专利名称：伊贝沙坦的新合成方法
技术领域：
本发明涉及伊贝沙坦(irbesartan)的新合成方法。
相关申请
本发明要求2003年1月16提交的美国临时专利申请第60/440,997的优先权。
背景技术：
伊贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂(阻断剂)。
血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要参与物质，对血压有重要影响。伊贝沙坦的结构已知为下式(I)
伊贝沙坦的合成特别地在美国专利第5,270,317号和第5,559,233号中有述；两篇专利的全文都被引入本文作为参考。在文献所述的合成方法中，倒数第二个反应步骤(不包括后处理和纯化)包括使联苯环上的氰基与叠氮化物如三丁基叠氮化锡反应。需要的反应时间可长达210小时，例如参见’317专利。
美国专利5,629,331也公开了伊贝沙坦的合成，使用偶极非质子溶剂从前体2-正丁基-3-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮与叠氮化钠合成。如′331专利中公开的，在使用叠氮化物时有安全风险(第4栏，第39行)。另外，偶极非质子溶剂(如甲基吡咯烷酮)具有相对高的沸点，难以除去。
需要改进伊贝沙坦的合成方法。
发明概述 一方面，本发明涉及制备2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-03)的方法，其包括在第一溶剂，特别是四氢呋喃(THF)或二甲氧基乙烷、第二溶剂，特别是水，特别是与碱结合的水、和催化剂的存在下使2-丁基-3-(4′-溴苯基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-05)与2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07)反应的步骤，催化剂具体包括钯络合物如Pd(O(O)CCH 3)2、和膦，具体为三芳基膦如三苯膦(PPh3)。
另一方面，本发明涉及制备3-(卤代芳基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮化合物，具体为3-(4′-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的方法，其包括在相转移催化剂(如硫酸四丁铵)的存在下，使1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成盐具体为盐酸盐与卤代芳基化合物具体为溴代苄基卤化物(如4-溴代苄基)在包括第一溶剂具体为芳香烃和第二溶剂具体为含碱的盐水的溶剂系统中反应的步骤。
另一方面，本发明涉及化合物2-丁基-3-(4′-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，特别是当根据前述方法制备时。
在另一方面，本发明涉及制备5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑化合物的方法，其包括在碱具体为三乙胺的存在下、在溶剂具体为四氢呋喃中使5苯基-1H-四唑与三苯基氯甲烷(三苯甲基氯)反应的步骤。
另一方面，本发明涉及制备2-(四唑-5-基)苯基硼酸的方法，其包括在溶剂具体为四氢呋喃中、在碱具体为正丁基锂的存在下、使5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑与硼酸酯具体为硼酸三烷基酯(如硼酸三异丙酯)反应的步骤。
另一方面，本发明涉及制备伊贝沙坦的方法，其包括在具有第一溶剂、具体为THF或二甲氧基乙烷或其混合物，和第二溶剂具体为水的两相溶剂系统中，在催化剂具体为钯络合物或镍络合物的存在下，使2-丁基-3-(4′-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮与2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸反应的步骤。
在另外的方面，本发明涉及制备伊贝沙坦的方法，其包括在具有第一溶剂具体为甲苯和第二溶剂具体为水或盐水的两相溶剂系统中，在碱具体为KOH或NaOH的存在下，使2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]-壬-1-烯-4-酮的酸加成盐，具体为盐酸盐，与卤代芳基化合物具体为4-溴代苄基溴反应的步骤。
发明详述 本发明提供伊贝沙坦及其类似物的新的合成方法，其包括使2-(5-四唑基)苯基硼酸与3-(卤代芳基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮反应的步骤。该步骤在钯或镍催化剂的存在下进行。这种合成步骤为本领域技术人员已知的，为Suzuki偶联反应。参见例如N.Miyaura等人，Tetrahedron Letters，1979，3437。还参见N.Miyaura、A.Suzuki，Chem.Commun.，1979，866。该步骤可以在具有第一液体相和第二液体相的两相反应系统中进行。
第一和第二相分别包括彼此基本上不混溶的第一和第二溶剂，使得当在反应容器中混合时形成两相系统。当两种溶剂等量混合在一起时，它们基本上彼此不混溶，形成其中两相的量基本上相等的两相系统。优选地，基本上不混溶的溶剂可彼此溶解达到至多约1％(以重量计)的程度。
第一溶剂为有机溶剂。优选的有机溶剂的例子包括但不限于醚溶剂，如1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、(甘醇二甲醚(glymes))、和四氢呋喃(THF)；缩甲醛，如二乙基缩甲醛；和烃溶剂，如甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、1，2，3，4-四氢化萘；及前述中任何的混合物。可在实践本发明中用作第一溶剂的其它烃对于本领域技术人员来说是显而易见的。二乙基缩甲醛为优选的缩甲醛。1，2-二甲氧基乙烷(DME)为优选的甘醇二甲醚，并且当催化剂包括钯络合物时特别优选1，2-二甲氧基乙烷作为醚第一溶剂与THF组合。
第二溶剂可为水，或优选无机碱与水的组合。当使用无机碱时，优选的无机碱为碳酸钾。无机碱的其它例子为氢氧化钾和氢氧化钠。
本发明的伊贝沙坦及其类似物的新的合成包括使被保护的(例如三苯甲基化的)2-(5-四唑基)苯基硼酸与3-卤代芳基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮反应的步骤。优选的2-(5-四唑基)苯基硼酸为2-(5-(1-三苯甲基-1H-四唑))苯基硼酸(IRB-07)，结构II。优选的3-卤代芳基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-4-酮为2-丁基-3-(4′-溴苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-酮(IRB-05)，结构III。
该步骤在具有第一和第二液体相的两相反应系统中进行。
催化剂与优选包括醚溶剂的第一液体相结合。可使用任何已知用于Suzuki反应的催化剂。优选地，催化剂选自钯络合物和镍络合物。最优选的催化剂包括Pd(O(O)CCH3)2、PdCl2和NiCl2。当使用钯络合物如Pd(O(O)CCH3)2[如PdOAc2]时，催化剂还包括三芳基膦，具体为三苯膦。当催化剂包括钯络合物时，优选第一溶剂包括可与Pd形成络合物的醚溶剂，如DME。
如上所述，第一液体相为有机溶剂相，当催化剂包括钯络合物时，最优选和最特别地，第一液体相为1，2-二甲氧基乙烷和THF的混合物。1，2-二甲氧基乙烷∶THF的比可为约10∶1到约1∶5，最优选的1，2-二甲氧基乙烷∶THF的比为约6∶1到约2∶1。反应在催化剂的存在下进行。
随后，将IRB-07与溶剂混合物合并。优选顺序地向反应混合物中加入水、碱、和IRB-05，并形成具有第一有机溶剂相和第二水相的两相反应系统。在回流条件下加热反应混合物2到4小时的反应时间。
在上述反应时间之后，使反应混合物冷却，将两相分离。如果需要，可用甲苯萃取水相一次或多次并将萃取液与第一(芳香烃)相合并。蒸发第一相，以得到产物IRB-03的粗残余物。
在其中2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07)为苯基硼酸的实施方案中，本发明的合成方法可以并优选的确包括其中将三苯甲基基团从四唑环裂解掉以产生伊贝沙坦(IRB-00)或其类似物的另外的步骤。将在上述合成步骤中产生的粗残余物溶解于适当的可与水混溶的溶剂中。如果某溶剂可以以至少80∶20到20∶80(以重量计)的任何比与水混溶，则该溶剂为可与水混溶的。丙酮是优选的可与水混溶的溶剂。将得到的溶液酸化并在约15℃到约30℃的温度下搅拌。可方便地使用薄层色谱法监测裂解反应的时间。酸用摩尔量过量的碱中和，优选KOH或NaOH水溶液，优选在减压下蒸发可与水混溶的溶剂。优选用无机酸，最优选用HCl或H2SO4将分离所形成的三苯甲醇并将液相酸化(例如到pH约4)，将得到的悬浮液冷却并通过例如过滤回收产物。如果需要，可优选使用低级脂族醇、最优选异丙醇或丁醇的有机溶剂洗涤经过分离的产物并干燥，优选在减压下干燥。
在本发明的方法中参与反应制备伊贝沙坦或其类似物的2-(5-四唑基)苯基硼酸和1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-(卤代芳基)-4-酮可通过本领域中已知的方法制备，和通过以下合成方法制备。
2-(四唑-5-基)苯基硼酸的制备可首先通过在碱具体为胺(如三乙胺)的存在下、在适当的溶剂系统中、使5-苯基-1H-四唑与三苯基氯甲烷反应，以得到5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑。优选的5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑为IRB-06(实施例中所示的结构)。用于溶剂系统的适当的溶剂包括有机溶剂。特别优选的溶剂系统为THF和作为碱的三乙胺的混合物。在除去副产物之后，可在用于下一步的合成之前分离5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑如IRB-06，或以溶液形式使用。随后使如此形成的被保护的四唑在碱的存在下与适当的硼酸酯反应，形成所需的硼酸衍生物，如2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07，实施例中所示结构)。该反应在溶液中进行，优选在有机溶剂中进行。有机溶剂最优选THF。适当的碱对于本领域技术人员来说是显而易见的。优选的碱为丁基锂。可以在任何适当的温度下制备，优选在低于约-20℃的温度。反应可进行的时间可由本领域技术人员根据反应温度调节。
可通过将1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成盐，优选盐酸盐，与卤代芳基化合物合用制备3-卤代芳基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。优选的1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成盐为2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(IRB-01)。优选的卤代芳基化合物为4-溴代苄基溴。2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(IRB-01)与4-溴代苄基溴的反应生成2-丁基-3-(4′-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-05)。2-丁基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮为本领域中已知的并在例如美国专利5,559,233中有所公开，所述专利被并入本文作为参考。
反应在具有第一和第二液体相的两相反应系统中进行。
制备在适当的溶剂中的包括卤代芳基化合物和相转移催化剂的第一液体相。溶剂可为有机溶剂。最优选的溶剂为甲苯。
相转移催化剂为有机合成领域技术人员公知的。当将要彼此反应的至少第一和第二化合物具有不同的溶解度特征导致没有可用的共同溶剂、并因此将其中之一与一种溶剂合并而将其它化合物与另一种溶剂合并产生双相系统时，相转移催化剂特别有用。
典型地，当这些化合物反应时，将第一反应物溶解于第一溶剂中，将第二反应物溶解于第二溶剂中。因为第一反应物的溶剂在第二反应物的溶剂中基本上不溶解，所以形成了双相系统，在二相的界面发生反应。可通过使用相转移催化剂(PTC)显著提高这种界面反应的速率。
已知几类化合物可用作相转移催化剂，例如只提及两类季铵化合物和化合物。四丁基硫酸氢铵为用于本发明的实践中的优选的PTC。
第二液体相包括1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成盐、水和碱，所述碱优选无机碱，最优选KOH。存在的碱的量相对于1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成盐的摩尔数为约1到约6摩尔当量。
将第一溶液和第二溶液合并，形成具有第一和第二相的反应系统(混合物)。合并可以在装备有剧烈搅拌反应系统以使二相之间的界面面积最大化的任何适当的容器中进行。合并可以在约20℃到约95℃的任何温度下进行，优选在约90℃下进行。使反应在双相系统中进行一定时间，该时间由本领域技术人员根据反应温度调节。当反应温度为约90℃时，通常约1到约2小时的反应时间足够。
在反应时间之后，使反应系统冷却，并分离两相。如果需要，可用甲苯萃取水相一次或多次，并将萃取液与第一(芳香烃)相合并。蒸发第一相，以得到粗残余物。
通过以下非限制性实施例以其一个实施方案说明本发明。
实施例1A.IRB-05的制备
向预热(90℃)的4-溴代苄基溴和相转移催化剂(Bu4NHSO4)的甲苯溶液中加入预先搅拌(在室温下搅拌40分钟)的KOH和IRB-01在水中的溶液。在剧烈搅拌下、在90℃加热得到的两相混合物1小时。将混合物冷却到室温，加入水(500mL)，并再搅拌混合物30分钟。分离各相并用另外的甲苯(100mL)萃取水相。合并的有机部分用水和盐水洗，Na2SO4干燥并减压蒸发。得到74.0g IRB-05，为无色油状物。收率为94％，纯度为94％。
实施例1B.IRB-06的制备
向5-苯基-1H-四唑和三乙胺在无水THF的溶液中一次性加入三苯基氯甲烷。反应为轻微地放热，约40℃。在氩气下搅拌得到的悬浮液2小时(TLC监测Hex/EtoAc 4∶1)。将混合物冷却到0℃，搅拌30分钟，过滤沉淀的三乙基氯化铵并用冷的THF(100ml)洗涤。在减压下蒸发滤液并将黄色固体残余物(约180g)从乙腈(800ml)结晶，得到141.5g。收率为94％，纯度为94％。
实施例1C. 2-(5-(1-三苯甲基-1H-四唑)苯基硼酸(IRB-07)的制备
在氩气氛下将5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑(IRB-06)在无水THF中的溶液(实施例1B中制备的)冷却到-20℃。用正丁基锂(约5mL)猝灭微量的水。当混合物保持红色5分钟时停止加入。然后在低于-15℃的温度下滴加正丁基锂的主要部分，并在-20℃再搅拌得到的红色悬浮液30分钟。混合物冷却到-30℃，保持反应温度低于-20℃，缓慢加入硼酸三异丙酯。这时，淤浆溶解，在-25℃下搅拌得到的红色溶液30分钟，然后在40分钟内升温到室温。减压蒸发溶剂，并用异丙醇(IPA)(200mL)萃取黄色的半固体残余物并冷却到0℃。缓慢加入NH4Cl饱和水溶液(40mL，约180mmol)，保持温度低于10℃，并使硼酸的淤浆升温到室温。在20分钟内加入水(160mL)，并在室温下搅拌得到的悬浮液2小时。过滤固体，用IPA/H2O/Et3N 50∶50∶2(2×50mL)洗涤并在40℃下减压干燥直到恒重，得到47.0g的IRB-07，为1∶0.5的THF-H2O溶剂合物(灰白色固体)，其不经进一步纯化可直接使用。收率为92％，纯度为94.5％。
实施例1D.2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-03)的制备
通过真空/氮气清洗(3次)使DME和THF的混合物脱气并一次性加入Ph3P。在三苯基膦溶解之后，加入Pd(OAc)2，并再次使黄绿色混合物脱气(2次)，并在室温下搅拌30分钟。悬浮IRB-07并在室温下继续搅拌10分钟。加入水并再搅拌淤浆30分钟。然后顺序地加入粉末状K2CO3和IRB-05并对得到的混合物脱气(3次)，回流(约80℃)3小时(TLC监测Hex/EtOAc 2∶1)。减压蒸发溶剂，并加入甲苯(20mL)和水(20mL)。在分液后，用甲苯(10mL)萃取水相并用水和盐水洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥并减压蒸发，得到2.1g半固体残余物。粗产物从IPA(15mL)结晶，得到1.6g IRB-03，为白色固体。收率为90％，纯度为98％。
实施例1E.伊贝沙坦(IRB-00)的制备
将IRB-03(实施例1D中制备的)溶解于丙酮和3N HCl中，在在室温下搅拌2小时(TLC或HPLC监测)。缓慢加入在3mL水中的KOH溶液，并在减压下蒸发丙酮。过滤沉淀物(三苯甲醇)并用水(2×5mL)洗。用5mL的乙酸乙酯洗合并的含水滤液并用3N HCl缓慢酸化到pH4。将得到的悬浮液冷却到0-4℃，再搅拌30分钟并过滤。用水洗涤滤饼几次并在50-60℃下减压干燥。IRB-00的收率为0.58g。
权利要求
1.制备伊贝沙坦的方法，包括步骤
a)提供2-丁基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮在溶剂中的溶液；
b)将溶液酸化；
c)中和溶液并分离三苯甲醇，从而得到第二溶液；
d)将第二溶液酸化；
e)将酸化的第二溶液冷却；和
f)回收伊贝沙坦。
2.权利要求1的方法，其中步骤a中的溶剂为丙酮。
3.权利要求1的方法，其中将第二溶液冷却到约0℃到约(-4℃)。
全文摘要
本发明提供通过Suzuki偶联反应制备伊贝沙坦的方法和用于该方法的新型中间体2-丁基-3-(4’-溴代苄基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。该新方法包括使这种中间体与被保护的咪唑苯基硼酸反应的步骤。
文档编号C07D403/10GK101165062SQ20071018667
公开日2008年4月23日 申请日期2004年1月16日 优先权日2003年1月16日
发明者G·尼斯内维奇, I·鲁赫曼, B·佩尔茨科夫, J·卡夫塔诺夫, B·-Z·多利茨基 申请人:特瓦制药工业有限公司