制造二膦酸的方法

专利名称：制造二膦酸的方法
制造二膦酸的方法
背景技术：
本发明涉及用于制备二膦酸及其药理学活性盐，特别是通常被称为唑来膦
酸的l-羟基-2-(咪唑-l-基)亚乙基-U-二膦酸的改进的工业方法。本文所描述的 二膦酸适用于骨骼系统的疾病的治疗以及适用于在骨形成和/或钩代谢已经紊
乱时的情况，例如骨移位的治疗。
本文所描述的二膦酸具有以下结构<formula>formula see original document page 4</formula>式中，Ml、 M2、 M3和M4选自氪和一《介阳离子，Rl选自下面中的一种:
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
阿仑膦酸
奈立膦酸
奥帕膦嫁
伊班膦酸
美国专利4,939,130和4，777,163公开了用于制造二膦酸的方法，该方法基 于由Kabachnick等人出版的[Izv. Akad. Nauk, USSR, Ser. Khim., 2,433-437， (1987)]已知方法。该合成基本上包括将适合的co-氨基酸与亚磷酸和氯化三 磷(three phosphorus chloride )、三氯化磷、三氯氧化磷或五氯化磷中的一种的 混合物进行反应，然后用水或非氧化性酸水溶液对反应混合物进行淬冷，之后 加热以将磷中间产物水解为最终产物。
该方法的一个问题涉及反应熔体的固化。该方法从两相体系开始，该两相 体系逐渐稠化成不能搅拌的物质。在加拿大专利2，018，477和2,044,923中也 提及该问题，其中发明人利用甲磺酸使反应组分溶解，并且保持流体形式直到 反应完成。不幸的是，曱磺酸与三氯化磷发生反应，并且在绝热条件下，该方 法在85。C下自然发热，在M40。C下发生不受控的放热。
其它人也尝试利用各种溶剂体系来解决固化问题。例如美国专利 6,201,148使用N-保护的衍生物和磷酸作为溶剂；US专利6,573,401描述了使 用曱磺酸酐；公开的美国专利申请2005288509描述了使用包括铵、锍或膦盐 的离子溶剂。然而，这些体系具有各种缺点，包括安全问题、高成本、产品污 染、和/或附加的处理步骤。
在制备阿仑膦酸过程中解决固化问题的现有技术溶剂体系的另 一实例是 美国专利5,卯8,959，其描述了利用高分子量聚二醇或其^f汙生物的方法。然而， 当使用该发明的方法时，其产率和纯度是令人不满意的低。发明概述
因此，本发明提供用于制备二膦酸，特别是唑来膦酸的制造方法。尽管随 后的描述具体涉及生产唑来膦酸，但是该方法可以通过选择适合的原料容易适 于生产其它的二膦酸。 发明的详细描述
所述制造方法的第 一步骤是由咪唑和叔氯乙酸丁酯制备叔丁基咪唑乙酸
酯，这描述在US专利4,584,008中，在此通过适用法条允许的程度整体引入 作为参考。<formula>formula see original document page 6</formula>
反应温度可以从约0。C到约IO(TC，或者从约50。C到约70。C范围内变化。 反应物料可以搅拌和/或回流约1小时到约24小时。通常，每摩尔氯乙酸诈又丁 酯使用约0.5-5摩尔，或者约2-3摩尔的咪唑。在适合的惰性无机溶剂，例如 氯仿中进行所述反应。可以用于该步骤的其它适合的惰性有机溶剂包括例如二 氯曱烷、四氯化碳、苯、曱苯等及其互溶的混合物。
在完成后，将反应物料冷却到室温，在减压下萃取、清洗和洗提有机相， 以制备7k丁基咪唑-l乙酸酯。
该制造方法的第二步骤是将叔丁基咪唑-1乙酸酯水解为咪唑-1乙酸。
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通过溶解在约20-约40摩尔当量，或者约30-约35摩尔当量的水中并加 热到约100。C，使叔丁基咪唑-1乙酸酯水解。分离副产物叔丁醇，并且在将反
应混合物冷却到约室温时在真空下洗提反应混合物，而咪唑-r乙酸以固态产物
形式保留。
咪唑-1乙酸的磷酸化是本发明方法的最终步骤，也是发生上述固化问题的 步骤。不是通过试图保持反应物料的连续溶解性来解决固化问题，而是使用二甘醇二曱醚(1，2-二曱氧基乙烷)、 一甘醇二曱醚(双(2-曱氧基乙基)醚)或它 们的混合物以生成能够容易分散在水中的均匀固体物。
咪唑-1乙酸与约1-约5或者约2-约4摩尔当量的三氯化磷和约1-约2摩 尔当量的磷酸混合。可以使用化学计量的磷酸。将反应物与足量体积的二甘醇 二曱醚或一甘醇二曱醚进行混合，以确保咪唑-1乙酸基本上溶解，例如约1-约5摩尔当量，或者约2-约4摩尔当量。在约40-约80。C的受控温度下搅拌反 应物料直到停止释放出氯化氢，之后反应物料在较高的温度，例如约60-约90 。C下进行搅拌。在较高的温度下，形成不能再进行搅拌的固体均质物料，但进 一步加热例如约1-约10小时以使产率最大化。
允许均质物料冷却到例如约室温或更低。然后緩慢添加水溶解均质物料， 之后将溶液进行回流、冷却、洗提、在水中再次溶解直到所有固体溶解。然后 可以通过常规方法即晶种结晶从获得的溶液中收集唑来膦酸。 实施例1 制备咪唑乙酸
在50L反应器中装入氯仿(54kg)、咪唑(6.13kg, 90.04 mol)和氯乙酸 叔丁酯(5.48kg, 36.4mol)。在超过2小时使温度升高到60°C,在6(TC下另 外保温24小时。将反应物料冷却到室温。连续使用4份水(每份7.2 kg)清 洗氯仿相，以除去咪唑锚盐和过量的咪唑。
添加水(15.1kg)，使用迪安-斯^荅克分离器(Dean-Stark trap )通过60-65 。C的加热套温度(共沛混合物沸点为53。C)的蒸馏来除去氯仿，以回收水相。 在除去氯仿后，反应器的加热套温度緩慢升高到U5。C，在此期间叔丁醇和水 进行共蒸馏(共沸混合物沸点为80°C )。在除去醇后，冷却水溶液，并且从反 应器中排出，生成17.54 kg的含有咪唑乙酸(通过NMR分析3.77 kg、29.9 mol, 产率82.2°/。)的溶液。
H,POd 乙二酵二甲ft 34 或
二廿酵二甲酸
+ 和
实施例2分离咪唑乙酸
将实施例1中的部分溶液(U3kg)旋转蒸发，获得固体浆料(0.38kg)， 添加丙酮(234g)以完成结晶。将固体进行过滤、用丙酮清洗、用氮气流进行 干燥。将蒸发器冷凝物再次蒸发、清洗和干燥以获得第二晶体产物；与第一结 晶产物结合，以获得咪唑乙酸(通过NMR测定分析219 g，回收率91%， 纯度98.9 wt %)。 1H薩R ( D20): 8.68 ( s, 1H); 7.42 ( s， 2H); 4.83 ( s, 2H); 4.79 (br s，lH)。 实施例3 制备唑来膦酸
在1.5升罐式反应器中装入咪唑乙酸(100g, 0.793 mol)、 一甘醇二曱醚 (400 ml)和85%磷酸(55 ml )，该罐式反应器装备有加热套、机械搅拌器、 滴液漏斗、热电偶和具有氮入口适配器的冷凝器。在反应物料中緩慢添加三氯 化磷(330 g， 2.41 mol)，放出热量并产生氯化氢。允许温度升高到70。C，搅 拌该溶液直到停止生成HC1。反应物料的温度升高到85°C,开始形成白色固 体物，漂浮并粘附到搅拌器轴上。约1小时后，不可能再进行搅拌，搅拌发动 机停止。将反应物料在85。C下加热5小时或更长时间，然后冷却到室温，生 成固体均匀的白色物料。
在白色物料中緩慢添加水(320 ml)导致放热并生成HC1。水以逐步和均 匀的方式緩慢溶解物料，最终解放搅拌器。在物料基本上溶解后，回流该溶液 5小时，然后冷却，通过旋转蒸发器洗提成粘胶(gum),收集420 g水(pH 0.65 )。 添加更多水(250 ml),进行洗提，收集166 g水(pH 1.87)。再次添加水(250 ml)并且洗提，收集316g水(pH2.14)。从旋转蒸发器移出烧瓶，添加水(150 ml)，将混合物加热到卯-95。C,在此期间所有固体物溶解。在该溶液中下籽 晶唑来膦酸一7K合物晶体，并且緩慢冷却到室温，然后使用水浴冷确到3°C。 将所获得的结晶固体物进行过滤，用丙酮(200 + 100 ml)进行清洗，在氮气 流下干燥，获得52.4g的产量。也在滤液添加丙酮(200 ml )，将该溶液保留 在冰箱中整夜，获得第二晶体产物(12.0g),用丙酮清洗后，干燥，与第一产 物组合，总产率为64.4g (28%)。 NMR表明具有痕量一甘醇二甲醚、丙酮和 H3P03杂质。实施例4: 制备唑来膦酸
5升圓柱形夹套反应器配备有机械搅拌器、热电偶、氮入口适配器和具有 碱洗气器的冷凝器。在该夹套反应器中装入咪唑乙酸(0.333 kg， 2.64mol)和 一甘醇二曱醚(l.OO 1)。将该浆料加热到50°C，同时在緩慢的氮气吹扫下 (1L/min)搅拌(100rpm)。在反应物料中添加另外的一甘醇二曱醚(0.26L) 和85%磷酸(0.304 kg )。在磷酸中水完全耗尽后，使用Masterflex泵和特富龙 管，将三氯化磷(总共1.04kg， 7.57 mol)首先以緩慢速率(2ml/min)然后 以增加的速率(40 ml/min)泵吸到反应物料中。在添加PCl3过程中，温度升 高到约65。C,白色物料逐渐形成，使得搅拌器被束缚。加热套温度升高到85 。C,使PCl3回流。回流减速，然后在白色物料膨胀时停止。允许反应器在约 80。C保温4小时，之后加热套温度设定在15。C整夜。
反应器管套温度升高到5(TC，使用Masterflex泵緩慢(2-5 ml/min)添加 水。通过接触使水溶解白色物料，在放热反应中释放出HC1。在将约250g水 添加到反应物^f+后，搅拌器未被束绰，重新开始搅拌(100rpm)。将水的添加 速率緩慢增加到40ml/min。然后将反应物料在约IO(TC下加热4小时，然后 冷却到室温。
取出反应物料，旋转蒸发以生成粘胶。在粘胶中添加水，洗提几次直到镏 出液pH值高于1。获得的水溶液(1.2 kg, 1.6L)在烧杯中进行搅拌，緩慢添 加丙酮(1.5L)。允许混合物静置16小时以完成结晶。过滤固体物，用丙酮彻 底清洗，在氮气流中干燥，以获得未处理的唑来膦酸(0.202 g， 0.74mol，产 率28% )。 实施例5
唑来膦酸一水化物的再结晶
在装配有搅拌器、热电偶和氮适配器的3升管套烧瓶中装入水(1.5L)、 64.4g未处理的唑来膦酸一水化物。将含水混合物加热到85°C，使所有固体溶 解，获得pH值为1.7。向含水的混合物中添加无水乙醇(500ml)和唑来膦酸 一水化物晶种，获得浆料，通过搅拌緩慢冷却。在38。C下，通过盐酸将pH值 从3.7调节到1.7。在18。C下，将含水混合物的pH值调节至大于2。在0。C下搅拌该浆料约4小时，然后过滤固体物，用乙醇清洗(2x200 ml )，用氮气干 燥，获得58.64 g唑来膦酸一水化物。将该产物在5(TC真空干燥烘箱中进一步 干燥，1-2入口的氮气(l-2in， nitrogen),损失0.28wt。/。。 NMR分析表明产 物纯度为92.2 wt % (基于无水干重)。Karl-Fischer滴定表明有6.46%水，相 当于98.7%的唑来膦酸水合物，水和唑来石寿酸摩尔比为1.06:1。 NMR (D2。/NaOD ): 7.75 ( s， 1H); 7.23 ( s, 1H); 6.90 (s，lH); 4.82 ( O-H, 7.35H); 4.46 (m, 2H); "P(共扼H， D20/NaOD): 16.83 (m)。 实施例6
(比较例)在PEG 400中制备唑来膦酸
使用PEG-400 (400ml)替代一甘醇二曱醚重复实施例3。在添加三氯化 磷并且升高反应物料的温度之后，通过进一步加热形成最终返回到溶液中的固 体物。唑来膦酸的产率是7% (分离产率)。'HNMR(D20/NaOD): 7.72(s, 1H); 7.22(s, 1H); 6.87(s,lH); 4.82 ( O-H， 7.02H); 4.45(m，2H)。 31PNMR (D20/NaOD): n.0(m)。不4又产率显著降低，而且产物纯度也降^f氐。
尽管已经以优选的实施方案方式描述了本发明的组成和方法，但是对本领 域技术人员是显而易见的是，可以对组成、方法和/或过程进行变化，对此描 述方法的步骤或步骤顺序进行改变，而没有脱离本发明的构思和范围。更具体 地，某些化学和生理上相关的试剂可代替在此描述的试剂，而获得相同或相似 结果也是显而易见的。所有这些对本领域技术人员显而易见的相似代替和改变 认为在本发明的范围和构思内。
权利要求
1. 用于制备具有以下结构的二膦酸及其盐的方法式中，R1选自以下所组成的组i)CH3以及M1、M2、M3以及M4选自氢和一价阳离子，该方法包括酸R1-CO2H与选自磷酸、亚磷酸或者磷酸与亚磷酸的混合物的酸以及三氯化磷进行反应，式中R1如先前所述，其特征在于，在二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚和一甘醇二甲醚的混合物中进行所述反应。
2. 用于制备唑来膦酸及其盐的方法，包括咪唑乙酸与选自磷酸、亚磷酸 或者磷酸与亚磷酸的混合物的酸以及三氯化磷进行反应，其特征在于，在二甘 醇二曱醚、 一甘醇二曱醚或二甘醇二甲醚和一甘醇二曱醚的混合物中进行所述 反应。
3. 权利要求2的方法，其中，所述反应在约40。C-约90。C的温度下进行， 该反应的特征在于形成水溶性固体。
4. 权利要求2的方法，其中，所述反应在约40。C-约80。C的起始反应温 度下进行，并且升高到约60。C-约90。C的随后反应温度，该反应的特征在于 形成水溶性固体。
5. 权利要求4的方法，其中，保持所述随后反应温度约1-约IO小时。
6. 权利要求5的方法，其中，三氯化磷的量在约l-约5摩尔当量范围内。
7. 权利要求6的方法，其中，三氯化磷的量在约2-约4摩尔当量范围内。
8. 权利要求5的方法，其中，使用化学计量比的酸。
9. 权利要求5的方法，还包括将水溶性固体冷却到室温或低于室温；添 加水以溶解所述水溶性固体；以及收集唑来膦酸产物。
全文摘要
本发明提供用于制备二膦酸，特别是唑来膦酸的制造方法，其中使用二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚或其混合物来生产均质的、水溶性的固体反应物料，在冷却时，溶于水和进行洗提导致获得高纯度产物并具有比较好的产率。其中R₁选自以下所组成的组。
文档编号C07F9/6506GK101443341SQ200780017315
公开日2009年5月27日 申请日期2007年3月16日 优先权日2006年3月21日
发明者吴谢冲, 爱德华·G.·萨姆塞尔 申请人:雅宝公司