专利名称：制备一种度洛西汀的中间体(s)-(-)-n,n-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺的方法
技术领域：
本发明提供了 一种制备度洛西汀中间体的方法。
度洛西汀(Duloxetine)是一种神经递质羟色胺和去甲肾上腺素的 双重再吸收抑制剂。它具有治疗尿逼迫(stress urinary)、尿失禁(SUI)、 抑郁和疼痛的用途。盐酸度洛西汀有以下化学名称(+ )-N-甲基-3 -(l-萘基氧基)-3- (2-噻吩基)丙胺盐酸盐和结构
度洛西汀碱以及它的制备方法在美国专利5,023,269 (US '269)中公 开了。欧洲专利号457559和美国专利号5,491,243 (US '243)以及 6,541，668提供了 一种用于制备度洛西汀碱的改进合成路线。
5,362,886 (US '886)和在WO 2004/031168中作为示例,通过分别使用 (S)-(+)-苯乙醇酸和(-)-2,3:4,6-二-0-亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸(gulonic acid)。美国专利'886描述了按照下列方案1来制备度洛西汀通过采 用(S)-苯乙醇酸手性拆分N，N- 二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟丙胺(夕卜消旋 -AT-OL)(阶段a )使它与氟萘反应(阶段b )而得到N,N-二曱基-3-(1-萘
肾景技术
AT-OL在美国
基氧基)_3-(2-噻吩基)丙胺(DNT),用氯甲酸苯基酯进行脱甲基化(阶段 c)，在有(阶段d)存在下进行碱水解，和酸化(阶段e)。
在美国5，362,886中，公开了手性拆分(S)-AT-OL的方法，其中实质 上对反应混合物进行后加工，然后与MTBE混合并浓缩。然后将含有反 应混合物的浓缩的MTBE在50。C下与乙醇中的(S)-(+)-苯乙醇酸混合， 之后回收苯乙醇酸盐。该专利的方法未曾尝试再循环保留在母液中的 (R)画AT画OL。
美国'269描述了通过采用苯甲酰或酒石酸将外消旋的N,N-二曱基 -3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺(夕卜消旋-AT-OL)手性拆分来制备对映体纯 (S)-AT-OL。
此外，该文献提出将在MTBE中的不需要的对映体外消旋化的方法 (Astleford, B. A.; Weigel, L. O.,药物进展中拆分-立体合成 一些个 案的研究，在工业II中的手性光学活性化合物的商业制备和应用的进 展；Collins, A. N.， Sheldrake, G. M., Crosby,丄，Eds.; John Willey和Sons: Chichester, 1997，第99-117页)。此处描述的方法可能需要实质上后 加工，并在手性拆分方法之前改变溶剂。
为了在制备(S)-AT-OL中得到最大的产率，本领域需要改进的和有 效的用于制备(S)-AT-OL的合成路线。现有技术的方法得到较高含量的(R)-AT-OL。此外，现有技术的方法缺少使用用于手性拆分的起始溶剂 系统的有效地再循环(R)-AT-OL的连续 一锅法。
发明概述
在一个实施方式中，本发明提供了一锅连续制备(S)-AT-OL或 (S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包>^:
a)在酸的存在下在C^醇和C2-8醚的混合物中将(R)-AT-OL转化 为(R/S)-AT-OL ;
b )使(R/S)-AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸在该混合物中反应而获得 (S)-AT-OL苯乙醇酸盐；和
c)任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
在一个实施方式中，本发明提供了一种一锅连续制备(S)-AT-OL或 (S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包括以下步骤
a)在C^8醇和(:2_8醚的混合物中将(11/8)- AT-OL混合物与(S)-(+)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸盐，从而获得富集了 (R)-AT-OL的母液；
b )通过将母液与酸混合而将(R)-AT-OL转化为(R/S)-AT-OL;
c) 将(RVS)- AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙 醇酸盐;和
d) 任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。 在一个实施方式中，本发明提供了使对映体富集的(R)-AT-OL外消
旋化的方法，包括将对映体富集的AT-OL、选自d.8醇、水、芳烃、C2-8 酯、C2—8醚、C3—8酮及其混合物的溶剂和酸混合而获得(R,S)-AT-OL。
在一个实施方式中，本发明提供了用于制备(S)-AT-OL的手性拆分 方法，包括将外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸和选自Cu醇、03-8酮、 C^烷基酯、C5—8芳烃及其混合物的溶剂混合以得到反应混合物，并回 收得到的(S)-AT-OL。
也提供了前述任一权利要求制备DNT或其盐或度洛西汀或度洛西 汀药学上可接受的盐的方法。
发明详述
这里使用的术语"(S)-AT-OL"是指(S)-(-)-N,N- 二曱基-3-(2-噻吩
基)-3-羟基丙胺。
这里使用的术语"(R)-AT-OL"是指(R)-(+)-N,N-二曱基-3-(2-噻吩 基)-3-羟基丙胺.
这里使用的术语"(外消旋)-AT-OL"是指外消旋的N,N-二甲基 -3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺。
本发明提供了通过改进用于制备(S)-AT-OL的方法来有效制备度洛 西汀的方法。
本发明提供了适于工业规^t的外消旋化和手性拆分方法。这些方法 得到了低水平的R-对映体。此外，已发现该方法可以在一锅中进行，不 需除去或改变当进行外消旋时在手性拆分过程中使用的溶剂，或反之亦 然。在一锅法中，保留在母液中的(R)-AT-OL可以被外消旋化并与苯乙 醇酸反应，而不需要改变溶剂。
下列方案举例说明了外消旋化和手性拆分步骤
(RHVTVOL在母液中
KEPA:对映体纯的酸<formula>formula see original document page 9</formula>
在一个实施方式中，本发明提供了将对映体纯的或富集的AT-OL 的外消旋化的方法。该方法包括将对映体纯的AT-OL、选自d-s醇、水、
芳烃、C2—8酯、C2_8醚、C3—8酮及其混合物的有机溶剂和酸混合以增加
(R)-AT-OL与(S)-AT-OL的比率。优选进行该方法直到得到实质上外消 旋的(R,S)-AT-OL为止。
优选C卜8醇选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、 异丁醇和戊醇。
优选芳烃选自苯、曱苯和二甲苯。
优选C2-8酯选自甲酸乙酯、曱酸正丙酯、曱酸异丙酯、甲酸正丁酯、 甲酸仲丁酯，曱酸异丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯，乙酸正 丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸4又丁
酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯、丁酸 曱酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸异丙酯、丁酸丁酯、异丁酸甲酯、 异丁酸乙酯、异丁基丙酯和异丁基丁酯。
优选(32-8醚选自乙醚和曱基叔丁基醚。
优选〇3-8酮选自丙酮和曱基异丁基酮。
最优选地，有机溶剂选自异丙醇、水和曱基叔丁醚。在一个优选实 施方式中溶剂是曱基叔丁基醚和乙醇的混合物。 优选地，酸选自HC1和H2S04。
得到的消旋(R,S) -AT-OL可以通过本领域已知的任何方法回收。 优选地，4吏用碱水解来回收消旋的(R,S)-AT-OL。
典型地，在搅拌的同时，将含有外消旋的(R,S) -AT-OL酸性混合 物保持约15分钟至约48小时，更优选约22小时，并进一步与碱和水 混合。
优选地，碱是有纟几碱或无机碱。更优选地，》咸选自碱金属氬氧^i物、 石咸金属醇盐和盐酸盐。甚至更优选地，碱选自KOH和NaOH。更优选 地，碱是NaOH。
优选地，在另外的有机溶剂中萃取产物。优选地，另外的有机溶剂
是C2—8酯，更优选为乙酸乙酯。<formula>formula see original document page 10</formula>
OH
溶解在母液中的
H-EPA'对映体纯的酸
根据上述描述的方法，外消旋的AT-OL与对映体纯的酸反应而得
到对映体纯酸的非对映体富集的盐。将该盐过滤出来，并与不需要的对
映体(R)分离，再转化为对映体纯的(S)-AT-OL。该转化可以通过使该 盐与碱在含水反应混合物中反应来进行。碱的实例包括氬氧化钠和氢氧
化钾。本领域已知的其它方法也可以用于该转化。
将不需要的对映体R外消旋化，然后对其进行手性拆分。在一个实 施方式中，本发明提供了用于制备(S)-AT-OL的手性拆分方法，包括在 选自水、Cl-8醇、C3-8酮、C2-8烷基酯、C5-8芳烃及其混合物的溶剂 中将外消旋AT-OL与(S)-苯乙醇酸混合以获得反应混合物，并回收得到 的(S)-AT-OL。
优选地，有机溶剂选自异丙醇、曱基异丁基酮和曱苯。
混合可以在约室温至约回流温度下进行。优选地，将外消:旋的
AT-OL与(S)-苯乙醇酸在约50。C的温度下在溶剂中混合。
可进一步将反应混合物加热以加快手性拆分过程。优选地，在沉淀
出现后，将被加热的反应混合物保持，更优选保持约45分钟。
优选地，将纟皮加热的反应混合物冷却至约15"C至约25。C的温度以
获得沉淀。然后通过本领域任何已知的方法，优选通过过滤和干燥的方
法一夺该沉j定回收。
在手性拆分期间，所期望的对映体与不需要的对映体分离，并转化 为光学纯的(S)-AT-OL。因此，由于对映体(R )缺失，该方法的总产 量不能超过50%。为了改善这个问题，本发明进一步提供了在手性拆分 后，通过将R对映体外消旋化，之后再进行手性拆分来将剩下的不需要 的R对映体再循环。
可以通过本领域^f壬何已知的方法，如相分离、浓缩有机相直至形成 干燥的残留物，来回收根据上述方法制备的(S)-AT-OL。在相分离前， 可以将(S)-AT-OL洗涤以除去无机杂质或可与水混合的有机杂质。
本发明也提供了一锅法，其中使用Cl-8醇和C2-8醚的混合物。特 别地，在一个实施方式中，本发明提供了一种一锅连续方法，其中将含 有富集了 (R)-AT-OL的母液在同样的溶剂混合物中转化为(R/S)-AT-OL, 不需除去溶剂的单个的组分(溶剂的比例在每个步骤中可以不同)。母 液可以是在第一步手性拆分后获得的母液。优选的溶剂混合物是MTBE 和乙醇的混合物。 一锅法可以重复几次直至得到的产量不再是经济上理 想的为止。
一锅法也可以从(R)-AT-OL或其盐的来源而不是母液开始。例如， (R)-AT-OL可以是通过蒸发母液而获得的残留物或者它可以是通过将酸 与(R)-AT-OL反应而获得的盐。在该方法中，(R)-AT-OL在如上描述的
MTBE和乙醇的混合物中被外消旋化，然后在同样的溶剂混合物中被手 性拆分(溶剂的比率在每一步中可以不同)。可替代地，原料可以是(R,
S)-AT-OL残留物或其盐，其中将其在同样的溶剂混合物中进行手性拆分 以在母液中得到(R)-AT-OL,之后在母液中外消旋化，再进行手性拆分。 然后将在上述任一方法中制备的(S)-AT-OL转化为DNT。该转化可 以通过本领域已知的方法来进行。DNT可以通过下面在有石咸存在下将 (S)-AT-OL与1-氟萘或1-氯萘反应来制备。在一个实施方式中，DNT通 过以下步骤来制备提供选自碱金属氬氧化物、碱金属醇盐和钠盐的碱、 AT-OL和约15。C至约溶剂的回流温度下的极性质子惰性溶剂的溶液；将 该溶液与1 -氟萘或1 -氯萘、有或无相转移催化剂混合以得到混合物； 加热该混合物至约室温至约溶剂的回流温度的温度，并回收DNT 。
才艮据上述方法制备的DNT可以通过本领域已知的方法以其石咸的形式 或作为酸盐回收，所述方法如进行相分离和浓缩有机相直至形成干燥残 留物为止。在分离前，可以将DNT洗涤以除去无机杂质或可与水混合 的有机杂质。
在另一实施方式中，本发明提供了将得到的DNT转化为度洛西汀 或其药学上可接受的盐如度洛西汀盐酸盐的方法。
DNT转化成度洛西汀药学上可接受的盐可以通过本领域任何已知 的方法进行，如在美国专利号5,023,269或在美国20060194869中描述 的制备度洛西汀HC1的一种方法。优选地，该转化通过在有才几溶剂中 溶解DNT和将其与卣代甲酸烷基酯混合来进行。该步骤将产生度洛西 汀N-曱酸烷基酯，其可以与有机溶剂和石咸混合而产生度洛西汀。
然后度洛西汀可以被转化为其药学上可接受的盐。更优选地，该转 化通过以下步骤进4亍将DNT溶解在水不混溶溶剂中、在约5。C至约 80°C温度下加入氯代曱酸烷基酯以得到度洛西汀N-甲酸烷基酯、将度洛 西汀N-曱酸烷基酯与有才几溶剂和碱混合、在回流温度下保持该反应混合 物至少l-3小时、冷却、加入水和另外量的有^/L溶剂、回收度洛西汀、 将度洛西汀与溶剂混合、加入盐酸直至达到pH约3至约4、保持反应 混合物以得到固体残留物并回收盐酸度洛西汀。
本发明已经描述了涉及的某些优选实施方式，其它的实施方式对
详细描述制备组合物和本发明使用方法的实施例来定义本发明。可以实
践的材料和方法的许多改变对于本领域技术人员是显而易见的，没有偏 离本发明的范围。
实施例
高效液相色谱法测定对映体纯度
柱Daicel Chiralcel OD , 10u, 250x4.6mm
洗脱液970 mL正己烷；30mL异丙醇；2毫升二乙胺
样品流量50|iL
流速lmL/分钟。
才企测器230nm
柱温30 °C
样品浓度0.02mg/mL
实施例1 :重复在美国5362886中制备1的手性拆分(2倍的规
模)
重复在MTBE/乙醇中用苯乙醇酸手性拆分AT-OL (US 5,362,886中 的重复1)。测量了对映体R水平为7.01 %。
将在25ml乙醇中的8.2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加热溶解) 在50。C下加入至300ml MTBE中的20g (R,S)-AT-OL溶液中。将得到的 混合物加热回流45分钟，然后冷却至室温，并搅4半过4复(在该专利中 搅拌l小时)。将得到的固体过滤，并在真空炉中干燥得到16g(S)-AT-OL 苯乙醇酸盐(对映体R: 7.01 % )。
实施例2 :在IPA中手性拆分AT-OL
将在10ml IPA中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加热溶解)在 50°。下加入至40ml IPA中的5g (R,S)-AT-OL溶液中。将得到的混合物 加热回流45分钟，然后冷却至室温。将得到的固体过滤，并在真空炉 中干燥，得到3.5g(S)-AT-OL苯乙醇酸盐(对映体R : 15.03 % )。
实施例3 :在MIBK中手性拆分AT-OL
将在10ml MIBK中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加热溶解) 在50。C下加入至10ml MIBK中的5g (R,S)-AT-OL溶液中。将得到的混 合物加热回流45分钟，然后冷却至室温。将得到的固体过滤，并在真 空炉中干燥，得到3.8g(S)-AT-OL苯乙醇酸盐(对映体R: 3.87 % )。
实施例4 :在甲苯中手性拆分AT-OL
将在10ml甲苯中的2克(S)-苯乙醇酸溶液(在50。C下加热溶解) 在5(TC加入至10ml曱苯中的5g(R,S)-AT-0L溶液中。将得到的混合物 加热回流45分钟，然后冷却至室温。将得到的固体过滤，并在真空炉 中干燥得到2.44g(S)-AT-〇L苯乙醇酸盐(对映体R : 2.97 % )。 实施例5 :在异丙醇和HCL中将AT-OL外消旋:化
在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的150毫升三颈烧瓶 反应器中装入2g AT-OL (ee: 99.9 % )和20毫升异丙醇。将混合物 搅拌，并加入5mlHCl[32%],并另外搅拌。在22小时后，将8ml氢氧 化钠[22%]加入，之后加入20ml乙酸乙酯和20ml水。
相分离后，用乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩至干燥 得到ee小于1% 。
实施例6:在异丙醇和HC1中将AT-OL外消旋化 在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的150毫升三颈烧瓶 反应器中装入2g AT-OL (ee: 99.9 % )和20毫升异丙醇。将混合物 搅拌，并加入1.2 ml H2S04(98%),并另外搅拌。在22小时后，将8ml 氢氧化钠(22% )加入，之后加入20ml乙酸乙酯和20ml水。
相分离后，用乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩至干燥， 得到ee小于1% 。
实施例7 :在MTBE/乙醇和HC1中将AT-OL外消旋化
在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的IOO毫升三颈烧瓶 中装入5gAT-0L (ee: 99.9 % )和40毫升MTBE和10ml乙醇，并搅 拌。向混合物中加入12ml HC1[32%],并另外搅拌。在22小时后，将 22ml氲氧化钠(22 % )加入，之后加入40ml乙酸乙酯。相分离后，用 40ml乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩至干燥，得到ee小 于1 % 。
实施例8 :在水和HC1中消旋AT-OL
在室温下向装有机械搅拌器、温度计和冷凝器的150毫升三颈烧瓶 中装入5g AT-OL (ee: 99.9 % )和50毫升水，并搅拌。向混合物加 入12mlHCl[32%],并另外搅拌。在22小时后，将20ml氲氧化钠(22 % ) 加入，之后加入40ml乙酸乙酯。
相分离后，用40ml乙酸乙酯萃取水相，混合有机萃取物，并浓缩 至干燥，得到ee小于1%。
实施例9 :用于制备(S)-AT-OL和将不需要的对映体外消旋化的一 锅反应
制备AT-OL-苯乙醇酸盐
将290ml甲醇和145ml水中的90g AT-ONE溶液冷却至0°C ,并将 14ml NaOH [47%]逐渐加入至pH 10为止。向得到的溶液中分批加入 12.1g硼氢化钠，并使混合物升温至室温过夜。将曱醇在减压下蒸发， 加入250ml,之后緩慢加入浓HCl至pH1.5为止，并另外搅拌20分钟。 用NaOH碱化后，进行相分离，用MTBE洗涤水相，将混合的有才几相用 盐水洗涤。向MTBE溶液加入在40ml乙醇中的16.4 g (S)-苯乙醇酸，将 得到的混合物回流搅拌1.25小时，然后冷却至室温。将得到的固体从母 液中过滤出来，用MTBE洗涤，并在真空炉中干燥，得到25g(S)-AT-OL 苯乙醇酸盐。
(R)-AT-OL-原料的外消旋化
将上述实施例中的母液在室温下搅拌。将HC1 [32%]力。入至母液中， 并另外搅拌。22小时后，加入氬氧化钠(22%)，之后加入乙酸乙酯。 相分离后，用乙酸乙酯洗涤水相，并混合有才几相，浓缩至干燥，得到ee 少于1%。
通过水解(S)-AT-OL苯乙醇酸盐来制备(S)-AT-OL 向在60ml水和90ml MTBE的混合物中的20g AT-OL-苯乙醇酸盐 (之前获得的)中加入氬氧化钠[47 % ]直至pH值9为止，并在室温下搅拌。 30分钟后，相分离，用水洗涤有机相，并将残留物蒸发至干燥，得到 (S)-AT- OL。
权利要求
1、一种一锅连续制备(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包括:a)在酸的存在下在C1-8醇和C2-8醚的混合物中将(R)-AT-OL转化成(R/S)-AT-OL；b)使在该混合物中的(R/S)-AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸反应而得到(S)-AT-OL苯乙醇酸盐；和c)任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
2、 权利要求l的方法，其中所述溶剂混合物是MTBE和乙醇的混 合物。
3、 权利要求1或2的方法，其中(R)-AT-OL是在通过与(S)-(+)-苯 乙醇酸反应而除去(S)-AT-OL后得到的母液中。
4、 权利要求1-3中任一项的方法，进一步包括重复步骤(a )和 (b )。
5、 权利要求1-4中任一项的方法，其中在步骤(a )和(b ) 中醚与醇的比率是不同的。
6、 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述酸选自HC1和H2S04。
7、 权利要求1-6中任一项的方法，其中在与酸混合后，将该混合物 保持，然后与》威和水混合。
8、 权利要求7的方法，所述;咸选自碱金属氬氧化物、；成金属醇盐 和碳酸盐。
9、 权利要求8的方法，其中所述石咸选自氢氧4b4甲和氬氧化钠。
10、 权利要求1-9中任一项的方法，其中，将(S)-AT-OL苯乙醇酸 盐转化为(S)-AT-OL是通过使苯乙醇酸盐与碱反应来进行的。
11、 权利要求10的方法，其中所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金 属醇盐和碳酸盐。
12、 权利要求10的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氲氧化钠。
13、 一种一锅连续制备(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方 法，包括以下步骤a )在d-8醇和C2-8醚的混合物中使(R/S)- AT-OL混合物与(S)-(十)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸盐，从而获得富集了 (R)-AT-OL的母液；b) 通过将母液与酸混合将(R)-AT-OL转化为(R/S)-AT-OL;c) 将(R/S)- AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸反应以沉淀(S)-AT-OL苯乙醇酸盐;和d) 任选地将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
14、 权利要求13的方法，其中所述溶剂混合物是MTBE和乙醇的 混合物。
15、 权利要求13或14的方法，其中(R)-AT-OL是在用苯乙醇酸除 去(S)-AT-OL后获得的母液中。
16、 权利要求13-15中任一项的方法，进一步包括重复步骤(a ) 和(b)。
17、 权利要求13-16中任一项的方法，其中在步骤(a)和(b) 中醚与醇的比率是不同的。
18、 权利要求13-17中任一项的方法，其中在与酸混合后，将该 混合物保持，然后与碱和水混合。
19、 权利要求18的方法，其中所述碱选自；成金属氢氧化物、》成金 属醇盐和碳酸盐。
20、 4又利要求13-19中任一项的方法，其中所述酸选自HC1和 H2S04。
21、 权利要求13-20中任一项的方法，其中将(S)-AT-OL苯乙醇 酸盐转化为(S)-AT-OL是通过使苯乙醇酸盐与碱反应来进行的。
22 、权利要求21的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氲氧化钠。
23 、 一种将对映体富集的(R)-AT-OL光学异构体外消旋化的方法， 包括将对映体富集的AT-OL光学异构体、选自d—8醇、水、芳烃、C2—8 酯和C3-7酮及其混合物的溶剂和酸混合而获得(R,S)-AT-OL。
24、 权利要求23的方法，其中d-8醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、 异丙醇、正丁醇、2-正丁醇、异丁醇和戊醇。
25、 权利要求23的方法，其中所述芳烃选自苯、曱苯和二甲苯。
26、 权利要求23的方法，其中C2 —8酯选自乙醚和甲基叔丁基醚。
27、 权利要求23的方法，其中所述C3—8酮选自丙酮和曱基异丁基酮。
28、 权利要求23的方法，其中所述溶剂选自异丙醇、水以及甲基 4又丁基醚和乙醇的混合物。
29、 权利要求23的方法，其中所述溶剂混合物是MTBE和乙醇的 混合物。
30、 权利要求23 - 29中任一项的方法，其中所述酸选自HC1和 H2S04。
31、 权利要求23 -30中任一项的方法，其中在搅拌的同时，将所 产生的混合物保持约15分钟至约48小时。
32、 权利要求23 - 30中任一项的方法，其中在与酸混合后，将该 混合物保持，然后与碱和水混合。
33、 权利要求32的方法，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属醇 盐和碳酸盐。
34 、权利要求32的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠。
35、权利要求23 -34中任一项的方法，其中通过萃取至乙酸乙酯 中并蒸发乙酸乙酯来分离所述的产品。
36 、 一种用于制备(S)-AT-OL的手性拆分方法，包括将外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸和选自水、C1－8醇、C3-8酮、C2-8烷基酯、C5—8芳烃及其混合物的溶剂混合以获得反应混合物，以及回收获得的(S)-AT-OL。
37、 权利要求36的方法，其中所述溶剂选自异丙醇、曱基异丁基 酮和甲苯。
38、 权利要求36的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
39、 权利要求36的方法，其中所述溶剂是甲基异丁基酮。
40、 权利要求36的方法，其中所述溶剂是曱苯。
41、 权利要求36的方法，其中所述C2-8酯选自乙醚和甲基叔丁基醚。
42、 权利要求36-41中任一项的方法，其中外消旋的AT-OL与(S)-苯 乙 醇 酸和溶剂的混合是在约室温至约回流的温度下进行的。
43 、权利要求36 _ 42任一项的方法，其中将外消旋的AT-OL与(S)-苯乙醇酸在约50。C的温度下在所述溶剂中混合。
44、 权利要求36 - 43任一项的方法，其中将反应混合物进一步加 热以加快手性拆分过程。
45、 权利要求44的方法，其中在沉淀出现后，将被加热的反应混 合物保持。
46、 权利要求36 - 45中任一项的方法，将被加热的反应混合物冷 却至约15。C到约25。C的温度以得到沉淀。
47、 权利要求36 -46中任一项的方法，其中将苯乙醇酸在溶剂中 的溶液与AT-OL在同样溶剂中的溶液混合。
48、 权利要求36、 42-47中任一项的方法，其中所述溶剂混合物是 MTBE和乙醇的混合物。
49 、前述任一项权利要求的方法用于制备DNT或其盐、或度洛西 汀或度洛西汀的药学上可接受的盐的用途。
全文摘要
提供了用于制备(S)-AT-OL的手性拆分方法和将AT-OL外消旋化的方法。—种一锅连续制备(S)-AT-OL或(S)-AT-OL苯乙醇酸盐的方法，包括a)在酸的存在下在C<sub>1-8</sub>醇和C<sub>2-8</sub>醚的混合物中将(R)-AT-OL转化成(R/S)-AT-OL；b)使在该混合物中的(R/S)-AT-OL与(S)-(+)-苯乙醇酸反应而得到(S)-AT-OL苯乙醇酸盐；和c)任选将(S)-AT-OL苯乙醇酸盐转化为(S)-AT-OL。
文档编号C07D333/20GK101389621SQ200780006087
公开日2009年3月18日 申请日期2007年2月21日 优先权日2006年2月21日
发明者M·阿布拉莫夫, S·伊尼, Y·什米利 申请人:特瓦制药工业有限公司