极光激酶调节剂和使用方法

专利名称：：极光激酶调节剂和使用方法极光激酶调节剂和使用方法本申请要求2006年1月23日提交的美国临时申请No.60/761,675的权益，该申请全文结合到本发明中作为参考。发明领域本发明涉及药物领域，更具体地讲，涉及用于调节极光(Aurora)激酶的化合物和组合物以及控制细胞增殖和治疗癌症的的用途和方法。发明背景癌症是影响人类最广泛的疾病之一并且是世界范围内人类死亡的一个主要原因。在努力寻找有效治疗或治愈很多不同类型中的一或多种癌症的方法中，在最近的二十年中，众多团体投入了大量的时间、努力和财政资源。但是，迄今为止，在现有的癌症治疗和疗法中，仅有很少的能够提供任何值得考虑的程度的成功。癌症的一般特征在于细胞增殖的失调。对负责一或多种细胞途径的基因的破坏(所述基因通过细胞周期控制增殖过程)一般引起细胞增殖正常调节的丧失。这些基因将参与级联事件(包括蛋白磷酸化)的各种的蛋白质编码，导致细胞周期进行和细胞增殖。已鉴定出各种激酶蛋白，其在细胞周期级联中发挥作用，尤其是在蛋白磷酸化中发挥作用。发现在细胞周期并由此在细胞增殖中扮演角色的一类蛋白质是蛋白质的极光激酶家族。极光激酶是蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶家族的酶，其在细胞周期的有丝分裂期间在蛋白磷酸化中发挥重要作用。在极光激酶家族中有三个已知的成员，极光A、极光B和极光C,一般也分别称作极光2、极光1和极光3。对哺乳动物细胞周期中各极光激酶成员的特殊功能已进行了研究。极光-A局限于分裂期间的中心体，并对中间体成熟以及在纺锤体集合过程中保持分离十分重要。极光-B局限于细胞周期的G2期直至中期的着丝点中，并在分裂后期再定位于中间体上。原认为极光-C仅在减数分裂中发挥作用，但最近已发现其更接近于极光-B,表明有某些重叠作用并且在有丝分裂中有类似的定位方式。各极光激酶显示共享一种共同的结构，包括一种高度保守的催化域和一非常短的在尺寸上能变化的N-末端域(参见R.Giet和C.Prigent，J.Cell.Sci.，112:3591-3601(1999》。极光激酶对癌症的治疗呈现出有活力的靶标。极光激酶过度表达在多种类型的癌症中，包括结肠、乳房、肺、胰腺、前列腺、头、颈、宫颈和卵巢癌。极光-A基因是发现在乳房、结肠、卵巢、肝、胃和胰腺肿瘤的亚群中的一种扩增子的部分。也已发现极光-B过度表达在大多数主要的肿瘤类型中。啮齿目动物成纤维细胞中极光-B的过度表达诱发转化，表明极光-B具有致瘤作用。最近发现极光-BmRNA表达与人乳腺癌中染色体的不稳定表达关联(Y.Miyoshietal.,Int.J.Cancer,92:370-373(2001))。另外，已表明经数种方法抑制一或多种极光激酶能在多种肿瘤细胞系中抑制细胞增殖和触发细胞凋亡。特别是已发现极光的抑制能阻止细胞循环并通过细胞凋亡促进编程性细胞死亡。因此，目前对发现极光激酶蛋白质的抑制剂存在强烈兴趣。因此，抑制极光激酶已被;现作为研制新的抗癌药的一种有前景的途径。例如WO04/039774描述通过抑制一及光激酶治疗癌症的氮杂-会哇啉酮，WO04/037814描述通过抑制极光-2激酶治疗癌症的吲唑酮，WO04/016612描述通过抑制极光激酶治疗癌症的2,6,9-取代的口票呤衍生物，WO04/000833描述用于治疗极光-介导的疾病的三-和四-耳"氏的嘧咬化合物，WO04/092607描述用于筛选、i殳计和评估作为极光激酶激动剂或拮抗剂的化合物的晶体，以及美国专利No.6,919,338和WO03/055491各自描述作为极光-2激酶抑制剂的取代的p奎唾啉书f生物。发明概述本发明提供用于调节一或多种极光激酶酶并治疗极光激酶-介导的病症和/或疾病(包括癌症)的一类新的化合物。在本发明的一实施方案中，所述化合物，包括其药学上可接受的盐，一般通过式I定义其中A1、A2、C1、C2、D、L1、L2、Z和R3-8按本文定义。在另一实施方案中，本发明提供结构与以上式I类似的式II和III化合物。本发明还提供制备式I-III化合物的方法以及用于此类方法中的中间体。本发明提供的化合物具有激酶调节活性，尤其是抑制活性，包括但不限于极光激酶抑制活性。最后，本发明还提供这些化合物及其药学上可接受的盐在制备和制造用于治疗、预防、急性和慢性治疗癌症的药物中的用途。因此，这些化合物可用于制造抗癌药物。更具体地讲，这些化合物用于制造通过抑制极光激酶活性而减弱或预防病症的药物。例如，在一实施方案中，本发明提供一种药用组合物(在此也称为药物)，其包含治疗有效量的式i、ii或in化合物以及至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或稀释剂。发明详述在本发明的一实施方案中，用于治疗极光激酶及其相关的疾病(包括癌症和炎症)的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药通过式I定义<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ai和A各自独立是N或CR9，前提是V和A至少一个是N;C1是N或CR10;Cf是N或CH;D是其中D'是N或CR";D2是N或CR12;D3是N或CR2;D4是NR13、O、S或CR125D5是N或CR2;R1是H、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR")nR"或R";R"是H、CN或d.K)烷基；或者，W与R"和R"之一以及与它们连接的碳或氮原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自0、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代氧代、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(0)NR15R15、NR"R"或NR"R";和R2是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、c(o)r14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(0)NR14R15、C(O)NR"R15、NR15C(0)R14、NR"C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15RI5、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR"R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NRl5S(0)2NR14R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15或R15;y是NR3、O、S、C(O)、S(O)、SOaCR3R3;L2是NR3、0、S、C(O)、S(O)、S04CR3R3;Z是完全不饱和的5-6元第一个单环，由碳原子形成的所述第一个环(l)任选包括l-3选自O、N或S的杂原子，(2)任选与部分或完全饱和或完全不饱和的5-6元、由碳原子形成的第二个单环稠合，该环任选包括l-3选自0、N或S的杂原子，和(3)其中所述第一个和第二个环的各自的0、1、2或3原子任选独立地被1-3个R5的取代基取代；R3和R4各自为SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或R15;或者，W或W之一独立与R"和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R13、R"或R"取代基耳又代；R5各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(0)R1)、COORn、OC(0)R。、C(O)C(O)R'5、C(0)NR14R"、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(CQOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、nr15C(0)C(0)nr14r15、NR"C(0)C(0)NR'5r"或r15;R6、R7和R8各自独立是R13、R"或R";或者，W或r8之一独立与W和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地初U-4个R13、R14或R"取代基取代；R9、R10、rU和R"各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR"R15、C(0)NR15R15、NR"C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR"C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或R"是SR14、OR14、SR15、ORI5、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR"C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15、S(。)2R14、S(0)2R15、S(。)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(〇)2NR14R15或NR15S(0)2NR15R15;R"是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R15取代基取代；R"是H、卣代、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、C2-K)-链烯基、(:2-10-炔基、Cwo-环烷基、C4-K)-环烯基、Cwo-烷基氨基-、Cwo-二烷基氨基-、Cwo-烷氧基、Cwo-好u代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由>友原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S,其中Cwo-烷基、C2.K)-链烯基、Cwo-炔基、C3—10-环烷基、C4-K)-环烯基、d-K)-烷基氨基-、Cwo-二烷基氨基-、Cwo-烷氧基、Cwo-疏代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的l-5个取代基取代卤代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、氧代、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和n是0、1、2、3或4;前提是(l)D1和W之中不超过一个是N,以及(2)L1和L2各自独立与Z的第一个环键合。因此，本发明的以上实施方案包括吡啶和嘧啶D环化合物，但不包含三。秦D-环化合物(其中D1和D"分别都是N)。三嗪D-环化合物(式III)在以下另一实施方案中描述。或者，以上实施方案包括其中U和L2连接基团都与Z的第一个环连接的化合物，并且不是L1和L2其中一个取代在第一环上而L1和L2另外一个取代在Z的第二环上(例如其中Z是稠和环系统)。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中V和Aa各自独立是N或CRS的化合物，前提是V和八2至少一个是N。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A!是N的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中A'是CF^的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中aZ是N的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中八}和as各自独立是n的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中八2是019的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D为在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中D为在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D1是N,且D2是CR12的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中D是N,且Di是CR"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中Di是CR11,且d2是CR"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中d是其中Di是N,dZ是CR^和dS是CH。在结合任<可以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中d是其中01是0111，d2是n和d3是ch。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中d是N或CR"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中d是CRW的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中c^是n或ch的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中d是N的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中d是CR10,C2是N，以及R2是H、卤素、N02、CN、Cw。烷基或Cwo烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中d是CR10,和R"是H、卣代、卣代烷基、卤代烷氧基、CN、0h、SH、n02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基或Cwo-烷氧基，c2是N,和r2是H、卣代、n02、CN、d-u)烷基或Cwo-烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中U是nr3、o、s、c(o)、s(o)、s02或CR3R3。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中ij是0或s的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中U是m^的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中"是nr"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中匸是nh的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中l1是c(o)、s(o)或s02的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中Li是CRSRS的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中l2是nr3、o、s、c(o)、S(o)、S02或CR3r3的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中y是o或s的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中！/是ne的化合物。在结合任^r以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中！^是nr"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中！7是nh的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中l2是c(o)、s(o)或s02的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中L2是CR3R3的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中！^是NR13、O、CHR13、S、C(O)、S(O)或S02和R2是H、卤代、N02、CN、d.u)烷基或d.H)烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中Z的第一个单环是苯基、吡咬基、嘧咬基、哒嗪基、吡噪基、三。秦基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、"塞唑基、，塞二唑基、嗯唑基、噁二峻基、异嗯。坐基或异遂唑基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中Z的第一个单环是完全不饱和的6-元环，且L1和L2在Z的第一个单环上互为对位方向。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中I是NR15、O或S;R3、W和I^独立是H;C1是CR";和Z是苯基、吡咬基、嘧。錄、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-处唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噢二唑基、嗨唑基、噁二唑基、异嗯唑基或异p塞唑基，其中L!和I一起在Z环上互为对位方向，其中环Z任选被1-5个R"取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中1^和L^各自独立是CHR15、NR15、O、S或C(O)，R2是H、卣代、N02、CN、Cwo烷基或Cwo烷氧基，R3、114和119独立是H,以及d是CR，在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中W是H、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR")nR"或R15。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中r'是h的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中W是or14、sr14、or"或sr"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中r1是nr"r15或nr15r15的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中W是r"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中W是Cwo烷基、Cwo烷氧基、Cwo烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基或杂芳基-烷基-氨基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中W与r"—起与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自o、n和s的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代:r"、sr14、or14、sr15、or15、oc(o)r15、coor15、c(o)r15、c(0)nrl5r15、nr14r15或nr15r15。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中R2是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、c(o)r14、c(o)r15、coor15、oc(o)r15、c(o)c(o)r15、c(o)nr"r15、c(0)nr15r15、nr15c(0)r14、nr15c(0)r15、nr15c(0)nr14r15、nr15c(0)nr15r15、nr15c(0)c(0)r15、nr15(coor15)、oc(0)nr15r15、s(0)2r14、s(0)2r15、s(0)2nr14r15、s(0)2nr15r15、nr15s(0)2nr14r15、nr15s(0)2nr15r15、nr15s(0)2r14、nr15s(0)2r15或r15;在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中W是h的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括其中R2是or14、sr14、or15、sr15、c(o)r"或c(o)r"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R2是NR14R15或NR15R15的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中RZ是Cwo烷基、d-u)烷氧基、Cwo烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基或杂芳基-烷基-氨基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中113和114各自为SR14、OR14、SR15、OR15、NR"R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(0)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(。)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或R15。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中113和114各自独立为H的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中K和W各自独立为R"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中113和114各自独立为Cwo烷基、Cwo烷氧基、Cwo烷基-氨基-、芳基-氨基-、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基-氨基-、芳基-烷基-氨基-、杂环基-烷基-氨基-或杂芳基-烷基-氨基-。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中113和R"之一独立与RG和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自0、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地净皮1-3个R13、R"或R15取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中rs各自独立是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(0)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(。)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR"(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式i包括这样的化合物，其中RS各自独立为H、卣代、卣代烷基、卣代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、<32-1()-链烯基、C2.kt快基、C3.k)-环烷基、Cn。-环烯基、Cw『烷基氨基-、d,二烷基氨基-、Cw。-烷氧基或Cw()-硫代烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中RS各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、C3-,o-环烷基、Cwo-烷基氨基-、Cw()-二烷基氨基-、Cwo-烷氧基或CwQ-硫代烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R5各自独立为H、Cl、Br、F、I、CF3、CF2CF3、N02、CN、乙酰基、氧代、卤代烷基、卤代烷氧基、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、d.k)-烷基氨基-、苄基或苯基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中116是1113的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中rS是R"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中W是苯基、萘基、p比咬基、嘧啶基、歧溱基、吡嗪基、三嗪基、全啉基、二氢壹啉基、四氢喹啉基、异查啉基、四氢异喹啉基、*哇啉基、异会峻啉基、酞漆基、噻吩基、呋喃基、四氢p夫喃基、p比咯基、p比哇基、。米唑基、三哇基、四唑基、？塞唑基、p塞二唑基、苯并p塞哇基、噁唑基、嗯二哇基、苯并嚼唑基、苯并噁二唑基、异嚼唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2,3-二氢吲哚基、异吲哚基、卩引峻基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡啶基、噪呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异嗨唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌咬基、哌嗪基、吡喃基、二螺嗪基、2，3-二氢-1,4-苯并嗯嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被l-5个R"取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中W是R"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R"是R"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中117是1114的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R7是R"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R"是H、卣代、卣代烷基、卣代烷氧基、CN、OH、N02、NH2、SH、乙酰基、Cwo-烷基、(^-10-链烯基、(^10-炔基、C3,环烷基、CM。-环烯基、CwQ-烷基氨基-、C"o-二烷基氨基-、C"o-烷氧基或Cw。-硫代烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R是H、卣代、卣代烷基、Cw『烷基、Cwo-烷基氨基-、d,-二烷基氨基-或Cw『烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中rs是ru的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中rs是r"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括其中R8是R"的化合物。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中r8是H、卣代、卣代烷基、卣代烷氧基、CN、OH、N02、NH2、SH、乙酰基、Cwo-烷基、(:2.10-链烯基、(32_10-炔基、Q.K)-环烷基、CM0-环烯基、d,烷基氨基-、Cwo-二烷基氨基-、Cwo-烷氧基或Cwo-硫代烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中rS是H、卤代、卤代烷基、Cwo-烷基、Cwo-烷基氨基-、Cwo-二烷基氨基-或Cwo-烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中116或118之一独立与R卩和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-4个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地:故1-3个R13、R"或R"取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中W和rs和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元石友原子环，并且该环任选独立地:故1-4个R13、R"或R15取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中r和rs和它们连接的碳原子一起形成苯基、吡啶或嘧啶环，该环任选独立地被1-4个R13、R14或R15取代基取代。在另一实施方案中，刚刚前述实施方案包括式I化合物，其中A1和A各自独立是N;和W是苯基、萘基、吡啶基、嘧咬基、歧。秦基、吡。秦基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢壹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞溱基、噻吩基、呋喃基、四氬吹喃基、p比咯基、p比哇基、p塞吩并-p比唾基、咪峻基、三唑基、四峻基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、嚼唑基、嗯二唑基、苯并嗯唑基、苯并噁二唑基、异嗯唑基、异噻唑基、。引咮基、氮杂吲哚基、2,3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡咬基、噤呤基、苯并三唑基、嗨唑啉基、异噁哇啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌咬基、哌嗓基、吡喃基、二嗯嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并嚼嗪基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R"取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R9、R10、R"和R"各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR"R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R"、NR"C(O)R15、NR15C(0)NR"R15、NR15C(0)NR15R15、NR"C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或R15。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I这样的包括化合物，其中R9、R10、R"和R"各自独立是H、卤代、卤代烷基、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cw『烷基、(33-10-环烷基、Cwo-烷基氨基-、Cw。-二烷基氨基-、Cwo-烷氧基或CwQ-硫代烷氧基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R9、R10、RH和RU各自独立是H。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式I包括这样的化合物，其中R"是苯基、吡咬基、嘧咬基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异奮啉基、喹唑啉基、异喹唑淋基、噻吩基、呋喃基、四氢吹喃基、p比咯基、p比哇基、咪唑基、三峻基、四哇基、p塞哇基、p塞二峻基、苯并p塞唑基、嚼峻基、瞎二唑基、苯并嗨唑基、苯并嗯二唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、2,3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡咬基、嘌呤基、苯并三哇基、嗯唑啉基、异嗯唑啉基、噻唑淋基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌p定基、哌嗪基、吡喃基、二嗨嗪基、2,3-二氢-1，4-苯并嗯嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基、吡喃基和萘基，其各自独立任选被1-3个R"取代基取代。在另一实施方案中，本发明提供一般由式II定义的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中A1和A2各自独立是N或CR9，前提是A1和A2至少一个是N;B1、B2、B3和B4各自独立是N或CR5，前提是B1、B2、B3和B"中不超过两个是N;d是N或CR1^Di是N或CR11;D2是N或CR12;!^是NR3、O、S或CR3r3;L2是NR3、O、S或CR3r3;r是or14、sr14、or15、sr15、nr"r15、nr15r15、(chr15)nr14、(CHR")nR"或R";或者，R1与R11与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被l-3个以下取代基取代氧代、r15、sr14、or14、sr15、or15、oc(o)r15、coor15、c(o)r15、c(0)nr15r15、nr"r"或nr"r";R2是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、c(o)r14、c(o)r15、coor15、oc(o)r15、c(o)c(o)r15、c(o)nr"r15、c(0)nr15r15、nr15c(0)r14、nr15c(0)r15、nr15c(0)nr14r15、nr15c(0)nr15r15、nr"c(o)c(o)r15、nr15(coor15)、oc(0)nr15r15、s(0)2r14、s(0)2r15、s(0)2nr14r15、s(0)2nr15r15、nr15s(0)2nr14r15、nr15s(0)2nr15r15、nr15s(0)2r14、nr"s(0)2R"或r15;R3和R4各自为sr14、or"、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、C(o)r14、c(0)r"或r";或者，113或r"之一独立与p^和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自o、n或s的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个r13、r"或r"取代基取代；r5各自独立是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、c(o)r14、c(o)r15、coor15、oc(o)r15、c(o)c(o)r15、c(。)nr14r15、c(0)nr15r15、nr15c(0)r14、nr15c(0)r15、nr15c(0)nr14r15、nr15c(。)nr15r15、nr15c(0)c(0)r15、nr15(coor15)、oc(0)nr15r15、s(0)2r14、s(0)2r15、s(0)2nr14r15、s(0)2nr15r15、nr15s(0)2nr15r15、nr15s(0)2r14、nr15s(0)2r15、nr15s(0)2nr14r15、nr15c(0)c(0)nr14r15、nr15c(0)c(0)nr15r15或r15;r6是R^或R";R7和R8各自独立是r13、r"或r";或者，R"和RS之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-4个选自0、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R13、R"或R"取代基取代；R9、R10、R"和R。各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR"R15、NR15R15、C(O)R14、C(0)R"或R";R"是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR"R15、C(0)NR。R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15或.NR15S(0)2NR15R15;R"是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S,其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R15取代基取代；R"是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、C2-K)-链烯基、C2.K)-炔基、Cwo-环烷基、Cwo-环烯基、Cwo-烷基氨基-、Cwo-二烷基氨基-、CwQ-烷氧基、d.ur硫代烷氧基或者饱和的或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环'则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中d,烷基、C2-KT链烯基、(32_10-炔基、C3_10-环烷基、CM。-环烯基、Cw。-烷基氨基-、Cwo-二烷基氨基-、C"cr烷氧基、Cwo-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的l-5个取代基取代卣代、卣代烷基、CN、N02、NH2、OH、氧代、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和n是0、1、2、3或4;前提是D1和DS之中不超过一个是N。在另一实施方案中，式II包括其中Ai和AZ各自独立是N的化合物；B1、B2、B3和B4各自独立是N或CR5，前提是B1、B2、B4口B4中不超过一个是N;Ci是CR^;D!是N或CR11;D2是N或CR12;y是NH、O或S;I是NH、O或S;W是H、卣代、卤代烷基、N02、NH2、乙酰基、Cw『烷基、C2-10-链烯基、C2.K)-炔基、Cw()-环烷基、Cw()-烷基氨基-、C"(T二烷基氨基-、Cn烷氧基、Cw。-硫代烷氧基、NHR14、NHR15、OR15、SR15或CH2R15;R2是H、卤代、N02、CN、Cwo-烷基或Cwo-烷氧基；R3和R4各自独立为SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R"或R";R5各自独立是sr15、or15、nr15r15、c(o)r15、c(o)nr15r15、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR15R15、NR15(COOR15)、S(0)2R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R15、NR15C(0)C(0)NR14R"或R15;R6是R";R7和R8各自独立是R";或者，W和R8之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自0、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R"或R"取代基取代；R9、R10、R"和R。各自独立是R15。在另一实施方案中，式II包括这样的化合物，其中Ri是NR"R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR"yi"或R15.,或者，R!与R"与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地^皮1-3个R"取代基取代；R2是H、卤代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；R3和R4各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或笨基；R5各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基；R6是R"或R";R7和R8各自独立是R";或者，R和RS之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R13、R"或R"取代基取代；和r9、r10、rU和R^各自独立是H、卣代、卣代烷基、CN、N02、NH2、OH、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式ii包括这样的化合物，其中V和八2各自独立是>4;和R7和RS与它们连接的碳原子一起形成完全不饱和的、任选包括l-3个选自0、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R13、R"或R"取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式n包括这样的化合物，其中R、是苯基、萘基、p比咬基、嘧啶基、哒嗪基、他口秦基、三溱基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢全啉基、异喹啉基、四氢异会啉基、会唑啉基、异p奎唑啉基、酞溱基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并嚷唑基、噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、异嗯唑基、异噻唑基、。引咮基、氮杂吲哚基、2,3-二氢p引咪基、异吲哚基、p引哇基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-p比咬基、噪呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异噁峻啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌咬基、哌嗪基、吡喃基、二嗯溱基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被1-5个R15取代基取代。在结合任何以上或以下的实施方案的另一实施方案中，式n包括这样的化合物，其中C1是CH;D1是N;D2ACR12，其中Ri2是H、卤代、N02、CN、Cwo-烷基或d,烷氧基；L^是NH、O或S;L2是NH;W是H、卣代、卣代烷基、乙酰基、Cwo-烷基或NHR15;R2、R3和R4各自独立为H、卤代、C,-ur烷基或Cn烷氧基；R6是R";和117和RS与它们连接的碳^原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个1113或R"取代基取代。当适合时，本领域技术人员将清楚，以上所述的有关式i化合物的各单元的实施方案也可用于式ii化合物。在另一实施方案中，本发明提供一般由式iii定义的化合物m或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中V和^各自独立是N或CR9，前提是V和A"至少一个是N;B1、B2、B3和B4各自独立是N或CR5，前提是B1、B2、B3和B"中不超过两个是N;d是N或CR1G;U是o、S、C(o)、S(o)、S。2或CR3r3;L2是NR3、O、S或CR3r3;R'是OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR")。R"或R";或者，W与R"与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被l-3个以下取代基取代R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(0)NR15R15、NRHNR15R15;R2是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、c(o)r14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR"R15、c(0)nr15r15、nr15c(o)r14、nr15c(o)r15、nr15c(o)nr14r15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15或R15;R3和R4各自为SR14、OR14、SR15、OR15、NR"R15、NR15R15、C(O)R14、C(0)R"或R";或者，113或1^4之一独立与111(}和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R13、R"或R"取代基取代；R5各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(0)NR14R15、C(0)NR"R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(。)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(。)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或R15;R6是R"或R";R7和R8各自独立是R13、R"或R";或者，117和R8之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自0、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R13、R"或R"的取代基取代；R9、R1G、R"和R^各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R。或R";R"是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(0)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NRl5S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15或NR15S(0)2NR15R15;R"是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地祐^1-S个R15取代基取代；R"是H、卣代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、(:2-10-链烯基、Cwo-炔基、C3.K)-环烷基、C4,环烯基、C"o-烷基氨基-、d,二烷基氨基-、Cwo-烷氧基、Cw。-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S,其中Cwo-烷基、C2.nr链烯基、<32.10-炔基、C3-10-环烷基、CM。-环烯基、Cwo-烷基氨基-、Cw。-二烷基氨基-、Cw『烷氧基、Cwo-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的l-5个取代基取代卤代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、氧代、曱基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和n是0、1、2、3或4。当适合时，本领域技术人员将清楚，以上所述的有关式I化合物的各要素的实施方案也可用于式III化合物。在另一实施方案中，式i、n和m包括所述各示例性化合物及其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐形式、在本文实施例中描述的其相关的中间体。定义下列定义应该进一步有助于理解本文所述的本发明的范围。本文中所用的术语"癌症"和"癌性的"指或描述其典型特征为细胞生长失调的哺乳动物中的生理疾病。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血球过多症。这些癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。虽然本文所用的术语"癌症"不限定于任何一种特定类型的疾病，但相信本发明的方法对发现在哺乳动物中伴随极光激酶水平失调的癌症特别有效。本文中所用的术语"治疗"、"处理，，和"医疗"指医疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防治性治疗。预防性治疗一般包括阻止疾病的发生或者延迟个体疾病临床前明显阶段的发生。本文中所用的术语"哺乳动物"指作为哺乳类动物的任何哺乳动物，包括人、牛、马、狗和猫。在本发明一实施方案中，所述哺乳动物是人。"药学上可接受的衍生物，，指特征在于能够抑制极光激酶的本发明化合物的任何盐(也称为"药学上可接受的盐")、任何前药，如本发明化合物的磷酸酯或酯、或者在给予患者时能提供(直接或间接)本发明化合物或其代谢物或残基的任何其它化合物。短语"治疗有效的"指量化各药物的量，该量能在各药物本身治疗期间，在疾病的严重性和发病频率上达到改善的目标，同时避免一般与选择性疗法相关的有害副作用。术语"环，，和"环系，，指一或多个环，当超过一个环时，一般稠和在一起，其包括所描述的原子数，该原子是碳或者指明时是诸如氮、氧或硫的杂原子。该环本身及其其上的任何取代基可连在能形成稳定化合物的任何原子之上。术语"非芳族"环或环系指至少一个，但不必是全部，双环或三环系统内的各环不是完全不饱和的。"离去基团"一般指被亲核基团置换的基团。这种离去基团在本领域是已知的。离去基团的实例包括但不限于卤化物(如I、Br、F、Cl)、磺酸酯(如曱磺酸酯、曱苯磺酸酯)、硫化物(如SCH3)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等。亲核试剂是能够进攻离去基团连接点处的分子，引起置换离去基团的物质。亲核试剂是本领域已知的。亲核基团的实例包括但不限于胺、硫醇、醇、格氏(Grignard)试剂、阴离子化合物(如醇盐、酰胺、碳负离子)等。术语"H，，指单个氢原子。该基团连接在例如氧原子上，形成羟基。当使用术语"烷基，，时，无论单独使用或在其它术语，如"囟代烷基，，和"烷基氨基"中，其包括优选具有a-P数目的碳原子的直或支链基团。例如Q-Qo烷基是包含l-lO个碳原子的烷基。这些基团的实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。应注意的是，当指明时，烷基可^皮各种取代基任选取代。术语"链烯基，，单独或联合使用时，指具有至少一个碳-碳双键并且具有两或更多个碳原子的直或支链基团。链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。本领域普通技术人员了解，术语"链烯基"包括具有"顺"和"反"式取向，或者"E"和"Z"取向的基团。应注意的是，当指明时，链烯基可被各种取代基任选取代。术语"炔基，，单独或联合使用时，指具有至少一个碳-碳三键并且具有两或更多个碳原子的直或支链基团。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基(炔丙基)、丁炔基等。应注意的是，当指明时，炔基可被各种取代基任选取代。术语"卣素，，单独或联合使用时，指囟素，如氟、氯、溴或碘原子。术语"卣代烷基"单独或联合使用时，包括其中任何一或多个烷基碳原子被以上定义的卣素取代的基团。例如，该术语包括单卣代烷基、二卣代烷基和多卣代烷基，如全氟烷基。单卣代烷基例如可在该基团之中具有碘代、溴代、氯代或氟代原子。二卣代和多氟代烷基可具有两或更多个相同的卤原子或不同的卤代基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、氯曱基、二氯曱基、.三氯曱基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯曱基、二氯氟曱基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。此处所用的"全氟烷基"指所有氢原子都被氟原子取代的烷基。实例包括三氟曱基和五氟乙基。术语"羟基烷基，，单独或联合使用时，包括具有其中任何一或多个石友原子可被一或多个羟基取代的直或支链烷基基团。这些基团的实例包括羟曱基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。术语"烷氧基，，单独或联合使用时，包括各自具有a-P数目的碳原子的烷基部分的直或支链含氧基团。例如，Cwo烷氧基指排列为直或支链形式的、与氧原子连接的具有l-10个碳原子的烷氧化物。这类基团的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可进一步被一或多个囟原子取代，如氟代、氯代或溴代，得到"卣代烷氧基，，基团。这类基团的实例包括氟曱氧基、氯曱氧基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。此处所用术语"部分或完全饱和的，，指基团，其本质为直链、支链或环状的，如本领域技术人员理解的那样，其不具有原子-原子双键或三键(全饱和)，或者具有一或多个原子-原子双4定或三4定，所述双键或三键的排列使得当该结构部分为环状时，该环不是完全不饱和(非芳族)的。此处所用术语"完全不饱和"指具有双键或三键的基团，其排列使得该结构在性质上是本领域技术人员所理解的芳族的。术语"芳基"单独或联合使用时，指含有一、二或者甚至三个环的碳环芳族基团，其中这些环可以以稠和方式连接在一起。因此，术语"芳基，，包括芳族基团，如苯基、萘基、茚基、四氢化萘基、蒽基和茚满基。该"芳基，，可具有一或多个取代基，如低级烷基、羟基、卤代、囟代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基等。被O-CHrO取代的苯基形成芳基苯并间二氧杂环戊烯即取代基。此处所用的芳基指完全不饱和的环。术语"杂环，，或"杂环基"单独或联合使用时，包括饱和、部分饱和和部分不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子选自氮、硫和氧。该术语不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述"杂环基"可具有一或多个取代基，如雍基、Boc、卣代、卣代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。饱和杂环基的实例包括包含1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌咬基、吡咯啉基、哌溱基];包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如吗啉基];包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的(或部分不饱和的)杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。术语"杂芳基，，单独或联合使用时，指完全不饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。杂芳基的实例包括含有l-4个氮原子的不饱和的5-6元杂单环，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡咬基、3-吡啶基、4-吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、"达。秦基、三唑基[例如4H画l，2,4-三哇基、1H-l，2,3-三喳基、2H-l,2,3-三唑基];含有氧原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如2-噻吩基、3,塞吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如嗯唑基、异螺峻基、嚼二唾基[例如1,2，4-曙二哇基、1,3,4-嗨二唑基、1，2,5_噁二唑基];含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的5-6元杂单环基，例如噻唑基、瘗二唑基[例如1,2，4,塞二唑基、1,3,4-p塞二唑基、1，2,5-p塞二唑基]。术语"杂环"和"杂芳基"还包括与芳基稠和/缩合的基团含1-5个氮原子的不饱和稠合的杂环基或杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并峻。秦基[例如四唑并[l，5-b]歧。秦基];含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合的杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基];含l-2个疏原子和1-3个氮原子的不饱和稠合的杂环基[例如苯并噻唑基、苯并蓉二唑基];和含有l-2个氧或硫原子的饱和的、部分不饱和的和不饱和的稠合杂环基[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁嗪基和二氢苯并呋喃基]。杂环基的实例包括5-10元稠和的或不稠和的基团。杂芳基的其它实例包括喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡嗪基。杂芳基的其它实例是含有1或2个选自硫、氮和氧的杂原子的5-或6-元杂芳基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、巧1哇基、吡唑基、噁唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、异嚼唑基、异。塞唑基、吡咬基、哌。定基和吡嗪基。不含氮的杂芳基的实例包括但不限于吡喃基、2,夫喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。部分和全饱和杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌夂基、吡咯啉基、吡唑烷基、旅*基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧六环基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢笨并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3,4-四氢-喹啉基、2,3，4,4a，9，9a-六氢-lH-3陽氮杂誦芴基、5，6,7-三氬-l,2,4-三哇并[3，4-a]异奮啉基、3，4-二氢-2H-苯并[l，4]噁嗪基、苯并[1，4]二氧六环基、2,3-二氢-lH-l"-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。术语"磺酰基"，无论单独使用或与其它术语连用，如烷基磺酰基，分别指二价-S02-。术语"羰基"，无论单独使用或与其它术语连用，如"氨基羰基"，指-(CK))画。术语"烷硫基"包括包含连有二价硫原子的1-10个碳原子的直或支链烷基的基团。"烷硫基"的实例是曱硫基(CH3S-)。术语"烷基氨基"和"二烷基氨基"分别包括"N-烷基氨基"和"N,N-二烷基氨基"，其中氨基分别独立被一个烷基和二个烷基取代。"烷基氨基，，的实例包括具有连接于氮原子的一或两个1-6个碳原子的烷基的"低级烷基氨基"。适合的烷基氨基可以是一或二烷基氨基，如N-曱氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。术语"Cwo烷基-氨基-，，指被一或二个烷基取代的氨基，如N-曱基氨基。所述烷基氨基可在该基团的烷基部分被进一步取代。术语"芳基-烷基-氨基-"或"芳烷氨基"指被一或二个芳基取代的-烷基取代的氨基，如苄基-氨基。所述芳烷基-氨基可在该基团的芳基或烷基部分被进一步取代。术语"杂环基-烷基-氨基-，，指被一或二个杂环基取代的-烷基取代的氨基，如哌P定基-曱基-氨基。所述杂环基-烷基-氨基可在该基团的杂环或烷基部分被进一步取代。术语"杂芳基-烷基-氨基-"或"杂芳烷基氨基"指被一或二个杂芳基取代的-烷基取代的氨基，如嘧啶基-氨基。所述杂芳烷基-氨基可在该基团的杂芳基或烷基部分被进一步取代。术语"芳基氨基，，指被一或二个芳基取代的氨基，如N-苯基氨基。所述芳基氨基可在该基团的芳基环部分被进一步取代。术语"杂芳基氨基，，指被一或二个杂芳基取代的氨基，如N-噻吩基氨基。所述"杂芳基氨基"可在该基团的杂芳基环部分被进一步取代。术语"环烷基"包括饱和碳环基团。环烷基的实例包括C3-Q环，如包括环戊基、环丙基和环己基的化合物。术语"环烯基"包括具有一或多个碳-碳双键的碳环基团，包括"环烷基二烯基"化合物。环烯基的实例包括C3-C6环，如包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基的化合物。术语"包括"指开放的两端，包括指定的成份，但不排除其它成j分。术语"式r，、"式n"和"式nr包括任何亚式。本发明包括制备式i和n化合物的方法。式i-m化合物的家族中还包括其药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的盐"包括常规用于形成游离酸或游离碱的碱金属盐和酸加成盐的盐。盐的性质并不关键，只要是药学上可接受的即可。式i-m化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有才几酸制备。这样的无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于有机酸的脂肪族、环脂肪族、芳族、芳基脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类，其实例为曱酸、乙酸、脂肪酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、藻酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯曱酸、曱磺酸、4-羟基笨曱酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(朴酸)、曱磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、笨磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、曱苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡萄糖酸、环戊基丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、P-羟基丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。式i-ni化合物的适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于金属盐，如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的盐，或者由有机碱制成的盐，有机碱包括伯、仲、叔胺和取代的胺，包括环胺，如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡萄糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌"秦、哌啶、三乙胺、三甲胺。在此提及的所有的盐都可通过常规的方法，由对应的化合物通过使例如适当的酸或碱与式I-III化合物反应来制备。当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式i-m化合物也可形成内盐。通用合成步骤本发明的化合物可根据以下流程1-8的步骤制备，其中除另有进一步注释外，各取代基按以上式i-m中的定义。以下描述的合成方法仅为示例性的，并且如本领域普通技术人员所理解的，本发明的所述化合物可通过其它可选择的路线合成。以下给出本说明书中使用的下列缩写CAN、AcCN、MeCN-乙腈BSA-牛血清白蛋白Cs2C03-碳酸铯CHC13-氯仿CH2C12、DCM-二氯甲烷DIBAL-二异丁基氢化铝DIEA、(iPr2Net)-二异丙基乙胺DME-二甲氧基乙烷DMF-二甲基甲酰胺DMAP-4-二甲氨基吡啶DMSO-二甲亚砜dppa-二苯基磷酰基叠氮化物EDC-l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et20-乙醚EtOAc-乙酸乙酯FBS-胎牛血清g、gm-克h、hr-小时HBr-氢溴酸HC1-盐酸HOBt-1-羟基苯并三唑水合物H2-氢气H202-过氧化氢HATU-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)^凡^,:^'-四曱基脲镜六氟磷酸盐HPLC-高效液相色谱IPA、IpOH_异丙醇K2C03-碳酸钾MCPBA-间氯过苯曱酸MgS04-硫酸镁MeOH-甲醇N2-氮气NaHC03-碳酸氢钠NaOH-氢氧化钠NaH-氢化钠Na2S04-硫酸钠NH4C1-氯化铵NH4OH-氢氧化铵NMP-N-曱基吡咯烷酮P(t-bu)3-三(叔丁基)膦PBS-磷酸盐緩冲液Pd/C-披4巴碳Pd(PPh3)4-四(三苯膦)钯Pd(PhCN)2Cl2-二氰基苯基二氯化钯Pd(OAc)2-醋酸钯Pd2(dba)3-二(二亚节基丙酮)钇PyBop-苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷子基-辚六氟磷酸盐RT、rt-室温RBF-圆底烧瓶rac-BINAP-2,2，-二(二苯基膦)-1，1,-联萘TBTU-O-苯并三唑-l-基-N，N,N，,N，-四曱基脲镜四氟硼酸盐TEA、Et3N-三乙胺TFA-三乙酸THF-四氬吹喃流程l(1)(2)(3)联芳基环系统(3)，包括取代的或未取代的吡咬基-吡啶(其中环C和D都是吡咬)、吡咬基-嘧啶(其中环C和D之一是吡啶，另一个是嘧咬)、吡咬基三。秦(其中D是三"秦)、嘧。定基-嘧咬和嘧咬基-三。秦(其中D是三嗓)和5-元D环-C环，在此一般指式I-m化合物的C-D环部分，通常可根据流程1中所述方法制备。如图所示，可使用Suzuki偶合法，利用芳基由化物(l),其中X是卤化物如碘化物、溴化物或氯化物，和芳基硼酸g旨(2)在诸如Pd(PPh3)4的钯和诸如Na2C03、K2C03或NaHC0356的弱碱存在下，在诸如DME的极性溶剂中，合成化合物(3)。LG是已知的离去基团，如F、Br、I或C1。类似地，其它已知的芳基偶合方法，如使用锡烷、锌酸盐和铜偶合技术，也适用于制备化合物(3)。按类似的方式，式i-m化合物的苯基-吡啶、苯基-嘧啶和苯基-三。秦C-D环也可根据Suzuki或其它金属化学方法制备，其中芳基硼酸酯(2)适合被苯基硼酸酯代替，如流程l中所述。或者，氨基取代的吡咬基嘧啶C-D环系统(8)可根据流程2中所示的方法制备。流程2在适当的石威和MgCl存在下，可将氯-烟酰氯(4)用丙二酸二曱酯处理，形成中间体(5)。在适当的碱和醋酸甲脒存在下，将化合物(5)环合，形成羟基-取代的嘧。定基-吡啶化合物。可只需通过将化合物(7)用具有理想取代的伯或仲胺在加热下，在比置换化合物(6)的吡。定基氯所要求的更温和的条件下，将所要求的氨基-R1基团安装在4,6-嘧啶D环的3-位上。或者，将化合物(6)用对曱苯》黄酰氯或其它类似的活化试剂处理，致使嘧啶羟基进入适当的离去基团(LG),以用所要求的、足够活性的亲核试剂，包括胺、硫和氧亲核试剂来置换。还可将化合物(6)用足够强的碱处理，以将羟基质子去质子化，而使羟基烷基化，由此形成醚、烷氧基部分等。或者，利用本领域已知的反应和技术，可将化合物(6)转化为对应的硫醇。然后将硫醇(未示出)转化为对应的硫代-连接的W基团。或者，可将化合物(7)用氨处理，得到氨基加成物，然后将其烷基化、酰基化，或者用所要求的基团取代。这些方法对于本领域技术人员是已知的，并在全文结合到本发明中作为参考的第4版的JerryMarch'sAdvancedOrganicChemistry(1992)中4苗述。还可采用以下流程3制备以上吡咬基-嘧啶的2,4-区域异构体。化合物(10)可通过处理化合物的酰氯(9a)(环C)，并将其转化为对应的曱基酮(9b),接着用二曱基曱酰胺缩二甲醇处理，得到对应的烯胺酮(enaminone)(9c)来制备。然后将取代的盐酸胍用适当的碱(如曱醇钠)处理一段时间，然后将该胍混合物暴露于烯胺酮(9c)，形成吡啶基流程3R4(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>嘧啶(IO)。该方法在闭环前允许安装所要求的I^基团。在该方法中，如本领域普通技术人员了解的那样，小心限制W基团，使其不干扰或在形成中间体9a-9c中以及在闭环中反应，以形成化合物(10)。或者，在NaOH存在下，在异丙醇中，可将化合物(9c)用盐酸胍处理，得到相应的3-氨基-嘧啶D环(未示出，其中Ri是NH2)。可使用与对应的醛的还原烷基化方法，酰基化方法和其它基团，通过本领域普通技术人员了解的方法，将该中间体的R、立置修饰，将所要求的基团安装在式I-III的化合物的D环上。或者，可使用叔丁基硝酸酯和HF-吡咬，将3-氨基嘧啶转化为3-氟嘧啶，然后将氟用所要求的W基团(例如NH2R、OR和SR)置换。还可使用该后一技术将氨基-三唤转化为对应的氟代-三溱。类似地，可使用流程4中的方法制备吡啶基-三嗪C-D双芳基环系统。按流程2中所示和描述的类似方法，可通过将化合物(15)用具有理想取代的伯或仲胺在加热下，在低于置换化合物(15)的吡啶基氯所要求的条件下处理，将所需的氨基-R^基团安装在三嗪D环的3-位上。流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>可通过一系列本领域已知的常规方法，如在March中公开的方法，将式I-III化合物的C-D环部分连接在化合物(17-见以下流程5)的B环上。适合的方法在以下流程5和6中说明。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>如流程5中所示，包含联芳基醚和硫醇(其中L,分别为O和S)的化合物(18或18a)可通过使化合物(16)(其中LG是离去基团，如卤化物，如氯或溴)与足以置换化合物(16)的C环中的氯的亲核性苯基化合物(17)反应制备，其中"是适合的亲核试剂，如NHR或NH2(流程6)、OH、SH或碳亲核试剂。例如，可在升高温度下，如约70。C至约130。C的温度范围内，使用诸如TEA的弱碱或诸如Cs2C03的无机碱，在DMSO中，使苯酚CU=O)和硫醇(L,=S)与活性芳基氯化物偶合，形成联芳基醚和硫醇(化合物18)。类似地，该转化还可在微波中，在约200。C下，在NMP中进行。流程6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>使用Pd催化剂或NEt"TFA，在适当的条件下，可以或不必需要加热，可将苯胺(化合物17或17a)与活化的芳基氯化物(化合物16)偶合，形成联芳基苯胺(化合物18或18a)。可选择性地，参考流程2，其中某些W和/或I^基团妨碍或限制通过以上描述的亲核置换方法将环B与环C偶合的能力，B-C环偶合可按流程7所述，由流程2中的中间体化合物(6)完成。流程7(20)(20。)如图所示，先使化合物(16)与所要求的B环亲核试剂反应，然后将D-环羟基转化为对应的氯化物，接着与胺或其它所要求的R"基团置换。其中D为CR^的本发明化合物(式I-m)可根据流程8中所示的通法制备。其中d为CR"的本发明化合物(式I-III)可根据流程8中所示的通法制备。流程83)OWF,缩二甲醇,85《IPA,550C1)丙二酸二曱酯，TEA,从gCl;2)O从SO,150。C如图所示，可将市售提供的2-羟基烟酸碘化，然后根据Elworthy等在J.Med.Chem,40(17):2674-2687(1997)中公开的方法(其公开内容结合到本发明中作为参考)与亚硫酰氯反应。按以上流程2中所述，进苯胺(化合物17)替代该吡咬基氯化物(化合物23)形成化合物(24)之后，在甲苯中，在温和碱，如钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐存在下，与芳基硼酸酯进行Pd(O)介导的偶合，得到化合物(25),—种芳基吡咬基嘧啶。化合物(25)还可通过本领域已知的方法，用对应的锡酸盐或锌酸盐制备。或者，可采用如本领域技术人员了解的常规方法(未示出)，通过碘化，将所要求的R^基团安装在C-环上。或者，甚至可在构建式I-m化合物的D-C环片段之前，将所要求的芳基安装在C环上(化合物20)。例如，Church等在全文结合到本发明中作为参考的J.Org.Chem.，60:3750-3758(1995)中描述了由苯乙酸合成5-芳基-2-氯吡啶的方法。间体和起始构建片段，包括示例性的A环、B环、A-B环、C-D环、B-C-D环及其片段的示例性方法。应理解的是这些方法仅是代表性的实例，并还可利用其它常规的、已知的或研制的可选择的方法。还应清楚的是所述示例性的化合物仅用于示例性说明的目的，并不以任何方式构成对本发明范围的限制。分析方法除另外指明，所有的HPLC分析都在AgilentModel1100系统中进行，采用AgilentTechnologiesZorbaxSB-C8(5fi)反相柱(4.6x150mm;Partno.883975-906)在30。C下运行，流速约为1.50mL/min。流动相使用溶剂A(H2O/0,l%TFA)和溶剂B(AcCN/0.1%TFA)，梯度11分钟从5%至100%AcCN。梯度在2分钟后返回至5%AcCN，约2.5分钟再平衡(冲洗)。LC-MS方法:采用Agilentmodel-1100LC-MSD系统，用AgilentTechnologiesXDB-C8(3.5|1)反相柱(4.6x75mm)，在30。C下测定样品。流速恒定，范围约0.75mL/min-1.0mL/min。流动相使用溶剂A(H2O/0.1%HOAc)和溶剂B(AcCN/0.1%HOAc)的混合物，9分钟内梯度从10%至90%溶剂B。梯度在0.5分钟后返回10%溶剂B,2.5分钟10%溶剂B柱的再平衡(冲洗)。制备HPLC方法当指明时，关键化合物可通过反相HPLC纯化，采用Gilson工作站，20x50mm柱，流速20ml/min。流动相使用溶剂A(H2O/0.1%TFA)和溶剂B(AcCN/0.1%TFA)的混合物，10分钟内梯度从5%至100%溶剂B。梯度在2分钟后返回5%AcCN。醒R质语除另外指明，所有的^NMR光谱均采用Varian系列Mercury300MHz或Bruker400MHz仪器进行。当具有此类特征时，所有观测到的质子均以在适当的溶剂中，从四曱基硅烷(TMS)或者其它内标物起始的每百万分几(ppm)的低场报告。实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[l，3，5三噪的合成步骤1.2-氯-烟脒的制备在0°C下，将2-氯-3-氰基吡啶(5.0g，36mmol)溶解于无水EtOH(100mL)中。向该混合物中鼓泡通入HC1计3h，将混合物密封，离心(约8。C)过夜。浓缩后，将残留物与醋酸铵(5.5g)在100mLIpOH中搅拌。12h后，用浓NH40H溶液，将pH调节至9(从4),继续搅拌2日以上。将混合物浓缩，经快速层析(10:1:0.1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化。在热tBuOMe/IpOH中研磨除去某些残留的酰胺副产物，得到为白色固体的产物。步骤2:氨基-(2-氯-吡啶-3-基V曱基氨基氰使2-氯-烟脒(nicotinamidine)混悬于带有500mg固体氨基氰的10mLIpOH中，将该搅拌的固体通过加入5%NaHC03水溶液(30mL)溶解。搅拌2日后，通过EtOAc提取反应混合物的水溶液，接着经快速层析，用95:5:0.5CH2Cl2/MeOH/NH40H洗脱，分离到所述氨基-(2-氯-吡啶-3-基)-曱基氨基氰。MSm/z=181[M+H]+。<:7116>14(:1计算值181.03。歩骤3:2-氯-4-(2-氯-p比啶-3-基V「U,51三嗪的制备将为固体的氨基-(2-氯-吡啶-3-基)-甲基氨基氰(3.5g)加入到搅拌的、0°C下的POCl3(2.3ml,25mmol)和DMF(1.9mL,25mmol)在100mLAcCN的溶液中。在室温下将该澄清的溶液搅拌1小时。加入曱苯(40mL),将混合物浓缩。立即将残留物通过一个200g硅胶垫过滤(以10:1CH2CyipOH装载,用10:1->4:1己烷/t-BuOMe洗脱)。浓缩得到2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[l，3，5]三嗪，为白色固体。MSm/z=227[M+H]+,QH4Cl2N4计算值225.98。实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>[4-(2-氯-吡啶-3-基)-[l，3，5]三嗪-2-基]-甲基-氨基的合成在0。C下，向2-氯-4-(2-氯-吡啶-3-基)-[1,3，5]三嗪(10.0g,44.0mmol)的55ml二氯甲烷溶液中加入曱胺(45ml,88.0mmol)的2.0MTHF溶液。室温下搅拌18h小时后，将混合物用丙酮稀释，经硅胶垫过滤，浓缩得到所要求的产物。MSm/z=222[M+H]+。C9H8CIN5计算值221.65。实施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>4-(2-氯-吡啶-3-基)-嘧啶的合成歩骤1.l-(2-氯-p比咬-3-基V3-二甲氨基-丙烯酮的制备在85。C下的干燥管中，将1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮(21.7g,139mmol)在46mLN,N-二曱基曱酰胺缩二甲醇(42g，350mmol)中加热1.5h,然后浓缩。残留物经抽气过滤层析纯化(使用在布氏漏斗中的150g硅胶，快速收集流分，用10:1,然后用5:1CH2Cl2/IpOH洗脱)，得到黄色固体产物。MSm/z=211[M+H]+。C10HClN2O计算值210.66。步骤2.4-(2-氯-吡咬-3-基)-嘧啶的制备使用室温下500mLIpOH浴作为冷源，在室温、N2T,通过间断加入小块金属钠(共8.3g,360mmol)至400mL无水曱醇中，经1.5小时生成曱醇钠。加入乙酸曱脒(42.7g，410mmo1),IO分钟后加入烯胺酮(30.6g，146mmol)。在内温40。C下，在填充N2气球下，将反应物搅拌过夜。20小时后，将反应物在48。C下搅拌4h。再加入乙酸曱眯(7.0g),将混合物在44。C下搅拌过夜。将混合物经:爽转蒸发器浓缩，溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液提取。将水层用EtOAc回提取。将合并的有机层(1.2L)经Na2S04干燥，浓缩。残留物经快速真空过滤层析纯化(300g硅胶)，用3:1-2:1己烷/EtOAc洗脱)，得到白色固体产物。MSm/z=192[M+H]+。CVH6C1N3计算值191.62。4-(2-氯吡夂-3-基)-N-甲基嘧咬-2-胺的合成歩骤1.l-(2-氯-吡啶-3-基V3-二甲氨基-丙烯酮的制备标题化合物根据实施例3步骤1的方法制备。步骤2.4-(2-氯-吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺的制备在室温下，用10分钟，将金属钠(3.40g,148mmol)加入到180mL的MeOH中，然后再搅拌30分钟，生成甲醇钠。加入盐酸甲基胍(20.0g，182mmol)，将得到的混合物搅拌30分钟，然后加入1-(2-氯-吡啶-3-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(12.0g，57mmol)。接上空气冷凝器，将混合物加热至50。C23小时。通过旋转蒸发除去部分MeOH，将得到的固体过滤，用饱和碳酸氢钠和水洗涤。干燥后得到所需产物，为+〉散的白色固体。MSm/z=221[M+H]+。01(^9(:^4计算值220.66。4-(2，5-二氯吡咬-3-基)-N-曱基嘧梵-2-胺标题化合物可按类似于实施例4中所述的方法制备。MSm/z=实施例4实施例5255，257[M+H]+,Q。HsCl2N4计算值255.11。实施例64-(2-氯吡咬-3-基)-5-氟-N-曱基嘧咬-2-胺标题化合物可按类似于实施例4中所述的方法制备。MSm/z=238[M+H]+,QoHsClFN4计算值238.65。实施例74-(2-氯吡咬-3-基)-2-(曱硫基)嘧啶的合成将5L反应器用氩气清洁，然后使用4-氯_2_曱基-硫代嘧啶(l1lmL，953mmol)和2-氯吡啶-3-硼酸(100g,635mmol)。将反应器置于真空下，填充氩气。该步骤重复两次以上。向该混合物中加入乙二醇二甲醚(500mL),接着加入Pd(PPh3)4(58.7g，50.8mmol)。将反应器置于真空下，填充氩气。该步骤重复两次以上，然后再加入乙二醇二甲醚(1500mL)。将碳酸氢钠溶液(1Msoln,1300mL)力口入到搅拌的反应混合物中。发现有少量放热。将反应混合物搅拌并回流2.75h，然后逐步冷却至25。C。将混合物用乙酸乙酯(1500mL)稀释，然后剧烈搅拌。分层，移出水相。将有机相用水(IOOOmL)和盐水(lOOOmL)依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。真空除去溶剂，得到粗产物，为浅黄色固体。粗产物经柱层析分离，用乙醇和二氯曱烷的混合液洗脱。得到为白色固体的产物，将其在乙酸乙酯中搅浆以除去痕迹量的杂质。得到为白色松散固体的标题化合物。MSm/z=238[M+H]+。C10H8C1N3S计算值237.71.实施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>2-氯-4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶的合成向2，4-二氯嘧咬(2.00g，13.4mmol)、2-氯吡咬-3-硼酸(3.16g，20.1mmol)和Pd(PPh3)4(1.55g,1,30mmol)中加入DME(30,0mL)和1MNaHC03(13.0mL)。将得到的混合物加热至90°C17小时，然后用EtOAc稀释，用饱和碳酸钠、水和盐水提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓縮。将得到的固体用乙醚研磨，干燥得到所要求的产物。MSm/z=226[M+H]+。C9HsCl2N4计算值225.12。实施例94-(2-氯吡啶-3-基)-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-2-胺的合成向2-氯-4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶(100mg,0.44mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)中加入DMSO(1.0mL)和3-吗啉代丙基-1-胺(77mg，0.53mmol)。将得到的混合物在80。C下加热15小时。将冷却的反映物用EtOAc稀释，用水提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到所要求的产物，为黄色油状物。MSm/z=334[M+H]+。C16H2QC1N50计算值333.84。实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>合成4-(2-氯吡啶-3-基)-l-(三异丙基甲硅烷基)-lH-吡咯并2，3，b]吡啶步骤1.4-氯-l-(三异丙基曱硅烷基〗-lH-吡咯并r2,3-bl吡啶的制备在氩气气氛下，将氢化钠(880mg，22mmol,1.1equiv,60%矿油中)用15mL干燥的己烷洗涤。除去己烷，用40mLTHF代替。向该氢化钠混悬液中分次加入4-氯-7-氮杂吲咮。将混悬液搅拌至排气停止。通过注射器加入三异丙基氯代硅烷(3g，20mmol,1equiv)。将反应物置于在80。C预热的油浴中，通过LC-MS和TLC监测。3小时后，将反应物冷却至室温。将反应物用饱和的NH4C1慢慢猝灭。将产物用己烷和Et20才是取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgS04千燥，浓缩。将残留物在己烷的帮助下通过硅胶柱，以除去基线污点。将滤液浓缩得到4-氯-l-(三异丙基甲硅烷基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶，为粘稠的无色油状物。^NMR(Varian，300MHz，CDC13)ppm:8.14(d，J=5Hz,1H),7.32(d，J=3.6Hz,1H)，7.05(dd，J=5,0.8Hz，1H)，6.64(dd,J=3.5,0.8Hz，1H),1.87(sept，J=7.3Hz，3H)，1.10(d，J=7,3Hz,18H)。歩骤2.4-(2-氯吡啶-3-基)-l-(三异丙基甲硅烷基VlH-吡咯并「2,3,bl吡啶的制备将4-氯-l-(三异丙基曱硅烷基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.03g，16.3mmol，1equiv)、2-氯吡啶-3-硼酸(4.36g,27.7mmol,1,7equiv)、乙酸钯(183mg，0.815mmol，5mol%)、2-(二环己基膦基)联苯(571mg,1.63mmol，10mol。/。)和精细研磨的无水K3P04(10.4g,48.9mmol,3equiv)加入到密封管中。将该管用氩气净化5分钟。在正压氩气气流下，通过注射器加入二氧六环(30mL)。将管密封，将反应物在室温下搅拌5分钟。然后将管放入110。C预热的油浴中2小时。将反应物冷却至室温。在乙醚的帮助下，通过硅藻土垫过滤内容物。将滤液减压浓缩。产物经柱层析纯化，用95:5Hex:Et20的混合物作为洗脱液。得到为浅黄色固体的产物4-(2-氯吡啶-3-基)-l-(三异丙基甲硅烷基)-lH-吡咯并[2,3，b]吡咬。&NMR(Varian，300MHz,CDC13)ppm:8.35(d,J=4.7Hz,1H)，8.30-8.28(m,1H)，8.10-8.03(m,1H)，7.40-7.30(m,2H)，7.15(dd，J=4.3,1.7Hz,1H),6.54(dd,J=3.6，1.9Hz，1H)，1.89(sept，J=7.4Hz，3H),U5(d，J=7.4Hz,18H)。2-氯-2，-氟-「3,4，l联吡啶的合成向2-氟-4-碘吡啶(9.45g，42.4mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(10.0g，63.5mmol)、Na2C03(13.5g,127mmol)、Pd(OAc)2(480mg，2.12mmol)和P(tBu)3*HBF4(1.23g,4.24mmol)中加入二氧六环(125mL)和水(45mL)。将混合物在密封管中在100。C下加热过夜。将得到的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经Na2S04干燥，过滤，浓缩。将得到的固体用正己烷研磨，干燥得到2-氯-2，-氟-[3,4，]联吡啶。MSm/z=209[M+l]+。d。H6ClFN2计算值208.62。(2-氯-[3，4'联吡啶-2，-基)-甲基-胺的合成向2-氯-2，-氟-[3,4，]联吡啶(5.30g，25.4mmol)、盐酸曱胺(9.00g,实施例11实施例12HN133謹ol)和K2C03(28,1g，203mmol)中加入DMSO(70mL)。在80°C下，将混合物密封管中加热过夜。将冷却的混合物用水(300mL)稀释，将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥得到(2-氯-[3,4，]联吡啶-2，-基)-曱基-胺。MSm/z=220[M+l]+。CUH10C1N3计算值219.68。实施例134-(2-氟吡咬-3-基)吡咬-2-胺的合成向一压力容器内加入6.35mL水，用氮气脱气0.5h。向该容器内加入乙酸钾(2,31g,23.5mmol)、2-氟吡啶-3-硼酸(2.48g，17.6mmol)、4-氯吡啶-2-胺(1.51g,11.7mmol)、二氯-双(二叔丁基苯基膦)Pd(II)(0.146g，0.235mmol)和58.5mLCH3CN。将混合物通过在氮气下再净化数分钟，将该压力瓶密封。将反应混合物加热至85。C下15h。待冷却分离各层后，将有机部分用Na2S04干燥并浓缩。将得到的固体用乙酸乙酯/乙醚研磨，得到4-(2-氟吡啶-3-基)吡啶-2-胺，为黄褐色固体。MSm/z-190[M+H]+。doHsFN3计算值189.19。实施例144-(2-氯吡咬-3-基)-lH-吡唑并3，4-b吡啶步骤1.4-碘-lH-吡唑并f3，4-bl吡啶的制备向2垂氟-4-硤烟醛(nicotinaldehyde)(11.33g,45.1mmol)的THF(200mL)溶液中滴加入肼(5.67ml，181mmo1)。在氮气氛下，将得到的混合物在RT下搅拌5小时。将反应物浓缩，用10:1丙酮/MeOH稀释，通过硅胶垫过滤。真空除去大部分溶剂，然后用一些己烷稀释，过滤得到固体。干燥得到4-碘-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶，为灰白色固体。MSm/z=246[M+l]+。C6H4lN3计算值245.02。步骤2.4-碘-lH-吡唑并「3,4-bl吡啶-l-曱酸叔丁基酯的制备向4-碘-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶(U10g,4.53mmo1)、二碳酸二叔丁基酯(1.09g，4.98mmol)和N,N-二曱基吡啶-4-胺(0.277g，2.27mmol)中加入二氯甲烷(15mL)。在室温、氮气氛下，将得到的混合物搅拌15h,用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠提取。有机层经硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤，用l:lEtOAc/CH2Cl2洗脱，浓缩得到为浅黄色固体的4-碘-111-吡唑并[3，4七]吡啶-1-曱酸叔丁基酯。iHNMR(Bruker,400MHz,DMSO画d6)ppm:8.42(m,2H)，7.98(m,1H),1.72(s，9H)。步骤3:4-〖2-氯吡咬-3-基VlH-吡唑并「3，4-bl吡咬的制备向4-硤-lH-吡唑并[3,4-b]吡咬-l-曱酸叔丁基酯(1.00g，2.90mmo1)、2隱氯吡咬-3-基硼酸(1.14g，7.24mmol)和碳酸钠(1.23g,11.6mmol)中加入二氧六环(10mL)和水(4mL)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入三^又丁基辚四氟硼酸盐(0.084g,0.290mmol)和醋酸钯(II)(0.033g，0.145mmol)，在密封管中将混合物加热至100°C下23小时。然后，将反应物用EtOAc稀释，用1N碳酸氢钠提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经ISCO硅胶层析纯化(10-90。/QEtOAc/己烷；80g柱)，浓缩产物部分，得到为白色固体的冬0氯吡啶-3-基)-lH-吡唑并[3,4-b]吡啶。MSm/z=231[M+l]+。CuH7ClN4计算值230.66。实施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>4-(2-氯吡啶-3-基)嘧唑-2-胺的合成在一置于异丙醇浴中的用氩气清空的500mL圆底烧瓶中，将金属钠(3.40g,148mmol)慢慢加入到曱醇(180mL)中。将混合物在室温下搅拌约30分钟。向其中加入盐酸胍(12.0mL,182rnmo1),将混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入(E)-l-(2-氯吡啶-3-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-l-酮(12.0g,57.0mmo1),连接空气冷凝器，将反应物移至油浴中，加热至约50。C下24h。减压蒸发大约一半的曱醇，将固体真空过滤，然后用饱和NaHC03和H20洗涤，空气干燥得到4-(2-氯吡啶-3-基)嘧唑-2-胺，为灰白色固体。MSm/z=207[M+l]+。C9H7C1N4计算值206.63。4-(2-氯吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-胺的合成歩骤l:(2-氯吡啶-3-基)甲醇的制备在0°C、氮气下，向2-氯烟酸(8.00g,51.0mmol)的THF(120mL)搅拌溶液中，用5分钟慢慢加入四氢铝酸锂(lithiumtetrahydroaluminate)(51mL，51mmol)。用2小时将反应物慢慢温热至室温，通过TLC监测。将反应物通过顺次加入少量冰和水猝灭。将产物提取至EtOAc中，用2XKbO、1XNaCl洗涤，经MgS04干燥，通过熔融漏斗过滤，将溶液浓缩，得到(2-氯吡啶-3-基)曱醇，为橙色油状物。无需进一步纯化而使用。歩骤2:3-(溴曱基V2-氯吡啶的制备在一250mL圆底烧瓶中，将(2-氯吡啶-3-基)曱醇(6.7g,47mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中。将反应物冷却至0。C，向其中慢慢加入三溴化磷(4.8mL，51mmol),慢慢温热至室温过夜。将反应物通过加入冰猝灭，提取至CH2C12中，用1XNaHC03、2XH20洗涤，经MgS04干燥，通过熔融漏斗过滤，将溶液浓缩。粗品经硅胶层析纯化，用15-45%EtOAc/Hex洗脱。浓缩含产物流分，得到3-(溴曱基)-2-氯吡啶，为灰白色固体。MSm/z=206，208[M+l]+。C6H5BrClN计算值206.47。实施例16歩骤3:2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈的制备在一250mL圆底烧瓶中，将3-(溴甲基)-2-氯吡啶(7.2g,35mmol)溶解于MeOH(70mL)中。向该溶液中加入氰化钠(3.4g,70mmol)，然后连接回流冷凝器，将混合物在80°C下搅拌，通过LCMS监测反应。约1.5小时后，将反应冷却至室温，浓缩，用EtOAc稀释，将白色固体粉碎。过滤固体，用EtOAc清洗。将有机滤液浓缩，得到粗品红棕色固体。将该固体溶解于EtOAc中，经硅胶层析纯化，用40-70%EtOAc/己烷洗脱。浓缩含产物流分，得到2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈，为灰白色固体。MSm/z=153[M+l]+。(^7115(:1>^计算值152.58。歩骤4:2-(2-氯吡咬-3-基V3-氣代丙腈的制备将2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈(2.0g，13mmol)的THF(5mL)溶液慢慢加入到0。C下的氢化钠、60%矿油(1.31g,33.0mmol)在THF(10mL)的混悬液中。将混合物搅拌15分钟，慢慢加入曱酸乙酯(l.lmL，13mmo1)。将混合物在室温下搅拌，通过LCMS监测。完成后，将反应物提取至EtOAc中，用2XH20洗涤有机相，经MgS04干燥，通过熔融漏斗过滤，冷冻干燥得到2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈，为红棕色固体。粗产物不进行进一步纯化而使用。MSm/z=181[M+l]+。QH5C1N20计算值180.59。歩骤5:4-(2-氯吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-胺的制备在一150mL密封管中，加入2-(2-氯吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(2.5g，14醒o1)、水(2.0mL,14醒o1)、乙酸(14mL，14腿o1)、乙醇(28mL，14mmol)、1,4-二氧六环(14mL)和无水肼(0.40ml，14mmo1)。将混合物在70。C搅拌20分钟。将反应物冷却至室温，浓缩。将浓缩物提取至EtOAc中，用lXNaHC03、1XH20洗涤，经MgS04干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩。粗品采用反相层析纯化。将产物提取至CH2Cl2中，用1XNaHC03、1XH20洗涤，经Na2S04干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩得到4-(2-氯吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-胺，为黄褐色固体。MSm/z=195[M+l]+。QH7C1N4计算值194.62。实施例17CIFCI1，4-二氯-5，8-二氟狀溱的合成步骤1:5,8-二氟-2,3-二氢酞。秦-1.4-二酮的制备向4,7-二氟异苯并呋喃-1,3-二酮(1.00g，5.43mmol)和乙酸钠(0.535g,6.52mmol)中，加入水(14mL)、乙酸(7.15ml，125纖ol)和肼(0.205ml，6.52mmol)(慢慢)。连接水冷凝器，将混合物加热至回流20小时。冷却至室温后，过滤得到的固体。用水洗涤，干燥得到5,8-二氟-2,3-二氢酞。秦-l，4-二酮，为白色固体。MSm/z=199[M+l]+。QH4F2N202计算值198.13.歩骤2:1,4-二氯-5,8-二氟酞嗪的制备向5，8-二氟-2,3-二氢酞嗪-l，4-二酮(0.860g，4.34mmol)中加入三氯氧磷(4.05ml，43.4mmol)。连接水冷凝器，将得到的混合物加热回流15.5小时。冷却反应物，真空浓缩。将反应物用二氯曱烷和水水稀释，然后用固体碳酸氢钠猝灭至pH为碱性。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1，4-二氯-5,8-二氟酞。秦，为浅黄色固体。MSm/z=235、237[M+l]+。(38112(:12^2计算值235.02。下列中间体根据以上实施例17中所描述的类似方法制备。实施例18:1，4-二氯-6，7-二氟酞溱MSm/z=235,237[M+l]+。(^8112<^221^2计算值235.02。实施例19:5，8-二氯吡啶并[3，2-d]歧溱MSm/z=200,202[M+l]+。(37113<31^3计算值200.03。实施例20:1，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[dl歧溱MSm/z=189，191[M+l]+。(^7116(^2]^2计算值189.05。实施例21:1，4-二氯-5,6，7，8-四氩酞噪MSm/z=203，205[M+l]+。(38118(:121^计算值203.07。实施例22:3，6-二氯-4,5-二曱基峻嗪MSm/z=177，179[M+l]+。(:6116(:12&计算值177.03。实施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>5，8-二氯吡嗪并[2，3-d歧，秦的合成步骤1:6,7-二氢吡嗪并「2,3-dl哒嗪-5,8-二酮的制备才艮据文献方法制备标题化合物(Paul，D.B.Aust.J.Chem.1974，27，1331)。如此中所述，在室温下，将2，3-吡溱二羧酸酐(5.00g,33.3mmol)、水合肼(2.8g，56腿ol)和乙酸(40.4ml,33.3纖ol)混合。粉碎白色沉淀。将反应物在回流下加热约20min。将反应物冷却至室温，将固体过滤，用水洗涤，真空干燥。得到为白色固体的产物6,7-二氢吡溱并[2,3-d]哒溱-5,8-二酮。！H画R(Bruker,400MHz,D20)ppm:8.87(s，2H)。歩骤2:5,8-二氯吡嗪并「2,3-dl歧。秦的制备才艮据文献方法制备标题化合物(Patel，N.R.;Castle，R.N.J.HeterocyclicChem.1966,3,512)。将6，7誦二氬吡溱并[2,3-d]峻"秦-5,8-二酮(2.50g,15.2mmo1)、五氯化磷(6.98g，33.5mmol)和三氯氧磷(39.8ml，42.7mmol)的混合物加入到装配有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中。将一干燥管连接到冷凝器顶部。将反应物加热至回流8h。形成橙色混悬液。将反应物冷却至室温。将溶剂减压下共沸(曱苯)以除去过量的POCl3。将得到的黑色残留物用水处理，用固体Na2C03慢慢碱化。将该水溶液用氯仿提取数次，将合并的提取液经MgS04干燥，过滤，浓缩得到产物5，8-二氯吡溱并[2，3-d]哒嗪。&NMR(Bruker,400MHz,CDC13)ppm:9.24(s，2H)。实施例243，6-二氯-4，5-双(甲氧基甲基)喊溱的合成根据下列参考文献制备标题化合物Samaritoni，JG,Org.Prep.Proced.Int.20,117-121,1988。于70。C下，向曱氧基乙酸(3.6ml,47腿ol)、硝酸银(0.57g，3.4腿ol)、3，6-二氯峻。秦(2.0g,13匪ol)和浓硫酸(1.7ml，20mmol)在30mL水中的轻微非均质混合液中，用约10分钟滴加入过疏酸铵(7.7g，34mmol)在15mL水中的溶液。将该非均质混合液搅拌30min，然后倒入冰中。出现树胶状灰色固体。将该物质的水溶液过滤，将冷却的滤液用浓氬氧化铵i威化。在pH10处，该溶液变成黑黄色。将该物质的水溶液用二氯曱烷提取三次，经无水石克酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的黄色油状物经硅胶层析纯化(0-40%EtOAc/己烷)，得到3,6-二氯-4,5-双(曱氧基甲基)。达。秦，为白色固体。MSm/z=237[M+H]+。QHn)Cl2N202计算值237.1。实施例251_氯_4-(4-甲基鐾吩-2-基)狀、秦的合成将1,4-二氯酞溱(1.40g，7.03mmol)、4-曱基噻吩-2-基硼酸(999mg,7.03mmol)和PdCl2(DPPF)(721mg，985]imiol)加入到密封管中。将管用氩气清洗。然后加入碳酸钠(2.0M水溶液)(7.74ml，15.5mmol)和1，4-二氧六环(35.2ml，7.03mmol)。将管密封，在室温下搅拌5min,然后置于预热110。C的油浴中。lh后，LC-MS显示产物和副产物(双偶合)以及SM二氯酞。秦。将反应物冷却至室温，在EtOAc帮助下通过硅藻土垫过滤，浓缩，装载于柱上。产物经柱层析纯化，用Hex除去顶端斑点，然后用80:20Hex:EtOAc收集产物。得到为黄色固体的产物l-氯-4-(4-曱基噻吩-2-基)酞溱。LC-MS表明产物被少量SM二氯酞溱和双偶合副产物污染。MSm/z=261[M+l]+。C13H9C1N2S计算值260.12。l-氯-4-苯基-5，6，7,8-四氢狀唤的合成在氩气下，在150mL可密封的容器中，将l,l，-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.270g,0.369mmol)、苯基硼酸(0.900g，7.38mmol)和1,4-二氯-5，6，7，8-四氢酞"秦(2.25g,11.1mmol)混合。加入15mL二氧六环和2.0M碳酸钠水溶液(7.38ml，14.8mmol)。将该容器密封并加热至80°C，得到均相棕色反应物。30min后，将反应物冷却至室温，用EtOAc、水和盐水稀释。分离各层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到红色固体。将其吸收于二氯曱烷中，经硅胶层析純化(0-60%EtOAc的己烷溶液)，得到l-氯-4-苯基-5,6,7,8-四氢酞"秦，为灰白色固体。MSm/z=245[M+H]+。d4HbClN2计算值244.7。实施例26实施例274-((4-苯基肽溱-l-基)甲基)苯酚的合成歩骤1.2-(2-(4-曱氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯曱酰胺的制备在0°C下，将(4-曱氧基千基)氯化镁(0.25M的THF溶液)(37ml,9.3讓ol)加入到2-曱基异二氢吲哚-1，3-二酮(1.00g,6,2mmol)的THF(3.0mL)中(参考SyntheticComm.2004，34(7),1301-1308)。将混合物在0。C下搅拌5分钟，然后用10mL水猝灭。将反应物温热至室温，浓缩得到2-(2-(4-曱氧基苯基)乙酰基)-N-曱基苯曱酰胺，为白色固体(粗品)。产物无需进一步纯化而直接用于下一步骤。MSm/z=284[M+l]+。CnHnN03计算值283.33。歩骤2:4-(4-曱氣基苄基)酞嗪-l(2HV酮向2-(2-(4-曱氧基苯基)乙酰基)-N-甲基苯曱酰胺(1.76g，6.20mmo1)的EtOH(20mL)溶液中加入肼(3.50ml，112mmo1)。连4妄水冷凝器，在氮气氛下，将混合物加热至回流5日。浓缩后，将反应物用EtOAc稀释，用水提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经将得到的固体用乙醚洗涤纯化，过滤得到4-(4-曱氧基千基)酞嗪-l(2H)-酮，为白色固体。MSm/z=267[M+l]+。(^161114>^02计算值266.30。歩骤3:l-(4-曱氧基苄基V4-氯酞噢的制备向4-(4-曱氧基千基)酞嗪-l(2H)-酮(1.18g，4.43mmol)中加入三氯氧磷(4.13ml,44.3mmol)。连接水冷凝器，在氮气氛下，将混合物加热至回流15小时。将反应物真空浓缩，用二氯甲烷和水水稀释，然后用固体碳酸氢钠猝灭至pH为碱性，并且气体停止放出。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，通过硅胶垫用EtOAc过滤，浓缩得到为浅橙色固体的l-(4-曱氧基千基)-4-氯酞"秦。MSm/z-285[M+l]+。C16H13C1N20计算值284.75。歩骤4:l-(4-曱氧基苄基V4-苯基酞嗪的制备向1,1，-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.046g,0.063mmol)、1-(4-甲氧基千基)-4-氯酞。秦(0.360g,1.3mmol)和苯基硼酸(0,39g，3.2mmol)中加入二氧六环(4.0mL)和碳酸钠(2.0M,aq)(1.9ml,3.8mrno1)。将得到的混合物在密封管中加热至100。C下1小时。将反应物用EtOAc稀释，用水和盐水提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经ISCO硅胶层析纯化(10-100%EtOAc/己烷溶液，40g柱)。浓缩含产物的流分，得到l-(4-曱氧基节基)-4-苯基酞。秦，为浅黄色固体。MSm/z=327[M+l]+。<:2211181^20计算值326.40。歩骤5:4-(T4-苯基酞。泰-l-基〗甲基〗苯酚的制备向1-(4-曱氧基节基)-4-苯基酞嗪(0.240g,0.735mmol)中顺次加入乙酸(1.5mL)和氪溴酸48%(1.50ml，27.6mmol)。连接水冷凝器，将混合物加热至回流3小时。将反应物用水稀释，用6NNaOH中和至PH6。过滤得到的固体，用水洗涤，千燥得到4-((4-苯基酞*-1-基)曱基)苯酚，为灰白色固体。MSm/z=313[M+l]+。C21H16N20计算值312.37。7-氯-4-苯基瘗吩并[3，2-d歧溱歩骤1:4-苯基p塞吩并[2,3-dV达。秦-7(6HV酮的制备向3-苯曱酰基噻吩-2-羧酸(1.00g,4.31謹ol)和EtOH(15mL)中加入肼(1.35ml,43.1mmol)。将水冷凝器连接到反应瓶上，在氮气氛下将混合物加热至回流3.5小时。将反应物冷却至RT,将得到的固体过滤，用水洗涤，干燥得到4-苯基噻吩并[2，3-d]哒嗪-7(6H)-酮，为白色固体。MSm/z=229[M+l]+。C12H8N2OS计算值:228.27。歩骤2:7-氯-4-苯基噻吩并「3,2-dl哒嗪向4-苯基p塞吩并[2，3-d]哒溱-7(6H)-酮(0，714g,3.13匪ol)中加入P0C13(2.92ml,31.3mmol)。将水冷凝器连接到反应瓶上，将混合物加热至回流15.5小时。将反应物浓缩，用CH2Cl2和水水稀释。将混合实施例28物用固体碳酸氬钠碱化。分离有机层，经硫酸钠干燥。浓缩后，向残留物中加入50%EtOAc,通过硅胶垫过滤溶液。将含产物的流分浓缩，得到7-氯-4-苯基噻吩并[3,2-d]哒嗪，为浅黄色固体。MSm/z==247[M+l]+。d2HN2S计算值246.71。l-氯-4-苯基酞溱的令成在接有回流冷凝器和干燥管的情况下，在130。C浴中，将三氯氧磷(28.4ml,310匪ol)和4-苯基酞"秦-l(2H)誦酮(13.8g,62.0醒ol)的混合物加热过夜。将浅橙色的、均相溶液冷却至室温，然后放置数日。将反应物小心倾入搅拌的冰中。通过小心加入6NNaOH，将得到的混合物调至pH8，同时加入水控制温度。过滤收集得到的灰白色固体，空气干燥，然后真空干燥得到浅黄色固体，l-氯-4-苯基酞嗓。MSm/z=241[M+H]+。Q4H9C1N2计算值240.7。4-(2-(4-氨基苯HJ0吡啶-3-基)嘧咬-2-胺的合成向可密封的管中加入4-氨基苯酚(1.3g,12mmol)、碳酸铯(7.8g，24mmol)和DMSO(16ml，0.75M)。将混合物加热至100。C下5分钟，然后加入4-(2-氯吡咬-3-基)嘧啶-2-胺(2.5g,12mmo1),将混合物加热至130。C过夜。完成时，通过LCMS监测，将反应混合物冷却至室温，实施例29实施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>用水稀释。过滤得到的沉淀，将固体用水和乙醚洗涤。将固体吸收至9:1CH2Cl2:MeOH中，通过硅胶垫，用9:1CH2Cl2:MeOH作为洗脱剂。真空浓缩溶剂，得到所要求的产物，4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧咬-2-胺。MSm/z=280[M+l]+。C15H13NsO计算值279.30。4-(2-((4-氨基苯基)硫烷基)-3-吡^^)-N-曱基-2-嘧啶胺的合成向4-氨基瘗吩(1.70g,13.6讓ol)和Cs2C03(8.90g，27.2匪ol)中加入DMSO(18mL)。将混合物在100。C下搅拌5分钟，然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶-2-胺(3.00g，13.6mmo1)。将得到的混合物在130。C下搅拌16小时，然后用水稀释，将得到的固体过滤。将固体用水和乙醚洗涤后，真空干燥得到所要求的产物，为黄褐色固体。MSm/z=310[M+l]+。C16H15N3S计算值:309.40。4-(3-(lH-吡唑-4-基)吡咬-2-基氧基)苯胺的合成歩骤i.4-溴-i-三苯曱基-m-吡唑的制备在75mL密封管中，加入4-溴吡唑(1.0g,6.8mmol)、吡啶(21.0mL，258mmol)、三苯基曱基氯(2.1g,7.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.17g，1.4mmo1)。将混合物在80。C下搅拌24小时。将混合物用水稀释，过滤粉碎的固体，用水清洗，空气干燥得到4-溴-l-三苯曱基-lH-吡唑，为白色固体。实施例31实施例32歩骤2.2-氯-3-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基V比啶的制备向一用氩气净化的48mL密封压力瓶中加入1,4-二氧六环(2.6mL)、4-溴-l-三苯曱基-lH-吡唑(1.00g,2.60醒ol)、氟化钾(0.492g，8.48mmo1)、2-氯吡啶-3-硼酸(0.808g,5.14mmol)、三(二亚千基丙酮)二钇(O)(0.176g,0.193腿ol)和三叔丁基辚四氟硼酸盐(0.168g，0.578ramol)。将管用氩气清洁，加热至100。C下5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc通过珪胶垫过滤，浓缩。粗品使用正相硅胶层析纯化，用15-70%EtOAc/己烷洗脱。浓缩含产物的流分，得到2-氯-3-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)吡咬，为灰白色固体。MSm/z=422[M+l]+。C27H加C1N3计算值421.92。歩骤3.4-(3-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-2-基氯基)苯胺的制备在4个单独的微波管中加入等量(总量/4)的在l-曱基-2-吡咯烷酮(4.7mL)中溶解的4_氨基苯酚(0.05化，0.498mmol)，加入石友酸铯(0.309g,0.948mrno1)。将各混合物在20。C下搅拌5分钟，然后加入2-氯-3-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶(0.200g,0.474mmol)，在微波中加热至200。C6分钟。将溶液合并，用EtOAc提取，用1XH20、IXNaCl洗涤，经MgS04干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩。^L残留物经硅胶层析纯化，用25-70%EtOAc/己烷洗脱。浓缩产物流分，得到4-(3-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺，为棕色油状物。MSm/z=495[M+l]+。C33H26N40计算值494,59。歩骤4.4-(3-(lH-吡唑-4-基)吡啶-2-基氡基)笨胺的制备在25mL密封管中，加入4-(3-(l-三苯曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.i50g,0.303mmol)、三氟乙酸(0.23mL，3.0mmol)和甲醇(l.OmL)。将混合物在80。C下搅拌36小时。将混合物浓缩。将残留物提取至EtOAc中，用lXNaHC03、lXNaCl洗涤，合并有机层，经MgS04干燥，通过熔融漏斗过滤，浓缩得到4-(3-(lH-吡唑-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺，为深棕色蜡状固体。MSm/z=253[M+l]+。C14H12N40计算值252.27。实施例334-(2-(4-氨基苯lL^)吡咬-3-基)-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-l-羧酸叔丁基酯的合成歩骤1.4-氯-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶-l-羧酸叔丁基酯的制备向4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.00g,19.7mmol)、N，N-二曱基吡啶-4-胺(1.20g，9.83mmo1)、二氯甲烷(67.8mL)的溶液中，加入二叔丁基二碳酸酯(4.72g，21.6mmo1)。在室温、氮气下，将得到的混合物搅拌。18h后，LC-MS显示仅有产物存在(m/z-527，[M+Na]+)。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品在硅胶上用ISCO柱层析纯化，用90:10己烷:EtOAc洗脱。收集产物流分，浓缩，将该油状物置于真空箱中过夜以除去EtOAc。在真空中慢慢形成白色固体，4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-羧酸叔丁基酯。MSm/z=527[二聚物+Na]+。C!2KbClN202计算值252.07.歩骤2.4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺的制备将3-溴-2-氯吡啶(10.3g，53.4mmol)、4-氨基苯酚(7.00g,64.1mmol)、碳酸铯(34.8g，107匪ol)和DMSO(53ml,53.4mmol)加入到密封管中。将管盖上盖子，置于预热至130。C的油浴中。16h后，LC-MS表明主要为产物。将反应混合物搅拌并在冰水中冷却的同时，加入水以诱发产物从溶液中沉淀出来。得到灰色固体，用水洗涤，室温下真空干燥。MSm/z=265[M+l]+。CH9BrN20计算值263.99.步骤3.4-(3-(4.4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧杂硼戊环-2-基y比啶-2-基氧基)苯胺的制备向密封管中加入4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺(5.38g,20.0mmol)、1,4-二氧六环(101ml,20.0匪ol)和乙酸钾(6.00g，61.0mmol)。将管用氩气清洁。然后加入PdCl2(DPPF)(0.700g,1.00腿ol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4，4，5，5-四曱基-l,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-l,3，2-二氧杂硼戊环(dioxaborolane)(13,0g,53.0廳ol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h,直至形成深棕色溶液。然后将反应管置于预热至85。C的油浴中。18h后，LC-MS确定反应完成。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱，除去黑色杂质。浓缩滤液得到棕色油状物，将其置于真空中度过周末。该油状物变成固体产物4-(3-(4，4，5,5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺。MSm/z=313[M+l]+。CnHuBN203计算值312.16。步骤4.4-(2-(4-氨基苯氧基)他啶-3-基VlH-吡咯并「2,3-bl吡啶-l-羧酸叔丁基酯的制备在氩气清空的密封管中，加入4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-羧酸叔丁基酯(2.77g,ll.O匪ol)、4-(3-(4,4,5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(5.14g，16.5mmol)、碳酸铯(3.49g,32.9mmol)、1，4-二氧六环(32.3mL)、水(11.7mL)。将反应物在室温下搅4半5min。然后加入醋酸把(0.246g，1.10mmol)和三叔丁基辚四氟硼酸盐(0.637g,2.19mmol)。将管密封，加热至IO(TC。l小时45分钟后，监测反应，发现反应完成。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液经MgS04干燥，过滤并浓缩。粗产物在120g石圭胶柱上经柱层析纯化，用DCM和95:05DCM:(90:10:1DCM:MeOH:丽40H)冲洗非极性斑点，然后用80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)收集Boc-产物。得到粘性棕色油状物。将该油状物置于室温下数小时后，形成少量结晶簇。将油状物冷却至0°C，除用刮勺刮器壁外，加入少量己烷和少量乙醚，形成浅黄色固体沉淀。将该浅黄色固体过滤，用冷己烷洗涤，真空干燥。得到固体4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-l-羧酸叔丁基酯。MSm/z=403[M+l]+。(3231122]^403计算值402.17。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>实施例344-(2-(5-^J^吡咬-2-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺的合成在一微波管中，将5-氨基吡啶-2-醇(125mg,1.14mmol)溶解于DMSO(0.910mL，0.228匪ol)中，加入碳酸铯(445mg,1.37匪ol)。将管用隔膜盖上，将反应物在室温下搅拌25分钟，直至形成糊状物。然后加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-曱基吡啶-2-胺(50mg，0.23mmol)，将管密封，在PersonalChemistry微波中加热至180。C下15分钟。将混合物用EtOAc提取，将有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用60:40DCM:(90:10:1DCM:MeOH:丽40H)吸取顶层斑点，然后用50:50DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)收集产物。得到绿色固体4-(2-(5-氨基吡啶-2-基氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺。MSm/z=294[M+l]+。C16H15N50计算值293.13。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶曱酰基(picollnoyl)(曱基)氨基甲酸叔丁基酯的合成歩骤1.4-氯吡啶曱酰基〖曱基)氨基甲酸叔丁基酯的制备标题化合物按照以下参考文献中公开的方法制备(a)Marino,J.P;Rubio，M.B;Cao,G;deDios，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124,13398.实施例35(b)Diaz,D.D;Finn,M.G.Org.Lett.2004，6,43.(c)Padwa,A.;Brodney,M.A.;Lynch,S.M.;Rashatasakhon,P.;Wang,Q.;Zhang,H.J.Org.Chem.2004,69,3735)。如其中所述，将4-氯-N-曱基吡啶曱酰胺(1.00g,5.86mmol)的THF(11.7ml，5.86mmol)溶液冷却至-78。C。然后在-78。C下滴加入n-BuLi(2.36mL，5.86mmol)的THF溶液。将得到的稠厚的黄色混悬液在-78。C下搅拌30min,然后温热至0°C,在该温度下搅拌10min，再冷却回至-78。C。滴加入在5mLTHF中的二石友酸二4又丁基酯(2.30mg，10.6mmo1)。将反应物在-78。C下搅拌0.5h,在0。C下搅拌20min,温热至室温10min。2日后，LC-MS表明1:1Prod:SM。将反应物用EtOAc提取，将有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。产物经珪胶柱层析纯化，用80:20Hex:EtOAc洗脱。收集为浅黄色固体的4-氯p比啶甲酰基(甲基)氨基曱酸叔丁基酯。MSm/z=563[二聚物+Na]+。C。HuClN203计算值270.08。歩骤2.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(曱基)氨基曱酸叔丁基酯的制备在一氩气清空的密封管中，加入4-氯吡啶甲酰基(曱基)氨基曱酸叔丁基酯(50mg，0.19mmo1)、4-(3-(4,4,5，5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(1731^,0.554mmo1)、碳酸铯(59mg,0.55纖o1)、醋酸钇(4.0mg，0.018mmol)和三叔丁基辚四氟硼酸盐(llmg，0.037醒ol)，4妄着加入1,4-二氧六环(0.543mL，0.185mmol)和水(0.196mL,0.185mmol)。将混合物在室温下搅拌5min，然后将管密封，置于预热至100°C的油浴中。2.5h后，将产物用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩。粗产物在ISCO柱上经硅胶层析纯化，用80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱。得到为主产物的棕色油状物4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶甲酰基(曱基)氨基甲酸叔丁基酯。MSm/z=421[M+l]+。(^231124:^404计算值420.18。实施例364-(2-(4-氨基苯氧基)吡咬-3-基)吡啶甲腈的合成在一氩气清空的密封管中，加入4-溴吡啶曱腈(500mg，2.73mmol)、4-(3-(4,4，5，5-四曱基-l,3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(2.56g,8.20mmol)、石友酸钠(869mg,8.20mmol)、醋酸4巴(61mg,273jimol)和三叔丁基辚四氟硼酸盐(159mg，546pmol)，接着加入1,4-二氧六环(8.04ml，2.73mmol)和水(2.90ml，2.73mmol)。将反应物在室温下搅拌5min。将管密封，置于预热至100。C的油浴中。2h后，LC-MS表明产物在1.321min。将产物用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩。标题化合物在ISCO柱上经硅胶层析纯化，用80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱，得到灰白色固体。MSm/z=289[M+l]+。<:171112&0计算值288.10。4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶曱酰胺的合成标题化合物根据以下参考文献制备Katritzky,A.R.;Pilarski,B.;Urogdi,L.Synthesis1989，949。如其中所述，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶曱腈(764mg,2.65mmol)的DMSO(0.883mL,2.65mmol)溶液冷却至0°C。顺次加入2.7mL的30%过氧化氢和石灰酸钾(37mg，0.27mmo1)。溶液变成稠厚、奶状白色混悬液。将混合物温热至室温。10min后，加入1mL的H202和20mg的K2C03。20min后，LC-MS表明反应完成。过滤白色固体，用水洗涤。产物在真空下干燥，得到实施例374-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶曱酰胺。MSm/z=307[M+l]+。。171114]^402计算值306.11.实施例385-(2-(4-氨基苯氧基)吡咬-3-基)噻唑-2-胺的合成在20mL密封管中，加入二氧六环(l.OmL),用氮气清洗溶剂5分钟，然后将管密封。加入4-(3-(4，4，5，5隱四甲基-l,3，2-二氧杂硼戊环-2画基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.144g，0.462mmol)、5-溴瘗唑-2-胺氢溴酸盐(0.100g，0.385mmol)、2.0M碳酸钠水溶液(0.385mL)，将管用氮气清洗瓶，再密封。加入三(二亚卡基丙酮)二钽(O)(0.026g，0.029mmol)、三叔丁基辚四氟硼酸盐(0.025g，0.087mmol),将管通过氮气清洗，密封，加热至100°C,同时搅拌5小时。将混合物冷却至室温，通过硅胶塾，用90:10:1(CH2Cl2:MeOH:NH40H)洗涤。浓缩洗脱液，产物经珪胶层析纯化，用0-100%CH2Cl2:MeOH(90:10)/CH2Cl2洗脱。浓缩含有产物的流分，得到5-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)噻唑-2-胺，为棕褐色固体。MSm/z=285[M+l]+。C14H12N4OS计算值284.34。4-(2-(4-氨基苯lt^)吡啶-3-基)-5-曱基异嗨唑-3-胺的合成在一20rnL密封管中加入二氧六环(1.0mL)，用氮气净化5分钟，将管密封。向其中加入3-氨基-4-溴-5-曱基异噁唑(0.100g,0.565mmol)、4-(3-(4，4，5,5-四甲基-l，3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)实施例39苯胺(0.265g,0.847謹ol)、2.0M碳酸钠水溶液(0.565mL，1.13mmol),将管用氮气净化，密封。向该混合物中加入三叔丁基辚四氟硼酸盐(0.037g,0.13腿ol)、三(二亚爷基丙酮)二把(O)(0.039g，0.042匪ol),将管用氮气净化，密封，加热至100。C，同时搅拌5小时。将混合物冷却至室温，通过硅月交垫，用100%CH2Cl2:MeOH:NH4OH(90:10:1)/CH2CV洗涤。浓缩洗脱液，在Gilson反相层析系统上纯化。将产物流分提取至CH2C12中，用IX饱和NaHC03、IXH20洗涤，经Na2S04干燥，通过垂熔漏斗过滤，得到为浅黄色固体的4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-5-曱基异嗯唑-3-胺。MSm/z=283[M+l]+。(^151114]^402计算值282.30。以下中间体和化合物使用通过以上实施例中描述的方法制备的中间体制备。4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(曱#^)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)肽溱-l-胺的合成向4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶-2-胺(0.100g,0.34mmol)和1,4-二氯-5，8-二氟酞溱(0.096g，0.41醒ol)中加入tBuOH(1.0mL)。在密封管中，将得到的混合物加热至100。C下45min。将反应物用乙醚稀释，将得到的固体过滤，用EtOAc研磨。将固体干燥，得到为深灰色固体的4-氯-5,8-二氟-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺。MSm/z=492[M+H]+。C24H16C1F2N70计算值491.89.实施例40实施例414-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢狀溱-l國胺的合成在密封压力管中，将1，4-二氯-5,6，7，8-四氢酞嗪(1.66g，8.18mmol)和4-(2-(4-絲苯氧基)吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶-2-胺(2.00g，6.82mmol)在14mL2-BuOH中的浆状物加热至110°C。反应物变成稠厚的物质，经约30分钟最终变成搅拌的混悬液。4h后，将反应物冷却至室温，将该物质在2NNaOH和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc提取一次。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色固体。将该固体溶解于MeOH/MC中，吸收至10g硅胶上，经层析纯化(0-100%EtOAc/DCM)得到为灰白色固体的4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5,6,7，8-四氢酞嗪-l-胺。MSm/z=460[M+H]+。C24H22C1N70计算值459.9.4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5,6，7,8-四氢肽,-l-胺的合成向一可密封的反应瓶中加入1,4-二氯-5，6，7，8-四氢酞嗪(0.050g，0.246mmol)、4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(0.072g,0.246醒ol)、三(二亚千基丙酉同)二把(O)(0.011g，0.012匪ol)、2-二环实施例41-A己基膦基-2，,6，-二甲氧基-1,1，-联苯(0.020g,0.049mmol)和叔丁醇钠(0.033g，0.345mmol)。将瓶用氮气净化数分钟，接着加入0.50mL曱苯。将瓶封盖，加热至150。C下16h。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷漂洗。浓缩滤液，粗产物经反相层析纯化，Gilson，5-95o/。乙腈/H2O/0.P/。TFA进行14min。合并含产物的流分，通过加入2MNa2C03使pH成碱性，用二氯曱烷提取。有才几部分经MgS04干燥，过滤，浓缩，得到4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-5,6，7，8-四氢酞嗪-l-胺，为浅棕色固体。MSm/z=460[M+H]+。C24H22C1N70计算值459.93。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>N-(4-(3-(2-(曱^J^)嘧咬-4-基)吡咬-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞溱-l-胺的合成向4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶-2-胺(0.070g，0.24mmol)和1國氯-4-苯基酞溱(0.048g，0.20腿ol)中加入tBuOH(1.0mL)。在密封管中，将得到的混合物加热至100°C下16小时。将反应物用乙醚和饱和碳酸钠稀释，并剧烈震荡。将得到的固体过滤，用水、乙醚洗涤，风干燥得到为灰白色固体的N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-l-胺。MSm/z=497[M+H]+。C31H24N60计算值496.58。实施例方法Al实施例方法A2N画(4-(3-(2-氩基嗜咬-4-基)吡^X2-基l^)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并d峻，秦-l-胺的合成在密封管中，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.15g，0.54醒ol)、l-氯-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]峻，秦(0.113g,0.49mmol)、2，2，2-三氟乙酸(O.l1ml,1.5mmol)在2mL2-BuOH中的浆状液加热至110。C。反应物变成稠厚的橙色混合物。2-3h后，将反应物冷却，然后在EtOAc和2NNaOH之间分配。有机层经无水石危酸钠干燥，过滤，浓缩。用MeOH/DCM将固体吸收至硅胶上，千燥，经硅胶层析纯化(0-80%90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到80mg不纯的产物。经反相HPLC进一步纯化(ACN/H20+0.1%TFA),得到N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒溱-l-胺，为白色固体。MSm/z=474[M+H]+。C28H23N70计算值473.5。N-(4-(3-(2-(曱氨基)吡啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d歧,-l-胺的合成向一可密封的反应瓶中加入三(二亚节基丙酮)二钯(O)(0.012g,0.013匪ol)、2-二环己基膦基-2，，6，-二曱氧基-1，1，-联苯(0.021g，0.051mmol)、4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺(0.075g,0.257实施例方法A3mmol)、l-氯-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒"秦(0.059g,0.257mmol)和叔丁醇钠(0.035g,0.359rranol)。将混合物用氮气净化数分钟，接着加入0.780mL曱苯。将瓶封盖，加热至100。C下1.5h。冷却后，加入乙酸乙酯，形成沉淀。过滤后，用EtOAc洗涤，粗物质经ISCO硅胶层析纯化(90/10/1DCM/MeOH/NH4OH，12g柱)，得到为黄褐色固体的N-(4-(3-(2-(曱氨基)吡啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒溱-l-胺。MSm/z=487[M+H]+。C3oH26N60计算值486.57。实施例方法B15，8-二氟-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡夂-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞唤-l-胺的合成向苯基硼酸(0.030g，0.24mmol)、l,l，-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钇(0.0060g，0.0081mmol)和4-氯-5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞唤-1-胺(0.080g，0.16mmol)中加入二氧六环(0.35mL)和碳酸钠(2.0M,aq)(0.16ml，0.33mmol)。将得到的混合物在密封管中加热至85。C下60分钟。将反应物用EtOAc和水稀释，分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经ISCO硅胶层析纯化(20-100%EtOAc/己烷，40g柱)。浓缩含产物的流分得到为灰白色固体的5，8-二氟-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)隱4-苯基酞。秦-l-胺。MSm/z=534[M+H]+。C3()H21F2N70计算值533.54。实施例方法B2N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(噻唑-2-基)狀溱-l-胺的合成在一用氩气净化的可密封的压力管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嗜。定-4-基)吡啶-2-基氧基)笨基)酞溱-1-胺(150mg,0.329mmol)、四(三苯膦)钯(38mg，0.033mmol)和2-(三丁基锡烷基)噻唑(0.207mL,0.658mmol)。将混合物用氩气净化10分钟，接着加入曱苯(1.6ml，0.2M)。将管密封，将混合物加热至110。C过夜。次日，LC/MS表明反应完成。将反应终止，冷却至室温，减压浓缩得到棕色残留物。残留物经Gilson反相层析纯化(10%-90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHC03水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2S04干燥，过滤，浓缩得到纯品N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡咬-2-基氧基)苯基)-4-(瘗唑-2-基)酞溱-1-胺，为黄色固体。MSm/z=505[M+H]+。C27H2()N8OS计算值504.57。实施例方法B34-(3，3-二曱基-l-炔基)-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)肽唤-l-胺的合成在一用氩气净化的可密封的压力管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞。秦-1-胺(150mg，0.329mmol)、双(三苯膦)氯化钯(II)(14mg，0.020mmol)、》典化铜(1)(3.8mg，0,020mmol)和3,3-二曱基-l-丁炔(0.101mL，0.823mmol)。将混合物用氩气净化10分钟，接着加入乙腈(3.3ml,0.1M)。将管密封，将混合物加热至90。C下16小时。次日，将反应终止，冷却至室温，用二氯曱烷稀释，经硅藻土层过滤。浓缩滤液得到棕色残留物，经Gilson反相层析纯化(10。/。-90y。CH3CN/H2O/0.1。/。TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHC03水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2S04干燥，过滤，浓缩得到纯品4-(3，3-二曱基-l-炔基)-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞溱-l-胺，为黄色固体。MSm/z=502[M+H]+。C30H27N7O计算值501.58。N-(4-(3-(2-(曱^J0嘧啶-4-基)吡咬-2-基氧基)苯基)-4-吗啉代肽溱-l-胺的合成在一可密封的管中，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(120mg,0.263mmol)和DMSO(0.526mL,0.5M)。向该溶液中加入吗啉(0.689mL,7.89mmol)和TEA(0.037mL，0.26mmo1),将反应混合物加热至100°C下48h。将反应物冷却，减压浓缩。将粗品残留物溶解于二氯甲烷中，在石圭胶上经Biotage柱层析纯化(l%-5%MeOH/二氯曱烷)，得到为黄色固体的纯品]^-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-吗啉代酞嗪-1-胺。MSm/z=507[M+H]+。0281126:^02计算值506.56。实施例方法B4实施例方法B5]\-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并d歧溱-l-胺的合成向4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-6，7-二氬-5H-环戊二烯并[d]。达，秦-l-胺(0.200g，0.449mmol)和哌啶(0.310ml，3.14mmol)在2mL2-丁醇的混合物中加入TFA(0.173ml,2.24mmol)。反应物稍微变成均相，然后变成固体。将该固体加热至125。C下24h，表明有少量转化。将反应物加热至135。C下3日。将该棕色、均相反应物冷却，用2NNaOH、水和EtOAc稀释。有机层经无水辟u酸钠干燥，过滤，浓缩。将得到的产物吸收至2g硅胶上，经层析纯化(0-100%90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到为灰白色固体的N-0-(3-O(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(哌啶-l-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]喊，秦-l-胺。MSm/z=495[M+H]+。C28H3QN80计算值494.6。N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-曱基噻唑-2-基)酞溱-l-胺的合成在氮气下，在一干燥25ml圆底烧瓶中，加入2.5MnBuLi的己烷液(0.420ml，1.06mmol)，将其用THF(1ml)稀释。冷却至-78。C，通过注射器慢慢加入溶解于2mlTHF中的4-曱基噻唑(100mg，1.01mmol)。在-78。C下搅拌2小时，慢慢温热至-10。C,在该温度下搅拌0.5小时。将反应再冷却至-78。C,通过注射器加入0.5M氯化锌(II)的实施例方法B6THF溶液(3.03ml,1.51mmol)。将反应物在-78。C搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌l小时。此时，加入4-氯-N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞溱-1-胺(115mg,0.250mmol)和Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。将反应物在氮气氛下、在65。C搅拌48小时。反应终止，冷却至室温，用EDTA/NaHC03水溶液稀释。将其用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2S04干燥，过滤，浓缩得到浅棕色残留物。经Gilson反相层析纯化(10%-90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)。合并含有产物的流分，通过力。入NaHC03水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2S04干燥，过滤，浓缩得到纯品N-(4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-曱基p塞唑-2-基)酞溱-l-胺，为黄色固体。MSm/z=519[M+H]+。C28H22N8OS计算值518.59。4-(4-曱基-lH-吡唑-l-基)-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酜溱-l-胺的合成在氮气下，在干燥可密封压力瓶中，加入4-曱基吡唑(0.086ml，1.05mmol)。向其中加入THF(1.3ml,0.2M),将反应混合物冷却至0°C。慢慢加入60%wt氢化钠的矿油液(44.0mg,1.10mmol)。将反应混合物在0。C下搅拌15分钟，然后慢慢加入4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞溱-1-胺(120mg，0.260mmol)。将反应物保持在0。C下10分钟，然后慢慢温热至室温，置于油浴中。将反应物加热至65°C,在该温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0。C，用水稀释，用EtOAc提取。收集有机层，经Na2S04干燥，浓缩得到橙色残留物，经Gilson反相层析纯化(10%-90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHC03水实施例方法B7溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2S04干燥，过滤，浓缩得到纯品4-(4-甲基-lH-吡唑-l-基)-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺，为黄色固体。MSm/z=502[M+H]+。C28H23N90计算值501.54。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>N-甲基-4-(2-(4-((4-苯基敝溱-l-基)曱基)苯氧基)吡咬-3-基)嘧咬-2-胺的合成向4-(2-氯吡啶-3-基)-N-曱基嘧。定-2-胺(0.0500g,0.23mmol)、4-((4-苯基酞。秦-1-基)甲基)苯酚(0.071g，0.23mmol)和碳酸铯(0.15g，0.45mmol)的混合物中加入DMSO(0.5mL)。在密封管中，将得到的混合物加热至130。C15分钟，然后用EtOAc稀释，用饱和石友酸氬钠提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品浓缩物经Gilson反相HPLC纯化(0.1%TFA的CAN液/水，15-95%ACN;40mL/min)。用DCM稀释产物，用饱和碳酸氢钠提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。冷冻干燥浓缩物得到位白色固体的N-甲基-4-(2-(4-((4-苯基酞。秦-1-基)甲基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MSm/z=497[M+H]+。C31H24N60计算值496.58。实施例方法C实施例方法DN-(4-(3-(2-(3-(二甲氨基)-2，2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基-胺的合成歩骤1.4-G-(2-(曱硫基V密啶-4-基)吡啶-2-基氧基、笨胺的制备向一可密封的压力瓶中加入4-(2-氯p比。定-3-基)-2-(甲碌^基)嘧咬(6.00g，25.2腿ol)、4-氨基苯酚(2.89g，26.5mmol)和碳酸铯(16.4g,50.5腿ol)。将这些试剂混悬于DMSO(50.5ml,0.50M)中。将瓶密封，加热至130。C下48小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用EtOAc提取。收集有机层，经Na2S04干燥，过滤，浓缩得到浅棕色残留物，经石圭胶层析纯化(ISCO,10%-50%乙酸乙酯/己烷)，得到为浅黄色固体的洁净物质。MSm/z=311[M+H]+。C16H14N4OS计算值310.37。歩骤2.N-(4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氣基)苯基〗-4-苯基酞嗪-l-胺的制备向一可密封的压力瓶中加入4-(3-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(1.78g,5.74mmo1)、1-氯-4-苯基酞溱(1.38g,5.74mmol),然后在氮气下混悬于丁-2-醇(28.7ml，0.20M)中。将瓶密封，加热至100。C下6小时。将反应混合物冷却至室温，此时形成沉淀。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，收集，高真空下干燥，得到N-(4-(3-(2-(曱硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞溱-l-胺的HC1盐，为浅黄色固体。MSm/z=515[M+H]+。C30H22N6OS计算值514.60。歩骤3.N-(4-(3-(2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氣基)苯基V4-笨基酞嗪-l-胺的制备向一100ml干燥的圆底烧瓶中加入N-(4-(3-(2-(曱硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞。秦-1-胺盐酸盐(1.25g,2.27mmol)，然后在曱醇(20.6ml,0.11M)中超声处理20分钟。向其中加入过硫酸氢钾制剂(4.18g，6.81mmol)，将混合物在室温下搅拌2日。将混合物冷却至0。C，用NaHC03水溶液石威化。将固体过滤，用水洗涤，高真空下干燥得到N-(4-(3-(2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞溱-l-胺，为浅黄色固体。MSm/z=547[M+H]+。C30H22N6O3S计算值546.60。歩骤4.N-〖4-(3-(2-(3-(二甲氨基V2,2-二甲基丙基氨基)嘧啶-4-基H匕啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺的制备向一可密封的压力管中加入N-(4-(3-(2-(曱磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-1-胺(100mg，0.180mmol)和N1,N1，2,2-四曱基丙烷-1，3-二胺(0.12ml,0.73匪ol)和DMSO(1.2ml,0.15M)。将反应瓶密封，将混合物在70。C下搅拌16小时。将反应物冷却至室温，用3mlDMSO稀释。将该溶液经Gilson反相层析纯化(10%-90%CH3CN/H2O/0.1°/oTFA)。合并含有产物的流分，通过加入NaHC03水溶液碱化，用乙酸乙酯提取。有机部分经Na2S04干燥，过滤，浓缩得到纯的N-(4-(3-(2-(3-(二曱氨基)-2,2-二曱基丙基氨基)嘧啶-4-基)p比啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-l-胺，为黄色固体。MSm/z=597[M+H]+。<:361^6&0计算值596.72。表l中的下列化合物(实施例42-240)如表1中所示，通过以上所述的示例性方法Al、A2、A3、Bl、B2、B3、B4、B5、B6、B7、C或D制备。MS数据代表实例中实测的质谱(M+H+)数据。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>112N-(3-氟-4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)笨基)-4-苯基-5,6，7,8-四氢-l-酞溱胺C30H26FN7O520A2113N-(6-((3-p-氨基-4-嘧啶基)-t吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-苯基-5，6，7,8-四氬-l-酞。秦胺C28H24N80489A2114N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-氟苯基)4-苯基-5，6，7,8-四氢-l-酞唤胺C29H24FN70506A2115N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒唤-l-胺C27H22N80475A21162-((4-((4-苯基-6,7-二氬-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-l-基)氨基)苯基)氧基)-3，4，-联吡啶-2，-胺C29H24N6。473A21172-((4-((4-(4-曱基-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-l-基)^J0苯基)氧基)-3,4，-联吡啶-2，-胺C28H24N6OS493A2118N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-5-曱基-6-苯基-3-哒°秦胺C26H21N70448A2119N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-甲基-6-苯基-3-p达漆胺C26H21N7。448A2120N-曱基-2-((5-((4-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]p达漆-l-基)氨基)-2-吡啶基)氧基)-3，4，-联吡啶-2，-胺C29H25N70488A3121N-曱基-4-(2-((4-(2-吡啶基氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶胺C21H18N60371A3122N-(4-((3-(2-(甲基氨基)-4-嘧。錄)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-(4-曱基-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒漆-l-胺C28H25N7OS508A3123N-(4-((3-(2-(曱基氨基)-4-嘧。錄)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-苯基-5,6,7,8-四氢-l-狀。秦胺C30H27N7O502Bl124N-(4-((3-(2-(曱基氨基)-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4,5-二((曱基氧基)甲基)-6-苯基-3-p达唤胺C30H29N7O3536Bl125^(4-(3,4，-联吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-曱基-2-噻吩基)-l-酞。秦胺C29H21N5OS488Bl126N-(4-(3，4，-联吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(5-甲基-2-噻吩基)-l-酞溱胺'C29H21N5OS488Bl127N-(4-(3，4，-联吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(5-氯-2-噻^基)-l-酞噢胺'C28H18C1N5CS>508Bl128N-(4-((3-(2-(曱基氨基)-4-嘧。絲)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-l-异喹啉胺-C31H24N6Q497Bl<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>214N-(6-((3-P-氨基4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)_4-(4-甲基-2-瘗吩基)-1-酞溱胺C27H20N8OS505Bl215N-(4-((3-(2-((3-(4-曱基-l-派溱基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-曱基-2-噻汾基)-l-酞溱胺C36H37N9OS644Bl2164-(l-苯并噻吩-3-基)-N-(4-((3-(2-(曱氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-1-酞唤胺C32H23N7OS554Bl2174-(l-苯并噻吩-2-基)-N-(4-((3-(2-(曱氨基)-4-嘧啶基)-2-吡n^^)氧基)苯基)-l-酞。秦胺C32H23N7OS554Bl2184-(lH-吲。呆-5-基)-N-(4-((3-(2-(曱氨基)陽4-嗜咬基)-2-p比啶基)氧基)苯基)-l-肽漆胺C32H24N80537Bl2194-(l-苯并噻吩-3-基)-N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-5，6,7,8-四氩-l-酞嗪胺C32H27N7OS558Bl2204-(l-苯并噻吩-2-基)-N-(4-((3-(2-(曱氨基)-4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-5，6,7,8-四氢-1-酞嗪胺C32H27N7OS558Bl2214-(4-氯苯基)-N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧咬基)-2-吡啶^)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]哒嗪-l-胺C29H24C1N70522Bl222，(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)_2_他啶基)氧基)苯基)-4-(2-吡咬基)-5，6,7,8-四氢-l-酞唤胺C29H26N80503B22234-(环丙基乙炔基)-N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-1-肽"秦胺C29H23N70486B3224N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-l-哌"秦基)-l-酞唤胺C29H29N9O520B4225N-(4-((3-(2-(曱氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(1-吡咯烷基)-l-酞。秦胺C28H26NsO491B42264-(l-氮杂环庚烷基)-N-(4-((3-(2-(曱氨基)-4-嘧喷基)-2-他啶基)氧基)苯基)-l-酞嗪胺.C30H30N8O519B4227N-(4-((3-(2-(曱氨基M-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(3-甲基-l-哌嗪基)-l-酞嗪胺-C30H30N8O519B4228N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)_4-(4-曱基-l-哌溱基)-l-酞漆胺-C28H27N90506B42294-(4-乙基-l-哌嗪基)-N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧咳基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-l-肽脊胺:C30H31N9O534B4230N-(4-((3-(2-(曱氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)_4-(4-(1-甲基乙基)-1-哌嚷基)-1-酞唤胺C31H33N90548B4231N-(4_((3_(2-(曱氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(l-哌t基)-5,6,7，8-四氢-l-酞漆胺C29H32N80509B5232N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)-2-处啶基)氧基)苯基)—4-(5-甲基-1,3-噢唑-2-基)-1-酞溱胺C28H22N8OS519B6233N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)—4-(5-曱基-l,3-^唑-2-基)-l-肽溱胺C27H20N8OS505B62344-(lH-咪唑-l-基)-N-(4-((3-(2-(曱氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-l-酞。秦胺C27H21N90488B7235N-(4-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(1H-吡峻-1-基)-1-狀。秦胺C27H21N90488B7236N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-曱基-lH-吡唑-l-基)-l-酞漆胺C27H21N90488B7237N-甲基-:((4-((4-苯基-l-酞嗪基)甲基)苯基)氧基)—3，4，-联吡咬-2，-胺C32H25N50496C238N-(4-((3-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-2』比啶基)氧基)苯基)-4-苯基-l-酞溱胺C28H21N70472C239N-(4-(3-(2-(2-(二曱氨基)乙氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基肽。秦-l-胺C33H30N8O555D240N-(4-(3-(2-(3-(二乙氨基)丙氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞漆-l-胺C36H36N80597D实施例方法EN-(4-(3-(2-氨基嘧咬-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基)酞溱-l-胺的合成向氮气下的25mLRBF中加入4-(4-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基氨基)酞嗪-1-基)苯曱醛(90mg，0.18mmol)、吡咯烷(125mg,1.8匪ol)和MeOH(3.5mL,0.05M)。加入HOAc(0.02mL，0.36mmol),将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0°C，分次加入三乙酰氧基硼氬化钠(186mg，0.90mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至0°C，用碳酸氬钠水溶液碱化，将产物提取至DCM中。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到棕色残留物。粗品残留物经Gilson反相液相色谱纯化(5%-85%0130^/1120+0.1%TFA)。合并含有产物的流分，用碳酸氢钠水溶液碱化。用EtOAc提取，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，高真空下干燥得到N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基曱基)苯基)酞嗪-l-胺，为浅黄色固体。MSm/z=567[M+H]+。C34H3()N80计算值566.7。磷酸二氢3-(4-(2國(4國(4画苯基狀溱國l-基氨基)苯氧基)吡啶瞬3-基)嘧啶國2國基^JO丙基酯二盐酸盐的合成步骤l:磷酸二叔丁酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞。秦-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯的制备向氮气下的15mLRBF中加入3-(4-(2-(4-(4-苯基酞。秦-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙-l-醇(130mg,0.24mmol)的DMA(1.2mL，0.24mmol)溶液。向其中加入二乙基氨基亚磷酸二叔丁基酯(0.14mL，0.57mmol)和1H-四唑(UmL,0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却至-5。C,通过注射器'隻慢加入过氧化氢的30wt.。/。水溶液(0.05mL,0.51mmol)。将反应混和物温热至室温并搅拌2小时。将反应物再冷却至-5。C，用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭反应物。将产物提取至EtOAc中，收集有机层，经硫酸钠干燥，浓缩得到粗品黄色残留物。残留物经ISCO硅胶层析纯化(2-5%MeOH/DCM)，该纯的流分进一步经GilsonRPLC系统纯化实施例方法F(15%-85%CH3CN/H20/0.1%TFA),得到磷酸二叔丁基酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞。秦-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯。MSm/z=734[M+H]+。C4QH44N705P计算值733.8。歩骤2:磷酸二氢3-(4-(2-(4"4-苯基酞。秦-l-基氨基)苯氣基V比啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯二盐酸盐的制备向氮气下的磷酸二叔丁基酯3-(4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯(95mg，0.13mmol)的1，4-二氧六环(3.7ml,0.04M)溶液中加入4MHC1的二氧六环溶液(0.23mL,0.91mmo1)。将反应物在室温下搅拌18小时。混合物出现非均相，过滤固体，用二氧六环和乙醚洗涤，减压干燥得到位黄色固体的磷酸二氢3-(4-(2-(4-(4-苯基酞溱-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)丙基酯二盐酸盐。得到为游离碱的标题化合物MSm/z=622[M+H]+。C32H3oCl2N70sP计算值621.6。下列附加的示例性化合物应能进一步帮助理解本发明的范围。4-(2-(4-(4-苯基酞溱-l-基氨基)苯氧基)吡梵-3-基)-lH-吡唑-3-曱酰胺的合成歩骤i.4-溴-3-氰基-lH-吡唑-l-羧酸叔丁基酯的制备在20mL密封管中，将4-溴-lH-吡唑-3-甲腈(1.0g，5.8mmol)溶解于THF(10mL)中。将混合物冷却至0。C,加入NaH(60%矿油液；0.42g,12mmo1)，然后搅拌5分钟。向该混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(2.5g,12mmo1),将混合物在0°C下搅拌3h，然后用水猝灭，提取至EtOAc中，将有机层用1XH20、1X饱和NaCl洗涤，经Na2S04干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩。粗物质经正相硅胶层析纯化，用10-100%EtOAc/己烷洗脱。浓缩产物得到为浅黄色固体的4-溴-3-氰基-lH-吡唑实施例241-l-羧酸叔丁基酯。步骤2.4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基VlH-吡唑-3-曱腈的制备将二氧六环(2.0mL)加入到20mL密封管中。将管用氮气净化5分钟。向其中加入4-溴-3-氰基-lH-吡唑-l-羧酸叔丁基酯(0.100g,0.368mmol)、4-(3-(4,4,5,5-四曱基-l,3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺(0.229g，0.735mmol)和》友酸钠(2.0M水溶液)(0.667mL)。加入乙酸钽(II)(0.008g，0.037腿ol)和三叔丁基憐四氟硼酸盐(0.021g,0.074mmol),将管用氮气净化，密封，加热至100。C下17小时。将反应物冷却至室温，浓缩，在90:10:1(CH2Cl2:MeOH:NH40H)帮助下通过硅胶垫过滤。浓缩洗脱液，得到4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-111-吡唑-3隱曱腈，为浅棕色固体。MSm/z=278[M+l]+。dsHnN50计算值277.28。歩骤3.4-〖2-(4-(4-苯基酞。秦-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基VlH-吡唑-3画甲腈的制备在20-mL密封管中，将4-(2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-曱腈(0.120g，0.433mmol)溶解于t-BuOH(1,0mL)中。然后加入1-氯-4-苯基酞溱(0.104g,0.433mmol)，将混合物在100。C下搅拌3日。将反应物冷却至RT，浓缩，经Gilson反相层析系统纯化。将标题化合物提取至CH2Cl2中，用lX饱和NaHC03、1XH20洗涤，经Na2S04干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩。标题化合物经硅胶层析进一步纯化，用10-100%EtOAc/己烷洗脱得到4-(2-(4-(4-苯基酞溱-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-曱腈，为浅黄色固体。MSm/z=482[M+l]+。C29H19N70计算值481.51。歩骤4.4-(2-(4-(4-苯基舦噢-l-基氨基)笨氧基)吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-甲酰胺的制备在20-mL密封管中，将4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-甲腈(0,070g，0.145mmol)溶解于DMSO(1.0mL)中。向其中加入碳酸钾(0.024g，0.174mmol)和过氧化氢(0.445mL，14.5mmo1)，将混合物在20°C搅拌3日，然后用水猝灭。将产物提取至EtOAc中，用lX饱和NaHC03、1XH20洗涤，经Na2S04干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩。标题化合物采用Gilson反相液相系统纯化。将产物流分提取至CH2C12中。将有机层用1X饱和NaHC03、1XH20洗涤，经Na2S04干燥，通过垂熔漏斗过滤，浓缩得到4-(2-(4-(4-苯基酞溱-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)-lH-吡唑-3-曱酰胺，为浅黄色固体。MSm/z=500[M+l]+。<^29112^702计算值499.52。N-4-(3-(2-(曱氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞,-l-胺的合成步骤i.4-(4-苯基酞唤-l-基氨基)苯酚的制备向压力瓶中加入4-氨基苯酚(0.453g,0.416mmol)、l-氯-4-苯基酞嗪(l.OOg，0.416mmol)和16.8mL苯。将瓶密封，加热至100。C下25h。将反应混合物浓缩。将粗产物溶于曱醇中，经Gilson反相液相层析纯化，用5-75%ACN/H2O/0.P/。TFA经14分钟洗脱。合并含有产物的流分，通过加入lMNaHC03将pH调至碱性，用二氯曱烷提取。有机部分经MgS04干燥，过滤，浓缩得到4-(4-苯基酞嗪-l-基氨基)苯酚，为黄色固体。MSm/z=314[M+H]+。C20H15N3O计算值313.35。歩骤2.N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基V4-苯基酞唤-l-胺的制备向可密封的反应管中加入碳酸铯(0.873g,0.268mmol)、3-溴-4-氯吡，定盐酸盐(0.205g，0.894mmol)和4-(4-苯基酞溱-l-基氨基)苯酚(0.280g，0.894mmol)，用氮气净化数分钟。加入1.8mL的DMSO，将管密封，将反应混合物加热至130。C下3h。冷却，将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将水部分用EtOAc提取，合并的有机部分经MgS04干燥，浓缩。分离得到为橙色固体的N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-实施例242苯基酞n秦-l-胺。MSm/z=470[M+H]+。C25H17BrN40计算值469.33。歩骤3.^1-〖4-(3"2-氟吡啶-4-基)吡咬-4-基氣基)苯基)-4-笨基酞嗪-1-胺的制备向可密封的反应管中加入三叔丁基辚四氟硼酸盐(0.024g，0.082画ol)、醋酸钇(II)(0.009g，0.041麵ol)、2-氟吡啶匿4-硼酸(0.086g,0.614匪ol)和N-(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞。秦-l-胺(0.192mg，0.409mmol),用氮气净化数分钟。加入1.2mL二氧六环和2.0M碳酸钠水溶液(0.614mL,0.123mmol)，将管密封，将反应混合物加热至100。C下48h。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机部分经MgS04干燥，浓缩。经Gilson反相液相系统纯化(5-70。/oACN/7jC/0.10/0TFA,M分钟)，得到>^-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-l-胺，为带有扑(4-(3-溴吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞"秦-1-胺的加氬脱卣化(hydrodehalogenation)产物的混合物。歩骤4.N-4-(3-(2-(曱氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氣基)苯基V4-苯基酞嗪-l-胺的制备向高压钢瓶中加入N-(4-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酜溱-1-胺(0.115g，0.237醒ol)、碳酸钾(0.049g，0.355mol)和3.0mL的THF。将钢瓶密封，冷却至0°C，用曱胺气加压。将反应混和物温热至室温，加热至80。C下45h。冷却后，将反应混和物通过垂熔漏斗过滤，用MeOH洗涤，浓缩。混和物经石圭胶层析纯化(ISCO，40g柱，0-10y。MeOH/二氯甲烷)，得到N-4-(3-(2-(曱氨基)吡啶-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞"秦-l-胺，为浅黄色固体。MSm/z=497[M+H]+。C31H24N60计算值496.56。实施例243<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>4-苯基-N-(4-(5-(吡咬-4-基)嘧咬-4-基氧基)苯基)-狀唤-l-胺的合成步骤1.5-碘嘧啶-4-醇的制备标题化合物根据以下参考文献制备Chem.Pharm.Bull.1986,34，2719-2714。如其中所示，向嘧咬-4-醇(10.0g，104mmol)的氬化钠6.0M(23.1ml，139mmol)和水(77mL)的浅黄色溶液中加入碘(26.4g，104mmol)。将混合物加热至80。C,借助空气冷凝器，5分钟后变得非常稠厚。30min后，混合物很易搅拌，并变成红/紫色。将反应物加热过夜，然后冷却，通过少量AcOH中和。过滤收集沉淀，用100mL水漂洗，真空干燥得到为黄褐色固体的5-石舆嘧啶-4-醇。MSm/z=223[M+H]+。CtH3lN20计算值222.0。歩骤2.4-氯-5-碘嘧啶的制备用安装有干燥管的水冷却回流冷凝器，将5-碘嘧啶-4-醇(14.9g，67.1mmol)在三氯氧磷(25.0ml,268mmol)中的混合物在135。C浴中加热至回流3h。将该紫色的溶液冷却至温热，然后在回荡下倒在冰上。将该冰冷的混合物用6NNaOH碱化，其间加入水以保持冷却的温度。过滤收集得到的棕色沉淀，用水漂洗，真空干燥，得到为橙色固体的4陽氯-5-碘嗜啶。MSm/z=241[M+H]+。C4H2IC1N2计算值240.4。歩骤3.N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基V4-苯基酞"秦-l-胺的制备向碳酸铯(2.79g,8.58mmol)和4-(4-苯基酞。秦-l-基氨基)苯酚盐酸盐(l.OOg，2.86mmol)在10mLDMSO的棕色混合液中，加入4-氯-5-碘嘧啶(0.687g，2.86mmo1)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应物加热并保持在70。C过夜。将反应物冷却，用水稀释。过滤固体，真空干燥，得到N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4-苯基酞。秦-l-胺，为灰色固体。MSm/z=518[M+H]+。C24H16IN50计算值517.3。歩骤4.4-苯基-N"4-(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基氯基)苯基)酞嗪-l-胺的制昼将4-吡咬基硼酸(0.0950g，0.773纖ol)、l，l，-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0141g,0.0193腿ol)、N-(4-(5-碘嘧啶-4-基氧基)苯基)-4誦苯基酞溱-l-胺(.200g，0.387mmol)和碳酸钠2.0M的水溶液(0.387ml,0.773mmol)在1.5mL二氧六环中的浆状物用氮气吹洗，密封，然后加热至80。C。反应物变成深色，l小时后固体溶解。3h后，判断反应完成。将反应物冷却，用DCM和水稀释。将得到的水性乳液提取4xDCM。合并的有才几层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将该物质吸收至1.8g硅胶上，用MeOH/DCM洗脱，千燥，经石圭胶层析纯化(0-60-100%90/10DCM/MeOH在DCM中)，得到4-苯基國N-(4國(5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)-酞溱-l-胺，为黄褐色固体。MSm/z=469[M+H]+。C29H2。N60计算值468.5。N-曱基-4-(2-(4-(4-苯基酞溱-l-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的合成歩骤1.N-曱基-4-(2-"-(4,4.5.5-四曱基-1.3,2-二氣杂硼戊环-2-基)苯氣基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备在密封管中，在氮气下，将u，-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0453g，0.0618讓ol)、二硼酸二频哪醇酯(0.330g,1.30mmol)、4-(2-(4-碘笨氧基)吡咬-3-基)-N-甲基嗜啶-2-胺(0.500g,1.24mmol)和乙酸钾(0.243g,2.47mmol)混合。加入5mL二氧六环，将该橙色混合物密封，加热并保持在75。C。5h后，LCMS证实存在痕迹量的所要求的产物。将反应物加热至100。C过夜。将温度升至120。C。16h后，将反应物通过硅藻土过滤，用EtOAc漂洗，真空浓缩得到深色油状物，经硅胶层析纯化(50-100%EtOAc/己烷)，得到N-甲基-4-(2-(4-(4,4，5,5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MSm/z=405[M+H]+。C22H2sBN403计算值404.3。实施例244120歩骤2.4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基V比啶-2-泉氣臬)苯酚的制备向0。(^下的^曱基-4-(2-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.414g,1.02mmol)在2mLEtOH的溶液中加入过氧化氬，30wt.。/o水溶液(0.984ml，10.2mmo1)。将反应物温热至室温。lh后，将反应物用DCM稀释，分离各层。将水层用5%MeOH/DCM提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(EtOAc/己烷)，得到4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶_4-基)吡啶-2-基氧基)苯酚，为白色固体。MSm/z=295[M+H]+。C^H!4N402计算值294.3。歩骤3.N-曱基-4-(2-(4-(4-苯基酞唤-l-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备在密封管中，将1-氯-4-苯基酞嗪(0.0900g，0.374誰ol)、4-(3-(2-(甲氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯酚(0.110g,0.374mmol)和碳酸钾(0.129g,0.934mmol)在1mLDMSO中的混合物加热1h。冷却后，形成白色沉淀。将该物质在水和DCM之间分配。有才几层经石危酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到粗品固体，将其悬浮于MeOH中，超声，过滤，干燥得到N-曱基-4-(2-(4-(4-苯基酞"秦-l-基氧基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，为白色固体。MSm/z=499[M+H]+。C3()H22N60ji"#值498.5。4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞噢-l-胺的合成歩骤1.(3-氯噻吩-2-基)三曱基硅烷的制备标题化合物根据WO9412505中所述的方法制备。向氮气下的3-实施例245<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>氯噻吩(7.00g，59.0mmol)的60mL无水THF溶液中，用15分钟通过塑料注射器滴加入正丁基锂2.5M的己烷液(23.6ml,59.0mmol)。反应物变成带有白色沉淀的混浊液。将反应物搅拌40min,此时用5分钟通过注射器滴加入三甲基甲硅烷基氯(8.24ml,64.9mmol)。将混合物搅拌10min，然后温热至0。C10min,加入7mL水和35mL盐水。将混合物用EtOAc稀释，分离各层。将水层用EtOAc提取1次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到(3-氯噻吩-2-基)三曱基^f圭烷，为黄色油状物。歩骤2.4-氯-5-(三甲基甲硅烷基)噻吩-2-基硼酸的制备在氮气下，向0°C下的二异丙基胺(1.8ml,13mmol)的50mL无水THF溶液中加入丁基锂的2.5M己烷溶液(4.6ml,12mmol)。将该溶液搅拌5min,然后冷却至-78。C。用约10分钟，通过插管慢慢滴加入室温下的(3-氯p羞吩-2-基)三甲基珪烷(2.0g,10mmol)的5mLTHF溶液。将得到的溶液搅拌30min,此时滴加入硼酸三曱基酯(2.4ml,21mrno1)。将该溶液搅拌lh,然后温热至0。C，通过加入25mL的2NHC1猝灭反应物，搅拌下温热至室温。将混合物用DCM提取三次，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种半固体。经硅胶层析纯化(0-40%EtOAc/己烷)，得到4-氯-5-(三曱基甲硅烷基)噻吩-2-基硼酸，为灰白色固体。歩骤3.4-(4-氯噻吩-2-基VN-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酜溱-l-胺的制备在密封管中，将1，1，-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.0401g，0.0548mmol)、4-氯-5-(三曱基曱硅烷基)噻吩-2-基硼酸(0.161g,0.685mmol)、4-氯-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-1-胺(0.250g，0.548匪ol)、碳酸钠2M的7K溶液(0.548ml,1.10腿ol)在3mL二氧六环中加热至90。C。3h后，加入0.75当量的硼酸，将反应物加热16h。将反应物冷却至室温，在EtOAc和1NNaOH之间分配。将水层用EtOAc提取三次。合并的有机层经无7K硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的油状物经硅胶层析纯化(0-100%EtOAc/DCM)得到4-(4-氯-5-(三甲基曱硅烷基)噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞。秦-1-胺和4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酞嗪-卜胺的混合物，为黄色油状物。将该物质溶于2.5mLTHF中，顺次加入水(0.061ml,3.4讓ol)和氟化四丁基铵1.0M的THF液(0.45ml,0.45mmol)。将反应物搅拌16h，然后用EtOAc/盐水稀释。有机层经无水碌u酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。加入4mLMeOH,产生黄色溶液，将其超声处理数分钟直至形成稠厚的沉淀物。再加入曱醇，过滤混合物。将沉淀物用2xMeOH漂洗，真空干燥得到4-(4-氯噻吩-2-基)-N-(4-(3-(2-(曱氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)酜嗪-1-胺，为黄色固体。MSm/z=538[M+H〗+。C28H20C1N7OS计算值538.0。表II中的下列化合物(实施例246-460),如表I中所注释，通过上述示例性方法A1、A2、A3、Bl、B2、B3、B4、B5、B6、B7、C或D之一制备。MS数据代表所述实施例的实测质i普数据(M+H+)。表n<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>329l-(3-(4-"4-C(3《2-氨基-4-。密"定基)-2隱吡啶基)氧基)苯基)氨基)-l-酞嗪基)苯基)乙酮526Al330N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-曱基-1，3-噻唑-2-基)-l-酞溱胺++++++卄+505Al331N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-曱基-2-噻吩基)-l-酞。秦胺十十十++++++504Al332N-(6-((3-(2-氨基-4-嗜啶基)-2-吡啶基)氧基)-3-吡啶基)-4-(4-曱基-2-噻吩基)-l-酞n秦胺0.00520.00160扁3505Bl333N-(4-((3-(2-((3-(4-曱基-l-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-l-酞。秦胺+++++++++624D334N-(4-((3-(2-氨基-4-嗜啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-曱基-6-(l-哌啶基)_3-哒溱胺++++++455A23354-苯基-N-(4-((3-(2-((4-哌啶基曱基)氨基)-4-嘧啶基)-2-他啶基)氧基)苯基)-l-酞漆胺++++581D336N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-((二甲基氨基)曱基)苯基)-l-狀口秦胺++++541E3373-((4-(2-((4-((4-苯基-l-酜嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-o比啶基)-2-嘧啶基)氨基)-l,2-丙二醇++十+++++558D338N,N-二曱基-N，-(4-(2-((4-((4-苯基陽l-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-p比啶基)-2-嘧啶基)-l，4-丁二胺+++++++++583D3393-((4-(2-((4-((4-苯基-1-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-l-丙醇+十十+++++542D<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>452N-(4-((3-(2-《3-(3-氟-l-"底。定基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-l-酞唤胺++++++628D453N-(4-((3-(2-((3-(3，3-二氟-1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-l-狀溱胺++++++646D4S44-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧。定基)-2-吡^)氧基)苯基)-l-肽唤胺++十+++641D4554-(6-(曱基氧基)-2-他啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-吡咯烷基)丙基)氨基)4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-1-酞。秦胺++++++627D4564隱乙基-N-(4-((3-(2-((3陽(4-曱基-l-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-6-苯基-3-哒秦胺+十十++十603D4574-乙基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(l-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-p达溱胺++++++589D4584-乙基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(l-哌啶基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-哒嗪胺++++++588D4594-乙基-6-苯基-N-(4-((3-(2-((3-(l-吡咯烷基)丙基)氨基)-4-嘧咬基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-3-。达口秦胺+++++574D4604-(6-(甲基氧基)-2-吡啶基)-N-(4-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧p絲)-2-吡。定基)氧基)苯基)-l-酞嗪胺++++++642D下列其它的中间体和式I-III化合物的制备应进一步有助于理解本发明的范围。实施例461<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>4-(2-(6-氨基吡咬-3-基Hi0吡咬-3-基)-N-曱基嘧咬-2-胺的合成步骤1.4-(2-(6溴吡啶-3-基氣基)吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶-2-胺的制备向碳酸铯(8.9g，27mmol)和6-溴吡啶-3-醇(2.6g，15腿ol)的浆状液中加入4-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(3.0g,14mmo1)。将反应混合物密封，加热至125。C下16h。将反应物冷却，用水稀释，将水溶液用DCM(3x75mL)提取。将合并的有机相经无水流酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物，将其加入到少量DCM中，经ISCO120g柱纯化，用0-100%EtOAc/DCM梯度洗脱，得到4-(2-(6溴吡"定-3-基氧基)吡啶-3-基)-^曱基嘧啶-2-胺，为灰白色固体。MSin/z=295[M+H]+。C15H12BrNsO计算值358,2。歩骤2.4-(7-(6-氨基吡啶-3-基氣基)吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶-2-胺的制备标题化合物4要照Tet.Let.200142，3251-3254中描述的方法制备。将在带有搅拌棒的不锈钢压力瓶中的4-(2-(6溴吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶-2-胺(2.42g，6.76mmol)和氧化亚铜(1)(0.145g,1.01mmol)在35mL乙二醇中的浆状物冷却至0°C，通入无水氨15分钟。将该非均相的红色混合物密封，在油浴中加热至100。C过夜。将反应物冷却至室温，排气。将反应物在水和DCM之间分配。将水层用DCM提取4次。合并的有机相经无7jC5克酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2g的浅黄色固体。通过用MeOH/MC将其吸收至10g石圭月交上纯化并经^圭胶层析进一步纯化，ISCO，120g,运行40min，0-70%90/10MC/MeOH的MC液，得到4-(2-(6-氨基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基)-N-曱基嘧啶醒2曙胺，为白色固体。MSra/z=295[M+H]+。C15H14N60计算值294.3。实施例462N、一4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧咬-2-胺的合成歩骤1.4,4,5.5-四曱基-2-(2-(4-硝基苯氧基〗苯基Vl丄2-二氧杂硼戊环的制备向2-(4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯酚(2.00g，9.09mmol)的DMF溶液中加入碳酸钟(2.51g，18.2mmol)和l-氟-4-硝基苯(0.964ml,9.09mmol)。将反应混合物用氮气清洗，密封，加热至120°C。18h后，加入水，将混合物用EtOAc提取2次。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，粗产物经硅胶层析纯化，用0-15。/。EtOAc/己烷洗脱得到4，4，5,5-四曱基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-1，3，2-二氧杂硼戊环，为白色固体。MSm/z=342[M+l]+。(:1811208]^05计算值341.17。歩骤2.4-(2-(4-硝基苯氣基)苯基)嘧啶2-胺的制备在密封管中，在氮气下，将步骤1的化合物(0.034g,0.054mmol)、醋酸钾(0.26g,2.7mmol)、4,4，5，5-四曱基-2-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-l，3，2-二氧杂硼戊环(.460g，1.3mmol)和4-氣嘧啶-2-胺(0,17g,1.3mmol)混合，向其中加入7mLCAN和水(0.73ml,40mmol)。将反应物密封，加热至85。C过夜。将反应物用DCM和水稀释，用DCM提取2次。合并的有机相经无水石危酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的物质经硅胶层析纯化(MeOH/DCM)，得到4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺，为白色固体。MSm/z=309[M+H]+。C16H12N403计算值308.3。歩骤3.4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺的制备在氮气下，将4-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)嘧啶2-胺(0,280g,0.908mmol)和钇，10wt.%(干重)在含水量50%的活性炭上(0,193g,0.182mmol)混合，用5mLMeOH稀释。将气氛用氢气代替，将混合物快速搅拌过夜。将反应物用氮气清洗，通过硅藻土过滤，用MeOH漂洗。真空浓缩得到4-(2-(4-氨基苯氧基)苯基)嘧啶-2-胺。MSm/z=279[M+H]+。C16H14N40计算值278.3。实施例463<formula>formulaseeoriginaldocumentpage145</formula>4-(2-(4-氨基苯氧基)吡咬-3-基)-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-l-羧酸叔丁基酯的合成在氩气清洗的密封管中，加入4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-羧酸叔丁基酯(2.77g，ll.Ommol)、4-(3-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡咬-2-基氧基)苯胺(5.14g，16.5mmol)、碳酸钠(3.49g，32.9mmol)、1，4-二氧六环(32.3ml，11.0mmol)和水(l1.7ml，11.0mmol)。将管密封，将反应物在室温下搅拌5min。加入醋酸4巴(0.246g，1.10mmol)和三叔丁基辚四氟硼酸盐(0.637g,2.19mmol),将管密封并加热至100°C。约105min后，停止加热，将反应混合物冷却至室温，在EtOAc帮助下通过硅藻土垫过滤。滤液经MgS04干燥，过滤并浓缩。粗产物在120g硅胶上经柱层析纯化，用DCM和95:05DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱非极性斑点，然后用80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)收集Boc-产物。得到粘性棕色油状物。将该油状物置于室温下凄t小时后，形成结晶。将油状物冷却至0°C，除用刮勺刮器壁外，加入少量己烷和少量乙醚后，浅黄色固体沉淀出来。将该浅黄色固体过滤，用冷己烷洗涤，真空干燥。根据^NMR确定固体4-(2-(4-氨基苯氧基)p比啶-3-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-羧酸叔丁基酯为主要产物。MSC23H22N403计算值[M]+=402。实测但[M+H]+=403。实施例4643-(4-氯狀唤-l-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-l-胺的合成在可密封压力瓶中，加入二氯双(三苯基-膦)4巴(n)(106mg,0.15mmol)、N,N-二曱基丙-2-炔-l-胺(0.13ml,1.5誰ol)、1，4-二氯酞嗪(300mg，1.5匪ol)、石^4b亚铜(1)(29mg，0.15醒ol)、TEA(4.2mL,30.1mmol)和ACN(15.0mL,O.IM)。将溶液密封，将混合物在卯。C下搅拌过夜。次日，将反应物冷却至室温，经^e圭藻土过滤，减压浓缩滤液，得到棕色残留物，经ISCO硅胶层析纯化(5%-7%的90/10/1DCM/MeOH/NH4OH),得到3-(4-氯酞漆-l-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-l-胺。MSm/z=246[M+l]+。CnH^ClN3计算值245.7。实施例465l-(4-氯酜溱-l-基)哌咬-3-醇的合成在可密封压力瓶中，加入破酸钾(273mg，2.0mmol)、1,4-二氯酞"秦(590mg，3.0mmol)、哌啶-3-醇(200mg，2.0mmol)和曱基亚磺酰基曱烷(IOmL,0.2M)。将容器密封，将混合物在90。C下搅拌24小时。次日，将反应物冷却至室温，用5mlDMSO稀释。溶液经Gilson反相液相色谱纯化(10%-90%CH3CN/H2O/0.1%TFA)，得到1-(4-氯酞。秦-1-基)哌啶-3-醇。MSm/z=264[M+l]+。C13H14C1N30计算值263.7。实施例466l-氯-4-(4-曱基嚷唑-2基)狀嚷的合成歩骤l:2-(4-曱基噻唑-2-羰基)笨曱酸的制备在氮气下的干燥250mLRBF中加入THF(35.3mL,0.4M)，然后通过在丙酮中的干冰浴冷却至-78。C。通过注射器加入正丁基锂(6.3mL，15.8mmol)。在保持反应混合物在-78。C下，用15分钟通过加液漏斗加入4-曱基p塞峻(1.4g,15.1mmol)在40mLTHF中的溶液。将反应混合物在-78。C下搅拌2小时，然后用半小时温热至0。C，然后再冷却至-78。C，快速加入在25mlTHF中的异苯并呋喃-1，3-二酮(3.4g，22.7mmol)。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩至30mL，用60mL水稀释，冷却至0°C，用6NHC1酸化至pH4，用，DCM(3X100mL)提取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥。将得到的残留物用DCM研磨，得到2-(4-甲基噻唑-2-羰基)莩甲酸。MSm/z=248[M+H]+。C12H9N03S计算值247,3。步骤2:4-(4-曱基p塞唑-2-基)酞嗪-l(7HV酮的制备在安装有搅拌棒和回流冷凝器的干燥RBF中加入2-(4-曱基噻唑-2-羰基)苯曱酸(1.9g，7.7mmol)、肼(1.3mL，226.9mmol)和乙醇(40mL:0.2M)，同时保持在氮气气氛下。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后冷却至室温。过滤得到的沉淀，用DCM洗涤，得到4-(4-曱基噻唑-2-基)酞溱-l(2H)-酮。MSm/z=244[M+H]+。C12H9N3OS计算值；243.2。歩骤3:l-氯-4-(4-甲基p塞唑-2基)酞嗪的制备在安装有搅拌棒和回流冷凝器的干燥50mLRBF中加入4-(4-曱基噻唑-2-基)酞。秦-l(2H)-酮(1.6g,6.6mmol)和三氯氧磷(7.4ml，78.9mmol)。将混合物在回流下搅拌18小时，然后在剧烈搅拌下倒入水中。向该冰混合物中加入6NNaOH至pH=9。继续剧烈搅拌直至形成固体。过滤固体，用水洗涤，烘箱中干燥得到1-氯-4-(4-甲基噻唑-2基)酞*。MSm/z=262[M+H]+。C12H8C1N3S计算值261.7。实施例4674-(2-(4-(4-(4-曱基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基M磷酸二氢碘酸盐的合成步骤l.向在0。C、氮气下的N-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-(4-曱基p塞唑-2-基)酞溱-l-胺(.335g，0.664mmol)和四千基焦磷酸酯(0.501g，0.930mmol)在6.6mLTHF的黄色浆状物中，用3分钟滴加入双(三曱基甲硅烷基)氨化钠1M的THF溶液(2.32ml，2.32mmol)，得到深红色溶液。将该反应用饱和NaHC03水溶液幹灭，用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHC03水溶液洗涤3次NaHC03、盐水洗涤1次，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物经硅胶层析纯化，ISCO,40g，运行50min,0-60%90/10DCM/MeOH的DCM液，得到4-(2-(4-(4-(4-曱基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二千基酯，为黄色固体。MSm/z=765[M+H]+。C41H33N804PS计算值764.8。步骤2.在室温、氮气下，向4-(2-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二苄基酯(.086g，0.11mmol)在3mL5:1ACN/DCM中的稍混浊混合物中，通过注射器滴加入珙代三曱基珪烷(0.16ml,11醒ol)。5min后，加入0.6mLMeOH，移去搅拌棒。将反应物真空浓缩，然后悬浮于DCM中，过滤。收集得到的橙色固体，真空干燥得到4-(2-(4-(4-(4-曱基噻唑-2-基)酞嗪-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基磷酸二氢碘酸盐，为橙色固体。MSm/z=585[M+H]+。C27H21N804PS计算值584.6。实施例468歩骤1.2-(2-溴苯氯基V5-硝基嘧啶在氩气气氛下，将KH(6.29g,47.0mmol，30%矿油液)用己烷洗涤。将己烷用THF(62.7ml,18.8mmol)代替。将溶液冷却至0。C。在0。C下，分次加入2-溴苯酚(2.00mL，18.8mmol)。将反应物温热至室温，形成白色混悬液。15min后，鼓泡停止，在室温下分次加入2-氯-5-硝基嗜咬(3.00g，18.8mmo1)，形成褐色混合物。15min后，TLC表明反应完成，形成一种新的极性产物。在处理反应物期间，使用极少量的水和/或醇性溶剂。将粗品反应物质通过硅藻土垫过滤，在氮气覆盖下用THF冲洗。推荐小心才喿作以避免硅藻土垫干燥，原因是KH具有易燃性，可引发着火。立即将该湿硅藻土饼转移至含THF的RBF中。在氩气气氛下，将过量的KH用水慢慢猝灭。浓缩滤液，得到黄色固体。&NMR表明主产物为2-(2-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶。MSdoH6BrN303计算值[M]+=295;实测值[M+H]+=296，[M+2H]+=297。歩骤2.2-(2-溴苯mT)嘧啶-5-胺向2-(2-溴苯氧基)-5-硝基嘧啶(5.30g，17.9mmol)的DMF(35.8ml,17.9mmol)溶液中加入氯化锡(II)(17.0g，89.5mmol)和水(4.48ml，17.9mmol)。将反应物超声15min,变成深红色，自然放热。将反应物在室温下搅拌。4h后，将反应物用EtOAc稀释，冷却至0。C，用10%NaOH中和。残留物从溶液中沉淀出来。将反应物用EtOAc稀释。将混悬液放置。将有机层倾出，通过垂溶漏斗。将该步骤重复两次以上，以将产物提取至有机层中。将含有产物的有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱。浓缩含产物的流分，将得到的棕色固体溶解/混悬于DCM中，用水洗涤以除去DMF，用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。得到黄色固体2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺。MSC1()H8BrN30计算值[M]+=265。实测值[M+H]+=266,[M+2H]+=267。歩骤3.N-(2-(2-溴苯氣基)嘧啶-5-基)-4-苯基酞嗪-l-胺将2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-胺(3.01g，11.3mmol)、l-氯-4-苯基酞嗪(2.72g,11.3mmol)和丁-2-醇(56.6ml,11,3mmol)置于密封管中。将反应容器密封，将混合物加热至120。C。1.5后，LCMS表明主产物为[M+H]^470以及少量的溴代原料。加入200mg酞。秦。再经3.5h后，将反应物冷却至室温。加入己烷^使得黄色闺体沉淀。将黄色固体过滤，用DCM和己烷重结晶。将得到的深棕色固体真空干燥过夜，得到产物N-(2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-基)-4-苯基酞噪-l-胺。将滤液浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析纯化，用90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱。浓缩含产物的部分，得到第二批标题化合物，为棕色固体。MSC24H!6BrNsO计算值[M]+=469;实测值[M+H]+=470,[M+2H]+=471。歩骤4.4-苯基-N-(2-(2-(吡啶-4-基)苯氣基)嘧咬-5-基)酞嗪-l-胺在氩气清洗的密封管中，加入N-(2-(2-溴苯氧基)嘧啶-5-基)-4-革基酞溱-1-胺(150mg，319|imol)、吡咬-4-基硼酸(157mg，1.27pmol)、Pd(DPPF)Cl2(47mg,64pmol)、碳酸钠(239pl，478pmol)和1,4-二氧六环(1.60ml,319iamol)。将反应物在室温下搅拌5min。将管密封并加热至100。C下18h。16h后，将反应物冷却至室温，用EtOAc和10mL水稀释。将产物提取至EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩。产物经硅胶^i层析纯化，用60:40DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱。将得到的浅棕色固体溶解于15mLDCM中，真空除去溶剂，真空除去溶剂，得到为浅棕色固体的标题化合物。MSC29H2。N60计算值[M]+=468。实测值[M+H]+=469。实施例469N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-l-胺的合成歩骤1.N-"-(3-(2-氯-5-氟嘧咬-4-基)吡啶-2-基氣基)苯基)-4-苯基酞嗪-l-胺在旋转盖试验管中，在氩气气氛下，将2，4-二氯-5-氟嘧啶(390mg，2.34mmol)和2-(4-(4-苯基酞。秦-l-基^J0苯氧基)吡啶'3-基硼酸(1.01g:2.34mmol)溶解于1，2-二曱氧基乙烷(15.6ml，2.34mmol)中。顺此加入碳酸钠(4.67ml，9.34纖ol)和Pd(PPh3)4(0.270g,0.234匪ol)。将管用氩气清洗，密封，加热至85。C。3h后，LCMS表明有大量产物和少量残留的原料。加入100mg二氯氟嘧啶，将反应物搅拌过夜。22h后，LCMS表明完全转化为产物。加入水，将产物用DCM提取。有才几相经MgS04干燥，过滤，浓缩。将己烷加入到残留物中。在己烷的帮助下，将沉淀的黄褐色固体过滤。产物使用ISCO硅胶柱层析纯化，用80:20DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱，得到为黄色固体的N-(4-(3-0氯-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞嗪-l-胺(1.13g，93%yield).MSC29HwClFN6计算值:[M]+=520。实测值[M+l]+=521。歩骤2.5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基氨基)苯氧基)他啶-3-基)嘧啶-2-基氨基曱酸叔丁基酯标题化合物根据以下文献中描述的方法制备Gamier,E.;Andoux:J.;Pasquinet,E.;Suzenet，F.;Poullain，D.;Lebret，B.;Guillaumet，G.J.Org.Chem.2004，69,7809.Xantphos(281mg，486pmol)，向密封管中加入l,4-二氧六环(12151|il，2430^imol)。将管用氩气清洗，然后加入醋酸钯(n)(55.0mg，243|iimol)。将混合物在氩气下搅拌10min。在另一密封管中，加入1^-(4-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)他啶-2-基氧基)苯基)-4-苯基酞。秦画1-胺(1.27mg，2.43醒ol)、氨基甲酸叔丁基酯(712mg，6.08mmol)、碳酸钾(10.1g,72.9讓ol)和1,4-二氧六环(12.2ml，2.43mmol)。通过注射器加入Pd(OAcVXantphos溶液。在氩气下，在剧烈搅拌下，将得到的混合物加热至110°C。3.5h后，LCMS显示主产物在1.793min,为[]^+司+=602,脱Boc产物在1.602min,为[M+H]^502。将反应物冷却至室温，用DCM稀释，在DCM和极少量MeOH帮助下，通过硅藻土和硅胶垫(各1cm厚)过滤。浓缩滤液得到5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞嗪-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁基酯，不需进一步纯化进行下一步。MSC34H28FN03计算值[M]+=601。实测值[M+l]+=602。歩骤3.N-(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氣基)苯基V4-苯基酞噢-l-胺在RBF中，将5-氟-4-(2-(4-(4-苯基酞。桊-1-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基曱酸叔丁基酯(1.46g,2.43mmol)溶解于DCM(4.86ml，2.43mmol)中。室温下，加入TFA(7499.72mmol)。将反应物在室温下搅拌。20min后，LCMS表明主要为原料。加入1mL的TFA，将反应物在室温下搅拌过夜。16h后，浓缩反应物，将残留物溶解于DCM中。将溶液冷却至0。C，用2NNaOH中和。在pH-5-7，产物以白色固体沉淀出。在pH〉7，将产物溶解于DCM中。在DCM帮助下过滤沉淀。将固体产物放置一边，同时浓缩滤液。将残留物用少量DCM稀释。加入水。加入乙醚，将全部溶液研磨，沉淀出额外的产物。在乙醚帮助下过滤固体。将该批产物与第一批产物合并。产物经120g硅胶柱层析纯化，用70:30DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。合并含有产物的流分，浓缩，得到灰白色固体，将其在Et20中研磨。在Et20帮助下过滤得到的黄色固体，空气干燥。将该固体在酸性Gilson上通过RPLC进一步纯化。仅合并含有产物的流分，用DCM稀释，用饱和NaHC03洗涤。有机层经MgS04干燥，过滤并浓缩，得到1^(4-(3-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基)，4-苯基酞嗪-1-胺。MSC29H2()FN70计算值[M]+=501。实测值[M+l]+=502。3-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基-4-哒嗪羧酸曱酯的合成在RBF中加入4-(二曱氨基)吡啶(5.4mg，44pmol)、3-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)苯基氨基)-6-苯基哒嗪-4-羧酸(210mg，440pmol)、曱醇(53pl，1319jimol)和1.3mLDCM。将混合物冷却至0。C，加入溶解于1.3mLDCM中的1，3-二环己基碳二亚胺(100mg,484pmol)。将该非均相混和物温热至室温，搅拌4h。加入1,3mL的DMF,将反应物在室温下搅拌72h。将混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。将滤液从曱苯中浓缩2次，以除去过量的DMF。粗产物经硅胶层牙斤纯化，0-10%MeOH/dDCM。经Gilson反相色镨进一步纯化，用14min5-75%乙腈/0.1%TFA洗脱，得到为亮黄色固体的清洁的3-(4-(3-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-p比啶基)氧基)苯基)氨基)-6-苯基斗p达漆羧酸曱酯。MSm/z=492[M+H]+。(^27112^703计算值491.50。实施例470实施例4713-氯-4-甲氧基-6-苯基歧溱的合成根据Sircar(Sircar,I.J.Het.Chem.1983，20,1473-1476.)方法，用陽氧代苯丁酸和l-(苯曱基)肼两步法合成3，4-二氯-6-苯基峻，秦。将3，4-二氯-6-苯基哒嗪(100mg，0.44mmol)与甲醇钠(l.lmL的0.50M曱醇溶液，0.55mmo1,1.25equiv.)和甲醇(2961.5M)在可密封管中混合，加热至65。C下1小时。真空蒸发曱醇，向残留物中加入水。将混合物用DCM^是取，经K2C03干燥，过滤，真空浓缩，得到3，4-二曱氧基-6-苯基p达。秦和为固体的标题化合物3-甲氧基-4-氯-6-苯基p达溱。实施例4727-氯-4-苯基呋喃并[3，2-d峻溱的合成歩骤1.N-叔丁基呋喃-2-甲酰胺用5分钟，向氮气、0。C下的呋喃-2-羧酸(10.0g，89mmol)的100mLDCM浆状液中，分小部分慢慢加入DMF(0.069ml，0.89mmol)和草酰氯(9.9ml，112mmo1)。将反应物温热至室温。3h后，将该澄清的溶液真空浓缩，将得到的油状物溶解于75mLTHF中，冷却至0°C。用1小时滴加入叔丁基胺(28ml，268mmol)的25mLTHF溶液。停止外浴，将浆状物搅拌过周末。真空浓缩反应物，在lNNaOH和DCM之间分配。将水层用DCM提取2次。将合并的有机层真空浓缩，得到为白色固体的N-叔丁基呋喃-2-曱酰胺。MSm/z=168[M+H]+。C9HuN02计算值167.2。歩骤2.3-苯曱酰基-N-叔丁基呋喃-2-曱酰胺向-78。C、氩气下的N-叔丁基呋喃-2-曱酰胺(1.8ml,12mmol)在100mLDME的搅拌溶液中，用5分钟慢慢滴加入叔丁基锂，1.7M的戊烷溶液(14ml，24mmo1)。将该非均相反应混合物搅拌1小时，此时用5分钟滴加N-叔丁基呋喃-2-曱酰胺(1.8ml，12mmol)在10mLDME中的溶液。15min后，移去外浴，将反应物温热至室温。将反应物通过加入饱和氯化铵水溶液、水和EtOAc猝灭。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的产物经硅胶层析纯化，ISCO，80g，0-400/0EtOAc/己烷，运行33min,得到半固体。将该产物用己烷研磨三次，得到3-苯曱酰基-N-叔丁基呋喃-2-曱酰胺，为白色晶体。MSm/z=272[M+H]+。deHnN03计算值271.3。歩骤3.3-苯曱酰基呋喃-2-羧酸向3-苯曱酰基-N-叔丁基呋喃-2-曱酰胺(.863g,3.18mmol)在4mL二氧六环和3mL水的浆状液中，加入硫酸(1.02ml,19.1mmol)。将混合物密封，加热至120°C下共计48h。再加入3.0当量的H2S04，将反应物加热8h。将反应物冷却，在水和DCM之间分配。将水层用DCM(4x)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到3-苯甲酰基呋喃-2-羧酸，为棕色半固体。该物质无需进一步纯化而使用。MSm/z=217[M+H]+。<31211804计算值216.2。歩骤4.4-苯基呋喃并「3,2-dl哒嗪-7-醇在密封管中，将3-苯曱酰基呋喃-2-羧酸(.770g,3.56mmol)和无水肼(0.568ml，17.8mmol)的棕色溶液加热至100°C约72h。将反应物冷却，用饱和NH4C1水溶液和EtOAc稀释。将有机层用饱和NH4C1水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠千燥，过滤，真空浓缩，得到4-苯基呋喃并[3,2-d]喊溱-7-醇。该物质无需进一步而纯化使用。MSm/z=213[M+H]+。(^121181\[202计算值212.2。歩骤5.氯-4-苯基呋喃并「3,2-dl哒嗪在装有带干燥管的水冷却回流冷凝管装置中，将4-苯基呋喃并[3，2-d]哒。秦-7-醇(.327g,1.5匪ol)和吡啶(0.38ml,4.6謡ol)在5mLPOCl3中的浆状液加热至130。C下3h。将该棕色溶液冷却，反应通过LCMS判断完成。搅拌下，将反应物倒入冰上。将该溶液用6NNaOH中和，用水控制温度。将得到的混合物提取至DCM(3x)中。合并的有机提取液经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用DCM/MeOH将该固体加入到2g硅胶中，干燥。产物经硅胶层析纯化，用0-20%EtOAc/DCM洗脱，得到l氯4-苯基呋喃并[3，2-d]p达n秦，为灰白色罔体。MSm/z=231[M+H]+。C12H7C1N20计算值230.7。实施例473Nl-(4-苯基敗溱-l-基)苯-l，4-二胺的合成在密封管中，将苯-1，4-二胺(0.337g，3.12mmol)和l-氯-4-苯基酞溱(0.500g，2.08mmol)用7.5mL2-BuOH处理并加热至110°C。将该反应物快速变成固体，黄色物质。数小时后，将反应物冷却，用水稀释。然后将该浆状物在DCM和1NNaOH之间分配。将水层提取至DCM(2x)中。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的产物经硅胶层析纯化，ISCO，40g，0-10%MeOH/MC，得到Nl-(4-苯基酞溱-l-基)苯-l，4-二胺，为橙才宗色固体。MSm/z-313[M+H]+。C2oHwN4计算值312.4。4-(3-溴吡咬-2-基氧基)苯胺的合成将3画溴-2-氯吡咬(10.3g，53.4mmol)、4-氨基苯酚(7.00g，64.1mmol)、碳酸铯(34.8g,107腿ol)和DMSO(53ml,53.4醒ol)加入到压力管中。将管封盖，置于预热至130。C的油浴中。16h后，将反应混合物搅拌并在水水中冷却。将水慢慢加入到混合物中，产物以灰色固体沉淀出。将该固体用水洗涤，室温下真空干燥，得到4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺。MSCuHgBrNzO计算值[M]+=264。实测值[M+H]+=265。4-(3-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺的实施例474实施例475PdCI2(DPPF)KOAc，二氣六环85。C.18h合成向密封管中加入4-(3-溴吡啶-2-基氧基)苯胺(5.38g，20.0mmol)、1,4-二氧六环(101ml,20.0mmol)和醋酸钾(6.00g,61.0mmol)。将管用氩气净化。然后加入PdCl2(DPPF)(0.700g，1.00麵ol)和4，4,5,5-四甲基-2-(4，4，5，5-四曱基-l,3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-l,3，2-二氧杂硼戊环(13.0g，53.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，直至形成深棕色溶液。然后将反应管置于预热至85°C的油浴中。18h后，将反应物冷却至室温，在EtOAc的帮助下通过硅華土垫，以除去黑色杂质。浓缩滤液得到棕色油状物。将该油状物置于真空下度过周末，变成固体4-(3-(4，4，5,5-四曱基-l，3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基氧基)苯胺。MSC口H2iBN203计算值[M]+=312。实测值[M+H]+=313。1H-吡咯并2，3-b〗吡啶的合成标题化合物根据WO2003082289A1中描述的方法制备将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.0g，84.6mmol)的EtOAc(846ml,84.6mmol)溶液冷却至0。C。用1.5小时时间，向该冷却的溶液中加入mCPBA(103mmol,23.1g，77%pure)的53mLEtOAc溶液。再加入100mLEtOAc稀释反应液。通过加入部分EtOAc(25mL)，将残留的mCPBA洗脱到反应混合物中。大量固体从溶液中沉淀出。将得到的溶液温热至室温，在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0。C，将得到的浆状物过滤，收集所述N-氧化物，为间氯苯曱酸盐。将固体再用EtOAc洗涤，真空干燥。得到为浅黄色固体的产物1H-吡咯并[2，3-b]吡啶1-氧化物的mCBA盐。在氘代MeOH中的iHNMR表明主要为所述N-氧化物的mCBA盐。将该mCBA盐用碱水溶液处理以释放所述N-氧化物。在15°C下，将所述N-氧化物mCBA盐(35.5g，265mmol)在149mL去离子水中的实施例476<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>浆状液用含有30%重量的碳酸钾(11.0g,79.4mmol)的足量水溶液处理，以将该浆状液的pH提升至9.5-10.5。再向混合物中加入额外的水(74mL)，同时将温度保持在15。C至室温下2小时。将该浆状液冷却至0。C下5h，然后过滤得到沉淀。将沉淀用水洗涤，干燥得到白色N-氧化物产物，1H-吡咯并[2，3-b]吡咬l-氧化物。'HNMR(Bruker，400MHz，CD3OD):8.23(d，J=6.3Hz,1H),7.94(d，J=8.1Hz，1H),7.52(d,J=3.3Hz，1H)，7.22(m，1H),6.71(d,J=3.3Hz,1H)。4-氯-lH-吡咯并2，3-b吡啶的合成标题化合物根据WO2003082289A1中描述的方法制备将氮杂口引咮N-氧化物(6.82g,51.0mmol)的DMF(36.0ml,470mmol)溶液加热至50。C。向该加热的溶液中加入曱磺酰氯(ll.Oml，137mmol),控制加入速率以保持反应温度在65-75°C之间。将得到的混合物在68-77°C加热，直至通过RPLC判断反应完成。整个反应时间为4小时。将反应物冷却至室温，用水(10mL)猝灭。将混合物冷却至5。C。加入10NNaOH溶液，以将溶液的pH升至7。将得到的浆状液温热至室温，搅动1h，然后过滤收集产物。将产物用另外的水洗涤，真空干燥。收集到铁锈色固体，4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶。&NMR(Bruker,400MHz，DMSO-d6)12.0(brs，1H)，8.19(d，J=5.4Hz，1H)，7.60(t，J=3.0Hz，1H),7.20(d，J=5.0Hz，1H)，6.52(d，J=3.0Hz，1H)。4-氯-lH-吡咯并[2，3-W吡咬-l-羧酸叔丁基酯的合成向4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.00g，19.7mmol)、N，N-二甲基吡实施例477实施例478啶-4-胺(1.20g，9.83mmol)、二氯甲烷(67.8ml,19.7mmol)溶液中加入二石灰酸二^又丁基酯(4.72g，21.6mmol)。将得到的混合物在室温、氮气下搅拌。18h后，将反应混合物用CH2Cb稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经硫酸4美干燥，过滤并浓缩。进行硅胶ISCO柱层析，使用90:10Hex:EtOAc洗脱，得到为无色油状物的产物。将该油状物置于真空箱中过夜以除去EtOAc。真空下慢慢形成白色固体4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-羧酸叔丁基酯。MSC12H13C1N202计算值[M]+=252。实测值[2M+Na〗+=527。3，3-二溴-4-氯-lH-吡咯并2，3-b吡梵-2(3H)-酮的合成标题化合物根据WO2001046196A1中描述的方法制备向搅拌的4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬(2.00g，13.1mmol)在t-BuOH(131ml,13.1mmol)的混悬液中，分多次小份量加入三溴化吡咬锁(14.1g，44.2mmol)。将该溶液在室温下搅拌2h。3h后，LCMS显示有产物和单溴化产物。加入5.00g三溴化吡p定镜。1.5h后，LCMS显示主要为产物和过量的三溴化吡咬镨。再经0.5h后，加入水，将全部溶液用EtOAc稀释直至所有固体溶解。将产物用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。将粗产物用己烷研磨，得到橙色固体。&NMR确定为产物，3，3-二溴-4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.07g，95%收率)。该产物不溶于DCM和CHC13中。MSC7H3Br2ClN20计算值[M]+=324。实测值[M+H]+=325，[M+3H]+=327。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>4-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡咬-2(3H)-酮的合成标题化合物根据WO2001046196A1中描述的方法制备将3,3-实施例479实施例480二溴-4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.07g,12,5mmol)、锌粉(8.15g，125画ol)、AcOH(54.2ml，12.5匪ol)和MeOH(54.2ml,12.5mmol)的混合物于室温下搅拌。3h后，在EtOAc帮助下，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。然后将滤液用盐水稀释。将全部溶液用EtOAc4是取。将有机层用盐水进一步洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。产物经珪胶柱层析纯化，使用70:30DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)洗脱。浓缩含有产物的流分。得到白色棉花状固体，4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮。MSC7H5C1N20计算值[M]+=168。实测值[M+H]+=169。实施例4816-(3-溴吡啶-2-基氧基)吡咬-3-胺的合成将3-溴-2-氯吡啶(7.27g，37.8腿ol)、5-氨基吡啶-2-醇(4.99g，45.3mmol)、新研磨的碳酸铯(36.9g,113mmol)和DMSO(37.8ml,37.8mmol)加入到带有搅拌棒的玻璃圆底压力瓶中。将容器密封，置于预热至130。C的油浴中。18h后，将反应物用EtOAc(4x250mL)稀释，将全部溶液进行超声处理。待固体沉积后，将顶部液体通过硅藻土和硅胶层(各层为1cm)倾出。重复该步骤，为使盐残留物留在烧瓶中，以使产物和DMSO从盐中移出。浓缩滤液得到包括产物和DMSO的油状物。将产物用EtOAc(3x300mL)和DCM(1x100mL)提取。将EtOAc和DCM层分别用极少量的盐水洗涤。有机相分别经少量MgS04干燥。滤掉MgS04，合并滤液并浓缩。得到湿性浅绿色固体。将该固体用己烷研磨。过滤固体，收集，真空干燥。收集为黄褐色固体的产物，6-(3-溴吡啶-2-基氧基)败啶-3-胺。从滤液中得到第二批产物。浓缩滤液得到油状物。该油状物经ISCO柱层析纯化，用90:10DCM:(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)洗脱。真空下干燥得到浅黄色固体，并得到一种样品ID:得到湿性、绿色固体，真空干燥。MSdoHsBrN30计算值[M]+=265。实测值[M+l]+=266。实施例4824-氯吡咬曱酰基(picolinoyl)(甲基)絲甲酸叔丁基酯的合成标题化合物根据以下文献中描述的方法制备Marino,J.P.;Rubio:M.B.;Cao,G.;deDios，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124,13398.(b)Diaz:D.D.;Finn,M.G.Org.Lett2004，6,43.(c)Padwa，A.;Brodney，M.A.;Lynch,S.M.;Rashatasakhon,P.;Wang,Q.;Zhang,H.J.Org.Chem.2004,69,3735)。将4-氯-N-曱基吡啶酰胺(1.00g，5.86廳ol)在THF(11.7ml，5.86mmol)中的溶液冷却至-78。C。然后在78。C下滴加入在THF中的n-BuLi(2345pl，5862pmol)。5分钟内形成稠厚的黄色混悬液。将该混悬液在-78。C下搅拌30min，然后温热至0。C,在该温度下搅拌10分钟，再冷却至-78。C。滴加在5mLTHF中的二碳酸二叔丁基酯(2.30mg，10.6mmol)。将反应物在-78。C下搅拌0.5h，然后在0。C下搅拌20min,温热至室温10min。LCMS表明产物在2.231min，由[M]+、[M+Na]+、[2M+Na]+组成；原料在1.631min，比率为1:3。20min后，LCMS表明有更多产物生成。将反应物在室温下搅拌2日。2日后，LCMS表明1:1Prod:SM。将反应终止。将全部溶液用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析純化，使用80:20Hex:EtOAc洗脱。NMR表明为主产物。收集为浅黄色固体的的产物，4-氯吡啶曱酰基(曱基)氨基曱酸叔丁基酯(849mg，54%产率)。MSd2H!sClN203计算值[M]+=270。实测值[2M+Na]^563。实施例4833-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶的合成向-78。C下2-氟-3-碘吡啶(186mg，834pmol)在四氢呋喃(4171834nmol)的溶液中加入-78。C下的2MLDA(5001.00mol)在庚烷/THF中的溶液，在-78。C下，向该阴离子溶液中慢'f曼加入l-氯-3-砩丙烷(512mg,2.50mmol)的0.5mLTHF溶液。在-78。C下30min后，将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用95:05Hex:EtOAc洗脱。浓缩含有产物的流分。NMR表明为产物，3-(3-氯丙基)-2-氟-4^典吡啶。收集浅黄色液体/固体混合物。MSC8H8C1FIN计算值[M]+=299。实测值[M+H]+=300。HRMSC8H8C1FIN计算值[M〗+=298.9447实测值[M+H]+=299.9752。mp=24-25°C。实施例4845-碘-l，2，3，4-四氢-l，8-萘啶的合成将3-(3-氯丙基)-2-氟-4-碘吡啶(3.31g,11mmol)、氢氧化铵(71mL，20ml,553醒ol，28.0-30.0%)、乙酸铵(12g,155mmol)、碘化钾(3.9g，23mmol)、碳酸钾(7.6g,55mmol)和DMF(22ml,11mmol)加入到密封管中。将管密封，置于60。C油浴中。7h后，将反应物冷却至室温。形成无色结晶。将反应物用EtOAc稀释。将有机层用EtOAc提取，用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶柱层析纯化，用Hex和70:30Hex:EtOAc洗脱。得到混悬液。将该混悬液用DCM稀释，用水洗涤以除去DMF，用盐水洗涤，经MgS04千燥，过滤并浓缩。得到灰白色固体。！HNMR表明为主产物，5"典-l,2,3，4-四氢-l，8陽萘啶。产物直接用于下一步骤。)HNMR(400MHz，CDC13)57,46(d，J=5.3Hz,1H),7.01(d，J=5.3Hz，1H)，4.90(brs，1H)，3.39.mp=117-1180C。实施例4852-(2-氟-4-碘吡咬-3-基)乙基M甲酸叔丁基酯的合成向-78。C下的2-氟-3-碘吡"定(7.61g,34.1讓ol)的四氩吹喃(171ml，34.1腿ol)溶液中加入-78。C下的2MLDA(20.5ml，41.0mmol)的庚烷/THF溶液。在-78。C下lh20min后，用IO分钟，向-78。C下的阴离子溶液中加入氨基磺酸酯(sulfamidate)(9.90g，44.4mmol)的80mLTHF溶液。30min后，将反应物温热至室温，将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物用70mL水稀释，用6NHCl处理至pH-l。1.5h后，移出一等份，用EtOAc稀释，用饱和NaHC03中和。有机层的LCMS表明在2.250min处为2_(2-氟-4-祺吡啶-3-基)乙基M甲酸叔丁基酯，[M+H]+=367。2h后，将反应物冷却至0°C，加入lOOmLDCM，将全部溶液用饱和NaHC03和固体NaHC(Vl曼慢中和至pH=7。将产物用DCM提取(3xl00mL)。将有机层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩。残留物经硅月交柱层析纯化，用80:20Hex:EtOAc收集产物。粘性黄色油状物变成浅黄褐色固体。^NMR表明为主产物，2-(2-氟_4-碘吡啶-3-基)乙基氨基曱酸叔丁基酯C12H16FIN202计算值[M]+=366。实测值[M+H]+=367。HRMSC12H16FIN202计算值[M]+=366.0313。实测值[M+H]+=367,0324。2-(2-氟-4-捵吡咬-3-基)乙胺的合成将TFA(0.677ml,8.79謹ol)加入到2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙基氨基曱酸叔丁基酯(1.61g，4.40醒ol)的DCM(6.28ml,4.40mmol)溶液中。4h后，LCMS表明主要为原料。加入lmLTFA。16h后，将反应物用DCM稀释，用饱和NaHC03中和。将产物用DCM提取。将有^^层用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩得到乳色固体，2-(2-氟-4-实施例486碘吡啶-3-基)乙胺。MSCH8FIN2计算值[M]+=266。实测值[M+H]+=267。HRMSC7H8FIN2计算值[M+H]+=266.9789。实测值:[M+H]+=266.9802。4-碘-2，3-二氢-lH-吡咯并[2，3-b吡啶的合成将2-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙胺(666mg,2503pmol)、碳酸钾(727mg,5.26mmol)和DMF(5.00ml，2.50匪ol)加入到密封管中。将管密封，置于60。C的油浴中。23h后，将反应物用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩。将残留物溶解于50mL的DCM中，用水(3x30mL)洗涤除去DMF。将有^L层用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩。得到深橙色固体(半固体)。'HNMR表明主要的所需结晶产物，4-碘-2,3-二氬-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶。MSC7H7IN2计算值[M]+=246。实测值[M+H]+=247。2-(4-(4-苯基酞溱-1-基#^)苯氧基)吡咬-3-基硼酸的合成在密封管中，加入2-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-基硼酸(478mg，2.08匪ol)、1-氯-4-苯基酞嗪(500mg,2.08醒ol)和丁画2-醇(4.16ml，2.08mmol)。将反应容器密封，将混合物加热至IOO'C。lh45min后，将反应物冷却至室温。加入己烷，用己烷过滤沉淀的黄褐色固体。固体的LCMS表明为产物，2-(4-(4-苯基酞嗪-l-基氨基)苯氧基)吡啶-3-基硼酸。MSC25HwBN40计算值[M]+=434。实测值[M+l]+=435。实施例487实施例488实施例4893-氯-4-乙基-6-苯基歧溱的合成在氮气下，向RBF中加入3-氯-4-曱基-6-苯基峻溱(5.0g，24mmo1)和120mLTHF，将该溶液冷却至-78。C。加入二异丙基氨化锂，2.0M的庚烷/THF/乙基苯溶液(15ml,29mmol)，将混合物在-78。C下搅拌5min，接着在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-78。C，滴加入碘甲烷(1,8ml,29mmo1),碘曱烷在使用前已通过碱性氧化铝柱过滤。在-78。C下搅拌5min后，将反应物在室温下搅拌0.5h。加入水猝灭反应，将混合物浓缩，在二氯曱烷和水之间分配。分离各层，将水相用另外的DCM提取。合并的有机相经MgS04干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化(100%DCM-95/5DCM/MeOH)，得到3-氯-4-乙基-6-苯基口达溱，为黄褐色固体。MSm/z=219[M+H]+。d2H"ClN2计算值218.68。实施例4904-乙基-N-(4-曱氧基苯基)-6-苯基歧噢-3-胺的合成在一压力瓶中加入3-氯-4-乙基-6-苯基p达溱(1.00g，4.57画ol)、1,4-曱氧基苯胺(0.526ml,4.57腿ol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.105g，0.114匪ol)，S-Phos(0.188g，0.457mmol)、叔丁醇钠(0.615g，6.40mmol)和13.8mL曱苯。将瓶密封，将反应混合物加热至100。C下1h。冷却后，将混合物用DCM稀释，用水洗涤。有机部分经MgS04干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用5%MeOH/DCM洗脱得到4-乙基-N-(4-曱氧基苯基)-6-苯基p达唤-3-胺，为黄褐色固体。MSm/z=306[M+H]+。(^1911191^30计算值305.37。实施例491<formula>formulaseeoriginaldocumentpage165</formula>4-(4-乙基-6-苯基歧漆-3-基絲)苯酚的合成在RBF中加入13.9mL的1:1AcOH:HBr和4-乙基-N-(4-曱氧基苯基)-6-苯基p达。秦-3-胺(1.27g，4.16mmol)。将瓶上安装回流冷凝器，加热至140。C下4h。冷却后，将反应混合物倒入水水中，通过小心加入2MNa2C03水溶液，将pH调至中性。过滤得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥得到4-(4-乙基-6-苯基喊。秦-3-基氨基)苯酚，为黄褐色固体。MSm/z=292[M+H]+。C18H17N30计算值291.35。实施例4923-氯-6-苯基钛溱-4炎酸的合成在250mLRBF中加入56mL无水THF,冷却至-78。C，保持在氮气气氛下。顺次加入丁基锂(2.5M,577014426pmol)和2，2,6，6-四甲基哌啶(2656nl,15737pmol)。将混合物温热至0°C，在该温度下搅拌0.5h,然后再冷却至-78。C。在另一罐中，将3-氯-6-苯基p达嚷(2.5g,13114pmol)溶解于温热的THF(20mL)中，然后通过注射器分次快速加入以避免沉淀。加入时，混合物变成深红色，在-78。C下搅拌0.5h。向安装有干燥管的一单独罐中加入二氧化碳，然后通过另一管道连接至反应混合物中。暴露于二氧化碳(g)后，在-78。C下将反应混合物搅拌10min。将反应物通过加入25mL25%浓HC1/THF猝灭，温热至室温。将混合物用DCM稀释，用水洗涤。将有机部分用1MNaHC03洗涤2次。将有机部分用浓HC1小心酸化，同时粉碎形成的产物。过滤固体，用水洗涤，干燥得到3-氯-6-苯基哒嗪-4-羧酸。MSm/z=235[M+H]+。CnH7ClN202计算值234.64。本发明还提供制备式I-III化合物的方法。例如在一实施方案中，提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括使式A化合物与式B化合物反应的步骤B其中式A化合物的C1、C2、D、L1、Z和R"以及式B化合物的A1、AZ和R"按本文中的定义，X是卣素，来制备式I化舍物。还可使用本方法制备式II和III化合物。虽然以上所述的各实施例提供了合成式I-III化合物的方法，但可使用其它方法制备这些化合物。在本发明所述的方法中，所述各步骤可以以另一种顺序进行，必要时，可在步骤进行之前或之后进行额外的保护/脱保护步骤。可使用涉及利用保护基团的方法。尤其是如果一或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基，在制备本发明化合物中被保护或需要被保护时，原因是它们不能参与特定的反应或化学转化，那么可使用各种已知的常规的保护基。例如，可使用合成天然和合成化合物中一般利用的保护基，包括肽、核苷酸、其衍生物和糖，其具有多个活性中心、手性中心和其它潜在性易于受反应试剂和/或条件影响的位点。保护基可能已出现在前体中，并应该保护有关官能团不进行不必要的继发反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基的特性是它们易于借出(lend)本身，即不进行不必要的继发反应，移除一般通过溶剂分解、还原、光解或其它移除的方法实现，如在类似于生理条件的条件下通过酶活性移除。还应清楚的是保护基不应出现在终产物中。本领域一般技术人员了解或很容易确立适用于本发明所述反应的保护基。保护基对官能团的保护、保护基本身以及其脱去的反应(通常称为"脱保护")例如在诸如下列标准参考文献著作中描述J.F.W，McOmie，有机化学的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry),PlenumPress,LondonandNewYork(1973)，T.W.Greene,有冲几合成的4呆护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，Wiley,NewYork(1981)，ThePeptides,Volume3，E.GrossandJ.Meienhofereditors，AcademicPress，LondonandNewYork(1981),MethodenderOrganischenChemie(有机化学的方法)，HoubenWeyl，第四版，Volume15/1，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart(1974);H.-D.JakubkeandH.Jescheit，Aminosauren，Peptide，Proteine(AminoAcids,Peptides,Proteins),VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach，和Basel(1982)以及JochenLehmann,ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate(烃化学单糖及衍生物)，GeorgThiemeVerlag,Stuttgart(1974)。所述各方法还可使用适当的反应条件，包括惰性试剂、另外的试剂，如碱(如LDA、DIEA、吡啶、K2C03等)、催化剂以及以上的盐的形式。可将各中间体进行分离，或者在原位，在纯化或不纯化下进行。纯化方法在本领域是已知的，包括例如结晶、色镨(液相和气相等)、提取、蒸馏、研磨、反相HPLC等，很多这些方法在以上实施例中使用。诸如温度、反应时间、压力和气氛(惰性气体、环境大气)等反应条件是本领域已知的，并可根据反应适当地调节。(通常)下进行。正如本领域普通技术人员理解的那样，对于原料和其它使用的试剂，所述溶剂应该是惰性的并应该是能够溶解的。在催化剂、缩合剂或中和剂不存在或存在下，例如离子交换剂，一般为阳离子交换剂，如H+形式，溶剂应能够部分或全部溶解反应物。溶剂允许和/或影响反应进程或速率的能力一般依据溶剂的类型和性质、反应条件和各反应物本身的浓度而定，反应条件包括温度、压力、气氛条件，如在氩气或氮气的惰性气氛下。进行反应合成本发明化合物的适合的溶剂包括但不限于水；酉旨，包括低级烷基-低级烷基醇化物，如EtOAc;醚，包括脂肪醚，如Et20，和乙二醇二曱醚或环醚，如THF;液体芳烃，包括苯、曱苯和二曱苯；醇，包括MeOH、EtOH、l-丙醇、IPOH、正丁醇和^又丁醇；腈，包括CH3CN;卣代烃包括CH2Cl2、CHCl3和CCU;酰胺，包括DMF;亚砜，包括DMSO;碱，包括杂环氮碱，如吡咬；羧酸，包括低级烷烃羧酸，如AcOH;无机酸，包括HC1、HBr、HF、112804等；羧酸酐，包括低级烷基羧酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃，包括环己烷、己烷、戊烷、异戊烷等；以及这些溶剂的混合物，如纯的有才几溶剂组合，或者含有水的溶剂組合，如水溶液。这些溶剂和溶剂混合物还可用于"后处理"反应中以及用于处理反应中和/或分离反应产物中，如色语中。本发明还包括式I、II和III化合物的盐。具有形成盐基团的本发明化合物的盐可以根据常规方法和本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可通过用酸或者用适合的阴离子交换剂处理获得。还可将两个酸分子的盐(例如二卣化物)转化为每个化合物带有一个酸分子的盐(例如单卣化物)；这可通过加热熔化实现，或者例如通过在升高温度下，如50。C-170。C下，在高真空下加热固体实现，将一分子酸/人每个化合物分子中逐出。酸性盐通常可被转化为游离碱化合物，例如通过将盐用适当的碱性试剂处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氬盐或碱金属氬氧化物处理，一il义为碳酸钾或氢氧化钠。适合的酸和碱加成盐在本文定义部分进一步描述。本发明还包括式i、n和m化合物的前药。例如，磷酸酯基可以是醇基或胺基的前药衍生物，或者酯可以是羧酸官能团的前药。参见本文实施例476制备磷酸酯基。可将磷酸酯基结合到所要求的式i、n和m的化合物中，目的是改善化合物的体内生物利用度和/或其它药代动力学或药效学特性。本发明还包括"中间体"化合物，包括在获得所要求的终产物之前，由所述合成步骤产生的无论分离与否的结构。由暂时原料进行各步骤得到的结构、在任何阶段中由于偏离所要求的方法得到的结构，以及在反应条件下原料形成的结构都包括在本发明的"中间体"内。另外，通过使用活性衍生物或盐形式的原料所产生的结构，或者通过根据本发明的的方法途径可获得的化合物所产生的结构，以及由在原位处理本发明化合物产生的结构也包括在本发明的范围之内。本发明的原料或者是已知的、市售提供的或者可根振本领域的方法或类似方法合成。很多原料可才艮据已知的方法制备，并且特别是可采用实施例中所述的方法制备。在合成原料中，当必要时，可将官能团用适合的保护基保护。保护基、其引入和除去方法以上进行了描述。本发明的化合物一般可具有一或多个不对称碳原子，因此能够存在光学异构体形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式。所述光学异构体可通过根据常规的方法拆分外消旋混合物获得，例如通过形成非对映体的盐、通过用光学活性酸或碱处理。适合的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯曱酰基酒石酸、二曱苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映体混合物，接着从这些盐中释放出光学活性碱。分离光学异构体的不同方法包括使用最佳选择的手性色i普法，以达到对映体的最大分离。还有其它可提供的方法涉及共价键非对映异构体分子的合成，其通过j吏本发明化合物与手性试剂反应，如活性形式的光学纯的酸或者光学纯的异氰酸酯。所合成的非对映异构体可通过常规的方法分离，如色镨、蒸馏、结晶或升华，然后水解释放对映体纯的化合物。本发明的光学活性化合物同样可通过使用光学活性原料获得。这些异构体可以是游离酸、游离碱、酯或盐的形式。本发明化合物还可以以多种互变异构体的形式呈现。本发明特别包括本文所述化合物的所有互变异构体形式。所述化合物还可以以顺-或反-或者E-或Z-双键异构体形式存在。这些化合物的所有这些异构体形式都特别包括在本发明中。本发明所述的化合物的所有结晶形式都特别包括在本发明之内p可将环部分(例如苯基、噻吩基等)上的取代基连接到特定的原子上，其目的是固定于该原子，或者将它们不连接地牵拉(drawn)特定的原子上，其目的是将其连接在没有已经被非H(氢)原子取代的任何可利用的原子上。化和保护基的方法学(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如在下列文献中描述的那些R.Larock,有机转化大全(ComprehensiveOrganicTransformations),VCHPublishers(1989);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,有才几合成的寸呆护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第3版，JohnWileyandSons(1999);L.FieserandM.Fieser,有机合成的Fieser和Fieser's试剂(FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis),JohnWileyandSons(1994);A.KatritzkyandA.Pozharski，杂环化学手册(HandbookofHeterocyclicChemistry)，第二版(2001);M.Bodanszky,A.Bodanszky,肽合成实践(ThePracticeofPeptideSynthesis),Springer-Verlag，BerlinHeidelberg(1984);J.Seyden-Penne，有机合成中的硼氢化铝和硼氢化物还原(ReductionsbytheAlumino隱andBorohydridesinOrganicSynthesis)，第2版，Wiley-VCH，(1997);andL.Paquette，editor,有机合成试剂百科全书(EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis),JohnWileyandSons(1995)。本发明化合物可通过添加适当的能增强选择性生物活性的官能团进行修饰。这些修饰在本领域是已知的，包括那些增加生物学渗透到指定的生物空间内(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)、增加口服生物利用度、增加溶解度以允许注射给药、改变代谢和改变排泄率的修饰。例如，可将本发明化合物进行修饰以结合疏水性基团或"脂样"基团，目的在于增强化合物通过疏7jC膜(如细胞壁)的能力。生物学评价虽然本发明化合物(式i-ni)的药理学性质随结构变化而变化，但是一般来讲，式i-m化合物具有的活性可在体外和体内证实。已采用本发明化合物进行了以下示例性的药理学试验。简单地讲，发现本发明的代表性化合物在小于25的剂量下，能选择性或非选择性抑制极光激酶(Aurorakiriase)的活性。该活性表明可将所述化合物用于预防和治疗细胞增殖性疾病，包括本文所述的癌症。极光激酶HTRF试验极光A-TPX2-均相时间分辨荧光(HTRF)激酶试验极光-AHTRF试验在ATP^粦酸化生物素化肽PLK存在下，由极光-A开始。将反应物培养约120min。加入检测试剂以猝灭反应。这些试剂通过稀释酶并螯合金属(因为存在EDTA)而终止反应。加入后，将试验物培养过夜以使得检测试剂平衡。极光-AHTRF试验包含1溶于100%DMSO中的化合物、20ATP和生物素化的PLK以及20极光A-TPX2KDGST，终体积为41^iL。PLK的终浓度约为1^M。ATP的终浓度约为1(xM(Km(app)=1|xM+/-0.1),以及极光A的终浓度约为5nM。緩沖剂条件如下60mMHEPESpH7.5、25mMNaCl、10mMMgCl、2mMDTT、0.05%BSA。将试验用160pL4金测试剂猝灭并终止。检测试剂组成如下由50mMTris、pH7.5制成的緩冲液、100mMNaCl、3miyiEDTA、0.05%BSA、0.1%吐温20。读数前向该緩冲液中加入试验终浓度为0.0005mg/mL的抗生蛋白链菌素别藻蓝素(SA-APC)和终浓度为0.02nM的europilated抗磷酰化PLKAb(Eu-抗-PLK)。在Discovery或RubyStar上读取i式-睑^反。Eu-抗-PLK在320nm净皮激发，在615nm发射激发SA-APC,而SA-APC在655nm发射。655nm处SA-APC(被激发是由于与Eu-抗-PLK十分接近，原因是肽的磷酸化作用)与615nm处游离Eu-抗-PLK的比率将给出底物的磷酸化。在极光激酶AHTRF试验中，下列示例性化合物42-45、48-58、60-64、67、68、70-84、87-152、155-162、164-214和216-238呈现出小于IOjxM(ICm))的平均抑制活性。下列示例性化合物43-45、48-52、54-58、60、61、63-64、67、68、70-84、87-90、92-108、110-120、122-123、125143、145-152、155-156、158-162、164-191、193-214、216-229、231-233和235-238在才及光激酶AHTRF试验中呈现出小于500nM(ICso)的平均抑制活性。在极光激酶AHTRF试验中，很多这些实施例呈现出小于100nM(ICso)的平均抑制活性。实施例方法F、242-244、468和469在极光激酶AHTRF试验中各自呈现出小于或等于100nM的平均抑制活性。方法E、实施例241、245和470在极光激酶AHTRF试验中呈现出小于或等于1.0uM的平均活性。所选择的实施例246-460在极光激酶AHTRF试验中呈现如下的平均活性"+"代表浓度范围为2.5uM—500nM的活性(1(:50);"++"代表浓度范围为500-100nM的活性(ICso);和"+++"代表浓度小于等于100nM的活性(ICso)。极光B-均相时间分辨荧光(HTRF)激酶试验极光BHTRF试验在ATP石岸酸化生物素化肽组蛋白H3存在下，由极光B开始。将反应物培养约90min，加入检测试剂以猝灭反应物，其通过稀释酶并螯合金属(因为存在EDTA)而终止反应。加入后，将试验物培养约60min以使得检测试剂平衡。极光BHTRF试验包含1溶于100%DMSO中的化合物、20ATP和生物素化的组蛋白H3以及20jiL极光BFLHis,终体积为41^L。组蛋白H3的终浓度为0.1pM。ATP的终浓度为23jiM(Km(app)=23mM+/-2.6)，以及极光B的终浓度为400pM。緩冲剂条件如下50mMHEPESpH7.5、5mMNaCl、0.5mMMgCl、0.5mMMnCl、2函DTT、0.05%BSA。将试验用160^L^r测试剂猝灭并终止。4企测试剂组成如下由50mMTris、pH7.5制成的緩冲液、100mMNaCl、3mMEDTA、0.05%BSA、0.1%吐温20。读数前向该緩冲液中加入试验终浓度为O.OOlmg/mL的抗生蛋白链菌素別藻蓝素(SA-APC)和终浓度为0.064nM的europilated抗磷酰化组蛋白H3Ab(Eu-anti-HisH3)。在Discovery或RubyStar上读取试验板。Eu-抗-HisH3在320nm被激发，在615nm发射以激发SA-APC，而SA-APC在655nm发射。655nm处SA-APC(被激发是由于与Eu-抗-HisH3十分接近，原因是肽的磷酸化)与615nm处游离Eu-抗-HisH3的比率将产生底物的磷酸化作用。在极光激酶BHTRF试验中，下列示例性化合物42-58、60-65、67-84、87-152、155-162、164-214和216-238呈现出小于10(Ki)的抑制活性。下列示例性化合物42-52、54-58、60-61、63-65、67-84、87-152、155-162、164-214、216-236和238在极光激酶BHTRF试验中，呈现出小于500nM(IC5o)的抑制活性。这些实施例的大多数在极光激酶BHTRF试验中，呈现出小于200nM(1。50)的平均抑制活性。实施例方法F、242-244、468和469在极光激酶BHTRF试验中各自呈现出小于或等于100nM的平均活性。方法E、实施例241、245和470在极光激酶BHTRF试验中呈现出小于或等于1.0uM的平均活性。所选择的实施例246-460在极光激酶BHTRF试验中，呈现如下的平均活性"+"代表浓度范围为2.5uM—500nM的活性(ICso);"++，，代表浓度范围为500-100nM的活性(ICso);和"+++"代表浓度小于等于100nM的活性(ICm))。极光激酶细胞基试验HeLa细胞1-小时磷酰化-组蛋白试验本试验的目的是检测化合物对于细胞内容物中组蛋白H3磷酸化的抑制作用。将HeLa细胞(9xlO"孔)置于黑色96-孔平底组织培养板中，孵育40小时，然后加入化合物。将化合物用DMSO系列稀释，接着稀释至含有10mMHEPES的MEM中；将10ul/孔稀释的化合物加入到各孔中(最终0.5%DMSO)。将细胞在37。C下在5%C02中赙育1小时。然后将细胞用3.7%甲醛固定IO分钟，同洗涤緩冲液(1%山羊血清和0.1%吐温20的PBS溶液)洗涤，然后用0.5%TritonX的PBS溶液透化(permeabilized)处理15分钟。用洗涤緩沖液冲洗后，将细胞与10ug/ml的初级抗体(Upstate#06-507抗磷酰化组蛋白(Ser10)抗体(pHH3))孵育1小时。用洗涂緩沖液冲洗2次后，将细胞与lug/ml次级抗体(分子探针弁A11034山羊抗兔Alexa-488)和lug/ml的Hoechst33342核染料(分子探针)一起孵育1小时。将细胞用洗涤緩冲液洗涤2次，然后用PBS代替緩沖液。将各板在Cellomics阵列扫描器(6区域，2000细胞/孔)上扫描，然后采用Cellomics运算法则计算为pHH3阳性的细胞％。在磷酰-组蛋白H3试验中，下列示例性化合物42-45、48-52、54-58、60-65、67-76、78-84、87-108、111-120、122、123、125-137、140-143、145-148、150-156、158-162、164-168、170-214、216-233和235-238呈现出小于10(ECso)的抑制活性。下列示例性化合物42-45、49-52、54-58、60-61、63-64、67-68、70-76、78-84、87-88、90、92、94-101、105、107、108、111-117、119、120、122、123、125-128、130-132、134-137、140-143、147-148、150-151、153-156、158-159、161-162、164-168、170-171、173-176、178-188、190-191、193-214、216-228、232-233、235-236和238在磷酰-组蛋白H3试验中，呈现出小于l(ECso)的抑制活性。很多这些实施例在磷酰-组蛋白H3试验中呈现出小于500nM(EC50)的抑制活性。所选择的实施例246-460在磷酰-组蛋白H3试-验中呈现出下列平均活性"+"代表浓度范围为2.5uM-500nM的活性(1(^50);"++"代表浓度范围为500-100nM的活性(ICso);和"+++，，代表浓度小于等于100nM的活性(ICso)。适应症本发明化合物一般具有极光激酶调节活性，尤其是具有抑制活性。在本发明一实施方案中，提供一种在患者中调节极光激酶的方法，该方法包括给予患者有效剂量的式i-in化合物。因此，本发明化合物可用于治疗细胞增殖性疾病，包括非控制性细胞生长和异常细胞周期调节。所述化合物还可用于治疗与正常组织中细胞高增殖有关的疾病，包括但非限定于不带有肿瘤和转移的组织。例如，一种用途可以是保护正常毛发性滤泡免除化疗诱发的秃顶。另外，本发明化合物可用于，但不限于预防或治疗癌症和其它极光激酶介导的疾病或病症。例如，本发明化合物可用于治疗各种固体和血源性肿瘤，如癌，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、曱状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统的造血性肿瘤(包括白血病、急性淋巴性白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤)；骨髓系统的造血性肿瘤(包括急性和慢性骨髓内产生的白血病、骨髓增生异常综合征和促髓细胞白血病)；间质器官肿瘤(包括纤维肉瘤和横紋肌肉瘤以及其它肉瘤，如软组织和骨)；中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经"交质瘤和神经鞘瘤)；和其它胂瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮病(keratoctanthoma)，曱状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤)。本发明化合物还可用于治疗癌症相关的适应症，如固体肿瘤、肉瘤(尤其是尤因氏(Ewing，s)肉瘤和骨肉瘤)、视网膜母细胞瘤、横紋肌肉瘤、成神经细胞瘤、造血性恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤、肿瘸诱导的胸膜或心嚢渗出液以及恶性腹水。还可用本发明化合物治疗化疗诱发的血小板减少症，原罔是所述化合物可通过增加巨核细胞成熟的速率而增加血小板数量。所述化合物还可用于治疗眼科疾病，如角膜移植排斥、眼新血管化、视网膜新血管化，包括损伤或感染后新血管化，糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织化和新血管性青光眼；视网膜局部缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病，如胃溃疡；病理性，但非恶性病症，如血管瘤，包括婴儿期血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨的非血管坏死；以及女性生殖系统疾病，如。子宫内膜异位。所述化合物还可用于治疗水肺和血管通透性过高的病症。本发明化合物还可用于治疗其中不希望的血管发生、水肿或间质沉积出现在病毒感染中和某些疾病之后的病症，所述病毒感染有例如单纯性疱渗、带状疱渗、AIDS、卡波济氏肉瘤、原生动物感染和弓形体病、所述某些疾病为如外伤、辐射、中风、子宫内膜异位、卵巢刺激过多综合征、系统性狼疮、肉状瘤病、滑膜炎、克罗恩氏病、镰刀形细胞贫血、莱姆(Lyme)病、类天疱瘙、佩吉氏(Paget，s)病、高粘度综合征、遗传性出血性毛细血管扩张、慢性炎症、慢性阻塞性肺病、哞喘和炎性类风湿和风湿性疾病。所述化合物还可用于减^氐皮下脂肪和用于治疗肥胖。本发明化合物还可用于治疗眼部疾病，如除^f见网膜病和黄斑变性外，包括眼和黄斑水肿、目艮新血管疾病、巩膜炎、放射性角膜切开术、眼色素层炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢性视网膜脱离、激光后并发症、青光眼、结膜炎、施塔加特病病和伊尔斯病。本发明化合物还用于治疗心血管病症，如动脉粥样硬化、再狭窄、血管硬化、血管阻塞和颈动脉闭塞性疾病。根据调节激酶影响，用于血管发生能力，还可将本发明化合物用于处理和治疗增殖性疾病中。尤其是将这些化合物用于治疗炎性类风湿或风湿性疾病中，特别是运动器官中的病征，如各种炎性类风湿性病，特别是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎或牛皮癣性关节病、类肿瘤性综合征或肿瘤诱发的炎性疾病、混浊渗出液、胶原病，如系统性红斑狼瘉、多发性肌炎、皮肌炎、全身性硬皮病或混合型胶原病；感染后关节炎(其中在身体的感染部位上或部位中没有发现生存的病原性有机体)、血清阴性的推关节炎，如强直型脊推炎；血管病、肉样瘤病或关节病；或者还包括其任何疾病的组合。还可将本发明化合物用作对抗下列疾病的活性药物，诸如关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管瘤、心肌血管发生、冠状和大脑络脉、局部缺血性四肢血管发生、伤口愈合、消化性溃疡幽门螺杆菌相关疾病、骨折、猫抓热、潮红、新血管性青光眼和视网膜病，如那些与糖尿病性视网膜病或黄斑退化相关的疾病。另外，可将某些这些化合物用作对抗下列疾病的活性药物，固体肺瘤、恶性腹水、造血性癌症和高增殖性疾病，如甲状腺超常增生(尤其是Grave氏病)和嚢肿(如卵巢间质的血管过度形成、多嚢肝卵巢综合征(Stein-Leventhal综合征)的特征)，原因是这些疾病需要血管细胞增殖以供生长和/或转移。还可将本发明化合物用作对抗下列疾病的活性药物，烧伤、慢性肺病、中风、鼻息肉、过敏症、慢性和过敏性炎症、卵巢刺激过多综.合征、脑肿瘤相关的脑水肿、高绵度(high-altitude)、外伤或缺氧诱发的大脑和肺水肿、眼和黄斑水肿、腹水以及其中血管通透性过高、渗液、渗出物、蛋白外渗或水肿为疾病表现的其它疾病。所述化合物还可用于治疗其中蛋白外渗导致纤维蛋白和细胞外基质沉积，促进间质增殖的疾病(如纤维化、肝硬变和腕管综合征)。除用于人的治疗外，这些4匕合物可用于陪伴动物、外来动物和农场动物的兽医治疗中，包括哺乳动物、啮齿类动物等。例如，可用本发明提供的化合物治疗包括马、狗和猫等动物。制剂本发明还包含一类药用组合物，也称为药物，其包括式i-m的活性化合物以及一或多种非毒性的、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅剂(在此统称为"载体"物质)，以及如果要求还包括其它的活性成分。可才艮据制药的常规方法，将本发明的药学活性化合物处理制成给予患者(包括人和其它哺乳动物)的药物。可将本发明化合物通过任何适合的途径，优选以适合该途径的药用组合物形式，并以所要求治疗的有效剂量给予患者。可将本发明的化合物和组合物以包含常规药学上可接受的载体、辅助剂和介质的剂量单位制剂，经例如口服、粘膜、局部、直肠、肺内(如通过吸入喷雾)或胃肠外给予，胃肠外包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术。对于口服给药，药用组合物可以是例如片剂、胶嚢、混悬剂或液体形式。优选将药用组合物制成含有特定量活性成分的剂量单位形式。这种剂量单位的实例是片剂或胶嚢剂。例如，它们可含有约1-2000mg的活性成分的量，一般约为1-500mg。人或其它哺乳动物的适合的日剂量可依据患者的状况和其它因素变化很大，但是还是可使用常^L的方法和实践来确定。给予化合物的量以及用本发明化合物和/或組合物治疗病症的剂量方案取决于多种因素，包括患者的年龄、体重、性别和病症、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和次数、以及所用的特定的化合物。因此，剂量方案可以有很大的变化，但是一般采用标准方法确定。日剂量为每kg体重约0.01-500mg，优选约0.01-50mg之间，更优选约0.01-30mg/kg体重可能是适合的。可将日剂量以每日l-4个剂量给予。用于治疗目的，一般将本发明的活性化合物与适合指定给药途径的一或多种辅剂或"赋形剂"组合。如果以每个剂量主要成分给予，那么可将所述化合物与以下成分混合来形成最终的制剂乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇。例如，通过用于常规给药的已知的和接受的方法，可将活性化合物和赋形剂制片或包嚢。适合的制剂的实例包括但不限于丸剂、片剂、软和硬壳胶嚢剂、锭剂、口服可溶化形式及其延迟释放和控制释放制剂。胶嚢剂和片剂尤其可包含一或多种控释剂作为活性化合物的分散剂，如羟丙甲基纤维素。'',在，疼癣和其g皮肤病症情况下，可优选将本发明化合物的制剂每曰2-4次局部应用于受影响的区域。适于局部给药的制剂包括适用于渗透皮肤的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏剂、霜剂、糊剂、混悬剂等)和适合于给予眼、耳或鼻的滴剂。本发明化合物活性成分的适合局部剂量是O.lmg-150mg,每曰1-4次，优选1或2次给予。对于局部给药，活性成分可以包含制剂重量的0.001%-10%w/w，例如1%-2%重量，虽然可包含多至制剂重量的10%w/w，但优选不超过5。/。w/w，更优选为0.1%-1%。在制备软膏剂时，可将活性组分与石壻或水溶性軟膏基质一起应用。另外，可用水包油膏类基质将活性成分配制成膏剂。如果要求，膏类基质的水相可包括例如至少30。/。w/w的多羟基醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。典型的制剂可理想地包括一种化合物，其能增加活性成分通过皮肤或其它的受影响区域的吸收或渗透。这些皮渗透增强剂包括DMSO和相关类似物。本发明化合物还可通过经皮方法给予。经皮给药优选使用贮库和多孔膜类型的贴剂或者各种固体基质的贴剂实现。在任何种情况下，活性成分都从贝e:库或微嚢中通过膜持续传递到活性药物可渗透的粘性物上，其与接受者的皮肤或粘膜接触。如果活性成分通过皮肤吸收，那么给予接受者受控制的和预定流量的活性药物。在为微嚢的情况下，该包嚢剂也可发挥膜的作用。本发明乳化剂的油相可由已知方法中的已知成分组成。虽然该相可仅含有一种乳化剂，但其可包含带有脂肪或油类或者带有脂肪和油类两者的至少一种乳化剂的混合物。优选一起包括亲水性乳化剂和作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括脂肪和油类两者。带有或不带有稳定剂的乳化剂一起制成所谓的乳化蜡，而该蜡与油类和脂肪一起制成所谓的乳化软膏基质，其形成膏状制剂的油分散相。适用于本发明制剂中的适用的乳化剂和乳化稳定剂包括，例如吐温60、司盘80、十六与十八烷醇的混合物(cetostearylalcohol)、十四烷醇、单硬脂酸甘油脂、十二烷基硫酸钠、二硬脂酸甘油酯本身或者带有蜡或本领域熟知的其它物质。用于制剂的适合的油类或脂肪的选择基础在于达到所要求的美容特性，原因是所述活性化合物在大多数可能用于药用乳剂中的油类中的溶解度都非常低。因此，霜剂应优选具有非油腻性、未着色性，并且是具有适当稠度以避免从管或其它容器中溢出的可清洗产品。可使用直或支链、单-或双碱性烷基酯，如二-异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异十六烷酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙基酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸丁基酯、棕榈酸2-乙基己基酯或者支链酯的混合物。根据所要求的性质，可将这些物质单独使用或组合使用。另外，可使用高熔点脂质，如白色软石蜡和/或液体石蜡，或者其它矿物油类。适用于局部给予眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬于适当的栽体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂。这些制剂中活性成分的存在的浓度优选为0.5-20%,更适于0.5-10%,尤其是约1.5%w/w。用于胃肠外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。这些溶液和混悬液可由无菌粉末或颗粒，用一或多种用于口服给药制剂中所提及的载体或稀释剂或者通过使用其它适合的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将化合物溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氣化钠、黄蓍胶和/或各种緩沖液中。其它辅剂和给药方式是制药领域熟知并广泛了解的。还可将活性成分作为与适合载体(盐水、葡萄糖或水)或者与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)的组合物形式通过注射给予。无菌注射制剂还可以是在非毒性胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，如1,3-丁二醇的溶液。可〗吏用的所述可接受的介质和溶剂中有水、4私格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，一般可将无菌、不挥发性油用作溶剂或混悬介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单或双酯。另外，发现诸如油酸类的脂肪酸在制备注射剂中的用途。对于肺内给药，可将药用组合物以气雾剂形式或者用包括干粉气雾剂的吸入器进行给药。用于所述药物的直肠给药的栓剂可通过将药物与非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂为例如可可脂或聚乙二醇，其在普通温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因此可在直肠内融化并释放出药物。所述药用组合物可进行常夫见制药操作，如灭菌，和/或可含有常规的赋形剂，如防腐剂、稳定剂、着湿剂、乳化剂、緩沖剂等。还可将片剂和丸剂制成肠衣片。这些组合物还可含有辅剂，如湿润剂、甜p木剂、矫p未剂和香p未剂。联合用药虽然可将本发明化合物以单一活性药物的形式服用或给药，但还可将它们与一或多种本发明的化合物或其它药物联合使用。当联合给予时，可将各治疗药物制成独立的组合物，可将它们在不同的时间同时或顺次给予，或者可将各治疗药物以单一组合物形式给予。在定义本发明化合物与其它药物的使用中的术语"联合疗法"(或"组合疗法")指包括在将提供药物联合的有益作用的给药方案中以顺次方式给予各药物、也指包括以几乎同时的方式共同给予这些药物，如以具有固定比率的这些活性药物的单一胶嚢或者以各药物的多个、分开的胶嚢形式给予。特别是，在预防或治疗癌症中，可将本发明化合物的给药与本领域技术人员已知的其它疗法联合使用，如与放射疗法或与瘤或细胞毒剂联合使用。如果制成固定剂量的制剂，这些组合产品使用可接受剂量范围内的本发明化合物。当组合制剂不适合时，还可将式I-III化合物与已知的抗癌剂或细胞毒剂顺次给药。本发明并不限定给药的顺序，可将本发明化合物在给予已知的抗癌剂或细胞毒剂之前、同时或之后给予。目前在市售用途中、在临床评估中以及在临床前研究中有大量的抗肿瘤剂，其可被选择用于通过联合用药的化疗法治疗肿瘤。这些抗肿瘤剂主要归为几类，即抗菌素类药物、烷化剂、抗代谢剂、激素类药物、免疫剂、干扰素类药物以及各种类型的其它药物。另外，还可将本发明化合物与其它抗肿瘤剂一起用于联合疗法中，如其它的激酶抑制剂，包^^抗血管生成剂，如VEGFR抑制剂、p38抑制剂和CDK抑制剂，TNF抑制剂、间质金属蛋白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂，包括塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和艾托考昔，NSAID、SOD拟似物或av(33抑制剂以上内容仅用于示例性说明本发明，并不意欲将本发明限定于所公开的化合物。对本领域技术人员显而易见的变化和改变都包括在本发明的范围和特性之内，这些都被所附的权利要求书限定。所有提及的参考文献、专利、申请和出版物均全部结合到本发明中作为参考，如同写入本文一样。权利要求1.一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中A1和A2各自独立是N或CR9，前提是A1和A2至少一个是N；C1是N或CR10；C2是N或CH；D是其中D1是N或CR11；D2是N或CR12；D3是N或CR2；D4是NR1a、O、S或CR12；D5是N或CR2；R1是H、OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR15)nR15或R15，其中n是0、1、2、3或4；R1a是H、CN或C1-10烷基；或者R1与R11和R1a之一以及它们连接的碳或氮原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代氧代、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(O)NR15R15、NR14R15或NR15R15；和R2是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15或R15；L1是NR3、O、S、C(O)、S(O)、SO2或CR3R3；L2是NR3、O、S、C(O)、S(O)、SO2或CR3R3；Z是完全不饱和的5-6元第一个单环，由碳原子形成的所述第一个环(1)任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，(2)任选与部分或完全饱和的或完全不饱和的5-6元由碳原子形成的第二个单环稠合，第二个单环任选包括1-3选自O、N或S的杂原子，和(3)其中所述第一个和第二个环的各自的0、1、2或3原子任选独立地被1-5个R5的取代基取代；R3和R4各自独立为SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15或R15；或者，R3或R4之一独立与R10和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R13、R14或R15取代基取代；R5各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15或R15；R6、R7和R8各自独立是R13、R14或R15；或者，R6或R8之一独立与R7和它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R13、R14或R15取代基取代；R9、R10、R11和R12各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、NR15C(O)NR14R15、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR15)、OC(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15或R15；R13是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR14R15、C(O)NR15R15、NR15C(O)R14、NR15C(O)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(O)NR14R14、NR15C(O)NR15R15、NR15C(O)C(O)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(O)C(O)NR14R15、NR15C(O)C(O)NR15R15、S(O)2R14、S(O)2R15、S(O)2NR14R15、S(O)2NR15R15、NR15S(O)2R14、NR15S(O)2R15、NR15S(O)2NR14R15或NR15S(O)2NR15R15；R14是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R15取代基取代；和R15是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、NO2、NH2、乙酰基、C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含1-3个杂原子，如果是双环，则包含1-6个杂原子，或者如果是三环，则包含1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中C1-10-烷基、C2-10-链烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C4-10-环烯基、C1-10-烷基氨基-、C1-10-二烷基氨基-、C1-10-烷氧基、C1-10-硫代烷氧基以及该环系的环任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代卤代、卤代烷基、CN、NO2、NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；前提是(1)D1，D2和D3之中不超过一个是N，以及(2)L1和L2各自独立与Z的第一个环键合。2.权利要求1的化合物，其中D是，其中Di是N，D2是CR12，以及D3是CH。3.权利要求1的化合物，其中D是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>，其中Di是CR11，D2是N,以及D3是CH。4.权利要求1的化合物，其中d是CR,和R^是H、卣代、卣代烷基、卣代烷氧基、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、d-nr烷基或Cw『烷氧基；dN;和R2是H、卤代、N02、CN、d.H)烷基或d.ur烷氧基。5.权利要求1的化合物，其中iJ是NR15、O、CHR15、S、C(O)、S(0)或S02;和R2是H、卣代、N02、CN、Cwo烷基或Cwo烷氧基。6.权利要求5的化合物，其中L2是NR15、O或S;r3、F^和rS各自独立是H;^是CR^;和Z是苯基、吡咬基、嘧咬基、p达"秦基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、p比咯基、p比哇基、噻吩并-吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异嚼唑基或异噢唑基，其中L1和I一起在Z环上互为对位方向，其中环Z任选被1-5个R"取代基取代。7.权利要求6的化合物，其中117和118和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自0、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R13、R"或R15的取代基取代。8.^L利要求6的化合物，其中Ai和AS各自独立是N;和W是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、基、苯并噻唑基、嚼唑基、噁二唑基、苯并嚼唑基、苯并嗯二唑基、异噁唑基、异噻唑基、。引咮基、氮杂吲哚基、2，3-二氪吲咮基、异吲哚基、p引哇基、苯并吹喃基、苯并p塞吩基、苯并咪唑基、咪唑并-吡咬基、噪呤基、苯并三唑基、噁唑啉基、异嗯唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌啶基、哌。秦基、吡喃基、二瞎溱基、2，3-二氪-1,4-苯并嗯嗪基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被l-5个R"取代基取代。9.权利要求1的化合物，其中D是或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中A1和A2各自独立是N或CR9，前提是A1和A2至少一个是N;B1、B2、B3和B4各自独立是N或CR5,前提是B1、B2、B3和B"中不超过两个是N;d是N或CR10;10.具有式II的权利要求1的化合物:Di是N或CR1、D2是N或CR。；1^是nr3、o、S或CR3r3;L2是NR3、O、S或CR3r3;Ri是OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR")nR"或R";或者，R1与R11与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自0、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个以下取代基取代氧代、R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(0)NR15R15、服141115或肌151115;R2是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、c(o)r14、c(o)r15、coor15、oc(o)r15、c(o)c(o)r15、c(0)nr14r15、c(o)nr'5r15、nr15c(o)r14、nr15c(o)r15、nr15c(o)nr14r15、nr15c(0)nr15r15、nr15c(0)c(0)r15、nr15(coor15)、oc(0)nr15r15、s(0)2r14、s(0)2r15、s(0)2nr14r15、s(0)2nr15r15、nr15s(0)2nr14r15、nr15s(0)2nr15r15、nr15s(0)2r14、nr15s(0)2r15或r15;R3和R4各自为SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(0)R"或R";或者，RS或R"之一独立与R^和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R13、R"或R"的取代基取代；R5各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(。)NR14R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R"、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或R15;R6是R"或R1,R7和R8各自独立是R13、R"或R";或者，W和R8之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R13、R"或R"取代基取代；R9、R10、R"和R^各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(0)R"或R";R'3是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR14)、NR15(COOR15)、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15、S(。)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15或NRI5S(0)2NR15R15;R"是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-5个R15取代基取代；R"是H、卤代、卤代烷基、卣代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、Cw(r链烯基、(32-1()-炔基、(:3.1()-环烷基、CMo-环烯基、Cw『烷基氨基-、Cwo-二烷基氨基-、Cwo-烷氧基、Cwo-碌b代烷氧基或者饱和或部分或完全不々包和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中Cw『烷基、C2.ur链烯基、C2-ur炔基、C3.1(r环烷基、CM。-环烯基、Cwo-烷基氨基-、Cwcr二烷基氨基-、Cw。-烷氧基、Cwo-硫代烷氧基以及该环系的环各自任选独立地被选自下列的l-5个取代基取代卣代、卣代烷基、CN、N02、NH2、OH、氧代、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和n是0、1、2、3或4;前提是D1和02之中不超过一个是N。11.权利要求10的化合物，其中a4。as各自独立是n;B1、B2、83和B4各自独立是N或CR5，前提是B1、B2、B3和B'中不超过一个是N;C1是CR1();Di是N或CR11;D2是N或CR'2;L'是NH、O或S;W是NH、O或S;前提是I^和I两者不都是0或S;W是H、卣代、卤代烷基、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、C2-10-链烯基、C2-k)-炔基、Cwo-环烷基、C"。-烷基氨基-、C"。-二烷基氨基-、C謁-烷氧基、d,硫代烷氧基、NHR14、NHR15、OR15、SR"或CH2R15;R2是H、卣代、N02、CN、d.ur烷基或Cwo-烷氧基；r3和R4各自独立为SR15、OR15、NR"R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R"或R";R5各自独立是sr15、or15、nr15r15、c(o)r15、c(o)nr15r15、NRnC(0)R15、NR15C(0)NR15R15、NR15(COOR15)、S(0)2R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R15、NR15C(0)C(0)NR14R15或R15;R6是R";R7和R8各自独立是R";另外，R7和R8之一与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R13或R15的取代基取代；R9、R10、RU和RU各自独立是R15。12.权利要求IO的化合物，其中Ri是NR"R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR"yi"或R15;或者，W与R"与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元-友原子环，并且该环任选独立地被1-3个R"取代基取代；RS是H、卣代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、曱基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；R3和R4各自独立为H、卣代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；R5各自独立为H、卤代、卤代烷基、CN、N02、NH2、OH、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基；R6是Ri3或R";R7和R8各自独立是R";或者，W和RS之一与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自o、n或s的杂原子的5-或6-元石灰原子环，并且该环任选独立地被1-4个r13、r"或r"的取代基取代；和r9、r10、rU和R^各自独立是H、卣代、卣代烷基、cn、n02、nh2、oh、甲基、曱氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二曱氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基或二异丙氨基。13.权利要求10的化合物，其中Ai和AS各自独立是N;和117和RS与它们连接的碳原子一起形成完全不饱和的、任选包括1-3个选自o、n和s的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个r13、r14或r15的取代基取代。14.权利要求13的化合物，其中W是苯基、萘基、吡吱基、嘧啶基、。达溱基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢*啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、异喹唑啉基、酞,基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡峻基、p塞吩并-p比峻基、口米哇基、三峻基、四唾基、p塞峻基、p塞二峻基、苯并噻唑基、嗯唑基、噁二峻基、苯并嗯唑基、苯并嗯二唑基、异嚼唑基、异噻唑基、W哚基、氮杂吲咮基、2,3-二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并-他p定基、嘌呤基、苯并三唑基、嚼哇啉基、异嗯唑啉基、噻唑啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吗啉基、哌咬基、旅。秦基、吡喃基、二嚼嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并嗯嗪基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基或吡喃基，其各自独立任选被l-5个r"取代基取代。15.权利要求10的化合物，其中c1是ch;Di是n;D2是CR12,其中R^2是H、卤代、N02、CN、C卜ur烷基或Cwo-烷氧基；lJ是NH、O或S;W是H、卤代、卤代烷基、乙酰基、d.ur烷基或NHR15;R2、R3和R4各自独立为H、卤代、Cwo-烷基或Cwo-烷氧基；R6是R";和117和118与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-4个R"或R15的取代基取代。16.式III化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、衍生物或前药，其中A1和A^各自独立是N或CR9，前提是A1和A2的至少一个是N;B1、B2、B3和B4各自独立是N或CR5,前提是B1、B2、B3和B"中不超过两个是N;Ci是N或CR，L'是0、S、C(O)、S(O)、SOaCR3R3;1是舰3、O、S或CR3r3;W是OR14、SR14、OR15、SR15、NR14R15、NR15R15、(CHR15)nR14、(CHR"yi"或R";或者，R1与R11与它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括1-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被l-3个以下取代基取代R15、SR14、OR14、SR15、OR15、OC(O)R15、COOR15、C(O)R15、C(0)NR"R15、R2是sr14、or14、sr15、or15、nr14r15、nr15r15、c(o)r14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(0)NR14R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR15C(0)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R5、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR"S(0)2R"或R15;R3和R4各自独立为SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(0)R"或R";或者，W或R"之一独立与R"和它们连接的碳原子一起形成部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自0、N或S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被1-3个R13、R"或R"的取代基取代；R5各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14Ri5、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、COOR15、OC(O)R15、C(O)C(O)R15、C(O)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR"C(0)R15、NR15C(。)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR"(COOR15)、OC(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR5R15、NR15S(0)2NR15R15、NR15S(。)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15或R15;R6是R"或R";r7和r8各自独立是R"、R"或r15;或者，117和RS之一与它们连接的碳原子一起形成完全饱和的或者部分或完全不饱和的、任选包括l-3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元碳原子环，并且该环任选独立地被l-4个R13、R"或R"的取代基取代；R9、R10、RH和RU各自独立是SR14、OR14、SR15、OR15、NR"R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R"或R";R。是SR14、OR14、SR15、OR15、NR14R15、NR15R15、C(O)R14、C(O)R15、OC(O)R14、OC(O)R15、COOR14、COOR15、C(O)NR"R15、C(0)NR15R15、NR15C(0)R14、NR"C(0)R15、C(O)C(O)R15、NR15C(0)NR14R15、NR15C(0)NR15R15、NR15C(0)C(0)R15、NR15(COOR")、NR15(C。OR15)、NR15C(0)C(0)NR14R15、NR15C(0)C(0)NR15R15、S(0)2R14、S(0)2R15、S(0)2NR14R15、S(0)2NR15R15、NR15S(0)2R14、NR15S(0)2R15、NR15S(0)2NR14R15或NR15S(0)2NR15R15;R"是部分或完全饱和或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S,其中各环的0、1、2或3个原子任选独立地被1-3个R15取代基取代；R"是H、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、CN、OH、SH、N02、NH2、乙酰基、Cwo-烷基、Cwo-链烯基、C2-K)-炔基、C^o-环烷基、Q-K)-环烯基、Cw。-烷基氨基-、Cw。-二烷基氨基-、Cwo-烷氧基、Cwo-硫代烷氧基或者饱和或部分或完全不饱和的5-8元单环、6-12元双环或者7-14元三环环系，由碳原子形成的所述环系任选包括以下数目的杂原子如果是单环，则包含l-3个杂原子，如果是双环，则包含l-6个杂原子，或者如果是三环，则包含l-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中Cwo-烷基、Cwo-链烯基、Cwo-炔基、C3—10-环烷基、C4w环烯基、Cw。-烷基氨基-、Cw。-二烷基氨基-、C^。-烷氧基、Cwo-硫代烷氧基以及该环系的环任选独立地被选自下列的1-5个取代基取代卣代、卣代烷基、CN、N02、NH2、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、曱氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、苄基或苯基；和n是0、1、2、3或4。17.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其选自(1)'2-(4-(4-((4-((3-(2-M-4-嘧。絲)-2-吡。絲)氧基)苯基)氨基)-l-酞嗪基)苯基)乙醇；(2)'^(5-((3-(2-(甲氨基)-4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)-2-吡咬基)-4-苯基-l-酞溱胺；(3)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-苯基呋喃并[2，3-d]峻漆曙7-胺；(4)'^(4-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡。絲)氧基)苯基)-4-(3-曱基-5-异噻唑基)-l-酞溱胺；(5)'4-苯基-N-(4-((2-(4-吡吱基)苯基)氧基)苯基H-酞唤胺；(6)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡。絲)氧基)苯基)-4-(2，6-双(曱氧基)苯基)-l-酞嗪胺；(7)'(lR)-l-(4-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡。定基)氧基)苯基)氨基)-1-酞。秦基)苯基)乙醇；(8)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧^^)-2-p比吱基)氧基)苯基)-4，5-二甲基-6-(4-曱基-2,塞p分基)-3-p达。秦胺；(9)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-苯基-l-异奮啉胺；(10)'仏(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-(4-曱基-2-瘗吩基)-l-异喹啉胺；(11)'4-苯基-N-(6-((3-(2-((3-(l-哌-絲)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡^&)氧基)-3-吡咬基)-l-酞溱胺；(12)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧-錄)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-(6-甲基画2-吡咬基)-l-酞。秦胺；(13)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-环己基-1-狀溱胺；(14)'N-(4-((3-(2-((3-(4-曱基-l-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧咬基)-2-吡pM)氧基)苯基M-(6-甲基_2-吡咬基)-1-酞嗪胺；(15)'4-(6-曱基-2-吡咬基)-1^-(4-((3-(2-((3-(1-哌嗪基)丙基)氨基)-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-l-酞嗪胺；(16)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-(3-氟-1扁哌咬基)-l-酞嗪胺；(17)'4-(2-((4-((4-苯基-1-酞溱基)氨基)苯基)氧基)-3-吡咬基)-l，3-二氬-2H-p比咯并[2，3-b]吡咬-2-酮；(18)'4-(4-甲基-l,3-噻唑-2-基)-N-(4-((3-(5，6,7，8-四氢-l，8-萘啶誦4-基)-2_吡啶基)氧基)苯基)-1-酞嗪胺；(19)'N-(4-((3-(2，3-二氢-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞,胺；(20)'N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)-3-吡咬基)-4-(5-曱基-2-哌啶基)-l-酞溱胺；(21)'N-(4-((3-(5-氟-2-((3-(4-曱基-l-哌。秦基)丙基)氨基)-4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-苯基-l-酞嗪胺；(22)'N-(4-((3-(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-(4-曱基苯基)-l-酞。秦胺；(23)'N-(4-((3-(3-氨基-lH-吡唑-4-基)-2-吡"定基)氧基)苯基)-4-(苯基曱基)-l-酞溱胺；(24)'N-(4-((3-(3-氨基-lH-吡唑-4-基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-苯基p羞呤并[2,3-d]喊唤画7-胺；(25)'N-(4-((3-(3-氨基-lH-吡唑-4-基)-2-吡咬基)氧基)-3-氟苯基)-4-苯基-l-酞。秦胺；(26)'N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)-3-吡啶基)—4—(3-(曱磺酰基)苯基)-1-酞嗪胺；(27)'N陽(4-((3-(2-((3-((2S,5S)-2,5-二曱基-4-吗啉基)丙基)氨基)-4-嘧口定基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-苯基-1-酞嗪胺；(28)'N-(6-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)-3-吡咬基)-4-(4画曱基-2-瘗吩基)-l-酞。秦胺；(29)'1-(4-((4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)苯基)氨基)-1-酞嗪基)-3-哌啶醇；(30)'2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡。定基)氧基)-3-吡啶基)氨基)-l-酞溱基)苯酚；(31)!^-(4-((3-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-吡咬基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-l-酞嗪胺；(32)'2-(4-((6-((3-(2-氨基-4-嘧咬基)-2-吡咬基)氧基)-3-吡啶基)氨基)—l-酞。秦基)苯基二氢磷酸酯；(33)'>^-(4-((3-(2-氨基-4-嘧梵基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(5-曱基-2-p比口錄)-l-酞溱胺；(34)'2-((4-((4-(4-曱基-2-噻吩基)-l-酞嗪基)氨基)苯基)氧基)-3，4，-二p比口定-2，-ife;(35)'2-((4-((4-乙基-6-苯基-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)-3,4，-二吡啶-2，-胺；(36)'2-((4-((4-曱基-6-(4-曱基-l，3-噻唑-2-基)-3-哒嗪基)氨基)苯基)氧基)_3,4，-二吡啶-2，-胺；(37)'2-((4-((4-(2-(曱氧基)苯基)-1-酞,基)氨基)苯基)氧基)-3，4，-二p比咬-2，-胺；(38)'N-(4-((3-(2-氨基-4-嘧。定基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-6-苯基-4-丙基-3-口达口秦胺；和(39)'N-(4-((2-(甲氧基)-6-(4-吡口錄)苯基)氧基)苯基)-4-苯基-l-酞。秦胺。18.—种药物，其包括有效剂量的根据权利要求1-17中任一项的化合物和药学上可接受的载体。19.权利要求18的药物的用途，其用于治疗患者的癌症。20.权利要求18的药物的用途，其用于在患者中减少实体瘤的体积或治疗血癌。21.权利要求18的药物的用途，其用于在患者中治疗与极光激酶活性相关的疾病。22.权利要求18的药物的用途，其用于在患者中治疗细胞增殖性疾病。23.权利要求18的药物的用途，其用于治疗以下的一或多种疾病(a)选自以下的实体瘤或血液衍生的肿瘤膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺小细胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、曱状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，(b)选自下列的淋巴谱系的造血性肿瘤白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非-何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤，(c)选自下列的骨髓谱系的造血性肿瘤急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病，(d)选自下列的间质源的肿瘤纤维肉瘤和横紋肌肉瘤，(e)选自下列的中枢和周围神经系统肿瘤星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤，或者(f)黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮病、甲状腺滤泡癌或卡波济氏肉瘤。24.—种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式A化合物与式B化合物反应的步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中式A化合物的C1、C2、D、L1、Z和R"以及式B化合物的A1、A和R"如权利要求1中定义，且X是卤素，制备式I化合物。全文摘要本发明涉及具有通式I的化学化合物，其中A¹、A²、C¹、C²、D、L¹、L²、Z和R^1-8按本文定义，以及合成中间体，所述化合物能够调节各种蛋白激酶受体酶并由此影响与这些激酶活性相关的各种疾病状态和病症。例如，所述化合物能够调节极光激酶，因此影响细胞循环和细胞增殖过程，用以治疗癌症和与癌症相关的疾病。本发明还包括所述化合物的药用组合物以及治疗与蛋白激酶的活性相关的疾病状态的方法。文档编号C07D413/00GK101405282SQ200780009962公开日2009年4月8日申请日期2007年1月22日优先权日2006年1月23日发明者B·L·霍多斯,B·杜,H·L·迪克,H·N·阮,K·罗姆罗,L·申克尔,P·R·奥利维里,S·D·格伊恩斯—迈尔,V·F·帕特尔,V·J·西申请人:安姆根有限公司