专利名称：：槲皮素合氨络铂抗癌药及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，确切的说它是一种具有抗肿瘤活性的槲皮素-铂类抗癌药物，包括其制备方法。
背景技术：
：恶性肿瘤是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。据统计，1996年全球58亿人口中，因肿瘤而死亡的有630余万人，其中近60%死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌，死于肿瘤者占死亡人数的12%多，为仅次于心血管疾病的第二大死因。在我国，癌症亦为人口的第二大死因。1997年公布的我国人口死亡的原因，抽样调查结果显示，我国九十年代人口肿瘤死亡率为124.4610万，其占总死因的百分率已从七十年代的12.57%升至17.64%，其中胃癌、肝癌、肺癌、食管癌这四种癌症的死亡率为92.06/10万，占全部癌症死亡率的73.97%。今年，随着环境的恶化及激素的大量使用，癌症发病率更成上升的趋势。因此，开发抗癌药物，尤其能治疗发病率高的胃癌(占癌症总死亡率21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(11.19%)、食管癌(15.02%)的光谱抗癌药无疑具有良好的社会和经济效益。自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展，今天，顺铂、卡铂和庚铂等铂类抗癌药物已经成为癌症化疗中不可缺少的药物。铂类抗肿瘤药物的作用机理，主要的作用靶点位于DNA,可以通过形成DNA链内交联、链间交联、DNA-蛋白质交联，破坏DNA的复制及抑制细胞分裂等作用来抑制肿瘤细胞的生长。但是这类药物存在自身固有的缺点毒副作用大，会导致恶性、呕吐、脱发、骨髓抑制等，彼此之间存在交叉耐药性及抗癌谱窄等。为了降低本类药物的毒副作用，以二氨或环己二胺作为携带基团的络合物(专利授权号为CN1039588C)、去甲基斑鳌酸根或硒酸根为离去基团的络合物(专利授权号为CN1039588C)和以水杨酸根为解离基配体(专利公开号为CN1557822A)的抗肿瘤药物相继推出。槲皮素(QiiercetinQue)是最常见的黄酮类物质，广泛存在于蔬菜、水果及中草药中。槲皮素药理作用广泛，具有扩张冠状动脉、降血脂、抗血小板聚集、抗糖尿病并发症等多方面的作用。
发明内容(一)要解决的技术问题大剂量的铂类药物不但毒副作用强，而且容易产生耐药性。关于槲皮素抗癌的作用机理是通过抗自由基等机制抑制致癌、促癌剂，槲皮素是有效的自由基清除剂和抗氧化剂。可以有效地防止脂质过氧化对细胞的破坏，防止癌变的发生。槲皮素还可以通过抑制致癌物与DNA加合物的形成，强有力地影响与致癌剂相关的代谢酶，抑制致癌剂，促癌剂的致癌和促癌作用(《槲皮素抗肿瘤作用的研究进展》四川医学1999年(第20卷)第l期)。本发明根据槲皮素的这个特点，保留了这样的特点，接入了具有抗癌作用的铂氨络合物，大大提高了药物的抗癌特性，降低了药物的毒副作用。(二)技术方案本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的槲皮素合氨络铂药物。本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的槲皮素合氨络铂药物的制备方法。所述氯亚铂酸钾可通过公知的技术合成得到或经过商业途径得到。所述槲皮素可从蔬菜、水果或中药中提取得到，也可通过公知的普通合成技术制得或通过微生物作用得到或经过商业途径得到，关于槲皮素的提取、合成的方法对本领域普通技术人员为公知的。本发明有两种合成路径如下(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合钼，再与槲皮素合成槲皮素合氨络铂。(2)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，在与槲皮素盐类合成槲皮素合氨络铂。具体实施例方式下面结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用来限制本发明的范围。实施例l(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路《径及化学反应式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>亂(2)再将合成的二碘二氨合铂与槲皮素合成槲皮素合氨络铂:具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>H20二碘二氨合铂制备的具体步骤量取20ml含有20g氯亚铂酸钾(K2(PtCl4)，0.048mmol)水溶液，与3.3gKI饱和溶液混合，水浴加热5min,反应溶液成黑色，加入1.5ml(l:l)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。槲皮素合氨络铂制备的具体步骤依次加入12.5g二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2,0.02mmol)、4.6gAgN03，过滤除去AgI。向滤液中加入2.0g槲皮素，避光50土5。C搅拌10小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml，过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到槲皮素合氨络铂。实施例2(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)再将合成的二碘二氨合铂与槲皮素钾盐合成槲皮素合氨络铂，具体合成路径及化学反应式如下H20"/",.pt.'、、、w1AgN03I、、、、、\N03二碘二氨合铂制备的具体步骤量取20ml含有20g氯亚铂酸钾(K2(PtCl4),0.048mmol)水溶液，与3.3gKI饱和溶液混合，水浴加热10min,反应溶液成黑色，加入1.5ml(l:l)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。槲皮素合氨络铂制备的具体步骤依次加入12.5g二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2，0.02mmol)、4.6gAgN03,过滤除去AgI。向滤液中加入2.0g槲皮素钾盐，避光60。C搅拌20小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml,过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到槲皮素合氨络铂。实施例3(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2)再将合成的二碘二氨合铂与槲皮素合成槲皮素合氨络铂,具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>二碘二氨合铂制备的具体步骤量取20ml含有20g氯亚钼酸钾(K2(PtCl4),0.048mmol)水溶液，与3.3gKI饱和溶液混合，水浴加热5min,反应溶液成黑色，加入1.5ml(l:l)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。槲皮素合氨络铂制备的具体步骤依次加入0.02mmo112.5g二碘二氨合钼(Pt(NH3)2I2)、4.6gAg20过滤除去AgI。向滤液中加入2.0g槲皮素钾盐，避光5(TC搅拌10小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml，过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到槲皮素合氨络铂。实施例4(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，具体合成路径及化学反应式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(2)再将合成的二碘二氨合铂与槲皮素钾盐合成槲皮素合氨络铂，具体合成路径及化学反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>二碘二氨合铂制备的具体步骤量取20ml含有20g氯亚铂酸钾(K2(PtCl4))水溶液，与3.3gKI饱和溶液混合，水浴加热5min,反应溶液成黑色，力口入1.5ml(1:1)氢氧化氨，形成深黑黄色结晶，溶液为无色溶液，过滤，用冷水洗涤，再用冰冷的乙醇和乙醚洗涤，空气干燥，得到二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)22g。槲皮素合氨络铂制备的具体步骤依次加入0.02mmo112.5g二碘二氨合铂(Pt(NH3)2I2)、5.2gAg20,过滤除去AgI。向滤液中加入2.0g槲皮素钾盐，避光6(TC搅拌20小时，反应混合物经硅胶藻土层过滤后，得溶液，减压浓缩至150ml,过滤得到棕黑色固体，少量水洗，避光空气干燥，得到槲皮素合氨络铂。实验例l元素分析(％)结果C34.12，N5.08，H2.59,O18.23,Pt36.51。理论值(％):C34.03,N5.29,H2.65,O18.15，Pt36.86。实验例2经红外光谱分析:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1、一种具有抗肿瘤活性的槲皮素合氨络铂，其特征在于其结构式为id="icf0001"file="S200710179415XC00011.gif"wi="61"he="44"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、一种具有抗肿瘤活性的槲皮素合氨络铂的制备方法，其特征在于(1)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，再与槲皮素合成槲皮素合氨络铂。(2)先将氯亚铂酸钾合成中间体二碘二氨合铂，在与槲皮素盐类合成槲皮素合氨络铂。全文摘要本发明公开了涉及医药
技术领域：
中一种具有抗肿瘤活性的槲皮素合氨络铂，其化学结构式如右本发明将槲皮素与铂类抗肿瘤药物制成络合物，既具有协同抗肿瘤作用、又可以降低铂类抗肿瘤药物的毒副作用、避免抗药性。本发明还公开了槲皮素合氨络铂抗癌药物的制备方法。文档编号C07F15/00GK101177434SQ20071017941公开日2008年5月14日申请日期2007年12月13日优先权日2007年12月13日发明者陈小平申请人:陈小平