专利名称：纯化α-氧代羧酸的方法
技术领域：
本发明涉及分别纯化式(I )和式(II)的a-氧代羧酸的方法。
背景技术：
oc-氧代羧酸是有机合成中的多用途中间体，在用于慢性肾衰竭时作为输液 剂的添加剂或肠外营养的药物而起到重要的作用(Walser et al.， Clinical Nephrology 1975, 3， 178f.; Macia et al" Clinical N印hrology 1997， 48， 18]f.)。
即溶酸的产生是本领域的技术人员所熟知的(Beyer， Walter, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag Stuttgart, 22. Auflag, s. 293; US4948920)。有 利地，a,卩-不饱和乙内酰脲可以通过酸或碱水解裂开，从而形成粗a-酮酸 (JP59199652; JP54103824)。 a,(3-不饱和乙内酰脲本身可以通过乙内酰脲与酮 或醛在碱性或酸性催化下的反应得到(DE3527477)。
然而，a-羟基羧酸可以通过还原(x-酮酸或者根据DE19548538通过所谓的 氰醇路线得到(还可参见GB1080667)。
第三种方法可以通过在强碱性条件下向草酸酯中加入酮或醛，并随后进
4行酸性或碱性水解而实现(参见JP54088217)。
然而，由于所制备的产物将会用在营养或药物配方中，因此必须对其进 行高水平的纯化。所述羧酸以其盐的形式进入到配方中。因此，如果纯化能 够与形成所需要的盐同时进行则是有利的。
在此方面US4076745提出将所预想的酸与胺一起溶于有机溶剂中，并随 后将该酸的钙盐结晶。
DE10212322教导了通过即溶酸各钙盐的碱金属盐的结晶来纯化。所产生 的酸盐足够纯净，能够喷雾干燥和直接混入药物配方中。
但仍然需要纯化方法，特别是那些容易被工业化采用，用于产生足以直 接用于生产药物配方的纯度高的产品的方法。
因此，本发明的目的是提供纯化(x-氧代羧酸的新方法。尤其是本发明的 方法可以有利地在工业规模中应用，而不需要安装复杂的技术设备。该方法 可以获得合格产品(in-spec-product)，其稳定且容易控制，并且更优于那些现 有技术中已知的方法，特别是从经济和生态学方面来看。
图1:溶剂循环流程图
发明内容
这些目的通过实施权利要求所述的方法得以实现。
通过实施纯化式(I )或(II)的(x-氧代羧酸的方法，出人意料地实现了所述 目的，即以简单和严格的方法获得高质量的材料，另外所述方法还可以方便 地在工业规模生产中使用。该方法产生了可靠的纯化产物，其随后可以直接 用来掺入到药物配方中，而不需要进一步的纯化步骤。另外，本发明的方法 将生产a-氧代羧酸的突出方法(prominent process)结合到一种纯化方法中。因 此，非常有利地，各种类型的式(I)或(II)的(x-氧代羧酸可以用相同的操作方 法进行纯化。当改变要纯化的底物时不需要改变配料或设备，这一点从实际操作和逻辑方面都是非常有利的。这些优越方面不能从现有技术的纯化方法中推 断得出，因此，对于本领域技术人员来说是非显而易见的。
(I) (II)
餅
R'表示天然氨基酸的a-基团，
其包括如下步骤
a) 将来自碱水解步骤的粗产物(I咸(II)的含水反应混合物的pH值调节 至pH 4-0.1;
b) 使用logP值<4的有机溶剂将所述混合物萃取至少一次，在所涉及的 反应条件下引起相分离；
c) 分离有机层，并将任选合并的有机层引入到Ca盐的水溶液中； dl)通过分离除去有机层或
d2)在真空下除去有机溶剂，并
e)结晶并分离式(I咸(II)的酸的Ca盐，
在1M的实施方案中，式(I )或(II )的a-氧代羧酸的a-基团与选自丙氨酸、 精氨酸、天冬酰胺、天冬酰胺酸、半胱氨酸、谷氨酰氨、谷氨酰氨酸(glutamine acid)、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、 苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸的天然a-氨基酸的基团相同。特别优选 的是如丙氨酸、谷氨酰氨、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨 酸和缬氨酸的基团。最优选的是如丙氨酸、甘氨酸和亮氨酸中的基团。
在本方法的步骤a)中，要纯化的酸可以直接取自下述的加碱皂化过是根据本领域技术人员的知识(使用无机
酸例如HC1 、 H3P04等)酸化的。
反应混合物的酸化过程中所要达到的pH值可以根据公知常识进行 选择。己经发现，pH为0.1-4是可行的，这取决于所要纯化的酸。虽然 0.1-1的pH值是优选的，但更优选使用l-3的pH值。最有利的是将pH 的范围调节至1.5-2.5,从而不发生分解也不产生副产物，特别是当在酸 化中使用较高温度时。
反应混合物可以用炭和助滤剂(如硅藻土)处理，从而使溶液脱色。 步骤a)中反应混合物酸化时的温度可由本领域技术人员在0'C到IO(TC之 间进行调节。所述温度应当尽可能的高，从而阻止产物或盐从含水混合物中 沉淀或分离，并且应当足够低而不形成畐ij产物。低于6(TC的温度是可行的， 但是优选地将所述温度保持在6CTC到8(rC的范围，最优选在7(TC左右，更优 选为 75。C。
在第二步骤b)中，用有机溶剂萃取来自步骤a)的含水反应混合物。该溶 剂可以由本领域技术人员选择。他趋向于使用在所涉及的萃取条件下与水形 成两相混合物的那些溶剂。另一方面他会选择最有利地将酸性产物萃取到有 ^L层中的溶剂。因此，所述溶剂应当具有足够极性，从而对所涉及的酸具有 良好的溶解性。溶剂的极性可以通过测定所谓的logP值淀义化合物的bgP 值，即正辛醇和水之间分配系数的对数log(c /c *)，是化合物亲水性沿用已 久的度量标准。低亲水性和因此带来的高logP值导致不良的吸收和渗透)来表 示。此数值应当<4，更优选<2.5，最优选在0.5至lj2.0之间。
优选地，所述有机溶剂选自酮、醚、醇和卤代脂肪族或芳香族烃。更优 选地使用如氯仿、二氯甲烷、MiBK、乙腈、二乙醚、异丙醇和氯苯的溶剂。 最优选地，所述溶剂选自异丙醇、正丁醇、二乙醚、MiBK或氯仿、二氯甲 烷或它们的混合。
萃取过程步骤b)中的温度优选在0匸到一个上限值之间，当然，取决于 所使用的有机溶剂常压下的沸点。由于酸化优选在70。C左右进行，所述萃取
7也可以在该温度下进行，这样可以使酸更快速地分配入有机相中。但是，萃 取也可以在较低的温度下进行，如室温左右或略低的0°C-20°C。最优选地，
萃取在3(TC-60r进行，最最优选(utmost preferably)在50°C-60°C 。
有机萃取可以进行数次。通常需要进行多次，以使足够多的产物溶解进 有机层中。这需要由本领域技术人员从经济的角度来确定。随后从含水反应 混合物中分别分离有机层并收集。
合并的有机层可以在与Ca盐水溶液接触之前用盐水洗涤，从而降低有机 相的含盐量，并且反萃取来自反应过程的水溶性杂质。
在下一个步骤c)中，将有机层与Ca盐(如氯化钙或乙酸钙)的水溶液 合并。其它合适的Ca盐可以选自碳酸钙、柠檬酸钙、氯化钙、葡萄糖 酸钙、硝酸钙、丙酸钙、乙酸钙、甲酸钙、蔗糖酸钙、磷酸氢钙、乳酸 钙、抗坏血酸钙、酒石酸钙、乙酰丙酮酸钙、硝酸铵钙、谷氨酸钙、草 酸钙、硬脂酸钙、硫氰酸钙。
应当对所述两相进行搅拌，从而使有机相的酸产物转化成它的Ca盐。使 得产物的盐的形式主要溶于水相中。步骤c)可以在本领域技术人员选择的温 度下进行。优选地，萃取步骤b)中提到的温度在这个步骤中也可以使用。
随后的步骤可以以两种方式进行。将有机层从含水产物混合物中分离或 者将有机层在真空下蒸除。所选择的方法往往取决于所使用的a-氧代羧酸。 通过常规的试验，本领域技术人员會,选择对于要制备的酸来说最好的方法。
在步骤dl)中，有机层的分离在4(TC-6(TC的温度下进行，这是萃取步骤后 混合物的正常温度。留存在水相中的有机溶剂可以在真空下蒸除。
可选地，在真空下进行蒸馏，优选地，在7(TC以上进行蒸馏，从而保持 短暂的蒸馏时间(步骤d2)。
无论如何，在上述两种方法中人们都能获得式(I咸(II)的a-氧代羧酸产 物的Ca盐水溶液。随后对该激M行结晶，并通过已知的方^(例如过滤或离 心)来分离沉淀。
结晶优选在低于2(TC的温度下进行，从而以高产率获得适于过滤的沉淀。为了增加结晶，可以将含水产物混合物和能够与水混溶的有机溶剂(例如丙
酮、乙醇、甲醇、二氧六环、THF)混合。
所使用的有机溶剂可以回收并再次使用。母液可以回收，并用作Ca盐的
溶剂以及溶剂变化步骤(图1)。
式(I咸(II)的cx-酮-或a-羟基-酸可以^^分别通aH种不同类型的方纟始
成。乙内M(Hydantoine)方法可以有利地应用于那些酮基邻位具有亚甲基的酮 酸。在酮基的a-位具有其它基团的情况下，使用草酸二乙酯的方法可以得到良 好的结果。对于羟基酸，可以使用可商购的二聚体的裂贿如ABCR、 Aldrich等)。
二聚体的裂解
草酸二乙酯方法具体实施方案
乙内酰脲前体的制备
在碱性催化齐啲存在下，将醛加入到乙内,的质子性溶剂(tt^7jC)中。这 可以是胺、氨基醇或氨基酸。反应混合物容易形成泡沫。在这种情况下需要加
入消泡剂。加入的温度必须低于ioo。c。如果使用脂肪族醛，优选的加入温度
低于3(TC，而对于芳香族醛来说，加入的温度应当低于85r。所述的加入可 以在较低的温度下开始，并能够通过醛的加入而增加到最大值。在加入完成 之后，1到6小时之间的后反应必须在8(TC到85t之间完成。在芳香醛的情 况下，需要将pH调节至4.0到4.5之间。溶液可以冷却至30。C以下结晶，产 物可以通过离心或过滤进行分离。母液可以重复使用，优选通过蒸馏浓縮母 液。
乙内酰脲方法
将乙内酰脲或二聚体(例如根据上述反应制备的)溶于水并加热到sot:到
105°C 。加入NaOH溶液。加入NaOH溶液在8(TC下进行。完成NaOH的加 入以后，将溶液在8(TC到105。C之间进一步搅拌1.5小时到5.0小时。如果发 生起泡可以加入消泡剂(其可以从BYK Chemie， Germany购买)。
二聚体的裂解
将150 ml的水和250 ml的羟基酸二聚体一起混合并加热到60°C。加入 100 ml苛性碱溶液并在6(TC下搅拌2小时。用盐酸将pH调节至2，并将溶液 冷却至30°C以下。在5 g活性炭(Norrit B supra)和5 g硅藻土的存在下，将溶 液搅拌1小时。将炭和助滤剂过滤掉，并根据其它两种方法的操作步骤使用 该溶液。
草酸二乙酯方法在O"C到2(TC之间将草酸乙二酯加入到甲醇钠的甲醇溶液中。在此温度
下加入醛。然后在2(TC到4(TC之间缓慢加入NaOH溶液。加入完成之后在真 空下蒸除溶剂，并在5(TC到7(TC之间加入水。
将由此获得的式(I咸(II)的cx-酮-或(x-羟基-酸的碱性水溶液根据上面详细 描述的本发明进行纯化操作。
本方法可以产生足够纯的产物，其可以直接用于药物应用中。它可以在有 或没有其它添加齐啲情况下以溶液或丸剂的形式给药。即使是在大规模生产中， 该方法也非常容易安装禾啦制，并且能够同样地应用于每种a-氧代羧酸。因此， 在改变要纯化的底物时不需要考虑替换加工设备和操作配料。这是相对于本领 域已知方法非常重要的优点，其根据本领域技术人员的知识是不可预期的，也 是非显而易见的。
乙内酉舰操作过程
将180 ml的水和0.4 mol的亚乙基乙内酰脲(ethyliden hydantoine)在反应容器 中混合。升高温度到9(TC，并加入14ml的NaOH溶液。再次升高温度到接近 IO(TC，并加入100 ml的NaOH溶液。加入完成之后，将反应混合物在此温 度下搅拌2小时。将反应混合物冷却到3(TC以下，用盐酸将pH调节至2以 下。用氯仿萃取水溶液两次。将58.4 g草酸f丐溶于1600 ml水中。将有机溶液 在6(TC下加入到Ca盐溶液中。将各层分离，并将残余的有机溶剂通过真空 蒸馏从水层中除去。将溶液冷却到2(TC以下，分离产物并干燥。(41g=85%)
草酸二酯操作(work-up)过程
将甲醇钠溶液(190ml)冷却到5。C，并加入109.3 g草酸二乙酉旨。加入91g 丙醛。温度必须低于20。C。在2(TC下搅拌1小时后，加入177g 17.5。/^的NaOH 溶液。随后加入100ml的水。真空下蒸除400ml的溶剂。在62。C下加入230 ml的水。将反应混合物冷却到3(TC以下，并用盐酸将pH调节至2以下。用 氯仿萃取水溶液两次。将63.3 g草酸钙溶于1850 ml水中。将有机溶液在60
iit:下加入到Ca盐溶液中。将各层分离，并将残余的有机溶剂通过真空蒸馏从 水层中除去。将溶液冷却到2(TC以下，分离产物并干燥。(78.7g = 87%)
所提到的萃取步骤可以以连续的方式进行，比如，在混合沉降系统 (Mixer Settler-system)中。
权利要求
1、纯化式(I)或(II)的α-氧代羧酸的方法，其中R’表示天然氨基酸的α-基团，其包括以下步骤a)将来自碱水解步骤的粗产物(I)或(II)的含水反应混合物的pH值调节至pH4-0.1；b)使用logP值<4的有机溶剂将所述混合物萃取至少一次，在所涉及的反应条件下引起相分离；c)分离有机层，并将任选合并的有机层引入到Ca盐的水溶液中；d1)通过分离除去有机层或d2)在真空下除去有机溶剂，并e)结晶并分离式(I)或(II)的酸的Ca盐。
2、权利要求l的方法，其中戶万述a-基团与选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬酰胺酸、半胱氨 酸、谷氨酰氨、谷氨酰氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲 硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸的天然 a-氨基酸的a-基团相同。
3、 权利要求l的方法，其中在步骤a)中将pH值调节至1-3 。
4、 权利要求3的方法，其中在步骤a)中将混合物的温度保持在(TC到IOCTC之间。
5、 权利要求l的方法，其中步骤b)中的有机溶剂选自酮、醚、醇和卤代脂肪族或芳香族烃。
6、 权利要求l的方法，其中将任选合并的有机层在与Ca盐水溶液接触之前用盐水洗涤。
7、 权利要求l的方法，其中在步骤dl)中有机层的分离在40°C-60°C的温度下进行。
8、 权禾頓求l的方法，其中步骤d2)的蒸馏在高于70°C的真空下进行。
9、 权利要求l的方法，其中 所述结晶在低于20°C的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及分别纯化式(I)和式(II)的α-氧代羧酸的方法。
文档编号C07C59/01GK101440012SQ20071030687
公开日2009年5月27日 申请日期2007年11月23日 优先权日2007年11月23日
发明者A·哈图恩, J·沃尔廷格 申请人:赢创德固赛有限责任公司