专利名称：2-氨基三氟烷基取代的醇的选择性n-磺酰化的制作方法
2-氨基三氟烷基取代的醇的选择性N-磺酰化
背景技术：
本发明涉及抑制卩淀粉状蛋白(amyloid)生成的抑制剂，该抑制 剂能用于治疗阿尔茨海默氏病。
阿尔茨海默氏病(AD)是老年痴呆(记忆丧失)中最常见的形式。在 大脑中发现的AD的主要病理损害包括斑块和血管病形式的细胞外 |3淀粉状蛋白沉积，以及凝集的超磷酸化(hyperphosphorylated) t蛋白 的细胞内神经原纤维缠结(tangles)。近来的迹象显示大脑中升高的|3 淀粉状蛋白水平不但先于t病理学，而且和认知衰退相关。进一步暗 示P淀粉状蛋白是AD的诱因，而近来的研究揭示凝集的p淀粉状蛋 白会毒害细胞培养物中的神经细胞。
杂环的-和苯基-磺酰胺(sulfonamide)化合物，特别是含氟-及三 氟烷基的杂环磺酰胺化合物，显示出可用于抑制p淀粉状蛋白的生成。
本领域所需的是用来制备用于抑制(3淀粉状蛋白生成的磺酰胺化 合物的替代方法。
发明内容
一方面，提供了制备磺酰胺三氟烷基取代的醇的方法。
另 一方面，提供了制备下列结构的磺酰胺三氟烷基取代的醇的方
法:
<formula>formula see original document page 6</formula>
通式I 通式II
另 一方面，提供了制备下列结构的磺酰胺三氟烷基取代的醇的方
法:
另一方面，提供了制备5-氯-[N-(lS)-3,3,3-三氟-l-(羟曱基)-2-(三 氟曱基)丙基]噻吩-2-磺酰胺的方法。
另一方面，提供了制备4-氯-[N-(lS)-3,3,3-三氟-l-(羟甲基)-2-(三
氟甲基)丙基]苯磺酰胺的方法。
通过本发明的以下详细说明，可以清楚了解本发明的其他方面和 优点。
发明的详细i兌明
提供了制备磺酰胺取代的化合物的方法。更优选该方法用于制备 含三氟烷基的杂环或苯基磺酰胺化合物。因此，提供了仅通过l步就 可从相应的三氟烷基氨基醇和磺酰氯得到包含三氟烷基的杂环或苯 基磺酰胺化合物的方法。该方法也消除了对任何保护和脱保护步骤的 需求。
在一 实施方案中，制备了下列含三氟烷基的杂环或苯基磺酰胺化 合物或其药物可接受的盐、水合物或前药。
其中，W和W独立地选自H、 d到C6烷基，取代的d到Q烷 基、CF3、 C2到Q烯基、取代的C2到Q烯基、C2到C6炔基和取代 的Q到Q炔基；R 选自H、 d到Q烷基和取代的Q到C6烷基；
R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代烷基)、(CF3、烷基苯基、(CF3)n烷基(取
代苯基)和(F)n环烷基；n是l到3; 115选自H、卤素和CF3; W、 Y和 Z独立地选自C、 CR6和N,其中W、 Y或Z中至少一个是C; X选 自O、 S、 S02和NR7; 116选自H、卤素、d到Q烷基和取代的d到Q烷基；117选自H、 d到Q烷基和C3到Cs环烷基；R8、 R9、 R10、 R"和R。独立地选自H、卤素、d到C6烷氧基、取代的d到Q烷 氧基、N02、 d到Q烷基和取代的d到C6烷基；或RS和R^ 119和 R1Q; R"和R^;或R1G和R11稠合形成(i)包含3-8个碳原子的碳基饱 和环；(ii)包含3-8个碳原子的碳基不饱和环；或(iii)在环主链上包含 l-3个选自0、 N和S的杂原子的杂环；其中环(i)到(iii)可以被1-3个 取代基取代，该取代基包括d到Q烷基或取代的Q到C6烷基。
在一实施方案中，RLR 是H或C广C6烷基。在一实例中，RrR3 是H。在另一实例中，！^和RS是CH3,并且RS是H。在另一实例中， Ri是CH3，并且R2和R3是H。
在另一实施方案中，！^是(CF3)n烷基或(F)n环烷基。在一实例中，
R4A(CF3)2CH。在另一实例中，114是 丁 。在另一实例中，R4 A(CH2CF3)2CH。在另一实例中，R4是CF3CH2(CH3)CH。在又一个实 例中，R"是(F)2环烷基。
在另一实施方案中，115是卤素。
在另一实施方案中，提供了以下含三氟烷基的杂环或苯基磺酰胺 化合物，其中R1-115、 R8-R12、 W、 X、 Y、和Z的定义如上所述。
<formula>formula see original document page 8</formula>
或 <formula>formula see original document page 8</formula>
W-X-Y-Z-C杂环和S02基团的连接点没有限制。该环可以通过碳 原子或氮原子和S02基团连接。
在一个实例中，该化合物是p塞吩磺酰胺类，更优选5-卣代瘗吩磺 酰胺类，最优选在伯醇侧链有P-支链的5-卣代噻吩磺酰胺类。
在另一个实例中，该化合物是呋喃磺酰胺类。因此，该化合物具 有的结构中X是O。在一优选的实施方案中，呋喃磺酰胺类的特征在 于伯醇侧链上的p-支链。
在另一个实例中，该化合物是吡唑磺酰胺类。因此，该化合物具
o=s=o
有的结构中x是nr7、 w是n，且z和y是c或cr6,条件是y或 z中至少一个必须是c。
在另 一 个实例中，该磺酰胺三氟烷基取代的醇是5-氯 -N-[(lS)J，:3j-三氟-l-(羟甲基)-2-(三氟曱基)丙基]噻吩-2-磺酰胺或4-氯-N-[(lS)-H!3-三氟-l-(羟曱基)-2-(三氟曱基)丙基]苯磺酰胺。
在另一个实例中，！^到R3是H， R4是(CF3)2CH,优选是S-构型， R5是卤素，且w=c, x=s， y=ch, z=ch,其中磺酰胺连接到瘗吩 环的c-2位。
在另一个实例中，Ri到R3是H, 115是卤素，W=C， X=S, Y=CH, z=ch,其中磺酰胺连接到噻吩环的c-2位，且W的结构如下
在另一个实例中，r^到R3是h, R4是(CH2CF3)2CH, R5是卤素， 且w-c, x=s, y=ch, z=ch,其中磺酰胺连接到瘗吩环的c-2位。
在另 一 个实例中，r1和r2是ch3, r3是h, r4是cf3ch2(ch3)2ch ， R5是卤素，且W=C, X=S, Y=CH， Z=CH，其中磺酰胺连接到p塞吩 环的c匿2位。
在另一个实例中，Ri是CH3， R2是H, R3是H, R4是(CF3)2CH， R5是卣素，且w=c， x=s， y=ch, z=ch，其中磺酰胺连接到瘗吩 环的c-2位。
在另一个实例中，R到RS是H， ！^是(F)2环烷基，RS是卤素，
且wk:， x=s, y=ch, z=ch，其中磺酰胺连接到瘗吩环的c-2位。
因此，用于形成磺酰胺三氟烷基取代的醇的方法包括在碱/溶剂 体系中，使三氟烷基取代的氨基醇和磺酰卣反应。参见方案1。在一 种实施方案中，该方法包括使三氟烷基取代的氨基醇、磺酰氯和碱/ 溶剂体系反应。发明人发现通过使用特定的碱/溶剂体系，可以获得更 高产率的磺酰胺产物。该碱/溶剂体系包括4-曱基吗啉/乙酸异丙酯； Hiinig，s碱/四氢呋喃；4-甲基吗啉/乙腈；4-甲基吗啉/丙腈；和4-曱基 吗啉/曱苯。
方案1
<formula>formula see original document page 10</formula>
优选地，在约-10到约80。C的温度执行该方法。更优选地，在约 0到约45°C的温度l丸行该方法。
因此，可以以高产率从所述溶剂/碱体系中分离出磺酰胺三氟烷基 取代的醇。在一种实施方案中，通过进行溶剂交换来分离磺酰胺三氟 烷基取代的醇。这样做，能够分离出高纯度的磺酰胺三氟烷基取代的 醇。优选地，所述溶剂/碱体系中采用的溶剂交换为逆溶剂 (anti-solvent)。更优选地，所述溶剂/碱体系中采用的溶剂緩慢交换为 逆溶剂。
多种逆溶剂均可用于分离高纯度的磺酰胺三氟烷基取代的醇，且 包括庚烷或极性类似于庚烷的逆溶剂，如己烷或环己烷。优选地，该 逆溶剂是庚烷。本领域技术人员通过运用本领域的知识和本文提供的 教导，能够容易地选出适用于该方法的逆溶剂。
在一种实施方案中，三氟烷基取代的氨基醇的结构如下
<formula>formula see original document page 10</formula>其中R匕R"的定义如上所述。在另一种实施方案中，三氟烷基取
代的氨基醇的结构如下
<formula>formula see original document page 10</formula>在一个实例中，R4是(CF3)n烷基例如CF3CH2、 CH(CH3)CH2CF3、 CH(CH2CF3)2、 CH(CF3)CH3或CH(CF3)2。在另一种实施方案中，R4
是(F)n环烷基、优选地(F)2环烷基、更优选地(F)2环己烷和二环[3丄0]
己烷、且最优选地4，4-二氟-环己烷和4,4-二氟二环[3.1.0]-3-己烷。在 另 一 个实例中，该三氟烷基取代的氨基醇是(2 S)-2-氨基-4,4,4-三氟 -3-(三氟曱基)丁-1-醇的盐。在另一个实例中，该三氟烷基取代的氨基 醇是(2S)-2-氨基4A各三氟-3-(三氟曱基)丁 -1 -醇的盐酸盐。
所述磺酰氯与三氟烷基取代的醇反应。在一种实施方案中，所 述石黄酰氯具有以下结构，其中R5、 W、 X、 Y和Z的定义如上所述。 优选地，RS是氯化物。
在一种实施方案中，该磺酰氯的结构如下所示，其中RS的定义 如上所述
所述磺酰氯也可以具有如下结构，其中R、R"的定义如上所述。
在另一种实施方案中，所述磺酰氯的结构如下，其中R11的定 义如上所述，并且R11可位于苯环的任何位置，包4舌邻、间和对位。 优选地，R"是卣素、硝基、Cr到Q烷基或d到Q烷氧基。更优选 地，R"是氯化物、硝基、曱基或甲氧基。
所述化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，其中一些化合物 可以包含一个或多个不对称(手性的)中心，因此可以具有旋光异构体 和非对映体。虽然显示时不涉及立体构型，但是当所述化合物包含一
个或多个手性中心时，至少所述p-氨基醇的手性中心是s-构型。优选
地，所述手性中心包括与N-原子、R3和R4相连接的碳原子(a-碳原子)， 与OH、 W和112相连接的碳原子@-碳原子)，或其组合。更优选地， 所述a-碳原子是手性的。最优选地，该a-碳原子是手性的，且为S-
构型。因此，所述化合物包括这类旋光异构体和非对映异构体；以及 外消旋的和拆分的、对映体纯的立体异构体；以及R和S立体异构体 的其它混合物，及其药物可接受的盐、水合物和前药。
本文所用的术语"烷基"指直链-和支链的-饱和脂肪烃基团，该基 团有l-10个碳原子(例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 Q或 C10),例如1-8个碳原子(例如d、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7或Q), l-6个碳原子(例如d、 C2、 C3、 C4、 Q或C6)或1-4个碳原子(例如 d、 C2、 C3或C4)。术语"低级烷基"指直链-和支链的-饱和脂肪烃基团， 该基团有l-6个碳原子(例如Q、 C2、 C3、 C4、 Q或C6),优选1-4 个碳原子(例如d、 C2、 C3或C4)。术语"烯基"指直链-和支链的-烷 基基团，该基团具有至少1个碳-碳双键和2-8个碳原子(例如C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7或Cs)， 2-6个碳原子(例如C2、 C3、 C4、 。5或 Q)或2-4个碳原子(例如C2、 C3或Q)。术语"炔基"指直链-和支链 的-烷基基团，该基团具有至少1个碳-碳三键和2-8个碳原子(例如 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C 或C8), 2-6个碳原子(例如C2、 C3、 C4、 Cs或Ce)或2-4个碳原子(例如C2、 C3或C4)。
术语"取代的烷基"、"取代的烯基"和"取代的炔基"指具有1-3个 取代基的如上所述的烷基、烯基和炔基基团，所述取代基包括卣素、 CN、 OH、 N02、氨基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂 芳基、取代的杂芳基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧 基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基(arylthio)。在一个实例 中，该取代基选自卤素、CN、 OH、 N02、氨基、芳基、杂环、杂芳 基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。在 另一个实例中，该取代基选自卤素、CN、 OH、 N02、氨基、芳基、 杂环、杂芳基和烷氧基。这些取代基可以连接到烷基、烯基或炔基基 团的任何碳原子上，只要该连接构成稳定的化学部位(moiety)。
本文所用的术语"环烷基"用来描述具有超过3个碳原子、且可以 形成稳定环的碳基饱和环。术语环烷基可以包括这类基团其中2个 或更多个环烷基基团稠合形成稳定的多环。优选地，环烷基指具有约 4个到约9个碳原子的环，更优选地具有约6个碳原子。
本文所用的术语"取代的环烷基"指具有1-5个取代基的如上所述 的环烷基基团，所述取代基包括但不限于卣素、CN、 OH、 N02、
氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、烷氧基、芳氧 基、取代的烷基氧、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、取代的烷基氨 基、芳硫基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、氨基烷基
和取代的氨基烷基。在一个实例中，该取代基选自卣素、CN、 OH、 N02、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基 羧基、烷基氨基、芳硫基、杂环、杂芳基和氨基烷基。在另一个实例 中，该取代基选自卣素、CN、 OH、 N02、氨基、烷基、烯基、炔基、 烷氧基、杂环和杂芳基。
本文所用的术语"芳基"指碳环芳香体系，其可以是单环或多碳环、 优选稠合或连接在一起使得该稠合或连接环系中至少一部分形成共 轭芳香体系的芳环。所述芳基基团包括但不限于苯基、萘基、联苯 基、蒽基、四氢萘基、菲基和二氢化茚。优选地，芳基基团具有6-14 个碳原子。
术语"取代的芳基"指具有1-4个取代基的如上所述的芳基，所述 取代基包括卣素、CN、 OH、 N02、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔 基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨 基和芳硫基。在一个实例中，该取代基可以选自卣素、CN、 OH、 N02、 氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷 基羧基、烷基氨基和芳硫基。在另一个实例中，该取代基可以选自卣 素、CN、 OH、 N02、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基和烷氧基。
本文所用的术语"杂环"或"杂环的"可以相互替换使用，指稳定的、 饱和或部分未饱和的3-到9-元单环或多环杂环。所述杂环在其主者连石灰 原子中具有一个或多个杂原子，包括氮、氧和硫原子。在一种实施方 案中，所述杂环在环主链中包含1到约4个杂原子。当该杂环在环主 链中包含氮或硫原子时，该氮或硫原子可以被氧化。术语"杂环"或"杂 环的"也指多环结构，其中杂环与具有约6到约14个碳原子的芳环稠 合。所述杂环可以通过杂原子或碳原子与芳环连接，只要所得杂环结 构是化学稳定的。在一种实施方案中，该杂环包括具有l-5个环的多 环体系。
有众多杂环基团是本领域公知的，包括但不限于含氧环、含氮 环、含^f克环、含混合杂原子的环、稠合的含杂原子环，及其组合。杂 环基团的例子包括但不限于四氢呋喃基、哌啶基、2-氧代哌啶基、
p比咯烷基、吗啉基、碌u代吗淋基(thiamorpholinyl)、碌t代吗啉基亚石风、 p比喊基、p比响酉同基(pyronyl) 、 二氧艺基(dioxinyl)、 p底口秦基、二碌u酉孚 基、氧杂硫醇基(oxathiolyl)、 二哺唑基、氧杂噻唑基(oxathiazolyl)、哺
"秦基、氧杂遂溱基、苯并吡喃基、苯并喝n秦基和站P屯基。
本文所用的术语"杂芳基"指稳定的、含杂原子的、5-到14-元单
环或多环芳香环。该杂芳环在主链碳原子中具有1个或多个杂原子， 包括氮、氧和硫原子。在一种实施方案中，该杂芳环在环主链中包含
l到约4个杂原子。当该杂芳环在环主链中包含氮或硫原子时，该氮 和硫原子可被氧化。术语"杂芳基"也指多环，其中杂芳环与芳环稠合。 该杂芳环可以通过杂原子或碳原子与芳环连接，只要所得杂环结构是 化学稳定的。在一种实施方案中，该杂芳环包括具有l-5个环的多环 体系。
有众多杂芳基基团是本领域所公知，包括但不限于含氧环、 含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、稠合的含杂原子环，及其组合。 杂芳基基团的例子包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、 三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡溱基、三唪基、吖庚因基、噻 吩基、二硫醇基、氧杂硫醇基、哺唑基、噻唑基、喝二唑基、喝三唑
基、氧杂簞基(oxepinyl )、硫杂S基(thiepinyl )、 二氮杂簞基(diazepinyl)、 苯并呋喃基、硫代萘(thionapthene )、吲哚基、苯并吡咯基(benzazolyl )、 purindinyl、吡喃并吡咯基、异口引咮基、巧l咮并嗜噢基(indoxazinyl)、 苯并p恶峻基、*啉基、异p奎啉基、benzodiazonyl、 napthylridinyl 、苯 并p塞口分基、p比p定并p比口定基(pyridopyridinyl)、吖口定基、口卡哇基和口票p令 环。
本文所用的术语"取代的杂环"和"取代的杂芳基"指具有一个或多 个取代基的杂环或杂芳基基团，所述取代基包括卣素、CN、 OH、 N02、 氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、d到C3的全氟烷基、d到C3的全 氟烷氧基、烷氧基、芳氧基、包括-O-(d到do烷基)或-O-(d到d()取代 烷基)的烷氧基、包括-CO-(d到do烷基)或-CO-(d到CK)取代烷基)的烷 基羰基、包括-COO-(Q到do烷基)或-COO-(d到do取代烷基)的烷基 羧基、-C(NH2)=N-OH、 -SOHd到CK)烷基)、-802-((^1到(10取代烷基)、 -0-CH2-芳基、烷基氨基、芳硫基、芳基或杂芳基，这些基团可以被 任意取代。在一个实例中，该取代基选自卤素、CN、 OH、 N02、氨
基、烷基、环烷基、烯基、炔基、d到C3全氟烷基、d到C3全氟烷氧 基、烷氧基、芳氧基、包括-O-(d到do烷基)或-O-(d到CK)取代烷基)
的烷基氧基、包括-CO-(d到do烷基)或-CO-(d到do取代烷基)的烷基 羰基、包括-COO-(d到do烷基)或-COO-(Q到do取代烷基)的烷基羧 基、-C(NH2)=N-OH、 -S02-(Q到CK)烷基)、-SOHd到do取代烷基)、 -0《112-芳基、烷基氨基、芳硫基、芳基或杂芳基。在另一个实例中， 该取代基选自卣素、CN、 OH、 N02、氨基、烷基、环烷基、烯基、 炔基、d到C3全氟烷基、C!到C3全氟烷氧基、烷氧基、芳基或杂芳基。 取代的杂环或杂芳基基团可具有l个、2个、3个或4个取代基。
本文所用的术语"烷氧基"指OR基团，其中R是烷基或取代烷基。 术语"低级烷氧基，，指具有l-6个碳原子的烷氧基基团。
本文所用的术语"芳氧基"指OR基团，其中R是芳基或取代芳基。 本文所用的术语"芳硫基"指SR基团，其中R是芳基或取代芳基。 本文所用的术语"烷基羰基"指RCO基团，其中R是烷基或取代 烷基。
本文所用的术语"烷基羧基"指COOR基团，其中R是烷基或取代烷基。
本文所用的术语"氨基烷基"指仲胺和叔胺类，其中包含1-8个碳 原子的烷基或取代烷基基团可以相同也可以不同，且连接点在氮原子 上。
术语"囟素"是指C1、 Br、 F或I。
药物可接受的盐可以由有机酸或无机酸形成，这些酸包括例如 乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙 二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二曱酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、 硫酸、曱烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的公 知可接受的酸类。盐也可以由无机碱和有机碱形成，无机石威优选石咸金 属盐类，包括例如钠、锂或钾，有机碱例如铵盐、一、二和三曱基铵、 一、二和三乙基铵、一、二和三丙基铵(异和正)、乙基-二曱基铵、苯 曱基二甲基铵、环己基铵、千基铵、联卡基铵、吡啶铩盐、吗啉f翁盐、 吡咯烷铺盐、哌溱f翁盐、1-曱基基吡啶铺盐、4-乙基吗啉铩盐、1-异丙 基吡咯烷錄盐、1，4-二曱基哌嗓f翁盐、1-正丁基吡啶翁、2-曱基吡啶铩盐、 l-乙基-2-甲基吡啶铺盐、一、二和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正丁基
单乙醇铵、三羟曱基曱基铵、苯基单乙醇铵等等。
生理学可接受的碱金属盐和碱土金属盐包括但不限于酯和氨基 曱酸盐形式的钠、钾、钩和镁盐。
这些盐和其他化合物可以是酯、氨基甲酸盐和其他常规"前药"形 式，当以这些形式给药时，其在体内转化为活性部分。在一种实施方 案中，该前药是酯。在另一种实施方案中，该前药是氨基曱酸盐。参
见例々口B. Testa和J. Caldwell的"Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233画241,编辑John Wiley & Sons (1996)。
在一种实施方案中，提供了制备5-氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-l-(羟甲 基)-2-(三氟甲基)丙基]瘗吩-2-磺酰胺的方法，该方法包括使(2S)-2-氨 基-4,4，4-三氟-3-(三氟曱基)丁-l-醇、5-氯代噻吩-2-磺酰氯和4-曱基吗 啉在乙酸异丙酯中反应。参见方案2。
方案2
4-甲基吗啉
乙酸异丙酯
在另一种实施方案中，描述了制备4-氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-l-(羟 甲基)-2-(三氟曱基)丙基]苯磺酰胺的方法，该方法包括使(2S)-2-氨基 -4，4，4-三氟-3-(三氟曱基)丁-1-醇、4-氯苯-2-磺酰氯和4-曱基吗啉在乙 酸异丙酯中反应。参见方案3。
方案3
々HCI
4-曱基吗啉
乙酸异丙酯
下列实施例仅是示例性的，并不意味着对本发明进行限制
<formula>formula see original document page 16</formula>
实施例
实施例1: 5-氯-N-[(lS)-3,3,3-三氟-l-(羟曱基)-2-(三氟甲基)丙基] p塞吩-2-磺酰胺的制备
向乙酸异丙酯(10ml)中的(28)-2-氨基-4,4，4-三氟-3-(三氟曱基)丁 -l画醇(2g, 8.1mmol)的悬浮液中添加4-曱基吗啉(2.7mL,24.6mmo1)。将 混合物在20-25°C搅拌5-10分钟，然后添加5-氯代噻吩-2-磺酰氯 (2.0g，9.2mmo1)。将反应混合物在20-25。C搅拌6-18小时。加水(10ml) 到该反应混合物中，固体溶解。将两层分离，用10%NaHCO3(10mL) 和10。/oNaCl(10mL)洗涤有机层，添加庚烷(10mL)到乙酸异丙酯层(约 10mL)中。通过在大气压条件下蒸馏，使混合物的体积减少约一半。 将溶液保持在80-90°C,同时在5-10分钟内加入庚烷(10mL)。在庚烷 添加过程中，开始形成固体。添加后，将混合物冷却至20-25°C,将 溶液搅拌l-2小时，然后进一步冷却至5-10。C保持1小时。通过过滤 收集固体，用庚烷(5mL)洗涤，并烘干得到2.15g(67。/。)浅白色固体。 通过HPLC得到98%的面积HPLC纯度和>99%的手性纯度。
实施例2: 4-氯-N-[(lS)-3，3,3-三氟-l-(羟曱基)-2-(三氟曱基)丙基]
苯磺酰胺的制备
向乙酸异丙酯(50mL)中的(2S)-2-氨基-4，4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁 小醇(5g, 20.2mmol)的悬浮液中添加4-甲基吗啉(5mL, 45.5mmo1)。将 混合物在20-25°C搅拌5-10分钟，然后添加4-氯苯磺酰氯 (4.5g,21.3mmo1)。将反应混合物在20-25°C搅拌6-18个小时。向反应 混合物中添加水(25mL)，固体溶解。将两层分离，用10% NaHC03 (25mL)和10。/oNaCl(25mL)洗涤有机层，并向乙酸异丙酯层(约50mL) 中添加庚烷(50mL)。在大气压条件下蒸馏，使混合物的体积缩减约一 半。溶液保持在80-90。C,同时在5-10分钟内添加庚烷(50mL)。在庚 烷添加过程中，开始形成固体。添加后，将混合物冷却至20-25°C, 搅拌该溶液1到2小时，然后进一步冷却至5-10。C并保持1小时。通 过过滤收集固体，用庚烷(15mL)洗涤并烘干得到6.44g(83W)浅白色固 体。98%的面积HPLC纯度。
参照具体实施方案对本发明进行了说明，应当理解在不背i本发明精 神的情况下可以做出各种更改。这类更改应当落入所附权利要求的范 围内。
权利要求
1. 制备如下结构的磺酰胺三氟烷基取代的醇、或其药物可接受的盐、水合物或前药的方法:或其中:R1和R2独立地选自H、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、CF3、C2到C6烯基、取代的C2到C6烯基、C2到C6炔基和取代的C2到C6炔基；R3选自H、C1到C6烷基和取代的C1到C6烷基；R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代苯基)和(F)n环烷基；n是1到3；R5选自H、卤素和CF3；W、Y和Z独立地选自C、CR6和N，其中W、Y或Z中至少一个是C；X选自O、S、SO2和NR7；R6选自H、卤素、C1到C6烷基和取代的C1到C6烷基；R7选自H、C1到C6烷基和C3到C8环烷基；R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H、卤素、C1到C6烷基、取代的C1到C6烷基、C1到C6烷氧基、取代的C1到C6烷氧基和NO2；或R8和R9；R9和R10；R11和R12；或R10和R11稠合形成:(i)包含3到8个碳原子的碳基饱和环；(ii)包含3到8个碳原子的碳基不饱和环；或(iii)在环主链中包含1到3个选自O、N和S的杂原子的杂环；其中环(i)到(iii)任意被1到3个取代基取代，所述取代基包括C1到C6烷基或取代的C1到C6烷基，所述方法包括使三氟烷基取代的氨基醇、磺酰氯和碱/溶剂体系反应，所述碱/溶剂体系选自(a)4-甲基吗啉/乙酸异丙酯，(b)Hünig’s碱/四氢呋喃，(c)4-甲基吗啉/乙腈，(d)4-甲基吗啉/丙腈和(e)4-甲基吗啉/甲苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酰胺三氟烷基取代的 醇具有如下结构
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述磺酰氯具有如下结构<formula>formula see original document page 3</formula>
4. 根据权利要求3所述的方法，其中RS是氯。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酰胺三氟烷基取代的 醇具有如下结构<formula>formula see original document page 3</formula>
6. 根据权利要求1或5所述的方法，其中所述磺酰氯具有如下结构<formula>formula see original document page 3</formula>其中R"是氯、硝基、曱基或曱氧基。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述磺酰氯具有如下结构
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述三氟烷基取代的氨基醇 具有如下结构四氢呋喃，(c)4-甲基吗啉/乙腈，(d)4-甲基吗啉/丙腈和(e)4-曱基吗啉/曱苯。<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述三 氟烷基取代的氨基醇具有如下结构
10. 根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中R4 是CH(CH3)CF3。
11. 根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述 三氟烷基取代的氨基醇是(28)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-1-醇。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述磺酰胺三氟烷基取 代的醇是5-氯-[N-[(lS)-3,3,3-三氟-l-(羟甲基)-2-(三氟曱基)丙基]噻吩 -2-磺酰胺。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述磺酰胺三氟烷基取 代的醇是4-氯-[>^-[(13)-3,3,3-三氟-1-(羟曱基)-2-(三氟曱基)丙基]苯磺酰胺。
14. 根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中所 述碱/溶剂体系是乙酸异丙酯和4-曱基吗啉。
15. 根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中所 述石威/纟容剂体系是四氢吹喃和Hiinig， s石威。
16. 根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中所 述碱/溶剂体系是乙腈和4-曱基吗啉。
17. 根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中所 述;咸/溶剂体系是丙腈和4-甲基吗啉。
18. 根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中所 述碱/溶剂体系是曱苯和4-甲基吗啉。
19. 根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，还包括 通过与庚烷进行溶剂交换来分离所述磺酰胺三氟烷基取代的醇。
20. 制备5-氯-[N-( 1 S)J，人L三氟-1 -(羟曱基)-2-(三氟曱基)丙基] 嗜吩-2-磺酰胺的方法，包括使(2S)-2-氨基-4，4，4-三氟-3-(三氟曱基)丁 小醇、5-氯代喀吩-2-磺酞氯和4-甲基吗琳在乙酸异丙醋中反应。
21.根据权利要求20所述的方法，还包括通过用庚烷与所述乙酸异丙醋进行交换来分离所述的5-氯-［N-(15卜3,3,3-三氟-1-(羚甲基升2-(三氟甲基)丙基〕曝吩-2-磺酞胺。
22.制备4-氯-［N-(15)-3,3,3-三氟-1-(羚甲基卜2-(三氟甲基)丙基］苯磺酞胺的方法，包括使(25)-2-氨基-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁-1-醇、4-氯苯-2-磺酞氯和4-甲基吗琳在乙酸异丙醋中反应。
23.根据权利要求22所述的方法，还包括通过用庚烷交换所述乙酸异丙醋来分离所述的4-氯-〔N-(15卜3,3,3-三氟-1-(羚甲基卜2-(三氟甲基)丙基〕苯磺酞胺。
全文摘要
提供了制备磺酰胺三氟烷基取代的醇化合物的方法。优选地，该化合物是杂环磺酰胺三氟烷基取代的醇化合物或苯磺酰胺三氟烷基取代的醇化合物。
文档编号C07C311/17GK101384579SQ200780005476
公开日2009年3月11日 申请日期2007年2月15日 优先权日2006年2月17日
发明者A·W·-Y·陈, J·任, M·高希, P·拉维恩德拉纳思 申请人:惠氏公司