专利名称：：制备右佐匹克隆晶型a，基本纯净的右佐匹克隆和光学富集的右佐匹克隆的方法
技术领域：
：本发明涉及制备右佐匹克隆(eszopiclone)晶型A、基本纯净的右佐匹克隆、光学富集的右佐匹克隆和具有低浓度的残留溶剂(一种或多种)的右佐匹克隆的方法。
背景技术：
：佐匹克隆(zopiclone)是一种可用于诱发安神(sedative)、催眠(hypnotic)或镇静(tranquilizing)效果的、对于治疗失眠症(insomnia)有用的非苯并二氮萆类(benzodiazepine),其是一种外消旋化合物，具有化学名称4-曱基-l-哌。秦曱酸6-(5-氯-2-吡啶基)-6，7-二氢-7-氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡。秦-5-基酯，(士)-6-(5-氯-2-p比啶基)-6,7-二氢-7-氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡噪-5-基-4-曱基哌嗪-l-曱酸酯，或者6-(5-氯吡啶-2-基)-5-(4-曱基哌嗪-l-基)羰氧基-7-氧-6，7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪，用下式I表示。右佐匹克隆是佐匹克隆的S-对映异构体，并且根据美国专利6,444,673Bl，其比外消旋佐匹克隆具有更大的活性和更低的毒性。这种药物已经在美国由Sepracor在Lunesta吸(以前称为￡5化0^@)名称下销售，具有CAS注册号138729-47-2。右佐匹克隆具有化学名称:(+)-6-(5-氯-2-吡啶基)-7(S)-(4-曱基哌嗪-l-基-羰氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡溱-5-酮并用下式II表示。处于游离碱形式和盐形式的右佐匹克隆公开于美国专利6,444,673和6,864,257中。右佐匹克隆可以通过外消旋佐匹克隆的光学拆分来制备。Blaschke，G.等人，Chirality(1993)5:419-421公开了使用0.5当量的D-(+)-苹果酸制备没有它的对映异构体的右佐匹克隆。通过这种方法，非对映异构体盐是从曱醇-丙酮混合物中结晶，然后中和该盐并在CH2Cl2/乙酸乙酯中萃取游离碱，并通过浓缩该溶液来沉淀。在美国专利6,339,086中使用1当量的D-(+)-苹果酸来改进了所述的使用苹果酸通过外消旋佐匹克隆光学拆分的右佐匹克隆的制备。在另外一种外消旋佐匹克隆的光学拆分的方法中，在C.F.F.Gimenez等人，Chirality(1995)7:267-271中描述了一种半制备的HPLC方法。一种用于佐匹克隆对映异构体分离的毛细管电泳方法7>开于High,J.ResolutionChromatography(2000)23(6):413-429中。或者，US2005/0043311Al公开了使用D-(+)-0,0'-联苯曱酰基(dibenzoyl)-酒石酸从外消旋佐匹克隆分离的右佐匹克隆。根据该方法，右佐匹克隆是从乙腈中结晶的。这些方法描述了提供游离碱形式或盐形式的含有不期望的对映异构体的右佐匹克隆。因此，本领域需要提高非对映异构体盐或者游离碱形式的右佐匹克隆光学纯度的改进的方法。8佐匹克隆以几种晶型存在；这些晶型特征描述于Chem.Commun.(2001)2204-2205和J.Phys.IVFrance11(2001)pr10-93-pr10-97中，并在DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy(2000)26(5):531-537中提及。所述的晶型是单斜晶二水合物晶型I，单斜晶无水晶型II和斜方晶型III。右佐匹克隆晶型A(其具有等价于在ChemCommun出版物中公开的佐匹克隆晶型III的X射线衍射(XRD)图)是通过下面的主XRD峰来表征的5.1,10.1，11.3，12.6,16.1,18.1,19.1，20.2，21.4，25.7，27.7士0.2。2e。晶型III是一种外消旋聚结团(conglomerate),这表明同样的X射线衍射(XRD)图还通过单个对映异构体来表现。已经发现根据US6,444,673和U.S.专利No.6,339,086的公开,右佐匹克隆游离碱在乙腈或者乙酸乙酯中的结晶产生多晶型A。但是，乙腈是昂贵的，而右佐匹克隆在乙酸乙酯中的溶解性低并且需要大体积溶剂来诱发完全的溶解。此外，为了将右佐匹克隆从在乙酸乙酯中的溶液中回收，需要浓缩来诱发右佐匹克隆沉淀。本领域需要一种允许使用更实用的溶剂来工业制备右佐匹克隆晶型A的方法。发明和无述本发明提供一种制备右佐匹克隆晶型A的方法，包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自异丙醇(IPA)，曱基异丁基酮(MIBK)，丙酮，正丁醇，异丁醇，2-丁醇，四氢呋喃(THF)，石友酸二曱酯，曱醇，乙醇，乳酸乙酯，二曱基曱酰胺(DMF),四氯化碳，曱苯，乙酸异丁酯和其混合物。本发明提供一种制备基本上化学纯的右佐匹克隆的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自曱基异丁基酮，乙酸异丁酯，丙酮，异丁醇，异丙醇(IPA),THF,甲苯，乙醇:水(优选体积比是大约1:1)，正丁醇，2-丁醇和异丙醇水(优选体积比是大约3:1-大约10:1，例如大约3:1，大约5:1，大约7:1或者大约10:1)。本发明进一步涉及一种用于光学富集右佐匹克隆游离碱的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自正丁醇，2-丁醇，乙酸异丁酯，异丁醇，异丙醇(IPA)，曱苯，丙酮，异丙醇:水(优选体积比是大约3:l-大约10:1),乙醇:水(优选体积比是大约l:l-大约1:27)和丙酮水(优选体积比是大约1:1)。本发明另外一种实施方案提供了右佐匹克隆游离碱，其具有低含量的残留溶剂(一种或多种)。本发明另外一种实施方案提供了一种制备具有低含量的残留溶剂(一种或多种)的右佐匹克隆游离碱的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆，该溶剂选自曱苯，乙酸异丁酯，体积比大约3:l-大约10:1的异丙醇:水，和体积比大约l:l-大约95:5的乙醇:水。发明详述如本文中使用的，"右佐匹克隆"指的是右佐匹克隆游离碱。如本文中使用的，"右佐匹克隆晶型A"是结晶右佐匹克隆，特征在于下面的主XRD峰:5.1，10.1,11.3,12.6,16.1，18.1,19.1，20.2,21.4，25.7，27.7+0.2°20。如本文中使用的，"环境温度"指的是室温，并且表示大约18-大约25。C的温度，例如大约20-大约22°C。如本文中使用的，"基本上化学纯"指的是大于大约97%,例如至少大约99。/。的通过HPLC所测量的化学纯度。如本文中使用的，在涉及右佐匹克隆的"基本上光学纯"意思是具有通过手性HPLC所测量的至少大约97。/。的佐匹克隆的(S)-对映异构体。如本文中使用的，具有"低含量残留溶剂(一种或多种)"的右佐匹克隆游离碱意思是该右佐匹克隆包含基于该右佐匹克隆产物重量计算的含量不大于大约5000ppm的乙酸异丁酯，异丙醇或者乙醇，和/或不大于大约1400ppm的甲苯的残留溶剂，其中该残留溶剂是用于结晶右佐匹克隆的溶剂，其在结晶后与右佐匹克隆产物保留在一起。如本文中使用的，右佐匹克隆游离石咸的溶液可以例如通过加热到大约50。C-大约回流的温度来制备。此外，混合另外的溶剂可以帮助溶解。所用的溶剂的体积可以基于右佐匹克隆在每个特定溶剂中的溶解性来确定。本发明提供一种制备右佐匹克隆晶型A的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自异丙醇(IPA),曱基异丁基酮(MIBK),丙酮，正丁醇，异丁醇，2-丁醇，四氢呋喃(THF)，石友酸二曱酯，曱醇，乙醇，乳酸乙酯，二曱基曱酰胺(DMF),四氯化碳，曱苯，乙酸异丁酯和其混合物。或者，右佐匹克隆游离碱可以在选自上述的溶剂中制浆。在右佐匹克隆晶型A结晶过程中搅拌是优选的。沉淀步骤可以通过冷却所述的溶液或者浆液，或者通过加入反溶剂(anti-solvent)到所述的溶液或者浆液来进行。优选地，在右佐匹克隆晶型A沉淀之前进4亍加热。优选该加热是至'J从环境温度到大约回流温度范围内的温度。典型地，冷却是到大约-10。C至大约环境温度范围内的温度。反溶剂优选是非极性溶剂如醚，芳香族烃和脂肪族烃。更优选地，该反溶剂选自正己烷，正庚烷，曱基叔丁基醚(MTBE)和水。加入到右佐匹克隆溶液中的反溶剂的体积可以是该右佐匹克隆溶液的大约1-大约50体积。所获得的晶型右佐匹克隆晶型A可以进一步回收。右佐匹克隆晶型A的回收可以通过本领;或:忮术人员已知的4壬4可方法例如通过过滤、清洗和干燥，例如在真空炉中。优选地，所获得的右佐匹克隆晶型A是基本上化学纯的。优选地，所获得的右佐匹克隆晶型A是基本上光学纯的。本发明提供一种制备基本上化学纯的右佐匹克隆的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自曱基异丁基酮，乙酸异丁酯，丙酮，异丁醇，异丙醇(IPA),THF，曱苯，乙醇:水(优选的体积比是大约1:1),正丁醇，2-BuOH和异丙醇:水(优选的体积比是大约3:l-大约10:1,例如大约3:1,5:1，7:1或者10:1)。或者，右佐匹克隆游离碱可以在选自上面的溶剂中制浆。加工参lt如上所述。优选地，所述的溶剂选自MIBK,异丙醇，THF，甲苯，体积比为大约1:1的乙醇/水，丙酮，2-丁醇，体积比大约3:1、大约5:1、大约7:1或者大约10:1的异丙醇/水，和乙酸异丁酯。所获得的右佐匹克隆优选的是右佐匹克隆晶型A。优选地，通过这种方法获得的基本上化学纯的右佐匹克隆具有用HPLC所测量的大于大约98%，更优选大于大约99%,甚至更优选大于大约99.5%和最优选大约99.9%或者以上的化学纯度。本发明进一步涉及一种光学富集右佐匹克隆游离碱的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自正丁醇，2-丁醇，乙酸异丁酯，异丁醇，异丙醇(IPA),曱苯，丙酮，IPA/H20(优选的体积比是大约3:l-大约10:1)，乙醇:水(优选的体积比是大约l:l-大约1:27)和丙酮水(优选的体积比是大约1:1)。或者，右佐匹克隆游离石成可以在选自上述的溶剂中制浆。力口工，凄史^!口Jl戶斤。优选地，溶剂选自甲苯，异丙醇，正丁醇，体积比大约3:1、大约5:1、大约7:1或者大约10:1的异丙醇/水，和乙酸异丁酯。更优选地，异丙醇与水的体积比是大约7:1-10:1。典型地，所获得的基本上光学纯的固体右佐匹克隆是右佐匹克隆晶型A。优选地，与起始右佐匹克隆相比，该右佐匹克隆是0.5%光学富集的，更优选是4%光学富集的，并最优选是7%光学富集的。例如右佐匹克隆4%光学富集意思是该右佐匹克隆产物的如通过手性HPLC所确定的光学纯度比起始右佐匹克隆的光学纯度高4%。所获得的右佐匹克隆是基本上光学纯的。通过这种方法获得的基本上光学纯的右佐匹克隆可以具有通过手性HPLC(所确定的)优选大于大约98%,更优选大于大约99%,更优选大于大约99.5%和最优选至少大约99.9%的光学纯度。当所用的异丙醇和水的混合物具有大约5:1或者10:1的体积比时，在最终的右佐匹克隆产物中的残留溶剂(一种或多种)不大于大约5000ppm，优选不大于大约800ppm，和更优选不大于大约700ppm。这种方法优于在美国专利6,339,086中所公开的方法，其中右佐匹克隆产物的残留溶剂含量更低。优选地，所述方法包括将右佐匹克隆溶解在异丙醇和水的混合物中；加热；和冷却来获得沉淀物。优选地，该加热是到从大约环境温度到大约回流温度的温度，更优选的是到大约回流温度。优选地，该冷却是到大约0。C-大约室温范围的温度，更优选到大约10。C的温度。优选地，在冷却之后，获得一种浆液。优选地，搅拌所述浆液。优选地，搅拌大约30分钟-大约20小时。优选地，所获得的右佐匹克隆是右佐匹克隆晶型A。在所述方法的一些实施方案中，与起始右佐匹克隆相比，所获得的右佐匹克隆是通过手性HPLC所确定的至少大约0.1%光学富集的，优选至少大约4%光学富集的和更优选4.5%光学富集的。例如，所获得的右佐匹克隆可以是大约0.1%或者大约4%光学富集的。优选地，进一步回收该右佐匹克隆产物的沉淀物。在任何上面方法中回收右佐匹克隆(优选晶型A)可以通过本领域任何已知的方法来进行，例如通过过滤、清洗和真空干燥。优选地，清洗是用所述方法中使用的相同的溶剂来进行的。优选地，当所述方法中所用的溶剂是IPA/水时，清洗是用IPA来进行的。优选地，干燥是在大约3(TC-大约70°C，更优选在大约50。C-大约60°C，和最优选在大约50。C的温度进行的。本发明另外一种实施方案提供了具有低含量的残留溶剂(一种或多种)的右佐匹克隆游离碱。本发明另外一种实施方案提供一种制备具有低含量的残留溶剂(一种或多种)的右佐匹克隆游离碱的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆，该溶剂选自曱苯，乙酸异丁酯，体积比大约3:l-大约10:1的异丙醇:水，和体积比大约l:l-大约95:5的乙醇:水。或者，这些溶剂的混合物可用于所述方法中。具有低含量的残留溶剂(一种或多种)的右佐匹克隆游离碱优选包含不大于大约1350ppm甲苯(更优选不大于大约890ppm曱苯)，不大于大约600ppm乙酸异丁酯或者不大于大约800ppm(更优选不大于大约700ppm)异丙醇。优选地，所述的方法包括提供一种右佐匹克隆游离碱在下面的溶剂中的溶液曱苯，乙酸异丁酯，体积比大约3:l-大约10:1的异丙醇:水，和体积比大约l:l-大约95:5的乙醇:水，并沉淀该右佐匹克隆。右佐匹克隆可以通过冷却或者经由蒸发例如真空蒸发的除去溶剂而乂人溶液中沉淀。优选地，所述方法包括将右佐匹克隆游离碱和选自下面的溶剂进行组合曱苯，乙酸异丁酯，体积比大约3:l-大约10:1的异丙醇:水，和体积比大约l:l-大约95:5的乙醇水；加热；和冷却。优选地，加热是到大约30。C-大约9(TC的温度，更优选到大约60。C-大约80。C的温度。优选地，冷却是到低于大约环境温度的温度。优选地，异丙醇:水体积比是大约7:1-10:1。优选地，乙醇水体积比是大约3:l-大约10:1,更优选大约95:5。优选地，所获得的右佐匹克隆是基本上化学纯的。优选地，所获得的右佐匹克隆是基本上光学纯的。优选地，所获得的右佐匹克隆是右佐匹克隆晶型A。将异丙醇:水和乙醇:水用于具有限定的水体积的右佐匹克隆溶液中是有利的，这是因为它能够使用低数量的有机溶剂。通过本发明方法获得的右佐匹克隆晶型A的识别是通过粉末X射线衍射(XRD)图来确认的，该图是使用ScintagX射线粉末衍射仪通过本领域已知的方法获得的，该衍射仪具有可变的角度计、具有Cu靶阳极的X射线管(Cu辐射X=1.5418A)、固态检测器和圓形标准铝样品固定器。已经参考了一些优选的实施方案描述了本发明，其他实施方案对参考下面的详细描述本发明的组合物的制备和使用方法的实施例进行说明。对本领域技术人员来说显而易见的是许多的改变(材料和方法二者)可以进行而不脱离本发明的范围。实施例HPLC方法(关于光学纯度)柱和填充料ChiralcelOD-H4.6x250mm，5|imCN14325洗提液0.1%在乙醇中的DEA4亭止时间25min流速0.7ml/min4企测器306nm注射体积20^1.稀释剂乙醇柱温250C自动取样器温度10°C运转时间R画ZP:12.9min;S画ZP:18.4minHPLC方法(关于化学纯度)柱和填充料緩冲剂制剂洗提液A:洗提液B:洗提液梯度停止时间平衡时间流速检测器注射体积稀释剂柱温自动取样器温度InertsilODS3V250*4.6mmC.N5020-018020.01M磷酸二氢钠，用1NNaOH调整为pH=7.066%緩沖剂34%乙腈乙腈洗提液A(%)洗提液B(%)时间(min)0min13min23min33min33min7min1.0ml/min306亂20(al.50%乙腈:50%緩冲剂25°C5°C1001004040006060实施例1-从乙酸乙酯制备右佐匹克隆晶型A『对比例l向右佐匹克隆游离碱(lg)中加入乙酸乙酯(AR级)(20ml)，并将该浆液加热到回流。在回流时，加入另外的10ml乙酸乙酯来完全溶解固体。停止加热并在15分钟内在冰-丙酮浴中将溶液冷却到大约-10。C的温度。沉淀开始于60。C。将该混合物在大约-10。C搅拌lh。过滤固体，并用2mlEtOAc清洗并在真空电炉中在60。C干燥产生右佐匹克隆晶型A。产率80%。实施例2-从MIBK制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(1.5g)中加入MIBK(CP级)(6ml)，并将所获得的浆液加热到回流。在加热过程中，加入另外的6ml的MIBK。在回流时，加入另外的溶剂(9ml)来诱发固体的完全溶解。停止加热并将溶液冷却到室温。沉淀开始于80°C。此后将混合物在45min内冷却到26。C。并在室温搅拌2h。过滤固体，并用2mlMIBK清洗并在真空电炉中在65。C干燥。湿的材料是右佐匹克隆晶型A。产率80%。(HPLC测量的化学纯是99.96%)。实施例3-从正丁醇制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(1.5g)中加入n-BuOH(CP级)(6ml),并将所获得的浆液加热到回流。在回流(114。C)，加入另外的4ml的n-BuOH到浆液中直到固体完全溶解。然后停止加热并将溶液冷却到室温。固体沉淀开始于100°C。将混合物在大约40min内冷却到29°C。然后在室温(26。C-29。C)搅拌lh。过滤固体，并用3mln-BuOH清洗并在真空电炉中在65。C和7mmHg干燥。产率90%。(HPLC测量的化学纯是100%)。实施例4-从异丁醇制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(1g)中加入i-BuOH(CP级)(6ml)，并将所获得的浆液加热到回流。在回流(106。C)，加入另外的4ml的i-BuOH到浆液中直到固体完全溶解。然后停止加热并将溶液冷却到室温。固体沉淀开始于97°C。将混合物在大约35min内冷却到24°C。然后在室温(24。C)搅拌2h。过滤固体，用2mli-BuOH清洗并在真空电炉中在60°C和7mmHg干燥。产率71%。(HPLC测量的化学纯是97.37%)。实施例5-从异丙醇制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(1.5g)中加入IPA(HPLC级)(3ml),并将所获得的浆液加热到回流。在加热过程中，加入另外的6ml的IPA。在回流(82。C)，加入另外的62ml的IPA到浆液中直到固体完全溶解。然后停止加热并将溶液冷却到室温。固体沉淀开始于60。C。将混合物在大约40min内冷却到25°C,然后在室温(大约26。C-29。C)搅拌2h。过滤固体，用3mlIPA清洗并在架子上干燥过周末。然后在6(TC干燥固体。产率80%。(HPLC测量的化学纯度是99.94%)。实施例6-从THF制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(1.5g)中加入THF(另外干燥)(7.5ml)，并将所16获得的浆液加热到回流。在回流，加入另外的16mlTHF直到固体完全溶解。停止加热并将溶液冷却到室温。沉淀开始于45。C。将混合物在大约lh内冷却到27°C，然后在室温搅拌2h。过滤固体，用3mlTHF清洗并在真空电炉中在60。C干燥。产率60%。(HPLC测量的化学纯度是99.93%)。实施例7-从曱苯制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(0.9g)中加入曱苯(另外干燥)(4.5ml),并将浆液加热到回流。在回流，加入另外的甲苯(4ml)直到固体完全溶解。停止加热并将溶液冷却到室温。沉淀开始于70°C。将混合物在大约50min内冷却到26。C，然后在室温搅拌2h。过滤固体，用1.5ml甲苯清洗并在真空电炉中在65。C干燥。产率70%。(HPLC测量的化学纯度是99.72%)。实施例8-从EtOH/H2(Xl:n制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(1.5g)中加入基于体积1:1的EtOH/H20混合物(15ml),并将浆液加热到回流。在76。C,观察到固体完全溶解。在80。C停止加热并将浆液冷却到室温。沉淀开始于68。C。将混合物在大约50min内冷却到28°C,然后在室温搅拌2h。过滤固体，用3ml溶剂混合物清洗并在真空电炉中在6(TC干燥。产率67%。(HPLC测量的化学纯度是99.65%)。实施例9-从i-BuOAc制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(1.5g)中加入i-BuOAc(AR级)(7.5ml)，并将浆液加热到回流。在回流，加入另外的18ml的i-BuOAc直到固体完全溶解。停止加热并将溶液冷却到室温。沉淀开始于85。C。将混合物在大约50min内冷却到28°C。然后在室温搅拌2h。过滤固体，用3mli-BuOAc清洗并在真空电炉中在50。C干燥。产率93%。(HPLC测量的化学纯度是99.95%)。实施例2-9的结果汇总表<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例10-20从其他溶剂通过实施例2-9所述的方法制备右佐匹克隆晶型A右佐匹克隆晶型A同样是使用下表所示的其他溶剂，以相应于实施例2-9所述的方法来制备的。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例21从作为溶剂的THF和作为反溶剂的MTBE来制备右佐匹克隆晶型A向右佐匹克隆游离碱(0.8g)中加入另外干燥的THF(12.5ml)，并将所获得的浆液加热到回流。在回流，溶解所述固体来得到透明溶液。向该溶液中加入MTBE(CP级)直到固体开始沉淀。随着MTBE加入，溶液的温度降低。在8ml的MTBE加入后，沉淀开始于大约60。C的温度，停止加热并将浆液冷却到室温。将混合物在25min内冷却到28°C,然后在28。C搅拌2h。过滤固体，用1.5ml的MTBE清洗并在真空电炉中在60"C干燥。产率75%。实施例22-26从其他的溶剂/反溶剂通过实施例21所述的方法制备右佐匹克隆晶型A右佐匹克隆晶型A同样是使用下表所示的其他溶剂/反溶剂，以相应于实施例21所述的方法来制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例27-31通过实施例2-9所述的方法制备光学富集的右佐匹克隆晶型A<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例32-35从IPA/水制备右佐匹克隆晶型A将右佐匹克隆(2.0g，光学纯度95.5-98.5%)通过在回流加热来溶解在水性异丙醇("IPA，，)中。将该溶液搅拌下1小时内冷却到室温，并在室温搅拌另外1小时。过滤固体，用水性异丙醇清洗，在50。C真空干燥一整夜，得到右佐匹克隆晶型A,产率为85-95%。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例36从IPA/水通过冷却到l(TC来制备右佐匹克隆晶型A将右佐匹克隆(7g，光学纯度98.45%)通过在回流加热来溶解在水性异丙醇10:l(136.5ml)中。将该溶液搅拌下1小时内冷却到大约10°C,并在此温度搅拌另外2小时。过滤固体，用水性异丙醇清洗，在50。C真空干燥一整夜，得到晶型A的右佐匹克隆，产率为89.5%。(HPLC光学纯度99.91%,HPLC化学纯度99.4%)。实施例37重复美国专利6,339,086的实施例2将40。/o水性碳酸钾(1.6g,4.64mmol)在搅拌和30。C下緩慢加入到右佐匹克隆苹果酸酯(2.0g，3.74mmol,HPLC纯度为99.96%,HPLC光学纯度为96。/。)在水(4ml)和乙酸乙酯(20ml)中的混合物中。然后将该混合物在60。C加热，并将有机相分离和用20ml水清洗。将混合物浓缩到有机溶剂的2/3体积。所形成的浆液冷却到5。C并在同样的温度另外搅拌2小时。过滤固体，用冷的乙酸乙酯清洗，在50。C真空干燥一整夜(第一次干燥)，产生含有753化pm(GC)含量的残留的乙酸乙酯的右佐匹克隆，其具有96.35%的HPLC光学纯度。该右佐匹克隆进一步在75°C真空干燥18小时(第二次干燥)，产生含有7360ppm(GC)含量的残留的乙酸乙酯的右佐匹克隆。实施例38使用其他有机溶剂来进行类似于美国专利6,339,086的实施例2中的方法的过程将40。/。水性碳酸钾(1.6g,4.64mmol)在搅拌和在30。C緩慢加入到右佐匹克隆苹果酸酯(2.0g,3.74mmol，HPLC纯度为99.96%，HPLC光学纯度为96。/。)在水(4ml)和下表所示的有机溶剂之一的混合物中。然后加热该混合物，并将有才几相分离和用20ml水清洗。将混合物浓缩。所形成的浆液冷却到5。C并在同样的温度另外搅拌2小时。过滤固体，用冷的有机溶剂(与前面所用的相同)清洗，在50。C真空干燥一整夜(第一次干燥)，获得含有残留溶剂的右佐匹克隆。该右佐匹克隆进一步在75。C真空干燥18小时(第二次干燥)，得到含有残留溶剂的右佐匹克隆。实施例37和38的结果(包括通过中和、有机溶剂萃取和沉淀从右佐匹克隆苹果酸酯制备右佐匹克隆)表示在下表中。_<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*"回收率"涉及右佐匹克隆的总量(以其固体形式和在母液中)。**右佐匹克隆的物料平衡这些试验中的固体和母液中材料的产率低于83%,而溶解在母液中的材料的纯度是大约95%,这显示了右佐匹克隆的分解。在水相中，右佐匹克隆不存在，实施例39通过在水中进行中和、过滤和从有机溶剂结晶来从右佐匹克隆苹果酸酯制备右佐匹克隆实施例39是使用实施例38所述的程序，使用不同的溶剂来进行的。这个试验的结果表示在下表中。通过结晶所制备的右佐匹克隆中的残留溶剂<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1.一种制备右佐匹克隆晶型A的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自异丙醇、甲基异丁基酮、丙酮、正丁醇、异丁醇、2-丁醇、四氢呋喃、碳酸二甲酯、甲醇、乙醇、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氯化碳、甲苯、乙酸异丁酯和其混合物。2.权利要求1的方法，其进一步包括在溶剂中加热该右佐匹克隆游离碱。3.权利要求1的方法，其中该右佐匹克隆晶型A是通过冷却而沉淀的。4.权利要求3的方法，其中该冷却是到在大约-10。C和环境温度之间的温度。5.权利要求1的方法，其中搅拌该右佐匹克隆游离碱在溶剂中的溶液。6.权利要求1的方法，其进一步包括将右佐匹克隆游离碱在溶剂中制浆。7.权利要求1的方法，其中右佐匹克隆晶型A是通过加入至少一种反溶剂来沉淀的。8.权利要求7的方法，其中该至少一种反溶剂选自非极性有机溶剂和水。9.权利要求8的方法，其中该至少一种反溶剂选自醚、芳香族烃、脂肪族烃和水。10.权利要求9的方法，其中该至少一种反溶剂选自曱基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和水。11.权利要求7的方法，其中该至少一种反溶剂的体积是大约1体积-大约50体积，基于右佐匹克隆游离石威溶液的体积。12.权利要求7的方法，其进一步包括将该右佐匹克隆游离碱在溶剂和至少一种反溶剂中制浆。13.权利要求l的方法，其中该溶剂选自曱基异丁基酮，异丙醇，四氢呋喃，曱苯，体积比大约1:1的乙醇/水，丙酮，2-丁醇，体积比大约3:1、大约5:1、大约7:1或者大约10:1的异丙醇/水，和乙酸异丁酯。14.权利要求1的方法，其中该右佐匹克隆晶型A产物具有通过HPLC所测量的大于大约97%的化学纯度。15.权利要求1的方法，其中该右佐匹克隆晶型A产物具有通过HPLC所测量的至少大约97%的光学纯度。16.—种制备具有通过HPLC所测量的大于大约97%的化学纯度的右佐匹克隆的方法，其包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自曱基异丁基酮、乙酸异丁酯、丙酮、异丁醇、异丙醇、四氢呋喃、曱苯、乙醇:水、正丁醇、2-丁醇、异丙醇:水和其混合物。17.权利要求16的方法，其中乙醇:水具有大约1:1的体积比，并且异丙醇:水具有大约3:l-大约10:1的体积比。18.权利要求16的方法，其中该溶剂选自曱基异丁基酮，异丙醇，四氢呋喃，曱苯，体积比大约1:1的乙醇:水，丙酮，正丁醇，2-丁醇，体积比大约3:1、大约5:1、大约7:1或者大约10:1的异丙醇:水，和乙酸异丁酯。19.权利要求18的方法，其中该溶剂选自体积比大约1:1的乙醇水，曱基异丁基酮，异丙醇，四氢呋喃，丙酮，体积比大约3:1、大约5:1、大约7:1或者大约10:1的异丙醇:水，曱苯和乙酸异丁酯。20.权利要求18的方法，其中该溶剂选自甲基异丁基酮，异丙醇，四氢呋喃，丙酮，体积比大约3:1、大约5:1、大约7:1或者大约10:1的异丙醇:水，曱苯和乙酸异丁酯。21.权利要求16的方法，其中搅拌该右佐匹克隆游离碱在溶剂中的溶液。22.权利要求16的方法，其进一步包括将右佐匹克隆游离^5咸和溶剂进行制浆。23.权利要求16的方法，其中右佐匹克隆产物具有大于大约99%的化学纯度。24.权利要求23的方法，其中右佐匹克隆产物具有大于大约99.5%的化学纯度。25.权利要求24的方法，其中右佐匹克隆产物具有至少大约99.9%的化学纯度。26.权利要求16的方法，其中右佐匹克隆产物是右佐匹克隆晶型A。27.—种制备右佐匹克隆游离碱的方法，该右佐匹克隆游离碱具有通过HPLC所测定的至少大约97。/。的佐匹克隆的(S)-对映异构体，所述的方法包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自正丁醇、2-丁醇、乙酸异丁酯、异丁醇、异丙醇、曱苯、丙酮、异丙醇水、乙醇:水、丙酮水和其混合物。28.权利要求27的方法，其中异丙醇:水混合物具有大约3:l-大约10:1的体积比，乙醇:水混合物具有大约l:l-大约1:27的体积比，并且丙酮水混合物具有大约1:1的体积比。29.权利要求28的方法，其中溶剂选自曱苯，体积比大约3:1、大约5:1、大约7:1或者大约10:1的异丙醇:水，和乙酸异丁酯。30.权利要求28的方法，其中溶剂是具有大约5:l-大约10:1的体积比的异丙醇:水混合物。31.权利要求30的方法，其中该溶剂是具有大约7:l-大约10:1体积比的异丙醇:水混合物。32.权利要求27的方法，其中搅拌起始右佐匹克隆游离碱在溶剂中的溶液。33.权利要求27的方法，其进一步包括将起始右佐匹克隆游离碱和溶剂进行制浆。34.权利要求27的方法，其中所获得的右佐匹克隆游离碱产物是右佐匹克隆晶型A。35.权利要求27的方法，其中与起始右佐匹克隆游离碱相比，所获得的右佐匹克隆游离碱产物是至少大约0.1%光学富集的。36.权利要求35的方法，其中与起始右佐匹克隆游离碱相比，所获得的右佐匹克隆游离碱产物是至少大约4%光学富集的。37.权利要求36的方法，其中与起始右佐匹克隆游离碱相比，所获得的右佐匹克隆游离碱产物是大约7%光学富集的。38.权利要求27的方法，其中所获得的右佐匹克隆游离碱产物具有大于大约99%的光学纯度。39.权利要求38的方法，其中所获得的右佐匹克隆游离碱产物具有大于大约99.5%的光学纯度。40.权利要求39的方法，其中所获得的右佐匹克隆游离碱产物具有至少大约99.9%的光学纯度。41.权利要求27的方法，其中将右佐匹克隆游离碱溶解在异丙醇和水的混合物中；随后加热，然后冷却来获得作为右佐匹克隆游离碱产物的沉淀物，其具有至少大约97%的右佐匹克隆。42.权利要求41的方法，其中加热是到大约回流温度，并且冷却是到大约O"C-大约室温范围的温度。43.权利要求41的方法，其中冷却是到大约10°C。44.权利要求41的方法，其中通过冷却来获得浆液，并搅拌该浆液。45.权利要求44的方法，其中该浆液被搅拌大约30分钟-大约20小时。46.右佐匹克隆，其具有按照该右佐匹克隆的重量计算的，不大于大约5000ppm的乙酸异丁酯、异丙醇或者乙醇、和/或不大于大约1400ppm的甲苯。47.权利要求46的右佐匹克隆，其具有不大于大约600ppm的乙酸异丁酯，不大于大约800ppm的异丙醇和/或不大于大约1350ppm的曱苯。48.权利要求47的右佐匹克隆，其具有不大于大约890ppm的曱苯。49.一种制备右佐匹克隆游离碱的方法，该右佐匹克隆游离碱具有作为一种或多种残留溶剂的、按照该右佐匹克隆重量计算的，不大于大约5000ppm的乙酸异丁酯、异丙醇或者乙醇，和/或不大于大约1400ppm的曱苯，所述的方法包括从溶剂中结晶右佐匹克隆，该溶剂选自曱苯，乙酸异丁酯，体积比大约3:l-大约10:1的异丙醇:水，体积比大约l:l-大约95:5的乙醇:水，和其混合物。50.权利要求49的方法，其进一步包括加热起始右佐匹克隆和溶剂的混合物。51.权利要求50的方法，其中加热是到回流。52.权利要求50的方法，其中加热是到大约30。C-大约90。C的温度。53.权利要求52的方法，其中加热是到大约60。C-大约80。C的温度。54.权利要求49的方法，其中右佐匹克隆产物是通过冷却起始右佐匹克隆和溶剂的混合物而沉淀的。55.权利要求54的方法，其中冷却是到低于室温的温度。56.权利要求49的方法，其中溶剂是体积比大约7:l-大约10:1的异丙醇:水。57.权利要求49的方法，其中溶剂是体积比大约3:l-大约10:1的乙醇水。58.权利要求49的方法，其中溶剂是体积比大约95:5的乙醇:水。59.权利要求49的方法，其中所获得的右佐匹克隆具有大于大约97%的化学纯度。60.权利要求49的方法，其中所获得的右佐匹克隆具有至少大约97%的光学纯度。61.权利要求49的方法，其中所获得的右佐匹克隆是右佐匹克隆晶型A。全文摘要本发明提供了一种制备右佐匹克隆晶型A、基本上化学纯的右佐匹克隆、或者具有低含量的残留溶剂(一种或多种)的右佐匹克隆的方法。本发明还提供了具有低含量的残留溶剂(一种或多种)的右佐匹克隆。本发明还提供了一种用于右佐匹克隆游离碱的光学富集的方法。例如，本发明一种实施方案是涉及一种制备右佐匹克隆晶型A的方法，其中该方法包括从溶剂中结晶右佐匹克隆游离碱，该溶剂选自异丙醇(IPA)，甲基异丁基酮(MIBK)，丙酮，正丁醇，异丁醇异丁醇，2-丁醇，四氢呋喃(THF)，碳酸二甲酯，甲醇，乙醇，乳酸乙酯，二甲基甲酰胺(DMF)，四氯化碳，甲苯，乙酸异丁酯和其混合物。文档编号C07D487/00GK101426794SQ200780013908公开日2009年5月6日申请日期2007年4月20日优先权日2006年4月20日发明者A·利伯曼,A·梅因费尔德,M·门德洛维奇,N·芬克尔斯坦申请人:特瓦制药工业有限公司