例333，4-二氨基苯酚的制备 根据参考实施例4，3-硝基-4-氨基苯酚(1.5克)溶于无水甲醇(20毫升)中，与水合肼(5毫升)、活性碳(0.1克)反应。得标题化合物1.1克，收率91％，LC-MS(m/z)[M+H]+125。
参考实施例342-巯基-5-羟基-1H-苯并咪唑的制备 根据参考实施例5，3，4-二氨基苯酚(1.2克)溶于无水乙醇(15毫升)中，与氢氧化钾(3.4克)的水溶液(10毫升)、二硫化碳(6.0毫升)的无水乙醇(10毫升)溶液反应。得标题化合物1.1克，收率68％，LC-MS(m/z)[M+H]+167。
参考实施例355-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑的制备 根据实施例4，2-巯基-5-羟基-1H-苯并咪唑(1.7克)与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(2.4克)反应。得标题化合物2.7克，收率84％，LC-MS(m/z)，[M+H]+316。
参考实施例365-羟基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑的制备 根据实施例4，2-巯基-5-羟基-1H-苯并咪唑(1.7克)与2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐(2.4克)反应。得标题化合物2.6克，收率80％，LC-MS(m/z)，[M+H]+318。
参考实施例375-羟基-2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑的制备 根据实施例4，2-巯基-5-羟基-1H-苯并咪唑(1.7克)与2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(2.8克)反应。得标题化合物3.2克，收率85％，LC-MS(m/z)，[M+H]+370。
参考实施例38二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯的制备 将5-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.1克)加入苯(30毫升)中，加入碳酸二甲酯(0.27毫升)，加入氯化锌(1克)，装上分馏柱。搅拌升温至150℃，反应过程中不断从蒸馏柱顶部移走甲醇和苯的共沸剂，并适时补加一定量苯。反应12小时左右结束。当温度下降到76℃后，快速将析出的晶体和溶液分离，得粗品。用乙醇重结晶，得标题化合物0.53克，收率25％。LC-MS(m/z)，[M+H]+657。
参考实施例39二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯的制备 根据参考实施例38，5-羟基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.1克)与碳酸二甲酯(0.27毫升)反应。得到标题化合物0.55克，收率26％。LC-MS(m/z)，[M+H]+661。
参考实施例40二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯的制备 根据参考实施例38，5-羟基-2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.1克)与碳酸二甲酯(0.23毫升)反应。得到标题化合物0.48克，收率23％。LC-MS(m/z)，[M+H]+765。
参考实施例41二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯的制备 将5-羟基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基)-1H-苯并咪唑(2.0克)溶于四氢呋喃(30毫升)中，冰水浴下，加入草酰氯(0.27毫升)，再滴加三乙胺(1.8毫升)。继续室温反应2小时。蒸除反应溶剂，残余物加水稀释，乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并萃取液，依次饱和碳酸钠溶液(30毫升×1)、水(30毫升×2)、饱和食盐水(30毫升×2)洗。无水硫酸钠干燥。得标题化合物1.5克，收率71％。LC-MS(m/z)，[M+H]+685。
参考实施例42二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯的制备 根据参考实施例41，5-羟基-2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.0克)与草酰氯(0.27毫升)反应。得到标题化合物1.6克，收率74％。LC-MS(m/z)，[M+H]+689。
参考实施例43二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯的制备 根据参考实施例41，5-羟基-2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑(2.0克)与草酰氯(0.23毫升)反应。得到标题化合物1.4克，收率66％。LC-MS(m/z)，[M+H]+793。
药理试验实施例 抑酸活性研究 采用大鼠连续灌注法，检测了本发明化合物对组胺刺激胃酸分泌的影响。
取大鼠，禁食24小时，自由饮水。静脉注射乌拉坦1.25g/kg麻醉，然后将其背位固定于恒温鼠板上。沿颈部正中皮肤剪开，分离气管、食管，做气管插管。沿腹中线开口，经食道插入灌流液导入管，经十二指肠—幽门插入灌流液导出管。用蠕动泵5mL/15min输入灌流液(37℃生理盐水)。距十二指肠—幽门插管2cm处行十二指肠插管，以备给药。灌流30min，待流出液澄清后，每15min收集流出液，以0.01mol/L NaOH滴定(酚酞指示剂)，计算胃液中的胃酸含量。先收集2管，测定其基础胃酸。受试药与阳性药经十二指肠给药，剂量为受试药与阳性药泮托拉唑钠(Pan-Na)各7.5mg/kg。空白对照给相同容积的DMSO。45min后皮下注射磷酸组胺10mg/kg，观察药物对胃酸分泌的影响。
表2新苯并咪唑类化合物对组胺刺激胃酸分泌的最大抑制率 体外抗肿瘤活性筛选 将对数生长期细胞稀释成1×104cell/mL，立即接种于96孔培养板，0.1mL/孔，然后在实验孔中加入含不同浓度的培养基，每浓度平行3孔，对照组加等体积溶剂，置37℃ CO2培养箱培养96小时，离心(1000rpm，20分钟)，弃去上清液，每孔加0.2mL新鲜配置的0.2mg/mL MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时，再离心，倾出血清后，0.2mL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型超声震荡器震荡5分钟混匀后，在MR700型酶标仪上测定570nm处的光密度，计算抑制肿瘤细胞生长率(IC50)。
表3新苯并咪唑类化合物对SKOV-3肿瘤细胞的抑制作用(μM) 从药理试验的结果可以看出，本发明的化合物对组胺刺激引起的胃酸分泌具有明显的抑制作用，对SKOV-3肿瘤细胞具有抑制作用。
权利要求
1、一种通式为(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，A为如下结构
苯并咪唑环中的N表示苯环上的一个碳原子可以被氮原子取代；
B为如下结构
其中B的碳原子
L为如下结构
单键，X，
R1为氢或C1-10烷基，
R2至R4独立地为氢，卤素，C1-10烷基；卤素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；卤素取代的C1-10烷氧基；C1-10烷基羰基，C1-10烷氧基羰基，芳香基C1-10烷基、C4-18芳香杂环基C1-10烷基，C4-18芳香基、C4-18芳香杂环基，
R5、R6、R7独立地为氢或C1-10烷基；氟取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟取代的C1-10烷氧基；C1-10烷硫基；氟取代的C1-10烷硫基；C2-10烷氧烷氧基；氨基，C1-10烷基氨基，二C1-10烷基氨基，卤素；苯基，C1-10烷基取代的苯基，C1-10烷氧基取代的苯基，苯基C1-10烷氧基，哌啶基，吗啉基；或者，R5、R6、R7中的任意两个连接形成一个含有0至1个选自N、S、或O的杂原子的5元环或6元环；
R11为氢，卤素，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基；氟卤素取代的C1-10烷氧基；
X、Y为任一原子，如CH2、NH、O、或S；
1、m为0-10之间的任一整数，n为0-2之间的任一整数。
2、根据权利要求1，其中L为单键、CH2、NH、O、S或聚乙二醇醚片断。
3、根据权利要求1的化合物，其为通式为(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，R1’为氢；
R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氢、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氢或甲基。
4、根据权利要求1的化合物，其为通式为(III)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X为CH2、NH、O、或S；
R1’为氢；
R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氢、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氢或甲基。
5、根据权利要求1的化合物，其为通式为(IV)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X、Y相同或不同，为选自NH、O、或S的杂原子；
m为0至10之间的任一整数；
R1’为氢；
R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氢、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氢或甲基；
R11’是氢。
6、根据权利要求1的化合物，其为通式为(V)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X、Y相同或不同，为选自NH、O、或S的杂原子；
m为0至10之间的任一整数；
R1’为氢；
R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氢、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氢或甲基；
R11’是氢。
7、根据权利要求1的化合物，其为通式为(VI)的化合物或其药学上可接受的盐
其中，X、Y相同或不同，为选自NH、O、或S的杂原子；
m为0至10之间的任一整数；
R1’为氢；
R2’至R4’为氢、甲氧基、二氟甲氧基、吡咯基；
R5’是氢、甲基、甲氧基或氯；
R6’是氢、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-吗啉基、乙硫基或(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氧基；
R7’是氢或甲基；
R11’是氢。
8、根据权利要求1的化合物，其选自
5，5’-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[(3-甲氧基-4-氯吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[(3-甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-[(3-甲基-4-乙氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-(吡啶-2-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-(吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-(吡啶-4-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-双-[2-(6-氯吡啶-3-基甲基硫基)-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚甲基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚甲基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚甲基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚甲基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚甲基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚甲基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-氧基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚氨基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚氨基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚氨基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚氨基-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚氨基-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-亚氨基-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，2-乙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，3-丙二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
5，5’-(3-氧杂-1，5-戊二氧基)-双-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑]，
二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯，
二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯，
二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]碳酸酯，
二-[2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯，
二-[2-[(3，4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯，和
二-[2-[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-5-基]草酸酯。
9、一种药物组合物，包含药用赋形剂和权利要求1-8中任一项的化合物。
10、权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌或抑制胃癌活性的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种具有抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌及靶向性抑制胃癌活性的具有右式结构的新型苯并咪唑类化合物。该类化合物在结构上具有两个苯并咪唑活性官能团，在体内经胃酸活化后可与H+，K+-ATP酶单体中的两个半胱氨酸残基，或与寡聚体中的两个半胱氨酸残基结合，抑制H+，K+-ATP酶的活性。该类化合物具有选择性抑制Hp的活性。其中A、B、L、R1和n如权利要求1中所定义。
文档编号C07D401/00GK101450939SQ20071017878
公开日2009年6月10日 申请日期2007年12月5日 优先权日2007年12月5日
发明者程卯生, 王庆河, 杨彦辉, 翰 聂, 李云巍 申请人:沈阳药科大学