专利名称：：4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法。
背景技术：
：2-苯基取代的1,2，4-三嗪-3，5-二酮，特别是2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4，5-二氢-3，f氧-l，2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈，是一种高效、低毒的广谱驱球虫药。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>EP737672公开的合成方法是以取代苯肼与苯甲醛成腙后与保护醛基的异氰酸酯反应后再关环，然后氧化得到目标产物。其在反应中采用了一种稀缺原料保护醛基的异氰酸酯，成本高昂；同时在关环反应时有大量副产物产生，后续处理麻烦。若用4-(取代乙氰基)-苯腙的衍生物作为原料，经环合后可得到2-苯基取代的1，2，4-三嗪-3，5-二酮，特别是2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4,5-二氢-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈。因此，选择合成容易，原料易得的4-(取代乙氰基)-苯腙确有必要。
发明内容本发明的目的是提供一种4-(取代乙氰基)-苯腙的衍生物。本发明提供的4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物具有如下式(I)的结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(I)其中W选自氢，Cl6焼基或者最多有三取代的笨基；R2，R3，R4分别选自氢，卤素，三氟甲基，Cw烷基或CL6垸氧基;R5，^分别选自氢，卤素，三氟甲基或CL6烷基；L为易离去基团，如CL6烷氧基，卤素等。(I)上述式(IV)化合物的制备方法如下1)将原料(II)与亚硝酸盐重氮化后用还原剂还原得到(III),可用的溶剂包括醋酸，式(I)化合物的制备方法如下以式(IV)化合物为原料，与(V)反应得到目标化合物式(1)，其中(V)中的L定义如前:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>丙酸等；原料(II)的制备方法见US4005218;所述还原剂选自氯化亚锡，亚硫酸盐类等；2)(III)可以不经纯化，直接在反应液中加入高浓度乙醛酸等得到(IV)。在上述合成路线中，目标产物式I和中间体式(m)、式(IV)是新化合物。下面通过实施例对本发明做进一步说明，但实施例并不限制本发明的范围。具体实施方式实施例1制备式(II)lL三口烧瓶中加入80g2，6-二氯-4-硝基苯甲醚、53g对氯苯乙氰、350ml丁酮、5g苄基三乙基氯化铵，搅拌下，缓慢滴加38ml50。/。NaOH溶液，升温至53。C反应6-9h。反应完毕，用乙酸乙酯萃取，酸水洗涤，饱和盐水洗涤，干燥，除溶剂后用异丙醚结晶得100g2，6-二氯-a-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，含量97%，熔点113°C(M+2:342;IR(cm"):3086，1539，1493，1346;UV(nm):262，221，201)。2L三口烧瓶中加入530ml自来水，227g保险粉，35。C搅拌活化10-20min，将100g2-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯-4-硝基苯基)乙腈溶于200ml乙酸乙酯中缓慢滴入，颜色变为橙黄色。滴毕，TLC判断反应完毕后。静置，分层。有机相用4N盐酸约200ml洗涤至PH2，盐水洗涤2次，再用浓氨水10ml洗涤至PI^5-6。有机相转入1L三口烧瓶中，加热至63。C，搅拌下缓慢滴入30%i-PrOH/HCl70ml。滴毕，继续搅拌反应lh，降温，10'C搅拌4小时。过滤，用丙酮洗涤3次，乙酸乙酯洗涤l次。干燥，得类白色粉末状固体4-氨基-2，6-二氯-a-(4-氯苯基)苯乙腈盐酸盐约lOOg,HPLC含量>98%，收率约80%。熔点179°C。(M^:311;IR(cm"):3087，2610，1570，1511;UV(nm):256,218)用同样的方法也可以制备以下中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例2制备式(III)、式(IV)250ml三口烧瓶中加入10g4-氨基-2,6-二氯-a-(4-氯苯基)苯乙腈盐酸盐，80ml乙酸，20ml丙酸，4.9ml浓盐酸。冰水浴冷却，将3g亚硝酸钠溶入10ml水中缓慢滴入，控制内温5°C以下。滴毕再反应40-60min。缓慢将19.7g/20ml氯化亚锡/浓盐酸液滴入反应液中，控制内温5'C以下，再反应20-40min。完毕后，将反应液倾入100ml冰水中，用400ml乙酸乙酯提取，弃去水层，有机层用自来水及盐水洗涤3次，再用稀K2C03碱水洗至中性，无水硫酸钠干燥。另一500ml三口烧瓶中装入4.5g乙醛酸钙，20ml乙酸乙酯，滴入lml浓硫酸。将上述干燥好的反应液过滤后加入反应瓶中。反应完全后，用自来水及盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后，浓縮至干加入30ml二氯甲垸析晶。过滤，干燥后得浅黄色固体4-(4-氯-a-氰苄基)-3,5-二氯苯基乙醛酸腙7.5g，HPL095。/。,收率约70%。熔点181°C。(M+1:382;'HNMR(CDCl3,500MHz，S,ppm):6.12，6.78，6.90，7.20，7.21，7.36，7,39，7.75，7.90，11.45;IR(cm-1》3267，3090，1744，1701，1609，1566;UV(nm):327，303，222，201)用同样的方法也可以制备以下中间体<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例3制备式(I)配有干燥管的250ml三口烧瓶中加入4-(4-氯-a-氰苄基)-3，5-二氯苯基乙醛酸腙10g，氨基甲酸乙酯11.6g，四氯化碳150ml，搅拌下滴入二氯亚砜9.4ml。混浊悬浮体系。升温至回流反应，当加热至内温50'C左右时即有大量酸性气体冒出。TLC判断反应终点后，降温，过滤，干燥后得黄色固体[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙酰萄氨基甲酸乙酯12g左右，收率约95%。熔点183°C。(M:452;'HNMR(CDC13,500MHz,S，ppm):1.53,4.55,6.15，6.82，6.93，7.13，7.21，7.41，7.42，7.80，7.92，11.75;IR(cm"):3244，3090，1771，1686，1604，1558，1493;UV(腿)336，221，201)用同样的方法也可以制备以下中间体<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例4制备2,6-二氯-a-(4—氯苯基)-4-[4，5-二氢-3,5-二氧-l,2，4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈250ml三口烧瓶中加入10g[2-[[3,5-二氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]苯基]-腙基]-l-乙酰基]氨基甲酸乙酯，110mlDMSO，1.5g碳酸钾。升温至内温ll(TC左右反应L5h，TLC判断反应终点。完毕后，加入200ml水，lOOml乙醇，冷却后过滤，得粗品2,6-二氯-a-(4-氯苯基)-4-[4，5-二氢-3,5-二氧-l,2,4-三嗪-2-(3H)基]苯乙腈约7.5g。熔点291。C。(M—':405;'HNMR(DMSO-d,500MHz，S,ppm):6.53，7.27，7.29，7.48，7.50,7.71，7.84，12.49;IR(cm.1)3026，2246，1728，1689，1597，1575，1488;UV(nm)277，220)用同样的方法也可以制备以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物式(I)其中，R1选自氢，C1-6烷基或者最多有三取代的苯基；R2，R3，R4分别选自氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5，R6分别选自氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷基；L选自C1-6烷氧基或卤素。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法-以(IV)化合物为原料，与(V)反应得到目标化合物(1)，其中(V)中的L选自cl6烷氧基或卤素。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)3.根据权利要求2所述的式(IV)化合物。4.根据权利要求2所述的式(IV)化合物的制备方法，包括以下步骤:1.式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(IV)具体合成方法如下1)(II)与亚硝酸盐重氮化后用还原剂如氯化亚锡，亚硫酸盐类等还原得到(III);2)将(III)与乙醛酸反应得到(IV)。5.根据权利要求4所述的式(IV)化合物的制备方法，所述与亚硝酸盐重氮化后用还原剂还原，所用的还原剂是氯化亚锡或亚硫酸盐。6.根据权利要求4所述的式(III)化合物。全文摘要本发明涉及4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物及其合成方法，4-(取代乙氰基)-苯腙衍生物的结构见式(I)。本发明还涉及合成式(I)化合物的中间体。文档编号C07C255/00GK101265216SQ20071017978公开日2008年9月17日申请日期2007年12月18日优先权日2007年12月18日发明者刘志平,杨玉金,王绍辉,覃仁辉,陈代诚申请人:重庆天极旅业有限公司