作为5-羟色胺-6配体的1-磺酰基吲唑基胺和1-磺酰基吲唑基酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为5-羟色胺-6配体的1-磺酰基吲唑基胺和1-磺酰基吲唑基酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为5-羟色胺-6配体的1-磺酰基吲唑基胺和1-磺酰基吲唑基酰胺衍生 物、用于制备所述1-磺酰基吲唑基胺和1-磺酰基吲唑基酰胺衍生物的方法、以及使用 所述1-磺酰基吲唑基胺和1-磺酰基吲唑基酰胺衍生物的方法及含有所述1-磺酰基吲唑 基胺和1-磺酰基吲唑基酰胺衍生物的医药组合物。
背景技术：
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人类和动物的许多生理和行为功能中发挥关 键作用。这些功能通过多种分布于全身各处的5-HT受体调节。现已有大约15种不同 人类5-HT受体亚型得到克隆，许多在人类中发挥明确的作用。最近鉴定的5-HT受体 亚型之一是5-HT6受体，其首先于1993年自大鼠组织中克隆得到(曼斯莫(Monsma)， F. J.;沈(Shen) ，Y.;沃德(Ward) ，R. P.;汉布林(Hamblin) ， M. W.分子药理学 (M。Z歸&r泡画c。tog:y) 1993， 43,320-327)且随后自人类组织中克隆得到(科恩 (Kohen) ，R.;梅特卡夫(Metcalf) ，M. A,;可汗(Khan) ，N.;德鲁克(Druck) ，T.; 许布纳(Huebner), K.;西比利(Sibley)， D. R.神经化学期刊(/oKmaZq/Wewrac/zem"^y) 1996， 66， 47-56)。所述受体是一种正向偶联到腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体(GPCR) (洛特(Ruat) ，M.;崔弗特(Traiffort) ， E.;阿兰(Arrang) ， J-M.;塔迪威-拉孔布 (Tardivel-La圆be) ， L;迪亚兹(Diaz) , L;雷赫斯(Leurs) , R.;施瓦茨(Schwartz), J-C,生物化学生物物理研究(5!'oc/zemz'ca/仏o/ A，/caZ We^flTc/i Comm"m'ca"om1) 1993， 193，268-276)。发现所述受体于大鼠和人类二者中几乎全部分布在中枢神经系统(CNS) 区域内。使用mRNA的大鼠脑部5-HTe受体原位杂交研究显示其主要定位于5-HT投 射区域，包括纹状体、阿肯伯氏核、嗅结节及海马结构(沃德(Ward) ， R. P.;汉布 林(Hamblin) ,M, W.;莱克兹(Lachowicz) ,J. E,;霍夫曼(Hoffman) ，B.J.;西比 禾lj (Sibley) ， D. R.;朵萨(Dorsa), D. M.神经科学(A^Mrasdmce) 1995， 64,1105-1111)。 依据来自可获得的科学研究的直接效果和适应症，发现5-HT6配体在人类中具有 许多潜在治疗用途。这些研究提供包括下述在内的信息所述受体的定位、具有已知 活体内活性的配体的亲和性以及自到目前为止所实施各动物研究获得的结果(伍利 (Woolley) ，M. L;马斯登(Marsden) ， C. A.;福恩(Fone) ， K. C. F.药靶研究最新 进展(Cw rmf Z)mg r"rge&) , /庐^l^JfrtWS cfe A^MraZw.ca/Z)"oWe"J2004,肌59-79)。
5-HT6受体功能调节剂的一个治疗用途是在诸如阿尔茨海默氏症(Alzheimer's) 等人类疾病中增强认知力和记忆力。于前脑重要结构(包括尾壳核、海马、阿肯伯氏 核和皮质)中所发现高水平受体表明所述受体在记忆及认知方面发挥作用，原因在于 己知这些区域在记忆方面可发挥关键作用(杰勒德(Gerard) ， C.;马尔特尔(Martres), M,P,;勒菲弗(Lefevre) ，K.;米格尔(Miquel) ,M.C.;沃治(Verge) ,D.;阑弗美
(Lanfumey) , R.;杜瑟(Doucet) ， E.;哈蒙(Hamon) , M.; EI麦蒂卡韦(Mestikawy)， S.脑研究(肠Vz尺e證c/j) ,1997,746,207-219)。已知5-HT6受体配体在增强胆碱 能神经传导方面的能力也支持所述认知作用(宾特力(Bentley)， J. C;布赫松(Boursson)， A.;鲍斯(Boess) ，F. G,;科内(Kone)，F.C;马斯登(Marsden) ， C A.;佩蒂(Petit), N.;斯莱特(Sleight) , A. J,英国药理学期刊(&/&/z/o"/""^ o/P/zarmflco/og};) ， 1999， 126(7)， 1537-1542)。曾有研究发现已知5-HT6选择性拮抗剂可显著增加额皮质中谷氨 酸盐和天冬氨酸盐水平而不会引起去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT水平升高。已知会 参与记忆和认知的神经化学物质的这种选择性升高表明5-HT6配体可在认知方面发挥 作用(道森(Dawson) ， L. A.;阮文伟(Nguyen) , H. Q.; Li, P,英国药理学期刊(&歸 /owma/o/P/iarniaco/ogy) ，2000， 130(1)， 23-26)。使用已知选择性5-HT6拮抗剂进行 的动物记忆和学习研究发现正面作用(罗杰(Rogers) ， D. C;韩彻(Hatcher) ， P. D.;哈 根(Hagan) ， J. J.神经科学协会"oc—0/脸薩"'麼e)'撒要2000, 26, 680)。最近 研究支持在若干额外认知和记忆动物模型中的此发现，包括在新颖目标辨别模型中(金
(King) ,M. V.;斯莱特(Sleight) ，A.J.;伍利(Wooley) ，M. L;托帕姆(Topham), I. A.;马斯登(Marsden) ， C. A.;福恩(Fone) ， K. C.F.神经药理学(A^Mrap/wrmacotogy) 2004， 47(2), 195-204及伍利(Wooley)， M. L;马斯登(Marsden), C. A.;斯莱特(Sleight)， A. J.;福恩(Fone), K. C. F.精神药理学(/^.yc/w/^a/7naco/og.y) ， 2003， 77 358-367) 及在水迷宫模型中(罗杰(Rogers) ， D. C;哈根(Hagan) ， J. J.精神药理学
(/^yc/iop/iammcotogy), 2001, 75S〖2)， 114-119及福利(Foley), A. G.;墨菲(Murphy), K. J.;赫斯特(Hirst) ,W. D.;加拉格尔(Gallagher) ， H. C;哈根(Hagan) ，J. J.; 厄普顿(Upton) ,N.;沃尔什(Walsh) ，RS.;里根(Regan) ，C.M.神经精神药理学
(yVewro/w;yc/iop/u 冊acotog;y) 2004,29(7), 93-100)。
5-HT6配体的有关治疗用途是治疗儿童和成年人二者的注意力缺乏症(ADD,也 称作注意力缺乏过动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂会增强黑质纹状体多巴胺途径 的活性且因为ADHD曾与尾状核异常有关(恩斯特(Ernst) ， M;萨麦特金(Zametkin), A. J.;曼陀奇(Matochik) ，J.H.;琼斯(Jons) ，P. A.;柯恩(Cohen) ， R. M.神经科 学期刊aowm^o/A^wra沼'mce) 1998， 18(75)， 5901-5907)，因此5-HT6拮抗剂会减轻 注意力缺乏症。
检测具有已知治疗用途或与已知药物具有很强结构相似性的各种CNS配体的亲 和性的早期研究表明，5-HT6配体可治疗精神分裂症和抑郁症。例如，氯氮平(cloz叩ine)(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和性。并且，若干临床抗 抑郁药对所述受体同样具有高亲和性并可在此位点作为拮抗剂(布兰奇(Branchek)， T. A.;布莱克本(Blackburn) ， T. P.药理学及毒理学评论年刊(A"m<flZ尺eWe附 P/u^macoZogy朋(i r鎖'co/og;y) 2000,40,319-334)。
而且，大鼠的最近活体内研究表明5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍，包括癫痫 (斯梯恩(Stean) ， T.;劳特利奇(Routledge) ， C;厄普顿(Upton) ， N.英国药理学期 刊(Sr"/W /做mfl/ o/P/^rmacofcgy) 1999， 727 Proc.增刊131P及劳特利奇(Routledge)， C;布罗弥直(Bromidge) ， S. M,，莫斯(Moss) ， S. F.;普莱斯(Price) ，G. W.;赫 斯特(Hirst) ,W.;纽曼(Newman) ,H,;莱利(Riley) ,G.;贾杰(Gager) ,T.;斯 梯恩(Stean) ，T.;厄普顿(Upton) ,N.;克拉克(Clarke) ,S.E.;布朗(Brown) ， A. M.英国药理学期刊(5〃'r"/^wrm7/o/尸/wmr"co/og:v) 2000， "0(7人1606-1612)。
因此，本发明的一目标是提供可在与5-HT6受体有关或受其影响的多种中枢神经 系统病症治疗中用作治疗剂的化合物。
本发明的另一目标是提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统 病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的一特征是所提供化合物也可用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
其中
R,是H、卤素或各自视情况经取代的垸基、环垸基、垸氧基、芳基或杂芳基； R2是各自视情况经取代的芳基或杂芳基或视情况经取代的8元至13元二环或三
环系统，所述环系统在桥头具有N原子并视情况含有1、 2或3个选自N、
O或S的额外杂原子； R3是H、卤素、NRgR,。或各自视情况经取代的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷
基；
R4为H或视情况经取代的烷基； 7为0或1;
R5是-(CH2)mNR6R7或-(CH2)mQ，限制条件为在n是0时，则R5必须为-(CH2)mQ
且m必须为1、 2或3;

发明内容
本发明提供式I的吲唑基胺或吲唑基酰胺化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>m为O、 1、 2或3;
R6和R7各自独立为H或各自视情况经取代的垸基、烯基、炔基、环垸基、杂环
烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7可连同其所连接的原子一起形成视情况
经取代并视情况含有选自O、 N或S的额外杂原子的3元至7元环； R8是H或各自视情况经取代的院基、环烷基、芳基或杂芳基； R9是各自视情况经取代的垸基或环垸基；且 Ru)是H或各自视情况经取代的烷基或环烷基；或
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
本发明还提供用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方 法和组合物。


具体实施例方式
已经通过分子克隆来鉴定5-羟色胺-6 (5-HT6)受体。其可结合用于精神病学的各种 治疗化合物的能力以及其在脑部的有吸引力的分布己激发起人们对能够与所述受体相 互作用或影响所述受体的新颖化合物的极大兴趣。人们正致力于了解5-HT6受体在精 神病学、认知力功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪及类似方面发挥的作用。为 此，迫切需要寻找对5-HT6受体展现结合亲和性的化合物以帮助研究5-HT6受体并可 作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂，例如，参见C.里威尔(Reavill)和D. C.罗 杰(Rogers)，药物研究的新动向(Current Opinion in Investigational Drugs) , 2001， 2( 1): 104-109， Pharma Press Ltd及伍禾U (Woolley) ， M. L;马斯登(Marsden) ，C. A.; 福恩(Fone) ，K. C. F.药靶研究最新进展(Oumf Drag rarge") .' #经系统力#经 嫁fC7VS c&脸,^cflZZ)"^eM; 2004,柳，59-79。
令人感到吃惊的是，目前已发现，式I的1-磺酰基吲唑基胺及l-磺酰基吲唑基酰 胺化合物展现出5-HT6亲和性并伴随有显著的亚型选择性。有利的是，所述式I化合 物是用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗 剂。因此，本发明提供一种式I的吲唑基胺及吲唑基酰胺化合物<formula>formula see original document page 10</formula>
R,是H、卤素或各自视情况经取代的烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基； R2是各自视情况经取代的芳基或杂芳基或视情况经取代的8元至13元二环或三
环系统，所述环系统在桥头具有N原子并视情况含有1、 2或3个选自N、
O或S的额外杂原子；
R3是H、卤素、NR9R,o或各自视情况经取代的垸基、垸氧基、烯基、炔基或环垸 基；
R4是H或视情况经取代的浣基； n为0或1;
R5是-(CH2)mNR6R7或-(CH2)mQ，限制条件为在n是O时，则R5必须为-(CH2)mQ
且m必须为1、 2或3; m为0、 1、 2或3;
Re和R7各自独立为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环垸基、杂环
烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7可连同其所连接的原子一起形成视情况
经取代并视情况含有选自0、 N或S的额外杂原子的3元至7元环； R8是H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基； R9是各自视情况经取代的烷基或环烷基；且
R,。为H或各自视情况经取代的烷基或环垸基；或
其立体异构体或其医药上可接受的盐。
本发明的优选化合物为那些其中&是H的式I化合物。优选化合物的另一群组 是那些R2为视情况经取代的苯基或萘基的式I化合物。其它优选者为那些其中n是1 的式I化合物。
本发明的更优选化合物为那些其中R2为视情况经取代的苯基或萘基且n是1的 式I化合物。更优选化合物的另一群组为那些其中n是1且Q是哌啶基的式I化合物。 更优选化合物的另一群组为那些其中m是2、 n是1且116和117各自独立地为H或甲 基的式I化合物。
本发明优选化合物之一是
N1-[1-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基](3-丙氨酰胺；NS-甲基-N-[l-(1-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基]p-丙氨酰胺； N气NS-二甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基](3-丙氨酰胺； N'-[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-4-基](3-丙氨酰胺； N、甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-4-基]卩-丙氨酰胺； N3，N3-二甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-4-基]P-丙氨酰胺； N'-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]p-丙氨酰胺； N、甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]P-丙氨酰胺； NS，NL二甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]P-丙氨酰胺； N1-[1-(1-萘基磺酰基-l-H』引唑-7-基]P-丙氨酰胺； N3—甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基]卩-丙氨酰胺； N N、二甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基]卩-丙氨酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-1-H-吲唑-4-基]哌啶-4-甲酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]哌啶-4-甲酰胺； N-[1-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酰胺； N^乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基](3-丙氨酰胺； N NL二乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基](3-丙氨酰胺； N3-乙基-N-[ 1 -(1 -萘基磺酰基-1 -H-口引唑-4-基]p-丙氨酰胺； N NS-二乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]P-丙氨酰胺； N、乙基-N-[1-(1-萘基磺酰基-l-H-卩引唑-5-基]P-丙氨酰胺； N NS-二乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]P-丙氨酰胺； NS-乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基)]p-丙氨酰胺； N3，N3-二乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基]P-丙氨酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-卩引唑-6-基]-3-哌啶-l-基丙酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]-3-哌啶-l-基丙酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-5-基]-3-哌啶-l-基丙酰胺； l-(l-萘基磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-l-H-吲唑-6-胺； l-(l-萘基磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-l-H-吲唑-4-胺； l-(l-萘基磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-l-H-吲唑-5-胺； l-(l-萘基磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-l-H-吲唑-7-胺； 其立体异构体； 或其医药上可接受的盐。
一视情况经取代部分可经一个或多个取代基取代。视情况存在的取代基可为一个 或更多那些在研制医药化合物或改进所述化合物中通常使用的旨在影响其结构/活性、 持久性、吸收性、稳定性或其它有益性质的取代基。所述取代基的具体实例包括卤素 原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代垸基、垸氧基、卤代烷氧基、氨基、垸基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、垸酰基、烷硫基、垸基 亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、垸基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、 杂环基或环烷基，优选为卤素原子或低碳垸基或低碳卤代垸基。除非另有说明，否则 通常可存在1至3个取代基。例如，取代基可包括卤素、CN、 OH、苯基、氨基甲酰 基、羰基、垸氧基和芳氧基。
本文所用术语"卤代"或"卤素"指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语"垸基"在单独使用或作为另一基团的一部分时包括(Q-d。)直链及
(C3-C,2)具支链单价饱和烃部分。烷基的实例是低碳烷基，即，C,-C6直链烷基或Q-C6
具支链烷基，例如，C,-C4直链烷基或C3-Q具支链烷基。饱和烃垸基部分的实例包括 (但不限于)化学基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异
丁基、仲丁基；较高碳数同系物，例如，正戊基、正己基、及诸如此类。所定义"烷
基"具体包含那些视情况经取代的烷基。适宜烷基取代基包括(但不限于)卤素、CN、
OH、苯基、氨基甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
本文所用术语"烷氧基"是指基团R-O-，其中R是如本文所定义烷基。 本文所用术语"卤代烷基"指示具有1至2n+l个相同或不同卤素原子的CnH2n+1
基团。卤代烷基的实例包括CF3、 CH2C1、 C2H3BrCl、 ^11#2或类似基团。
本文所用术语"烯基"是指含有至少一个双键的(C2-C8)直链或(C3-C,。)具支链单价
烃部分。所述烯烃基部分可为单或多不饱和的并可以E或Z构型存在。本发明的化合 物意欲包括所有可能的E及Z构型。单或多不饱和烯烃基部分的实例包括(但不限于) 诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、 2,4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)或类似基团等化学基团。
类似地，本文所用术语"炔基"是指含有至少一个三键的(C2-C8)直链或(CVdo)
具支链单价烃部分。所述烯烃基部分可为单或多不饱和的并可以E或Z构型存在。本 发明的化合物意欲包括所有可能的E及Z构型。单或多不饱和炔烃基部分的实例包括 (但不限于)诸如2-丙炔基、3-戊炔基或类似基团等化学基团。
本文所用术语"环烷基"是指具有3至IO个碳原子的单环、双环、三环、稠环、 桥联、或螺环单价饱和烃部分。环烷基部分的实例包括(但不限于)诸如环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰基、金刚垸基、螺[4.5]癸基、或类似基团等化 学基团。
本文所用术语"芳基"是指含至多20个碳原子的芳香族碳环部分，其可为单个 环(单环)或者稠合在一起或共价连接的多环(双环，至多三环)。芳基部分的实例 包括(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲基、弗基、二氢茚基、 亚联苯基、二氢苊基、亚二氢苊基(acenaphthylenyl)及类似基团。苯基是优选芳基。 萘基是另一优选芳基。
本文所用术语"杂芳基"指示芳香族杂环系统，其可为单个环(单环)或者稠合 在一起或共价连接并具有(例如)5个至20个环成员的多环(双环，至多三环)。优选地，杂芳基是5至6元环。所述环可含有1个至4个选自N、 O或S的杂原子，其 中氮原子或硫原子视情况经氧化，或者氮原子视情况经四级铵化。杂芳基部分的实例 包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻挫、异噻唑、 噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并 噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、n引哚、刚唑、喹啉、
异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、或类似杂芳基部分D
涵盖于如本文所指定术语中于桥头具有N原子并视情况含有1、 2或3个选自N、 O或S的额外杂原子的8至13元二环或三环系统的实例是下述环系统，其中W是NR'、 O或S;且R'是H或如下文所述的可选取代基
尽管在展示时没有考虑立体化学，但式I化合物包括所述结构的所有立体化学形 式；g卩，每一不对称中心均具有R及S构型。因此，本发明化合物的单独立体化学同 分异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物均属于本发明的范围。本发明化合 物可含有一个或多个非对称中心且因此可能会产生光学异构体及非对映异构体。本发 明包括所述光学异构体和非对映异构体；以及外消旋及经解析、对映体纯的R及S立 体异构体；以及所述R及S立体异构体及其医药上可接受的盐的其它混合物。当立体 异构体为优选时，在某些实施例中，可提供实质上不含相应的对映异构体的立体异构 体。因此，实质上不含相应的对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分开或分离 的或者制备的不含相应对映异构体的化合物。本文所用"实质上不含"意指所述化合 物是由明显占更大比例的一种立体异构体构成，优选地，小于约50%，更优选地，小于约75%且甚至更优选地，小于约90%。
本文所绘示式I结构还意欲包括仅在一个或多个同位素富集原子存在方面不同的 化合物。举例而言，具有本发明结构的化合物(氢被氘或氚替代、或碳被130或14c-富集碳替代者除外)均属于本发明范围。
本发明的化合物可利用行业认可的方法转化为盐，尤其是医药上可接受的盐。举 例而言，与碱形成的适宜盐为金属盐，例如，碱金属或碱土金属盐(例如，钠、钾或 镁盐)，或者与氨或有机胺形成的盐，例如，吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二 -、三-低碳烷基胺(例如，乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或 二甲基丙胺)，或者单-、二-、或三羟基低碳烷基胺(例如，单-、二-或三乙醇胺)。 此外，可形成内盐。本文所用术语"医药上可接受的盐"是指当本发明的化合物含有 碱性部分时衍生自诸如下列有机及无机酸的盐醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、 琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸，及类似的已知 可接受的酸。
本发明化合物包括酯、氨基甲酸盐或其它习用前药形式，其通常是本发明化合物 的功能衍生物，且其易于在活体内转化为本发明活性部分。相应地，本发明方法包括 用式I化合物或用并未明确揭示但当投与时可在活体内转化为式I化合物的化合物治 疗各种上文所述病症。
有利的是，本发明还提供一种用于制备其中n是1且&和Rs不为H的式I化合 物(Ia)的方便且有效的方法，所述方法包括使式II化合物与式III氨基酸于偶联试剂存 在时、视情况于溶剂存在时反应以获得式Ia化合物。所述方法如下面的流程图I所示, 其中R 和118不为H。
适用于本发明方法的偶联试剂包括诸如l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺 氢氯酸等碳化二亚胺、羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三吡咯垸基鳞(PyBOP) 或任何已知可用于酰胺键形成的习用偶联试剂，优选为碳化二亚胺。
适用于本发明方法的溶剂包括诸如乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷或诸如此类或其 混合物等溶剂，优选为乙腈。
式II化合物可使用习用合成方法且(如果需要)使用标准分开或分离技术来制备。 举例而言，其中&是h的式II化合物(IIa)可通过下述来制备使式IV的硝基吲唑与 式V的芳基磺酰氯于诸如叔丁醇钾等碱存在时反应以形成式VI的1-磺酰基咪唑化合
流程图i物并使用诸如氯化亚锡等适宜还原剂还原所述式VI化合物以获得期望式IIa化合物5
所述反应如流程图II所示。
流程图II
rvso2c, (v)
。2N
SQ2-R2
(V) (VI)
其中R4不为H的式II化合物(IIb)可通过使式IIa胺与诸如烷基卤或芳基卤，R4X 等烷基化试剂反应以获得期望式IIb化合物来制备。所述反应如流程图III所示，其中 X为Cl、 Br或I。
流程图III
(I la)
("b)
其中n是0的式I化合物(Ib)可通过使用诸如LiAIH4、 BH3、 LiBH4或诸如此类 等适宜还原剂来还原式Ia化合物来制备。或者，式Ib化合物可通过对式IIb化合物实 施还原性胺化反应来制备，即，使所述式lib化合物与醛R5CHO于诸如NaBH(COCH3)3 等还原剂存在时反应。所述反应如流程图IV所示。
流程图IV
<formula>formula see original document page 15</formula>
有利的是，本发明式I化合物可用于治疗与5-HT6受体有关或受其影响的CNS病 症，所述病症包括运动、情绪、人格、行为、精神、认知力、神经变性，或类似病症， 例如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、注意力缺乏症、焦虑症、癫痫、抑郁症、强迫 症、睡眠障碍、神经变性病症(例如，头部外伤或中风)、进食病症(例如，厌食症或 暴食症)、精神分裂症、记忆力丧失、与药物或尼古丁滥用戒断相关的病症，或类似病 症，或某些胃肠病症，例如，刺激性肠综合征。因此，本发明提供一种用于在有需要 的患者中治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的方法，所述方法包括向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通过口服或 非经肠投与方式或以任一己知可向有需要的患者有效投与治疗剂的习用方式提供。
当本文所用术语"提供"与提供本发明所涵盖的化合物或物质有关时，其意指直 接投与此化合物或物质，或投与可在体内形成等量的所述化合物或物质的前药、衍生 物或类似物。
本发明方法包括用于治疗精神分裂症的方法；用于治疗与记忆力、认知力及/ 或学习力缺陷有关的疾病或者诸如阿兹海默氏症或注意力缺陷障碍等认知障碍的方 法；用于治疗诸如精神分裂症、唐氏综合征、脆性X染色体综合征、孤独症或类似疾 病等发育障碍的方法；用于治疗行为失常(例如，焦虑症、抑郁症或强迫症)的方法； 用于治疗诸如帕金森病或癫痫等运动障碍的方法；用于治疗诸如中风或头部创伤或药 物成瘾(包括尼古丁、酒精成瘾)戒断或其它物质滥用戒断等神经退化性病症或者与 5-HT6受体有关或相关的任何其它CNS疾病或病症的方法。
在一个实施例中，本发明提供一种用于治疗儿童及成人注意力缺陷障碍(ADD， 亦称为注意力缺陷多动症或ADHD)的方法。因此，在此实施例中，本发明提供一种 用于治疗幼年患者注意力缺陷障碍的方法。
因此，本发明提供一种用于治疗患者(优选为人)的上文所列各病症的方法，所 述方法包括对所述患者提供治疗有效量的上文所述式I化合物。所述化合物可通过口 服或非经肠投与方式或以任一已知可向有需要的患者有效投与治疗剂的习用方式提 供。
在治疗具体CNS病症中所提供治疗有效量可根据下列因素而有所变化拟治疗 的具体病况、患者体型大小、年龄和反应方式、所述病症的严重程度、会诊医师的判 断及类似因素。 一般来说，每日经口投与的有效量可以是约0.01至1，000mg/kg，优选 约0.5至500 mg/kg，且非经肠投与的有效量可以是约0.1至100 mg/kg，优选约0.5至 50 mg/kg。
在实际应用中，本发明化合物可通过单独地或与一或多种习用医药载剂或赋形剂 结合地以固体或液体形式投与所述化合物或其前体来提供。因此，本发明提供一种医 药组合物，其包括医药上可接受的载剂及有效量的如本文上文所述的式I化合物。
在一个实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药上可接受的盐及 一种或多种医药上可接受的载剂、赋形剂、或稀释剂的组合物。所述组合物包括用于 治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或病况的医药组合物。在某些实施例中，所述组 合物包含一种或多种式I化合物的混合物。
在某些实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药上可接受的盐及 一种或多种医药上可接受的载剂、赋形剂、或稀释剂的组合物。所述组合物是根据可 接受的医药程序来制备。医药上可接受的载剂是那些在调配中与其它成份相容并于生 物上可接受的载剂。
式I化合物可以经口或非经肠、单独或与习用医药载剂组合的方式投与。适用的固体载剂可包括一种或多种也可作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑 动剂、压縮助剂、粘合剂、片剂崩解剂、或封装材料的物质。在散剂中，载剂是与经 精细粉碎的活性组份混合的经精细粉碎的固体。在片剂中，活性组份与具有所需压缩 性质的载剂以适宜比例混合并压制为期望形状及尺寸。散剂及片剂优选含有至多99% 的活性成份。适宜固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊 精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡 和离子交换树脂。
在某些实施例中，式I化合物以适用于幼儿投药的崩解片剂调配物形式提供。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将活性组份溶解或悬 浮于医药上可接受的液体载剂中，例如，水、有机溶剂、两者的混合物、或医药上可 接受的油或脂肪。所述液体载剂可含有其它适宜的医药添加剂，例如，增溶剂、乳化 剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、黏度调节剂、稳 定剂或渗透调节剂。用于口服及非经肠投与的液体载剂的适宜实例包括水(尤其含有 上述添加剂(例如，纤维素衍生物)的水，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包 括一元醇及多元醇，例如，二醇类)及其衍生物、及油类(例如，精制椰子油及花生 油)。对于非经肠投与而言，所述载剂亦可为油酯，例如，油酸乙酯及肉豆蔻酸异丙 酯。对于非经肠投与而言，将无菌液体载剂用于无菌液体形式组合物中。用于压力组 合物的液体载剂可为卤代烃或其它医药上可接受的推进剂。
在某些实施例中，提供液体医药组合物，其中所述组合物适用于幼儿投药。在其 它实施例中，所述液体组合物是糖浆或悬浮液。
呈无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可经(例如)肌内注射、腹膜腔内注射或 皮下注射投与。无菌溶液还可经静脉投与。口服投与的组合物可为液体或固体形式。
所述式I化合物可以习用栓剂形式经直肠或经阴道投与。对于通过鼻内或支气管 内吸入或吹入投与而言，可将所述式I化合物调配成随后可以气溶胶形式使用的水性 或部分水性溶液。式I化合物还可通过使用经皮贴片经皮投与，所述经皮贴片含有所 述活性化合物及载剂，其中所述载剂不与所述活性化合物反应、对皮肤无毒性、并可 使药剂经由皮肤全身性地吸收至血流中而递送。所述载剂可采取任意数量的形式，例 如，乳霜及软膏、膏糊、凝胶、及闭合装置。所述乳霜及软膏可为水包油或油包水型 粘性液体或半固体乳液。由含有所述活性成份且分散于石油或亲水性石油中的吸收性 粉末构成的膏糊也可能适用。多种闭合装置可用于释放所述活性组份至血流中，例如， 覆盖于含有所述活性组份、含有或不含载剂的容器上或含有所述活性成份的基质上的 半透膜。其它闭合装置可于文献中了解。
优选地，所述医药组合物是单位剂型，例如，作为片剂、胶囊、散剂、溶液、悬 浮液、乳液、颗粒、或栓剂。在此形式中，所述组合物可细分为含有适宜量活性成份 的单位剂量，所述单位剂型可为包装的组合物，例如，包装散剂、小瓶、安瓿瓶、预 装填的注射器或含有液体的药囊。所述单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或其可为适宜数量的呈包装形式的任何此等组合物。
提供给患者的式I化合物的治疗有效量应视所投与药物、投与目的(例如，预防 或治疗)、患者状态、投与方式、或类似因素而有所不同。在治疗应用中，将所述式 I化合物提供给遭受病症的患者，其量应足以治疗或至少部分治疗所述病况及其并发 症的症状。 一足以达成此目的的量为如上文所述"治疗有效量"。用于治疗特定病例 的剂量必须由主治医生主观地确定。涉及的可变项包括特定病况及患者的体型大小、 年龄、及反应方式。按照主观药物投与的相同方法在会诊医生指导下实施药物滥用的 治疗。通常，起始剂量为约5毫克/天，逐步增加日剂量至约150毫克/天，以在患者体 内提供所期望的剂量浓度。
本发明还提供本文所述式I化合物的用途，其用于制造用于治疗与5-HT6受体有
关或受其影响的中枢神经系统病症，所述病症包括运动、情绪、人格、行为、精神、 认知力、神经变性，或类似病症，例如，阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、注意力缺乏 症、焦虑症、癫痫、抑郁症、强迫症、睡眠障碍、神经变性病症(例如，头部外伤或 中风)、进食病症(例如，厌食症或暴食症)、精神分裂症、记忆力丧失、与药物或尼 古丁滥用戒断相关的病症，或类似病症，或某些胃肠病症，例如，刺激性肠综合征。
本发明用途包括本文所述式I化合物在制造用于治疗下列疾病的药物中的用途 精神分裂症；与记忆力、认知力及/或学习力缺陷有关的疾病或者诸如阿兹海默氏症或 注意力缺陷障碍等认知障碍；诸如精神分裂症、唐氏综合征、脆性X染色体综合征、 孤独症或类似疾病等发育障碍；行为失常，例如，焦虑症、抑郁症或强迫症；诸如帕 金森病或癫痫等运动障碍；诸如中风或头部创伤或药物成瘾(包括尼古丁、酒精成瘾) 戒断或其它物质滥用戒断等神经退化性病症或者与5-HT6受体有关或相关的任何其它 CNS疾病或病症。
在一个实施例中，本发明提供本文所述式I化合物在制造用于治疗儿童和成年人 二者的注意力缺乏症(ADD，也称作注意力缺乏过动症或ADHD)的药物中的用途。 在某些实施例中，本发明涉及式I化合物的前药。本文所用术语"前药"意指可在活 体内通过代谢方式(例如，通过水解)转化成式I化合物的化合物。各种形式的前药 为业内所知，例如，那些陈述于(例如)班格德(Bundgaard),(编写)，前药设计(Design of Prodrugs)，爱思维尔(Elsevier) (1985);维达(Widder)等人，(编写)，酶学方法
(Methods in Enzymology)，第4巻，学术出版社(Academic Press) (1985);克罗格 德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编写)."前药的设计及应用(Design and Application ofProdrugs)"，药物设计和研究的文本(Textbook of Drug Design and Development), 第5章，113-191 (1991)，班格德(Bundgaard)等人，药物递送评论期刊(Journal of Drug Delivery Reviews) ， 8:1-38(1992)，班格德(Bundgaard)，药物科学期刊(J. of Pharmaceutical Sciences) ，77:285以及下列等等(1988);及希古切(Higuchi)和斯特拉
(Stella)(编写)作为新颖药递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学会(American Chemical Society) (1975)中的形式。为使理解更为清楚并更清楚地阐明本发明，下文对其具体实例加以阐述。下列实 例仅具有说明性而不应以任何方式将其理解成对本发明范围及基本原理加以限制。术 语HNMR指示质子核磁共振法术语MS指示质谱。术语THF指示四氢呋喃。所有层 析均使用Si02作为支柱实施。除非另有说明，否则所有份数均指重量份数。在化学绘 图中，Boc表示叔-丁氧基羰基。
-(1-萘基磺酰基)-6-硝基-111-吗|唑的制备
相继使用KOtBu存于THF(77.8 ml)中的1M溶液及l-萘磺酰氯(14.69g， 64.8 mmol) 存于THF中的溶液来处理6-硝基-lH-吲唑(10.6 g， 64.8 mmol)存于THF中的经搅拌溶 液。将所得溶液在室温下搅拌2h，倾倒入水中并过滤。用水洗涤滤饼，在真空中干燥 以提供标题化合物，19.0g(产率为83%)，通过NMR和质谱分析进行特征分析。
实例2
l-(l-萘基磺酰基)-lH-吲唑-6-基l
SnGI2
SO2
O2N
将l-(萘基磺酰基)-6-硝基-lH-吲唑(4.11 g, 11.6 mmol)、 SnCl2 (13.1 g， 58.2 mmol) 和浓HC1 (1.45 mL)存于乙醇中的混合物在7(TC下加热过夜，用2 N NaOH中和并用 CH2Cl2萃取。合并各提取物并经由硅胶垫过滤。将滤液浓縮至干燥以提供标题化合物， 3.14g(产率为83%,)，通过NMR和质谱分析进行特征分析。
实例3
(2-ri-(l-萘基磺酰基)-lH-吲唑-6-基氨基甲酰基l乙基卜氨基甲酸叔丁基酯的制备
<formula>formula see original document page 19</formula>
将l-(萘基磺酰基)-lH-吲唑-6-基胺(0.77 g, 2.38 mmol)、 N-Boc-卩-丙氨酸(0.586 g,3.10 mmol)及氢氯酸l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDC) (0.594 g， 3.10 mmol)存于CH3CN中的混合物在室温下搅拌过夜并浓縮。通过层析使用存于CH2C12 中的1-15%甲醇纯化所得残留物以提供标题化合物，0.81 g (产率为69%)，通过NMR 和质谱分析进行特征分析。
氢氯酸N、『l-a-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基llB-丙氨酰胺的制备
将(2-[l-(萘基磺酰基)-lH-吲唑-6-基氨基甲酰基]乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.15 g， 0.304mmol)存于4MHCl (存于二噁垸(8mL)中)中的混合物在室温下搅拌1 h，用醚 稀释并过滤。在真空中干燥滤饼以提供黄色固体状标题化合物，0.101 g(产率为78%)， 通过NMR和质谱分析进行特征分析。MS (ES+) m/e 395 (MH+)。
使用与在实例3和实例4中所述程序基本相同的程序并在步骤1中采用期望的 l-(l-萘基磺酰基)吲唑基胺和经Boc保护的氨基酸，获得在表I中所示化合物并通过 NMR和质谱分析进行鉴定。
实例4
实例5-12
氢氯酸[l-(l-萘基磺酰基)-l-H-吲唑基l甲酰胺化合物的制备
实例 编号<formula>formula see original document page 21</formula>
实例13
4-Ul-(萘-l-磺酰基)-lH-吲唑-6-基氨基l-甲基L哌啶-l-甲酸叔丁基酯的制备
<formula>formula see original document page 21</formula>
将1-(l-萘基磺酰基)-lH-吲唑-6-基胺(300 mg， 0.93 mmol)、 N-Boc-4-甲酰基哌啶 (297 mg, 1.40 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(393 mg， 1.86 mmol)及乙酸(lll mg, 1.86 mmol)存于1,2-二氯乙烷中的混合物在室温下搅拌12 h并在真空中浓缩。通过层析纯 化所得残留物以提供标题化合物，1S7 mg (产率为39%),通过NMR和质谱分析进行 特征分析。
实例14
二氢氯酸『l-谱-l-磺酰基)-lH-吲唑-6-基l-哌啶-4-基甲基-胺的制备将4-Ul-(萘-l-磺酰基)-lH-吲唑-6-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(187 mg, 0.36 mmol)及4M HC1存于二噁烷中的混合物在室温下搅拌2 h，用二乙醚稀释并过滤。 用二乙醚洗涤滤饼并在真空中干燥以提供标题化合物，82 mg (产率为54%)，通过NMR 和质谱分析进行特征分析。MS(ES+)m/e421 (MH+)
实例15
对测试化合物5-HT^结合亲和性的比较评估
以下列方式评估测试化合物对血清素5-HT6受体的亲和性。收集表达人类克隆 5-HT6受体的Hda培养细胞并以低速(1，000x g)离心10.0分钟以去除培养基。将收 集的细胞悬浮于一半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐溶液中并再次以相同速率离心。重 复此操作。然后将收集到的细胞于10体积50 mM Tris. HC1 (pH 7.4)和0.5 mM EDTA 中匀化。将匀浆液以40，000xg离心30.0分钟并收集沉淀。将所得沉淀再次悬浮于IO 体积Tris.HCl缓冲液中并再次以相同速率离心。将最终沉淀悬浮于小体积Tris.HCl缓 冲液中并于10至25 )il体积等份中测定组织蛋白含量。根据洛利(Lowry)等人在生 物化学杂志(J. Biol. Chem.) 193:265 (1951)中所述方法用牛血清白蛋白作为蛋白测 定的标准物。调整悬浮细胞膜体积以得到组织蛋白浓度为1.0 mg/ml的悬浮液。将所 制备的膜悬浮液(IO倍浓縮)等分成1.0 ml体积的小份并在用于后续结合实验之前保 存在-7(TC下。
以总体积200 W在96孔微量滴定板格式中实施结合实验。向每个孔中添加下列 混合物于含有10.0 mM MgCl2和0.5 mM EDTA的50 mM Tris.HCl缓冲液(pH 7.4) 中制备的80.0 培养缓冲液和20 |il [3H]-LSD (S.A.， 86.0 Ci/mmol，购自安玛西亚生 命科学院(Amersham Life Science) ) ， 3.0 nM。 [3H]LSD对人类血清素5-HT6受体的 萬解常数Kd是2.9 nM，如通过随^H]LSD浓度增加的饱和结合所测定。本反应通过 最终添加100.0 )Lil组织悬浮液来开始。在10.0pM美赛西平(methiothepin)存在下测 量非特异性结合。以20.0 ^体积添加测试化合物。
使所述反应于室温下在暗处进行120 min，此时在配有帕克菲特梅特(Packard Filtermate) 196采集器的96孔单滤板(Unifilter)上过滤出已结合的配体-受体复合 体。使附着于过滤片上的已结合复合体风干并在向各浅孔中添加40.0 |il微森特 (Microscint) -20闪烁液后，于配有6个光电倍增管检测器的帕克拓普康(Packard T叩Count)⑧中测量放射活性。将单滤板热封并于帕克拓普康(Packard T叩Count) 中计数，其中氚效率为31.0%。
将对5-HT6受体的特异性结合定义为总结合放射活性减去于10.0 |iM未标记美赛西平存在下的结合量。将于不同浓度测试化合物存在下的结合表示为不存在测试化 合物时特异性结合的百分比。将结果以l0g[。/。结合]对l0g[测试化合物浓度]作图。用计
算机辅助程序普锐斯(Prism)⑧对数据点进行非线性回归分析，得到测试化合物的IC50 和Ki值，其中置信界限为95%。绘制数据点的线性回归线，由此根据以下公式确定IC50 值并确定Ki值
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中L是所用放射性配体的浓度且KD是配体对受体的离解常数，二者均以nM 表示。
使用此试验，测定下列Ki值。数据如下表n所示。
表n
(实例编50 ..
40.5
57.9
649.5
71.2
8
93.4
101.8
112.1
1215
1418.4
5-HT6结合Ki
比较实例
氯氮平6.0
洛沙平41.4
溴隐亭23,0
美赛西平8.3
米安色林44,2
奧氮平19.5
如通过表II所示数据可见，本发明化合物展现与5-HT6受体的大量结合。
权利要求
1、一种式I化合物，其中R1是H、卤素或各自视情况经取代的烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；R2是各自视情况经取代的芳基或杂芳基，或视情况经取代的8元至13元二环或三环系统，所述环系统在桥头具有N原子并视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子；R3是H、卤素、NR9R10或各自视情况经取代的烷基、烷氧基、烯基、炔基或环烷基；R4是H或视情况经取代的烷基；n为0或1；R5是-(CH2)mNR6R7或-(CH2)mQ，限制条件为在n为0时，则R5必须为-(CH2)mQ且m必须为1、2或3；m为0、1、2或3；Q为或R6和R7各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7可连同其所连接的原子一起形成视情况经取代并视情况含有选自O、N或S的额外杂原子的3元至7元环；R8是H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R9是各自视情况经取代的烷基或环烷基；且R10是H或各自视情况经取代的烷基或环烷基；或其立体异构体或其医药上可接受的盐。
2、 如权利要求l所述的化合物，其中&是H。
3、 如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2为视情况经取代的苯基或萘基。
4、 如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中n是1。
5、 如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中n是1且Q是哌啶基。
6、 如权利要求5所述的化合物，其中m是2且116和117各自独立地为H或甲基。
7、 如权利要求5所述的化合物，其中N(R4)CORs部分连接在吲唑环的6位上。
8、 如权利要求l所述的化合物，其选自基本上由下述组成的群组 NL[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-6-基]p-丙氨酰胺； N、甲基-N-[l-(1-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基]p-丙氨酰胺； NS，N、二甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基]卩-丙氨酰胺； N'-[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-4-基]P-丙氨酰胺；N、甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]P-丙氨酰胺； NS，NS-二甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]P-丙氨酰胺； N'-[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-5-基](3-丙氨酰胺； NL甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]f3-丙氨酰胺； N气Nt二甲基-N-[1-(l-萘基磺酰基-1-H-吲唑-5-基]p-丙氨酰胺； N"-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基](3-丙氨酰胺； N、甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基]P-丙氨酰胺； N NS-二甲基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H』引唑-7-基]p-丙氨酰胺； N-[1-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基]哌啶-4-甲酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]哌啶-4-甲酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]哌啶-4-甲酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酰胺； N、乙基-N-[l-(1-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基]卩-丙氨酰胺； N3，N3-二乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-1-H-吲唑-6-基]p-丙氨酰胺； N^乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]p-丙氨酰胺； N NV—二乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]卩-丙氨酰胺； N^乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]P-丙氨酰胺； N气NS-二乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基](3-丙氨酰胺； N^乙基-N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基]P-丙氨酰胺； N NS-二乙基-N-[l-(1-萘基磺酰基-l-H-吲唑-7-基](3-丙氨酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-6-基]-3-哌啶-1-基丙酰胺； N-[l-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-4-基]-3-哌啶-1-基丙酰胺； N-[1-(l-萘基磺酰基-l-H-吲唑-5-基]-3-哌啶-l-基丙酰胺； 1_(1_萘基磺酰基)—N-(哌啶-4-基甲基)-l-H-吲唑-6-胺； l-(l-萘基磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-l-H-吲唑-4-胺； l-(l-萘基磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基)-l-H-吲唑-5-胺； l-(l-萘基磺酰基)-N-(哌啶-4-基甲基H-H-吲唑-7-胺； 其立体异构体；及其医药上可接受的盐。
9、 一种治疗有需要的患者的与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症 的方法，其包括对所述患者提供治疗有效量的如权利要求1至8中任一权利要求所述 的式I化合物。
10、 如权利要求9所述的方法，其中所述病症是认知障碍、发育障碍或神经退化 性病症。
11、 如权利要求IO所述的方法，其中所述病症是认知障碍。
12、 如权利要求10所述的方法，其中所述病症选自由下述组成的群组学习障 碍；注意力缺陷障碍；唐氏综合征、脆性X染色体综合征或孤独症。
13、 如权利要求IO所述的方法，其中所述病症是中风或头部创伤。
14、 一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和有效量的如权利要求1至8 中任一权利要求所述的式I化合物。
15、 一种制备式Ia化合物的方法，g巾 R,是R2是R3是R斗是 Rs是 mQ是R6是R 是(Ia)H、卤素或各自视情况经取代的烷基、环烷基、垸氧基、芳基或杂芳基； 各自视情况经取代的芳基或杂芳基或视情况经取代的8元至13元二环或 三环系统，所述环系统在桥头具有N原子并视情况含有1、 2或3个选自 N、 O或S的额外杂原子；H、卤素或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基；H或视情况经取代的烷基；-(CH2)mNR6R7或-(CH2)mQ: 为0、 1、 2或3;^\ B或B、；H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者R6和R7可连同其所连接的原子一起形成视情况经取代并视情况含有选自O、 N或S的额外杂原子的3元至7元环； 各自视情况经取代的院基、烯基、炔基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基，或者&和R7可连同其所连接的原子一起形成视情况经取代并视情况含有选自O、 N或S的额外杂原子的3元至7元环；Rs是各自视情况经取代的烷基、环垸基、芳基或杂芳基； Rg是各自视情况经取代的烷基或环烷基；且 Ru)是H或各自视情况经取代的垸基或环垸基，所述方法包括使式II化合物与式III的氨基酸于偶联试剂存在时、视情况于溶剂存在时反应其中R5如对式Ia所述。
16、 一种如权利要求1至8中任一权利要求所述的式1化合物的用途，其用于制 造治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经系统病症的药物。其中R,、 R2、 R3及R4如对式Ia所述
全文摘要
本发明提供一种式(I)化合物及其在治疗与5-HT₆受体有关或受其影响的中枢神经系统病症中的用途。
文档编号C07D403/12GK101432269SQ200780015679
公开日2009年5月13日 申请日期2007年5月25日 优先权日2006年6月1日
发明者凯文·刘, 哈森·马哈茂德·埃洛克达赫, 珍妮佛·瑞贝卡·罗, 艾伯特·琼·罗比肖 申请人:惠氏公司