专利名称：用于制备肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法
用于制^^m、 ^Li^一7jC^或
^!基乙酸的方法
描述
本发明的目标为一种用于制备 、朋^^一水^或胍基乙酸的方法。
胍基乙酸和M^lL存在于动物以^v体中的内源性物质，其中胍基乙狄
m的直^^谢前体。M^细胞的能量代谢中絲重M用。在体内通iifi 酸的磷酸化而产生磷^ ,除了腺苷三磷酸(ATP)"卜，磷Wl^也;U/l肉 的重要能量^"备。m^和^^基乙酸既可以内源')":l^生成，也可以通过^^物才聂取， 因此长期以来已知M^7合适的食品增4h^和饲料。胍基乙酸也已经有利地被 用作育种动物和育肥动物的饲料，以用于提高育肥l"生能和改"l^)料利用率(wo 2005/120246 Al)。在肌肉强, lUkJL较长时间艇续工作的情况下，体内天然存 在的M^储4^ii^。因此，特别是在竟技运动员的情况下，有针对'f她 给予I/L^对于耐力和性能产生正面的影响。
在19败就已经开发出了用于制备 _和胍基乙酸的合成方法。Strecker 首次描述了由甘氨酸和M"合^U^基乙酸(Strecker， M. Jahresber. Fortschr. CheoL Verw.， (1861)， 530 )。类A她，^^iit錄7K^液中减酸与辦 进行^^J^而获得了M^ (Strecker, Jahresber. iiber die Fortschritte der Chemie， (1868)， 686 )。
在EP 0 754 679 Bl中描述了一种通过使氨睛与M^酸钠iLM^酸钾进行
^来制备rt的方法。在该方法中，在水中或者在由水和有才;ii^剂組成的混
合物中，在20 150'C的温度和7. 0~14. 0的pH值下进行所ii^应，使用有机 酸或iUL^， to^盐酸、乙贼曱^^调节pH值。
us 6， 326， 513描述了将M^酸iun^t^钠与s-甲基乐;y^或者与s-甲基》;y^
石爐盐在7K或者由7jc和醇组成的混合物中进行反应。M温度为15~140'C; pH 值为7. 0~13. 0。
DE 199 20 962 Al涉观it^l性电渗析来调节含减酸的溶液的pH值。在此，将所制备的溶液调节至9 ~ 10的pH值，随后可以使其与城反应从而生
^M^y^—水杨。
jlt^卜，专利CN 1240207还描述了由氯乙酸和曱胺来制备减船驗。为 了制备 , ^^iLIUM内溶^氨将所获得的M啦酸^^调节至9~12 的pH值，^H吏其与M进行A^。
通过Strecker-合成法来制备M^t^钠早已为人^斤知。因而，DE 25 03 582 A1描述了在18'C下使曱胺、曱醛和氢氰酸进行反应，然后将所生成的M^Mlt (Sarkosinnitril)与氢氧4W内^iliL^化钾溶絲50 ~ 55。C下i^f亍急^:。
还已知通过乙醇胺或N-曱基乙醇胺这些相应的^JJ^的催^^IL^来制 备甘氨酸和I/U^酸这些^J^的钠盐水溶液。才M^W"技术，在升高的温度和
加压条件下，在碱性水溶液中，借助于含铜的催化剂^Mi行^J^醇的脱氢。在 此，M应器中排出在A^过程中生成的氢气，以保持压力恒定。对于该A^ 使用不同类型的催化剂，其中所有类型的催化剂的共同特征为含有铜作为活性
元素。因而，美国申请2002/0038051描述了阮内铜的4^1]， WLi^k^有其 ^r属，特别;l贵^r属。才M^i种方法以〉98%的收率获得了甘氨酸钠。还报 道了M酸钠的制备。
的用途，所述催化剂^4^^有^feir属。
申请文件W0 98/50150 Al涉及借助于在惰性载体(例如活性炭)上的基于 铜的催化剂来尤其使乙醇胺脱氬。
迄今为止尚未知j^I才Mtl^技^^得的来自脱氬过程的M酸钠或甘氨
酸钠的A^^Mt制备M^胍基乙酸。
才N^te技术用于制备肌酸、m—7jc^和胍基乙酸的M酸钠或M^ ^^il^ht^钠或甘氨^^A才MtStrecker方法i^f亍制备的，或者是由 氯乙酸和曱胺或^^^行制备的，并皿常含有特征性的杂质例如氯氰酸、甲醛、 氯乙酸、亚^J^乙酸、曱纽^J^i乙酸、絲曱胺。这些杂质#^在 、 M^—水^和胍基乙酸的制备过程中引起问题，因为这些^^或二步产物 例如二氬三。秦可能作为杂质留在最终产物之中，并JU^毒理学现泉絲是有危 险的。
因此，本发明的任务在于开发出一种新的方法，其不^J殳有所述的与贿技^目应的铁存、，而且使得能够以最高的收率和^1制备 、 M^—水， 或胍基乙酸。
才娘本发明，该任M过如下方式而完成辆fii^t中借助于催化剂 使N-曱基乙醇胺脱HA而形^LlL酸钠，或者a》Mfii^液中借助于催化剂 使乙醇胺脱氢从而形成甘氨酸钠；然后，b)通过酸或者通过恥欧性电渗析 (bipolare Elektrodialyse)妙jlb^a!)中获得的^>#^钠溶絲者从&2)中 获得的甘氨酸钠溶液调节至7. 0 ~ 13. 0的pH值，并且粉口jtb^得的减酸或甘 氛酸与脉基化试剂(Guanylierungsmittel)进行^Jl。
令人惊奇g明，^^通过甲基乙醇胺或乙醇胺的催^m氬而制备的^A 酸钠或甘氨酸钠，可以聽贿技术的上述问题。完4^了氬氰酸、甲醛、 氯乙酸和絲曱胺的产生。令人惊奇iik^明，当^^)催化制备的减酸钠时， 在制备肌酸时不再xc^到二iU漆的产生。jH^卜，还明显减少了亚^J^乙酸 或曱M^J^乙tof最终产物的污染。因此，这些优点以其总体而言K法 预期的。
特别地，本发明涉及一种用于制备肌酸、肌澉一水^^或胍基乙酸的方法，
其中首先各械^^液中使n-甲基乙醇胺或乙醇^nm氬，并#彬口》成
得的m^ml或甘m&溶液在酸性条件下与脒基化试剂例如0-^4异m氨 腈进行M。采用这种方式，可以以高收率和非常好的纯度获得产物，其中与 *技^目反，绝对不含痕量的氢氰酸、曱醛、氯乙酸或氨。还可以避免形成
在毒理学上有危险的二IU溱。
i^技术中已知的^#1^化剂适合用于#^方法步骤a)的乙醇#甲基乙 醇胺的催^JL氬。这些催化剂也可以掺杂有^^r属，例4喊、M铂。
镍、4喊4辦化剂也是特别合适的，其中还可以各以^^l的形式^^所釆用 的催化剂。该反应在120 220'C的温度下进行，其中适宜的压力为0.01~30 bar, >f^^0.1~20 bar,特别^i^1. 0~10 bar。扭匕，有利地，在7膝 液中进行A^,其中为了经^^L,通常如》b^择曱基乙醇胺或乙醇胺的狄， 即从而使得拟娘步骤a,)或a2)的A^之后，存在20~60%的产物溶液。就 为30~45%的溶液被认为是特别^4的。如^i丈有另夕H兌明，本文中的所有百 分比均为重量百分比。
有利的是，在下一个M步骤b)之前分离出催化剂，因为^在所述來,范围内与脒基化试剂进行的A^会导l^斤形成的产物的^i定。
硝酸、磷酸、乙酸、盐酸、硫酸和/或二氧4^1均适合用于f^将所获得的 M^酸钠或甘^i^钠溶液的pH值调节至7-13。 M也，还可以利用双才 l性电 渗析来调节pH值。同样地，可以将在此产生的M回到第一个方法步骤中，这 同才f^;14^发明所考虑的方面。
有利地，4捐0"^^异# s-^i^yMl其盐^Mt从步骤aj中获得的肌 氨^^絲者从步骤a2)中获得的甘氨^^^i行脒基化。jtb^卜，也可以4M氨 腈作为#>1>化试剂。才M^^发明，所 |^^^^ 10-120'C， ^i^20 80'C 的温度范围内，以#0.1~10 bar， 1. 0 ~ 5. 0 bar的压力下进行。在
本发明的范围内M的是，选择M^酸钠或M酸或^1"氨酸钠或甘氨酸与脒 1^f匕试剂的比例为1: 0.1 ~2. 0。
&，该比例为1:1 ~ 1.1。
也可在不分离所形成的中间产物的情况下施行所述的方法；所述方法nkit 合于连续的it禾l^制。
以朋戚或胍基乙酸形式的所形成的产物作为悬浮液而出现，并且可以^^) ^f可常用的方式和方法将其^f目中分离出来。 ， ^iti^M水性介质洗 涤所获得的晶体，肝燥。城于干^fi^，获得M^iJJi^—水^;。然而， 胍基乙自'j不形^t、定的一^^^。
总而言之，表明了，利用才Mt本发明的方法，不仅才條计划任务以高收率 和非常好的纯度获得了所希望的反应产物，而且特别是空间/时间收率极其好， 这使得该方法非常经济，并同时具有简化的过禾l^制。
下面的实施例#^明本发明的范围。
实施例
实施例l:制备M^酸钠溶液
在带有搅拌器、压力调节阀和夹套加热装置的600 ml高压釜中，提供以在 水中的悬浮液形式的10g(以干物质计)基于Cu/Ni的阮内催化剂(Degussa AG，BOO 111 )，并加入75 g的N-甲基乙醇胺以及204 g的20重量％氢氧《^#|溶液。 关闭高压蚤，并利用夹套加热装置将内，加热到160'C的温度。在此氢气的压 力^^f升高，其通过受控地开启'tt^调节阀而保持在10bar (鍵对值)。在4 小时^，气^#^4^束，将M^H卩到90'C。在餅^Mh^,催 化剂在一小时内^j定下来，絲it^f从高压釜中取出-^分浮在上面的奮凊 的M酸钠溶液。催化剂留在反应器中，并且可以在进一步的批次中再次使用。
对于#^个进一步的循环时，将所述量的N-曱基乙醇錄氢氧^4内ii^^掺 入留在反应器内的催化剂悬浮液之中，Mii^热iM^会反应。
除了赵会批次"卜，每个循环获得270 g ^t为40. 0重量％的无色M酸 钠溶液(相当于理她的97. 2 %的收率)。
实施例2:制备甘^m钠溶液
类似于实施例1，在高压蒼内中，提供悬浮在水中的10 g (以干物质计) 位于活性炭上的#^有Pd的铜催化剂(Degussa AG， CE 1015 0Y/W)，并加入 61 g乙醇胺以及272 g氬氧^4内溶液(15重量％ )。关闭高压釜，并将内^ 加热到160。C。将压力保持在12bar (^5 t值)，貞过压力调节阀连续船卜出 所产生的氢气。在反应结束(可通过气^M^L减弱来辨别)之后，冷却到90'C, 并从产物溶液中过滤出催化剂。获得315g滤液，其含有29.8重量％的甘氨酸 钠(相当于理絲的96. 7 %的收率)。
将过滤出的催化剂悬浮在IO g水中，并将其返回到随后的批次中。
实施例3:制^I/L^"^K^^
取4625 g (16. 7 mol) ##实施例1制备的40重量。/。的M^酸钠溶液。在 用冷7^^行夕^^#^^行剧烈 的情况下，用浓盐酸调节至9. 6的pH值(在 20。C下)。然后，加热到75'C,在75 80。C的内部温度下，在强烈，下，在 90分钟内均匀地加入1403 g (16.7 mol ) 50重量％的氨腈水溶液 (Degussa-Cyanamid L 500 )。 ^i^添加结束^，在75'C的内部温度下将反 应"^4勿^W2小时。在^Hp到5°C^，吸出结晶的、可良好iife^i^虑的^1产物，各用1250 ml水洗涤三次以除去氯化物，并在温度为40。C且压力为20mbar 的真空干^^内进frf燥。产量为1897 gl/l^—水^ (相当于理錄的76. 2 %的收率)。
权利要求
1. 用于制备肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法，其特征在于，a1)在碱性溶液中借助于催化剂使N-甲基乙醇胺脱氢从而形成肌氨酸钠或者a2)在碱性溶液中借助于催化剂使乙醇胺脱氢从而形成甘氨酸钠，然后b)通过酸或者通过双极性电渗析将如此从a1)中获得的肌氨酸钠溶液或者从a2)中获得的甘氨酸钠溶液调节至7.0～13.0的pH值，并且将如此获得的肌氨酸或甘氨酸与脒基化试剂进行反应。
2. 权利要求l的方法，^##于，所述催4mi^0. 01~30bar， M 地0.1 20bar,特别^^1.0~10 bar的压力，以及120 ~ 220。C的温度下 进行。
3. 外5U'J要求1或2中^^项的方法，_|^#棘于，在铜、镍、4醎铂这一 系列中的至少一种催化剂存在下^f亍方法步骤a),所述催化剂^i^以旨 栽的形式，特别^J4以经掺杂的形式存在。
4. 权利要求1 ~ 3中^f—项的方法，^##于，M法步骤a!)中获得的 M^酸钠溶M者从步骤a2)中获得的甘#^钠溶液的 ^ 20 ~ 60重量％ ， ^^>30~45重量％。
5. 权矛虔求1~4中任一项的方法，其特征在于，在方法步骤b)之前MA 应体系中去ftHf化剂成分。
6. 权利要求1~5中4—项的方法，^ft棘于，在方法步骤b)中^^l硝 酸、磷酸、乙酸、盐酸、硪酸和/或二氧^^作为酸。
7. 4WJ要求卜5中《P项的方法，^#棘于，将在XSU1性电渗析中获 得的m回到方法步骤a)中以用于调节pH值。
8. ^^'j要求1~7中^r""项的方法，^#絲于，所 >基^^ 0.1~10 bar， 0~5.0 bar的压力，以及10 120。C， >^4^ 20 80。C的温度 下进行。
9. 权利要求1~8中任一项的方法，其特征在于，使用0"^^异#/或其 盐之一、S-;^i^W^/或其盐之一或者^^作为脒基化试剂。
10. ^WJ要求1 ~ 9中^-"项的方法，>|^#棘于，减酸钠ilM^酸或者 甘氨酸钠或甘氨酸与脒基化试剂的摩尔比例为1: 0.1 ~ 2. 0， 1. 0 ~ 1.1。
11. 斥^N要求i~io中4P项的方法，絲;te于，在不分离中间产物的 情况下^M于M步骤。
12. 权利要求1~11中^-项的方法，^#棘于，该方法连续itk^^f亍。
13. 权利要求1-12中^f—项的方法，^#絲于，^^i^用水性介 质洗涤所获得的产物。
全文摘要
本发明提出了一种用于制备肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法，其中首先各在碱性溶液中使N-甲基乙醇胺或乙醇胺催化脱氢，并最后将如此获得的肌氨酸盐或甘氨酸盐溶液在酸性条件下与脒基化试剂例如O-烷基异脲或氨腈进行反应。采用这种方式，可以以高收率和非常好的纯度获得产物，其中与现有技术相反，绝对不含痕量的氢氰酸、甲醛、氯乙酸或氨。还可以避免形成在毒理学上有危险的二氢三嗪。
文档编号C07C227/02GK101415672SQ200780011743
公开日2009年4月22日 申请日期2007年4月5日 优先权日2006年4月6日
发明者F·塔尔哈默, T·加斯特纳 申请人:澳泽化学特罗斯特贝格有限公司