专利名称：作为5-羟色胺-6配体的磺酰基-3-杂环吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
无
背景技水
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体对于人类和动物的许多生现和行为功能起到至关重 要的作用。这些功能是通过遍布体内分布的各种5-HT受体介导。现存在约15种己经克 隆出的不同人类5-HT受体亚型，其中有许多在人体内具有明确的作用。最近鉴别出的一 种5-HT受体亚型为5-HT6受体，其首先是于1993年从大鼠组织中克隆得到(孟斯马F. J. (Mo,a，F. J.);沈Y. (Shen，Y.);沃德R. P. (Ward, R. P.);汉布林M. W. (Hamblin， M. W.)分子药理学(似WecM/^尸/mnnaco/ogy) 1993,43,320-327)且随后是从人类组织 克隆得到(科恩R. (Kohen, R.);梅特卡夫M. A. (Metcalf， M. A.);可汉N. (Khan，N.); 德鲁克T. (Druck,T.);霍伯纳K. (Huebner， K.);希伯里D. R. (Sibley, D. R.)祌经化学 杂志(/卯r"a/o/A^/rac/^附""7) 1996,66,47-56)。受体为必定与腺廿酸环化酶偶联的G 蛋白偶联受体(GPCR)(鲁特M. (Ruat，M.);特拉福特E. (Traiffort， E.);艾伦格J-M. (Arrang， J-M.):塔迪威尔-兰戈布L. ( Tardivel-Lacombe， L.);迪亚兹L. (Diaz, L.);雷 尔斯R. (Leurs， R.);舒格瓦兹J-C. (Schwartz, J-C.)生物化学与生物物理研究通讯 (fiz'oc/iem/caZ fi—/z拜.caZ/ ，arc/i C画OT画.caf!'cms) 1993, /93, 268-276)。 所述党体几乎 只见于大鼠和人类的中枢神经系统(CNS)区域中。在大鼠脑中使用mRNA进行的有关 5-HT6受体的原位杂交研究表明主要定位在5-HT突出部分的区域中，包括纹状体、伏隔 核、嗅结节和海马体形成(沃德R. P. (Ward, R. P.);汉布林M. W. (HamWin， M. W.); 兰克沃兹J. E. (Lachowicz， J. E.);霍夫曼B. J. (Hoffman, B. J.);希伯里D. R. (Sibley， D. R.);多尔沙D.M. (Dorsa，D.M.)神经科学(yV缀頻'e"ce) 1995,64,1105-1111)。
根据直接效应和可用科学研究的指示，5-HT6配体于人体内存在许多潜在的治疗用 途。这些研究提供包括受体定位、具有已知活体内活性的配体的亲和力和由目前所进行 的各项动物研究所获得的结果等等信息(伍莱M. L(Woolley， M. L);麦斯登C. A.(Marsden， C.A.);芳尼K. C. F. (Fone， K. C. F.)当前药靶CNS和神经病症(Oirmzf Z)nig rarge", CMS &肠油g,'co/ D"'ora^) 2004， 59-79)。
5-HT6受体功能调节剂的一种治疗用途在于人类疾病(诸如，阿兹海默氏病(Alzheimer's))中认知和记忆的增强。由于已知前脑中的重要结构(包括尾状核/壳核、 海马体、伏隔核和皮质)对于记忆起到重要作用，故可见于所述区域中的高水平受体表 明所述受体对于记忆和认知的作用(杰拉德C(Gerard, C); H瑞斯M.-P. (Martres， M,P.); 勒菲弗尔K. (Lefevre, K.):米盖尔M.C. (Miqud， M.C.);沃格D. (Verge, D.);兰夫米 R. (Lanfumey， R.);杜希特E. (Doucet, E.);哈曼M. (Hamon， M.); El密斯梯卡威S. (El Mestikawy， S.)脑研究(7 e廳rc/z)' 1997,746,207-219)。已知的5-HT6受体配 体增强胆碱能传递(cholinergic transmission)的能力也支持了认知用途(本特利J. C (Bentley， J. C);波尔森A. (Boursson， A.);布斯F. G. (Boess, F. G.);可尼F. C (Kone， F. C);麦斯登C. A. (Marsden， C. A.);佩蒂特N. (Petit, N.);斯莱特A. (Sleight, A.)英 国药理学杂志(J. Bh〃i/owmflZo/尸/wnnflco/ogy) ， 1999,/26〖7), 1537-1542)。多项研究 己证实，已知的5-HT6选择性拮抗剂在不升高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT含量的情况 下使额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的含量显著增加。已知涉及记忆和认知的神经化学 物质的这种选择性升高表明5-HTV配体对于认知的作用(道森L.A. (Dawson，L. A.);尼 古恩H. Q.(Nguyen, H. Q.);李P.(Li, P.)英国药理学杂志(fi〃'f"/ /owr"a/ o/PAarmaco/ogy), 2000, /M〖U 23-26)。利用已知的选择性5-HT6拮抗剂进行的有关记忆和学习力的动物研 究发现积极作用(罗杰斯D. C (Rogers, D. C);海切尔P. D. ( Hatcher, P. D. )■，哈根J. J. (Hagan, J.J.)神经科学学会，概要(o/Wewrasc,.e"ce, A"frac") 2000,26,680)。 近来更多的研究支持在数个认知和记忆的其他动物模型中得到的此发现'所述动物模型 包括新颖的对象辨别模型(object discrimination model)(金M. V. (King，M. V.);斯莱特 A. J. (Sleight, A.J.):伍利M. L (Wooley， M. L);托飞I. A. (Topham, I. A.);麦斯登C.A. (Marsden， C. A.);芳尼K. C. F. (Fone，K. C. R)神经药理学(脸歸一画coZ。gy) 2004, 47〖2), 195-204和伍利M. L (Wooley, M. L);麦斯登C. A. (Marsden, C. A.);斯莱特A. J. (Sleight, A. J.);芳尼K. C. F. (Fone, K. C. F.)精神药理学(/^yc/w一armaco/ogy) , 2003， /70(力，358-367)和水迷宫模型(water maze model)(罗杰斯D.C (Rogers, D. C);哈根 J. J. (Hagan， J. J.)精神药理学(/^yc/jop/iarmacokgy) ， 2001， /5S(2), 114-119和弗利A. G. (Foley, A. G.);墨菲K. J.(Murphy, K. J.);赫斯特W. D.(Hirst, W. D.);盖勒H. C(Gallagher, H. C);哈根J.J. (Hagan, J. J.);艾普顿N. (Upton, N.);威尔希F. S. (Walsh, F. S.);雷 根C. M.(Regan, C. M.)神经精神药理学(Wewra戸yc/w一"nnaco/ogy)2004， 29(7), 93-100)。 5-HT6配体的相关治疗用途为治疗儿童和成人的注意力缺陷症(ADD,也称为注意 力缺陷过动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)或ADHD)。由于5-HT6拮抗剂会增强黑质纹状体多巴胺途径的活性并且由于已将ADHD与尾状核的异常关联(恩斯特 M (Ernst, M);萨麦特金A. J. (Zametkin, A. J.);马托奇科J. H. (Matochik， J. H,);琼斯 P.A. (Jons,P.A.);科恩R.M. (Cohen, R.M.)神经科学杂志(JowrmzZ ( /iVewra化/e"ce) 1998， /S(75〗，5901-5卯7)，故5-HT6拮抗剂会减轻注意力缺陷症。
检査具有已知治疗功效或强结构相似性的各种C N S配体对已知药物的亲和力的早期 研究使5-HT6配体涉及在精神分裂症和抑郁症的治疗中。举例来说，氯氮平(clozapine) (一种有效的临床抗精神病药)对于5-HT6受体亚型具有高亲和力。同样，若干种临床抗 抑郁药对于所述受体也具有高亲和力并且在所述位点充当拮抗剂(布兰奇科T. A. (Branchek, T. A.);布莱克伯恩T. P.(Blackburn, T. P.)药理学与毒理学年评(A""w"/ / ev/歴 尸/za濯ac(9Zog;y a/W 7b;a'co/og;y) 2000，鐵319-334)。
此外，近期在大鼠体内进行的活体内研究表明，5-HT6调节剂可用于治疗运动障碍， 包括癫痫症(斯蒂恩T. (Stean, T.);洛特利吉C (Routledge, C);埃普顿N. (Upton，N.) 英国药理学杂志/■"。/ 泡薩co/og)') 1999， 727期刊增刊131P (Proc. Supplement 131P)和洛特利吉C (Routledge, C);布洛米吉S. M. (B誦idge, S. M.);莫 斯S. F.(Moss， S. F.);普林斯G. W.( Price, G. W.);赫斯特W.( Hirst, W.);纽曼H.( Newman, H.);雷利G. (Riley, G丄盖吉尔T. (Gager， T.);斯蒂恩T. (Stean, T.):埃普顿N. (Upton, N.);克拉克S.E. (Clarke, S. E.);布朗A. M. (Brown, A.M.)英闺药现学杂志 細函/。/尸/i画,Zog〉') 2000， ，7), 1606-1612)。
因此，本发明的目的在于提供可用作治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的 各种中枢神经系统病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一目的在于提供可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中 枢神经系统病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征在于，所提供的化合物还可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
发明内容
本发明提供一种式I的磺酰基-3-杂环基吲唑化合物:其中
R为H、卤素或视情况经取代的烷基或囟烷基
R!为芳基或杂芳基，各基团视情况经取代；或为在桥头具有N原子且视情况含有1、 2或3个选自N、 O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统 R2为H或垸基、环垸基、芳基或杂芳基，各基团视情况经取代；
R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；
n为0或者1或2的整数；且
Rs为H或垸基、烯基、炔基或环烷基，各基团视情况经取代；或 其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明还提供可用于治疗性治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经 系统病症的方法和组合物。
无
具体实施例方式
已通过分子克隆对5-羟色胺-6 (5-HT6)受体进行鉴别。其与用于精神病学中的多种 治疗化合物结合的能力连同其在脑中引人关注的分布已引起对于能够与所述受体相互作 用或影响所述受体的新颖化合物的广泛关注。正进行大量尝试以7解5-HT6受体对于精 神病学、认知功能障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等的作用。为此'努力、>求对于 5-HT6受体展现出结合亲和力的化合物以作为5-HT6受体研究的辅助和作为治疗中枢神 经系统病症的潜在治疗剂，例如参看C.瑞威尔(C. Reavill)和D. C.罗杰斯(D. C. Rogers), 在研药物的最新观点(Current Opinion in Investigational Drugs), 2001, 2(1): 104-109，医 药出版公司(Pharma Press Ltd)以及伍利M. L (Woolley， M. L);麦斯登C. A. (Marsden， C. A.);芳尼K. C. F. (Fone， K. C. F.)当前药靶CNS和神经病症(C"固f 7brg由, C7VS <fe脸歸/一<3/ ZtoWe") 2004, j(7人59-79。
意外的是，现已发现，式I的磺酰基-3-杂环基吲唑化合物展现5-HT6亲和力以及显 著的亚型选择性。所述式I化合物有利地为治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响 的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I的磺酰基-3-杂 环基B引唑化合物<formula>formula see original document page 9</formula>
其中
R为H、卤素或视情况经取代的烷基或^烷基；
R,为芳基或杂芳基，各基团视情况经取代；或为在桥头具有N原子且视情况含有1、 2或3个选自N、 O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统； R2为H或垸基、环烷基、芳基或杂芳基，各基团视情况经取代； R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的垸基； n为0或者1或2的整数；且
R5为H或烷基、烯基、炔基或环烷基，各基团视情况经取代；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
R、 &和R4可各自例如为氢。R2的实例为氢和烷基，例如具有1-6个碳原子的烷基， 诺如甲基。R,的实例包括苯基、饱和苯基(诸如卤苯基、C,-C6烷基苯基、三氟甲基苯基、 三氟甲氧基苯基和C广C6烷氧基苯基)和萘基(例如萘-l-基或萘-2-基)。
本发明的优选化合物为n为1的式I化合物。另 一组优选化合物为R,为视情况经取 代的苯基或萘基的式I化合物。还优选R、 &和R4为H的式I化合物。
更优选本发明的化合物为n为1且尺3和FU为H的式I化合物。另一组更优选的化 合物为n为1且112为H或甲基的式I化合物。另一组更优选的化合物为R!为视情况经 取代的苯基或萘基；n为1且R2为H或甲基的式I化合物。
本发明的优选化合物为
3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(l-萘磺酰基)-lH-吲唑; 3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(2-萘磺酰基)-lH-吲唑； 3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(苯磺酰基)-lH-吲哇； 5-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-lH-吲唑； 5-[(3-氯苯基)磺酰基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-lH-吲唑； 5-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-吲唑；5-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-B引唑； 3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲唑； 3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-U4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基HH-吲唑； 5-[4-(异丙基苯基)磺酰基]-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-卩引唑 其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
视情况经取代的部分可经一个或一个以上取代基取代。视情况存在的取代基可为通 常用于研发医药化合物或修饰所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或 其它有益特性的一个或一个以上基团。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰 基、硫氰氧基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、垸氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、垸酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苯甲基、苯甲氧基、杂环基(例如，杂芳基、 杂环烷基)或环垸基，优选卤素原子或低碳烷基、低碳烷氧基、低碳卤垸基或低碳卤烷 氧基。除非另作说明，否则通常可存在1-3个取代基。
如本文所使用，术语"卤素"表示氟、氯、溴和碘。
如本文作为一个基团使用或当其形成一个基团(例如，烷氧基、烷基酰胺基、垸酰 基)的部分时，术语"烷基"包括(CVQo)直链和(C3-CpJ支链单价饱和烃部分。饱和烃烷 基部分的实例包括(仍不限于)具有1-6个碳原子的化学基团，诸如甲基、乙*、正内 基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，诺如正戊基、正己基等。 "烷基"的定义内特别包括视情况经取代的烷基。适当的烷基取代包括(但不限丁O CN、 OH、卣素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文所使用，术语"卤烷基"表示具有1到2n+l个可相同或不同的卤素原子的 CnH2計,基团。卤垸基的实例包括CF3、 CH2C1、 C2H3BrCl、 C3H5F^。
如本文所使用，术语"烯基"是指含有至少一个双键的(C2-C8)直链或(C3-C10) 支链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和的，并且可以E或Z构型存 在。本发明的化合物打算包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分 的实例包括(但不限于)化学基团，诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-异 戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)等。
类似地，如本文所使用，术语"炔基"是指含有至少 一 个三键的(C2-C8)直链或(C3-C,o) 支链单价烃部分。所述烃炔基部分可为单不饱和或多不饱和的。单不饱和或多不饱和烃 炔基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如2-丙炔基、3-戊炔基等。如本文所使用，术语"环垸基"是指具有3-IO个碳原子的单环、双环、三环、稠环、 桥环或螺环单价饱和烃部分。环烷基部分的实例包括(但不限于)化学基团，诸如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚垸基、螺[4.5]癸基等。
如本文所使用，术语"杂环烷基"表示含有l、 2或3个选自N、 O或S的可相同或 不同的杂原子且视情况含有一个双键的5元到7元环烷基环系统。如本文所述的术语中 所包括的杂环烷基环系统的实例为以下环(其中X为NR'、 O或S;且R'为H或如上文 所定义的可选取代基)
如本文所使用，术语"芳基"是指具有至多20个碳原子(例如，6-20个碳原子)的 芳香族碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至 多三环)。芳基部分的实例包括(但不限于)苯基、l-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲 基、銜基、茚满基、亚联苯基、苊基、亚苊基等。
如本文所使用，术语"杂芳基"表示例如具有5到20个环原子的芳香族杂环系统' 其可为单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，至多三环)。优选杂芳 基为5元到6元环。所述环可含有1到4个选自N、 O或S的杂原子，其中所述氮或硫 原子视情况经氧化，或所述氮原子视情况经季铵化。杂芳基部分的实例包括(但不限于) 呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二咄、三唑、吡啶、 嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻 吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、 嘌呤等。
如本文所述的术语中所包括的在桥头具有N原-了且视情况含有1、 2或3个选自N、 O或S的额外杂原子的8元到13元双环或三环系统的实例为以下环系统(其中W为NR'、 O或S:且R'为H或如本文所述的可选取代基)<formula>formula see original document page 12</formula>尽管未展示立体化学，但式I化合物包括所述结构的所有立体化学形式；亦即，关 于各不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异 构体和非对映异构体混合物都在本发明的范围内。本发明的化合物可含有一个或一个以 卜.不对称中心，且因此可产生光学异构体和非对映异构体。木发明包括所述光学异构体 和非对映异构体；以及外消旋和已拆分的对映异构纯R和S立体异构体以及R和S立 体异构体的其它混合物；和其医药学上可接受的盐。在优选'种立体异构体的情况下， 在一些实施例中可提供实质上无相应对映异构体的所述立体异构体。因此，实质上无相 应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分离或离析或者经制备成无相应对映异构 体的化合物。如本文所使用，"实质上无"意思是所述化合物是由显著较高比例、优选小 于约507。、更优选小于约75%且甚至更优选小于约卯％的一种立体异构体构成。
本文所述的式I结构还打算包括不同之处只在于存在一个或一个以上同位素富集原 子的化合物。举例来说，具有本发明的结构但氢经氘或氚置换或碳经'3C或l4C富集的碳 置换的化合物在本发明的范围内。
可使用所属领域中认可的程序将本发明的化合物转化成盐，尤其医药学上可接受的 盐。举例来说，与碱形成的适当盐为金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾 或镁盐；或与氨或有机胺形成的盐，诸如吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、争-、二-或三-低碳烷基胺(例如乙基叔丁胺、二乙胺、 一异丙胺、三乙胺、=丁胺或二甲基丙胺)或 单-、二-或三羟基低碳烷基胺(例如单、二或三乙醇胺)。如本文所使用，术语"低碳" 表示1-6个碳原子。可另外形成内盐。当本发明的化合物含有碱性部分时，如本文所使 用，术语"医药学上可接受的盐"是指由以下有机酸和无机酸得到的盐例如，乙酸、 丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、 邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲垸磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺 酸、樟脑磺酸和类似地已知可接受的酸。
本发明化合物包括酯、氨甲酸酯或其它常规前药形式， 一般来说，所述前药形式为 本发明化合物的官能衍生物并且易于在活体内转化成本发明的活性部分。因此，本发明 方法包含利用式I化合物或未特别揭示但当投药后在活体内转化成式I化合物的化合物来 治疗上述各种病状。
有利地，本发明还提供一种制备R2不为H的式I化合物(la)的便利且有效的方法， 其包含使式II化合物与至少两摩尔当量的氧化剂视情况在存在溶剂的情况下反应，得到 式Ia的化合物。所述方法展示丁-下文的流程图I中，其中R2不为H。
流程图I
适用于本发明的方法中的氧化剂包括过氧化单硫酸钾、过乙酸、过苯甲酸、三氧化 铬、叔丁基过氧化物，优选过氧化单硫酸钾等，或其混合物。
适用于本发明的方法't'的溶剂包括诸如以下溶剂烷醇(即甲醇、乙醇、丙醇等)、 水、丙酮、氯仿等，或其混合物。
可使用常规合成方法和视需要的标准分离或离析技术制备式H化合物。举例来说，
可通过依序使式III的4-氯杂环化合物与镁反应以形成相应的格利雅中间物(Grignard intermediate),且使所述中间物与式IV的邻氟苯甲酰氯反应，得到式V的酮；使式V的 酮与肼反应得到式VI的吲唑；以及使式VI的吲唑与式VII的硫醇在存在偶联剂(诸如Cul)的情况下反应得到所需式IIa的化合物，来制备Rs为H的式II化合物(IIa)。反应 展示于流程图II中，其中X为C1、 Br或I。 流程图II
<formula>formula see original document page 14</formula>
可通过使式IIa的吲唑与适当的垸基卤化物R5X在存在碱(诸如NaH)的情况下反 应得到所需式lib的化合物，来制备Rs不为H的式II化合物(IIb)。反应展示于流程图 III中，其中X为Cl、 Br或I。
流程图III
<formula>formula see original document page 14</formula>
可使用上文流程图1中所述的方法将式IIa或lib的化合物转化成式la的化合物。 可通过使用常规脱烷棊化技术(诸如用氯甲酸l-氯乙酯、氯甲酸乙烯酯、溴化吡锭
等处理，或经由氢化作用脱苄基化或者已知从环氮原子去除垸基部分的任何标准方法)
使式la化合物脱烷基化来制备R2为H的式I化合物。
本发明的式I化合物有利地可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的CNS病症，所述病症包括运动障碍、情绪障碍、性格障碍、行为障碍、精神障碍、认知 障碍、神经退化性病症等病症，例如阿兹海默氏病、帕金森病(Parkinson's disease)、注 意力缺陷症、焦虑、癫痫症、抑郁症、强迫症、睡眠障碍、神经退化性病症(诸如，头 部创伤或中风)、进食障碍(诸如厌食症或贪食症)、精神分裂症、记忆丧失、与药物或 尼古丁 (nicotine)滥用戒断有关的病症等，或某些胃肠病症，诸如肠易激综合症。因此， 本发明提供一种治疗有需要的患者与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系 统病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化 合物可通过经口或不经肠投与或者通过已知有效投与治疗剂的任何常用方式提供给有需 要的患者。
如本文所使用，关于提供本发明所包含的化合物或物质的术语"提供"表示直接投 与所述化合物或物质，或投与将在体内形成等量所述化合物或物质的前药、衍生物或类 似物。
本发明的方法包括 一种治疗精神分裂症的方法； 一种治疗与记忆缺陷、认知缺陷 和/或学习缺陷或认知障碍相关的疾病(诸如，阿兹海默氏病或注意力缺陷症)的方法 一种治疗发育障碍(诸如，精神分裂症、唐氏综合症(Down's syndrome)、脆性X染色 体综合症、孤独症等)的方法； 一种治疗行为障碍(例如，焦虑、抑郁症或强迫症)的 方法 一种治疗活动障碍或运动障碍(诸如，帕金森病或癫痫症)的方法； 一种治疗神 经退化性病症(诸如，中风或头部创伤，或者包括尼古丁、酒精或其它滥用物质成瘾的 药物成瘾的戒断)或与5-HT6受体关联或相关的任何其它CNS疾病或病症的方法。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗儿童和成人注意力缺陷症(ADD，也称为注 意力缺陷过动症或ADHD)的方法。因此，在本实施例中，本发明提供一种治疗儿科患 者注意力缺陷症的方法。
因此，本发明提供一种治疗患者、优选人类中的上述各病状的方法，所述方法包含 向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可通过经口或不经 肠投与或者已知有效投与治疗剂的任何常用方式提供给有需要的忠者。
治疗特定CNS病症所提供的治疗有效量可根据所治疗的特定病状、患者的体形、年 龄和反应模式、病症的严重程度、主治医师的判断等而变化。 一般来说，每日经口投药 的有效量可为约0.01到l，OOO mg/kg、优选为约0.5到500 mg/kg，且不经肠投药的有效 量可为约0.1至ij 100 mg/kg、优选为约0.5到50 mg/kg。
实际上，通过投与纯净或与 一 种或 一 种以上常规医药载剂或赋形剂组合的固体或液体形式的化合物或其前药来提供本发明的化合物。因此，本发明提供一种医药组合物， 其包含医药学上可接受的载剂和有效量的如上文所述的式I化合物。
在一个实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和 一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物包括用 于治疗或控制中枢神经系统的病况或病状的医药组合物。在某些实施例中，所述组合物 包含一种或一种以上式I化合物的混合物。
在某些实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和 一种或一种以上医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物根据可 接受的医药程序制备。医药学上可接受的载剂为与调配物中的其它成分可相容并月.生物 学上可接受的载剂。
式I化合物可以纯形式或与常规医药载剂组合经口或不经肠投与。可应用的固体载 剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、 压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或封装材料的物质。对于散剂来说，载剂是细粉状固体， 其与细粉状活性成分形成混合物。对于片剂来说，将活性成分与具有所需压縮特性的载 剂以适当比例混合并压缩成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有多至99 %的活性成 分。适当的固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、 明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换 树脂。
在某些实施例中，式I化合物是以适于儿科投药的崩解片剂调配物形式提供。 液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将活性成分溶解或悬浮 于医药学上可接受的液体载剂(诸如，水、有机溶剂、二者的混合物或医药学上可接受 的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲 剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或渗透 压调节剂。用于经口和不经肠投与的液体载剂的适当实例包括水(尤其含有如上所述的 添加剂，诸如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇， 例如二醇类)和其衍生物以及油类(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说， 载剂也可以是油酯(oilyester)，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于不经肠投药的 无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂。用于加压组合物的液体载剂可以是卤化烃 或其它医药学上可接受的推进剂。
在某些实施例中，提供一种液体医药组合物，其中所述组合物适于儿科投药。在其它实施例中，液体组合物为糖浆或悬浮液。
可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射来投与无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组 合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投与的组合物可为液体或固体形式。
式I化合物可以常规栓剂的形式经直肠或经阴道投与。对于通过鼻内或支气管内吸 入或吹入投药来说，可将式I化合物调配成可随后以气雾剂形式利用的水溶液或部分水 溶液。式I化合物也可通过使用含有活性化合物和载剂的透皮贴片透皮投与，所述载剂 对所述活性化合物呈惰性，对皮肤无毒并且能使所述药剂通过皮肤传递到血流中以供全 身吸收。所述载剂可采用许多形式，诸如乳膏和油膏、糊状物、凝胶和封堵器(occlusive device)。乳膏和油膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或 亲水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将 活性成分释放到血流中，诸如覆盖含有活性成分且存在或不存在载剂的储器的半透膜， 或含有活性成分的基质。其它封堵器可以从文献中得知。
医药组合物优选为单位剂型，例如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒 剂或栓剂形式。对于所述形式来说，将组合物再分成含有适量活性成分的单位剂量；所 述单位剂型可为包装的组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体 的小袋。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或者可为适当数量的包装形式的任何 所述组合物。
提供给患者的式I化合物的治疗有效量将视投与何种物质、投药H的(诺如预防或 治疗)、患者的状态、投药方式等而变化。对于治疗应用来说，式I化合物是以足以治疗 或至少部分治疗患者所患病状和其并发症的症状的量提供给所述忠者。适于达到这一 目 的的量为如前文所述的"治疗有效量"。欲用于治疗特定病例的剂量必须由主治医师主观 确定。所涉及的变量包括特定病状和患者的体形、年龄和反应模式。对药物滥用的治疗 在主治医师的指导下遵循相同的主观药物投与方法。 一般来说，起始剂量为毎天约5mg 且使每bl剂量逐渐增加到每天约150 mg，从而提供患者的所需剂量水平。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物的前药。如本文所使用，术语"前药"意 思是可通过代谢方式(例如，通过水解)在活体内转化成式I化合物的化合物。各种形 式的前药已为所属领域所知，例如，如邦德加德(Bundgaard)(编)，前药设计(Design of Prodrugs),爱思唯尔(Elsevier) (1985);维德(Widder)等人(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4巻，美国学术出版社(Academic Press) (1985);克洛戈斯加德-拉 森(Krogsgaard-Larsen)等人(编)，"前药设计禾口应用(Design and Application of Prodrugs)"，药物设计和研发手册(Textbook of Drug Design and Development),第5章，113-191 (1991), 邦德加德(Bundgaard)等人，药物传递综述杂志(Journal of Drug Deliver reviews), 8:1-38 (1992)，邦德加德，药学杂志(J. of Pharmaceutical Sciences), 77:285等(1988);和樋口 (Higuchi)与斯特拉(Stella)(编),作为新颖药物传递系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems),美国化学学会(American Chemical Society) (1975)中所论述的前药。
为了获得更清楚的了解并且为了更清楚地说明本发明，下文将阐述本发明的特定实 例。以下实例仅为说明性的，而不应将其理解为以任何方式限制本发明的范围和基本原 理。术语HNMR表示质子核磁共振。术语MS表示质谱。术语THF、 EtOAc和DMSO 分别表示四氢呋喃、乙酸乙酯和二甲亚砜。所有色谱法都是使用Si02作为载体进行。除 非另作说明，否则所有份数都是重量份。
实例l
4-(2-氟-5-碘苯甲酰基)-l-甲基哌啶的制备
在N2下，将镁屑(3.82 g ， 157 mmol)于无水THF中的经搅拌悬浮液ffl 2-3滴二溴 乙烷处理，随后缓慢添加THF中的新蒸馏的4-氯-N-甲基哌啶(7.00 g' 52.4mmo1)。在 70。C下将反应混合物加热3小时，冷却到室温'在-78。C下将其添加到THF中的2-氟-5-碘苯甲酰氯(10.1 g， 35.6 mmol)中，经I小时加温到室温并真空浓縮。将所得残余物 溶解于EtOAc中，用盐水洗涤，用Na2S04干燥，在真空中浓縮。通过色谱法(CH3OH 中的0-10% CH2Cl2作为洗脱剂)纯化所述残余物以提供标题化合物(6.50 g， 53%)，通 过HNMR和质谱分析加以表征。
实例2
5-碘-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-吲唑的制备,CH3
IO(TC下，将4-(2-氟-5-碘苯甲酰基)-l-甲基哌啶(4.20g， 12.1 mmol)、无水NH2NH2 (30 mL)与DMSO (15 mL)的混合物加热整夜，用冰水稀释并过滤。将滤饼用水洗涤 并且在真空中千燥以提供标题化合物(4.1 g， 99%)，通过HNMR和质谱分析表征。
实例3
3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(l-萘磺酰基)-lH-吲哇的制备
,CH3
在90'C下，将5-碘-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-卩引唑(0.32 g， 0.94 mmol)、 1-萘硫醇(0.15 g， 0.94 mmol)、 Cul (0.018 g， 0.09 mmol)、乙二醇(0.116 g， 1.88 mmol)与K2C03 (0.259 g， 1.88 mmol)于iPrOH (1.3 mL)中的混合物加热整夜，用CH2C12中的20% CH3OH 稀释，使其通过硅胶垫，浓缩并使用042(212中的15% MeOH作为洗脱剂进行色谱分析， 提供标题化合物(90 mg， 26%),通过NMR和质谱分析表征。
实例4
3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(l-萘磺酰基)-lH-吲唑盐酸盐的制备将3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(l-萘磺酰基)-lH-卩引唑(0.16 g， 0.44 mmol)于CH3OH中 的溶液用浓HCK0.05 mL)处理并且将所得溶液浓缩至千。将所得残余物再溶解于CH3OH (8.8mL)中，依次用水(8.8 mL)和过氧化单硫酸钾(Oxone) ， (0.54 g， 0.88mmol) 处理，在室温下搅拌20分钟并在真空中浓縮。将此残余物溶解于DMSO中并通过吉尔 森反相(Gilson reverse phase) HPLC纯化。将经纯化物质用乙醚中的无水HCl处理并且 蒸发至干，得到呈黄色固体状的标题化合物125mg (产率64%)，通过HNMR和质谱分 析鉴别。MS (ES+) m/e406 (MH+)。
'过氧化单硫酸钾(Oxone) @为由奥德里奇化学品公司(Aldrich Chemical Co.)生产 的过氧化单硫酸钾。
实例5-14
5-芳磺酰基-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-吲唑盐酸盐化合物的制备
使用与实例3和4中所述基本相同的程序并且在步骤1中使用所需硫醇'获得表I 中所示的化合物并且通过HNMR和质谱分析进行鉴别。
,CH3
实例编号 Ri [M+H]
6 3-氟苯基 374
7 3-氯苯基 390
8 4-氟苯基 374
9 3-甲基苯基 37010
11
12
13
14
4-(三氟甲基)苯基 4-(三氟甲氧基)苯基
4-(甲氧基傳基
4-(异丙基)苯基 2-萘基
424 440 398 406 386
实例15
评估测试化合物的5-HT6结合亲和力
以下述方式评估测试化合物对于血清素5-HT6受体的亲和力。采集表达人克隆5-HT6 受体的经培养海拉细胞(Helacell)并且低速(1,000 xg)离心10.0分钟以去除培养基。 将所采集的细胞悬浮于一半体积的新鲜磷酸盐缓冲生理盐水溶液中并且以相同速度再离 心。重复这一操作。随后，将所收集的细胞在IO体积的50mMTris.HCl (pH7.4)禾Q 0.5 mM EDTA中均质化。将匀浆以40,000 x g离心30.0分钟并且收集沉淀物。将所获得的 离心块再悬浮丁 10体积Tris.HCl缓冲液中并且以相同速度再离心。将最终的离心块悬浮 于少量Tris.HCl缓冲液中并且测定10-25 pl体积等分试样中的组织蛋白含量。在根据洛 利(Lowry)等人，生物化学期刊(J. Biol. Chem. )， 193: 265 (1951)所述的方法进行的蛋 白质测定中，将牛血清白蛋白用作标准。调整悬浮细胞膜的体积以得到每毫升悬浮液1.0 毫克的组织蛋白浓度。将所制备的膜悬浮液(浓缩10倍)以1.0 ml体积等分并且在-70 °C下储存直到用于随后的结合实验中。
结合实验是以96孔微量滴定板形式进行，总体积为200 (xl。向各孔中加入以下混合 物80.0 (^1在含有10.0mMMgCl2和0.5 mM EDTA的50 mM Tris.HCl缓冲液(pH7.4) 中制得的培养缓冲液，和20 )nl [3H]-LSD (S.A.， 86.0 Ci/mmo1，购自安玛西亚生命科学 公司(Amersham Life Science)) 3.0 nM。如通过随[3H]LSD浓度增加得到的饱和结合所 测定，人血清素5-HT6受体处^H]LSD的解离常数Ko为2.9 nM。通过最终加入100.0 pl 组织悬浮液来起始反应。在存在10.0pM甲硫替平(methiothepin)的情况下测量非特异 性结合。加入20.0 ^体积的测试化合物。
使反应在室温下于暗处进行120分钟，此时，在具有帕克拓普康(Packard Filtermate) 196采集器的96孔过滤型微孔板(unifilter)上过滤出己结合的配体-受体复合物。使过 滤盘上捕获的结合复合物风干，并且在向各浅孔中加入40.0川微森特(Microscint) -20 闪烁剂后，在装备有六个光电倍增探测器的帕克拓普康(Packard T叩Count) @中测量放 射性。将过滤型微孔板热封并且在帕克拓普康(PackardT叩Count) @中以31.0%的氚效率.计数。
将与5-HT6受体的特异性结合定义为总结合放射性减去在存在10.0 )aM未标记的甲 硫替平的情况下的结合量。将在存在不同浓度测试化合物的情况下的结合以在不存在测 试化合物的情况下的特异性结合的百分比表示。将结果绘制成结合％对数与测试化合物 浓度对数的曲线图。利用计算机辅助程序普锐斯(Prism)⑧对数据点的非线性回归分析 以95呢的置信界限得到测试化合物的IC5o和Ki值。绘制数据点的线性回归线，自其确定
ICM)值并且根据以下等式确定Ki值
Ki=IC5()/(l +L/KD)，
其中L为所使用的放射性配体的浓度且KD为针对所述受体的配体的解离常数，二者 都是以nM为单位表示。
使用这一分析，测定以下Ki值。将数据展示于下表H中。
表n
测试化合物(实例编号) 5-HT6结合Ki(nM)
^ 3.8
5 55
6 93
7 19
8 66
9 50
10 46
11 站
12 14
13 9.6
14 12权利要求
1. 一种式I化合物其中R为H、卤素或视情况经取代的烷基或卤烷基；R1为芳基或杂芳基，各基团视情况经取代；或为在桥头具有N原子且视情况含有1、2或3个选自N、O或S的额外杂原子的视情况经取代的8元到13元双环或三环系统；R2为H或烷基、环烷基、芳基或杂芳基，各基团视情况经取代；R3和R4各自独立地为H或视情况经取代的烷基；n为0或者1或2的整数；且R5为H或烷基、烯基、炔基或环烷基，各基团视情况经取代；或其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
3. 根据权利要求I或2所述的化合物，其中R,为视情况经取代的苯基或萘基。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R,选自苯基、卤苯基、C,-C6烷基苯基、三氟 甲基苯基、三氟甲氧基苯基、C,-C6烷氧基苯基和萘基。
5. 根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其巾R、 R3和FU为H。
6. 根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为H或甲基。
7. 根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R3和&为H。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其为以下化合物中的一种3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(l-萘磺酰基)-m-吲唑； 3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(2-萘磺酰基)-lH-吲唑； 3-(l-甲基哌啶-4-基)-5-(苯磺酰基)-lH-吲唑;5-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH』引唑；5-[(3-氯苯基)磺酰基]-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-fl引唑；5-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-lH-吲唑；5-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3-(l-甲基哌啶-4-基)-lH-吲唑；3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-U4-(三氟甲基)苯基]磺酰基)-lH-吲唑；3-(1-甲基哌啶-4-基)-5-U4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基)-lH-R引唑;禾口5-[4-(异丙基苯基)磺酰基]-3-(l-甲棊哌啶-4-基)-lH-吲唑；或其立体异构体；或其医药学上可接受的盐。
9. 一种治疗有需要的患者的与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病 症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至8中任一权利要 求所述的式I化合物。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述病症为认知障碍、发育障碍或祌经退化性病症。
11. 根据权利要求9所述的方法，其中所述病症为认知障碍。
12. 根据权利要求9所述的方法，其中所述病症选自山以下病症组成的群组学习障碍、 注意力缺陷症、唐氏综合症(Down's syndrome)、脆性X染色体综合症或孤独症。
13. 根据权利要求9所述的方法，其中所述病症为中风或头部创伤。
14. 一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1至8中任一权利 要求所述的式I化合物。
15. -—种制备如权利要求1所示的式I化合物的方法，其中，R2为烷基、环烷基、芳基 或杂芳基，各基团视情况经取代；且R、 R卜R3、 R4、 n和R5如权利要求l所定义'所述方法包含使式II的化合物 <formula>formula see original document page 3</formula>其中R、 R,、 R3、 R4和Rs如式I所定义，与至少两摩尔当量氧化剂视情况在存在 溶剂的情况下反应；以及需要时分离所述式1化合物成其医药学上可接受的盐或其 立体异构体。
全文摘要
本发明提供一种式(I)化合物以及其用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的用途。
文档编号C07D401/04GK101432274SQ200780015719
公开日2009年5月13日 申请日期2007年3月30日 优先权日2006年4月5日
发明者凯文·刘, 哈森·马哈茂德·埃洛克达赫, 珍妮佛·瑞贝卡·罗, 艾伯特·琼·罗比肖 申请人:惠氏公司