N1,n4-双(丁-1,3-二烯基)丁-1,4-二胺药物组合物及其方法

专利名称：：N1,n4-双(丁-1,3-二烯基)丁-1,4-二胺药物组合物及其方法关于政府利益的声明本发明在以下机构提供的美国政府支持下作出ARMY/MRMCDAMD17-02-1-0166和NIHDK065303。美国政府对本发明享有一定权利。相关申请的交叉引用本申请要求2006年5月3日提交的美国专利申请序列号60/797,142的优先权，该份申请通过引用的方式全文纳入本文。
背景技术：
：晚期激素难治的转移性前列腺癌(advancedhormonerefractorymetastaticprostatecancer)是美国男性的第二大癌症死因。据测定，2006年有超过27,000的美国男性死于转移性前列腺癌。目前临床上使用的大多数化疗剂对治疗该疾病作用有限。因此，十分需要治疗转移性前列腺癌的新治疗剂。最初诊断时，大多数前列腺癌患者具有雄激素依赖性肿瘤，这些肿瘤在外科手术、放疗和雄激素消融治疗(androgenablationtherapy)后快速消退。然而几年后，大量这样的患者中该癌症复发。这种复发是以晚期激素难治的转移性癌症形式出现的。目前没有治疗或预防该疾病，特别是晚期阶段的有效疗法。因此，迫切需要开发能降低前列腺癌的复发和进展的药物。有理论认为前列腺组织中的氧化应激是前列腺癌发生和进展的主要诱因。因此，还迫切需要发现和开发能治疗性降低氧化应激的药物。出版的流行病学和生物化学证据提示前列腺组织中的氧化应激是前列腺癌发生和进展的主要诱因之一，抗氧化剂能降低前列腺癌发生。还知道雄激素是正常和恶性前列腺细胞中ROS的主要诱导物。(参见Wilding，G.，EndocrineControlofProstateCancer(前列腺癌的内分泌控制)，CancerSurveys，2343-62(1995))。还知道在多胺催化途径中，乙酰基多胺氧化酶(“APAO”)的循环作用是ROS产生的主要来源。(参见Cohen，S.S.，AGuidetothePolyamines(多胺指南)，牛津大学出版社，牛津，英国296-319(1998)；Schwartz，B等，ANewModelforDisruptionoftheOrnithineDecarboxylaseGene，SPE1，InSaccharomycesCerevisiaeExhibitsGrowthArrestandGeneticInstabilityattheMATLocus(酿酒酵母中鸟氨酸脱羧酶基因SPE1被破坏后显示生长停滞和MAT基因座遗传不稳定的新模型)，BiochemJ.，11月15日312(第1章)83-90(1995)；SchipperRG等，AntitumorActivityofthePolyamineAnalogN(1)，N(11)-diethylnorspermineAgainstHumanProstateCarcinomaCells(多胺类似物N(1)，N(11)-二乙基去甲精胺抗人前列腺癌细胞的抗肿瘤活性)，TheProstate，44(4)313-21(2000)；Casero，RA等，TheRoleofPolyamineCatabolisminAnti-tumourDrugResponse(多胺分解代谢在抗肿瘤药物应答中的作用)，Biochem.Soc.Trans.，4月31(2)361-5(2003)；Ha，HC等，TheRoleofPolyamineCatabolisminPolyamineAnalogue-InducedProgrammedCellDeath(多胺分解代谢在多胺类似物诱导的程序性细胞死亡中的作用)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94(21)11557-62(1997)；和Bey，P等，N-2，3-Butadienyl-1，4-butanediamineDerivativesPotentIrreversibleInactivatorsofMammalianPolyamineOxidase(N-2，3-丁二烯基-1，4-丁二胺衍生物哺乳动物多胺氧化酶的强效不可逆灭活剂)，J.Med.Chem，28(1)1-2(1985))。发明概述本发明一方面是降低男性前列腺中活性氧中间体浓度的方法，包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物的步骤或行为。在上述方法的示范性实施方式中，所述治疗量是与未治疗对照男性中的活性氧中间体的浓度相比，足以将前列腺中一种或多种活性氧中间体的浓度降低至少50％的用量。在上述方法的示范性实施方式中，该方法还包括通过离体检测氧化的氢化乙啶(hydroethidine)荧光∶DNA荧光之比来测定降低的活性氧中间体浓度的步骤或行为。在上述方法的另一示范性实施方式中，该方法还包括通过离体检测氧化的2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光∶DNA荧光之比来测定降低的活性氧中间体浓度的步骤或行为。在上述方法的另一示范性实施方式中，该方法还包括通过离体检测氧化的氢化乙啶荧光∶DNA荧光之比来测定降低的活性氧中间体浓度的步骤或行为。在上述任何方法的另一实施方式中，所述活性氧中间体是过氧化氢、超氧化物(superoxide)、羟自由基(hydroxylradical)和氧化氮中的一种或多种，其中“超氧化物”是额外具有一个电子的氧分子。例如，超氧化物分子可以是在细胞线粒体中形成的ROS。本发明的另一方面是抑制男性前列腺中乙酰基多胺氧化酶的方法，包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其盐或溶剂化物的步骤或行为。在另一实施方式中，与未治疗的男性相比，抑制至少50％的所述乙酰基多胺氧化酶。本发明的另一方面是预防性治疗男性前列腺癌的方法，包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物的步骤或行为。在上述方法的示范性实施方式中，所述治疗量是与以前诊断出或未诊断出前列腺癌的未治疗男性对照相比，足以防止或降低前列腺癌发生和/或复发的用量。本发明的另一方面是治疗男性前列腺癌的方法，包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物的步骤或行为。在上述方法的示范性实施方式中，所述治疗量是足以终止或降低前列腺癌的进展、发病率和/或死亡率的用量。在上述任一方法的示范性实施方式中，所述盐是乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、月桂酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐(mitrate)、双氢萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)或三乙基碘化物(triethiodide)。在上述任何方法的另一实施方式中，所述盐是二盐酸盐。在上述任何方法的另一实施方式中，所述治疗量在约1-100mg/kgBW的范围内，所述治疗量在每两周一次到每日一次的范围内给予。在上述任何方法的另一实施方式中，所述治疗量在约10-40mg/kgBW的范围内，所述治疗量在每周给予一次。在上述任何方法的另一实施方式中，所述治疗量约25mg/kgBW，所述治疗量在每两周给予一次。本发明另一方面是包含治疗有效量的活性药物成分和选自药学上合适的载体、赋形剂、溶剂、添加剂、运载体、稳定剂、惰性稀释剂、粘合剂、崩解剂或粘合剂中一种或多种的口服药物组合物，所述活性药物成分含有N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物。在口服药物组合物的示范性实施方式中，所述盐是乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、月桂酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐(mitrate)、双氢萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐或三乙基碘化物。在口服药物组合物的示范性实施方式中，所述组合物是未包衣片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、粉末剂、胶囊、弹丸剂、溶液剂、混悬剂、酏剂或乳剂等形式。本发明的另一方面是测定人组织中氧化应激的方法，包括离体检测氧化的2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光∶DNA荧光之比的步骤或行为。本发明的另一方面是测定人组织中氧化应激的方法，包括离体检测氧化的氢化乙啶荧光∶DNA荧光之比的步骤或行为。本发明的另一方面是测定男性前列腺组织中氧化应激的方法，包括离体检测氧化的2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光∶DNA荧光之比的步骤或行为。在上述方法的示范性实施方式中，所述人组织是获自肿瘤生物活检样品的男性前列腺组织。在上述方法的另一示范性实施方式中，所述人组织取自除前列腺以外的身体部分的肿瘤生物活检样品。本发明的另一方面是治疗雄犬前列腺癌的方法，包括给予该犬治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物的步骤或行为。本发明的另一方面是降低人组织中活性氧中间体浓度的方法，包括给予该人治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物的步骤或行为。在上述方法的示范性实施方式中，所述治疗量是与未治疗的人组织中活性氧中间体的浓度相比，足以将前列腺中一种或多种活性氧中间体的浓度降低至少50％的用量。在上述方法的示范性实施方式中，所述活性氧中间体是过氧化氢、超氧化物、氢氧自由基和氧化氮中的一种或多种。本发明的另一方面是离体或体内检测哺乳动物细胞、器官或生物活检样品中活性氧中间体浓度的试剂盒，其装有包含氢化乙啶染料的第一组分和包含活细胞DNA染色剂的第二组分。在上述试剂盒的示范性实施方式中，所述活细胞DNA染色剂包括本发明的另一方面是利用上述试剂盒离体检测源自哺乳动物细胞、器官或生物活检样品的组织中活性氧中间体浓度的方法，包括以下步骤或行为用氢化乙啶染料染色第一组织以产生第一个荧光单位数值，用活细胞DNA染色剂染色第二组织以产生第二个荧光单位数值，和按照所述第二个荧光单位数值标准化所述第一个荧光单位数值，从而定量测定活性氧中间体的浓度。在上述方法的示范性实施方式中，所述活细胞DNA(染料)包括本发明的另一方面是离体或体内检测哺乳动物细胞、器官或生物活检样品中活性氧中间体浓度的试剂盒，所述试剂盒装有包含2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯染料的第一组分和包含活细胞DNA染色剂的第二组分。在上述试剂盒的示范性实施方式中，所述活细胞DNA(染料)包括本发明的另一方面是利用上述试剂盒离体检测源自哺乳动物细胞、器官或生物活检样品的组织中活性氧中间体浓度的方法，包括以下步骤或行为用2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯染料染色第一组织以产生第一个荧光单位数值，用所述活细胞DNA染色剂染色第二组织以产生第二个荧光单位数值，和按照所述第二个荧光单位数值标准化所述第一个荧光单位数值，从而定量测定活性氧中间体的浓度。在上述试剂盒的示范性实施方式中，所述活细胞DNA(染料)包括示范性附图简述图1是在前列腺细胞中雄激素诱导的SSAT诱导多胺代谢从而导致多胺氧化和ROS产生的示意图。图2是本发明的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物在前列腺细胞中起到乙酰基多胺氧化酶(APAO)抑制剂的作用并阻断雄激素诱导ROS产生的理论示意图。图3显示了在未处理的LNCaP人前列腺癌细胞和用0.05nM或1.0nMR1881处理96小时的细胞中，按照甘油醛-3-磷酸-脱氢酶mRNA水平标准化的qRT-PCR定量测定的SSATmRNA水平，其中QRT-PCR数据显示1nMR1881(一种合成的雄激素类似物)处理提高了LNCaP细胞中的SSATmRNA水平。图4显示在DU-145人前列腺癌细胞中用浓度递增的非雄激素化合物双乙基去甲精胺(bisethylnorspermine)(“BE-3-3-3”)处理72小时在LNCaP细胞中的DCF荧光/DNA荧光，其中数据按照未处理对照细胞的百分比标准化，BE-3-3-3(已知的SSAT诱导剂)能提高DU-145细胞中的氧化应激。图5A-5E显示在如下处理的LNCaP人前列腺癌细胞中的腐胺(Pu)、亚精胺(Sd)、精胺(Sm)、N-乙酰基亚精胺(N-Ac-Sd)和N-乙酰基精胺(N-Ac-Sm)水平用25μgN，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物处理120小时并且用和不用1nMR1881处理96小时；用25μMN，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物预处理24小时，然后用1nMR1881处理96小时，其中多胺水平表示为纳摩尔/106细胞，利用市售标准品采用HPLC方法(参见Kabra，PM等，Solid-PhaseExtractionandDeterminationofDansylDerivativesofUnconjugatedandAcetylatedPolyaminesbyReverse-PhaseLiquidChromatographyImprovedSeparationSystemsforPolyaminesinCerebrospinalFluid，UrineandTissue(固相提取未偶联和乙酰化多胺的丹酰衍生物和通过反相液相层析测定脑脊液、尿和组织中多胺的改进分离系统)，J.Chromatogr.，1986；380(1)19-32)测定，数据显示用1nMR1881±25μMMDL72，527处理的LNCaP细胞中的多胺和乙酰基多胺水平。图6显示用浓度递增的R1881处理的LNCaP细胞中的DCF荧光/DNA荧光，其表示为未处理对照细胞的百分数，其中数据显示用MDL72，527预处理有效阻断LNCaP细胞中雄激素诱导的ROS产生。图7A-7D包括处死前1小时静脉内注射8mg/kgBW氢化乙啶(HEt)的20周龄TRAMPxFVBF1小鼠(杂交小鼠前列腺腔)的前列腺切片照片(其中TRAMP是转基因腺癌的小鼠前列腺模型)，其中图7A显示只用运载体处理的小鼠前列腺切片的代表性相差显微镜照片，图7B显示图7A所示前列腺切片的荧光显微镜照片，图7C显示给予6次25mg/kgBWN，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物处理后2周处死的小鼠前列腺切片的代表性相差显微镜照片，图7D显示图7C所示前列腺切片的HEt荧光显微镜照片，其中利用OlympusTMBH-2荧光显微镜以20倍放大率获取所有照片，所述显微镜利用480nm激发/600nm发射滤光片并耦联有索尼DSC-V3数码照相机，所述照相机设置为F2.8和30秒，这些照片证明给药导致氧化应激降低，而HEt荧光较低表明用MDL72，527处理的小鼠中氧化应激较低。图8是小鼠存活％与TRAMP雄性小鼠周龄的图示，其中以两周一次方案(在标有“tx”的周龄时)，用25mg/kgBWN，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物或盐水运载体对照经腹膜内处理小鼠，追踪存活率，存活根据因肿瘤负荷(tumorburden)而施以安乐死之时确定，这些数据显示用MDL72，527处理提高了TRAMP小鼠的总体存活率。图9是小鼠体重(g)与以两周一次方案(在标有“tx”的周龄时)，用25mg/kgBWMDL72，527或盐水运载体和对照处理的TRAMPxFVB小鼠周龄的图示，数据证明通过TRAMPxFVB小鼠的体重变化测定到MDL72，527没有明显的毒性作用。图10是具有清晰可触及肿瘤的小鼠百分比与小鼠周龄的图示，其中每两周(“tx”处)用25mg/kgBWN，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物处理TRAMPxFVB小鼠，数据证明MDL72，527处理延迟了TRAMPxFVB小鼠中的肿瘤产生时间。图11是TRAMPxFVB雄性小鼠的存活％与周龄的图示，其中以两周一次方案(在标有“tx”的周龄时)，用25mg/kgBWN，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物或盐水运载体对照经腹膜内处理小鼠，追踪存活率，存活率根据因肿瘤负荷而施以安乐死之时确定，这些数据显示用MDL72，527处理提高了TRAMPxFVB小鼠的总体存活率。图12是蛋白质印迹分析，其显示在TRAMPxFVB小鼠中，给予N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物诱导的雄激素作用被阻断不是因为雄激素受体(“AR”)的下调。图13显示单用载体或用表达抗SSAT的siRNA(si22)的载体转染的LNCaP细胞克隆中代表ROS水平的DCF荧光/DNA荧光，其中细胞未作处理或用1nMR1881处理96小时，根据单用载体转染的未处理细胞的数据标准化所有数据，SSAT-沉默LNCaP克隆细胞(si22)中1nMR1881诱导的ROS产量明显降低，数据显示多胺氧化是PCa中的ROS来源。图14和15显示存活百分数与TRAMP(图14)和TRAMPxFVB雄性小鼠(图15)的周龄的卡普兰-迈耶存活曲线，其中在箭头标记的周龄时以两周一次的方案用25mg/kgBWMDL72，527或盐水运载体对照通过腹膜内注射处理小鼠，追踪存活率，存活率根据因肿瘤负荷而施以安乐死之时确定，其中(如图14所示)MDL72，527(2周给予1次，共处理3次)提高了TRAMP小鼠的整体存活率，其中(如图15所示)MDL72，527(2周给予1次，共处理6次)提高了TRAMPxFVB小鼠的整体存活率。图16显示在处死其中8只小鼠在显微镜下病理学测定前列腺组织中是否存在前列腺上皮内肿瘤(PIN)或癌之前，具有可触及肿瘤的20周龄小鼠，其中显示了用MDL72，527以25mg/kgBW每两周处理一次的TRAMPxFVB中肿瘤产生时间。图17显示在所包括的处理后，外科手术取出的未治疗男性人前列腺腔组织的照片，该组织切成4-5mm厚的切片，在37℃的HEt(8mg/ml)溶液中温育60分钟，然后进行组织加工(石蜡包埋和切片机切片以进行荧光显微术)，其中照片以20倍放大率，480nm激发/595nm发射波长获得。图18显示图17所用同一人前列腺腔切片的照片，其中HEt染色显示上皮细胞和基质细胞之间的差异，其中数据证实只在前列腺上皮细胞中存在高氧化应激。图19显示制备N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺的本发明方法。优选实施方式详述本发明涉及N1，N4-双(丁-1，3-二烯基)丁-1，4-二胺二盐酸盐(也称为MDL72，527和N，N′-二-2，3-丁二烯基-1，4-丁二胺二盐酸盐)、或其盐或溶剂化物，其作为抗氧化剂的应用，其在预防和/或治疗男性前列腺癌中的应用，及其在降低人前列腺组织或任何其它身体组织中活性氧中间体浓度中的应用，和制备该化合物的方法。其它方法包括抑制人前列腺组织或其它人体组织中乙酰基多胺氧化酶，包括将治疗量的N，N’-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其盐或溶剂化物给予该人；以及测定人前列腺组织或其它人或动物身体组织中氧化应激的方法，包括离体或体内检测氧化的2’，7’-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光∶DNA荧光和氢化乙啶染料荧光之比。本发明可离体或体内用于任何哺乳动物，例如人或犬。本发明包括特异性降低前列腺组织中氧化应激，从而预防和/或治疗前列腺癌进展(特别是在高危患者中)的化疗剂。活性氧中间体(“ROS”)在前列腺中的产生水平高于其它器官是公认的。ROS包括但不限于过氧化氢、超氧化物、氢氧自由基和硝酸。不想局限于任何理论，但有理论认为给予该N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物能通过特异性阻断雄激素诱导氧化应激的生物化学途径(即产生ROS)抑制乙酰基多胺氧化酶(“APAO”)和多胺氧化酶(PAO)途径，从而使得抗氧化剂治疗靶向前列腺组织。还有理论认为给予该N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物对雄激素信号传导途径没有明显的不利影响。N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺的结构如下所示。优选将N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺的游离形式、盐或溶剂化物给予人或非人哺乳动物。所述盐或溶剂化物形式可以是任何药学上合适的盐或溶剂化物。所述药学上合适的盐形式优选N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺·2HCl。所述药学上合适的溶剂化物形式优选是溶解于药学上合适的溶剂，例如极性溶剂，优选水中的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺·2HCl。同样，在良好接受的、临床前转基因腺癌的小鼠前列腺(“TRAMP”)模型中给予该N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物成功地延迟前列腺肿瘤产生并提高总体存活率。(参见，例如Garcia，GE等，2-MethoxyestradiolInhibitsProstateTumorDevelopmentinTransgenicAdenocarcinomaofMouseProstateRoleofTumorNecrosisFactor-α-SimulatedGene6(2-甲氧基雌二醇在转基因腺癌的小鼠前列腺模型中抑制前列腺肿瘤产生肿瘤坏死因子-α-模拟基因6的作用)，ClinCancerRes12(3)(2006年2月1日)。TRAMP模型自发产生前列腺癌并死于该病。给予该N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物显著降低了经培养的雄激素依赖性人肿瘤细胞系中和TRAMP小鼠体内瘤前病变中的氧化应激。还可将该N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物作为辅助治疗剂给予以防止以前治疗过原发性前列腺肿瘤的患者复发。有报道说前列腺中的ROS产生水平高于其它器官。ROS通过对DNA的直接诱变作用或通过改变基因表达而改变生长或凋亡相关基因。前列腺组织中的高水平ROS在前列腺癌的发生和进展中可能起主要作用。ROS可导致脂质过氧化、改变巯基依赖性酶的活性或破坏DNA。低水平ROS用作诱导肿瘤的促分裂原，或者ROS产生所致的氧化还原改变在特定信号转导途径中起着关键作用。高脂肪饮食增加脂质过氧化(从而产生ROS)从而导致工业化国家中的前列腺癌发病率比发展中国家高。公布的数据支持，饮食中包括降低细胞ROS水平的食物抗氧化剂，例如β-胡萝卜素、β-番茄红素、维生素E和硒能降低前列腺癌的发病率。近年来，实验和临床证据直接将氧化应激增加与前列腺肿瘤产生的增加相联系。现已采用免疫组织化学方法检测外科手术取出的恶性和正常前列腺组织的存档石蜡块中氧化应激诱导的针对DNA碱基的氧化损伤。恶性和转移性人前列腺肿瘤组织显示ROS诱导蛋白质和DNA碱基修饰水平高于正常前列腺组织。免疫组织化学研究还显示在TRAMP前列腺中，与毗邻的正常前列腺组织相比，瘤前病变中针对DNA和蛋白质的氧化损伤水平明显较高。现已将雄激素鉴定为在前列腺组织中诱导氧化应激的天然物质。被ROS氧化后氢化乙啶染料发出荧光。现已在雄性裸鼠体内观察到LNCaP人肿瘤异种移植物中存在高氧化应激。外科手术阉割除去雄激素的天然来源后，荷瘤小鼠中增加的氧化应激水平在72小时内降低。有关前列腺组织中雄激素诱导ROS产生的确切分子机制未知。曾报道过导致CaP细胞中ROS产生增加的其它途径，例如表达核转录因子(如缺氧-诱导的转录因子(“HIF-1α”)、NF-KB、AP-1等)；和抑制谷胱甘肽S转移酶表达(transfereesexpression)从而导致总谷胱甘肽(一种还原剂)水平降低。提出的途径可能不是互相排斥的。亚精胺和精胺是多胺，其前体二胺腐胺是所有哺乳动物细胞中存在的有机阳离子。这种多胺是细胞生长和增殖必需的。健康男性的精液含有大量主要由前列腺分泌产生的精胺(约3mM)。如图1所示，产生N-乙酰基多胺的亚精胺/精胺N-乙酰基转移酶(“SSAT”)途径驱动多胺分解代谢。组成型酶APAO氧化N-乙酰基多胺。APAO利用可在乙酰基多胺的氧化期间还原成FADH2的FAD。通过产生H2O2(即ROS)，FADH2经循环重新形成FAD，从而再生活性APAO酶。多胺分解代谢酶的表达增加(通过诱导特定转录因子并降低总细胞谷胱甘肽)可提高多胺分解代谢所致的细胞氧化应激。如图1所示，SSAT是多胺分解代谢途径的限速酶。SSAT产生的乙酰基多胺用作APAO氧化并伴随ROS产生的底物。最近的DNA微阵列和qRT-PCR数据提示雄激素在雄激素依赖性LNCaP人前列腺癌细胞中诱导SSAT基因过表达30-50倍。本领域公认在生理条件下雄激素可在雄激素依赖性前列腺癌细胞中诱导ROS产生。采用2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯(DCF)氧化实验检测氧化的DCF∶DNA荧光之比，其是前列腺细胞系中ROS水平的可接受的度量方法。数据和结果示于表1。表1DCFH氧化实验检测的前列腺细胞中的ROSF(5)＝5％胎牛血清F1/C4＝1％胎牛血清+4％脱碳血清(雄激素消除的)在1％FBS和4％脱碳FBS的雄激素-消除培养基(F1/C4)中，存在或不存在1nM合成雄激素类似物R1881时，用或不用15μM抗氧化剂α-生育酚(维生素E)预处理，以培养LNCaP人前列腺癌细胞。显示用BE-3-3-3(已知的SSAT诱导剂)处理，用或不用25μMMDL72，527处理的LNCaP和DU-145人前列腺癌细胞的ROS水平。表1的数据提示所有前列腺癌细胞系中的ROS水平高于正常前列腺上皮细胞中观察到的那些水平。表1的数据还提示LNCaP细胞的ROS多于DU-145细胞；1nM浓度(与雄激素的生理水平相当)的雄激素类似物R1881提高了LNCaP细胞的ROS水平；亚致死剂量(1μM)的BE-3-3-3提高了两种细胞系中的ROS水平；和用维生素E和/或MDL72，527预处理能逆转/降低/阻止ROS水平升高。如图1所示，前列腺细胞中多胺水平异乎寻常地高以及SSAT的高诱导可诱导ROS水平极大增加。利用艾飞麦特里克斯基因芯片阵列(AffymetrixGenechipArray)对未处理的LNCaP对照细胞和用1nM雄激素类似物R1881处理96小时的细胞的基因表达作DNA微阵列分析，该分析进行两次。在两个实验中，与未处理的对照细胞相比，在R1881处理的LNCaP细胞中明确鉴定到过度表达的SSAT。在过度表达(比对照高10倍)的基因列表中，SSAT是唯一与ROS-产生途径有关的酶。图3显示了采用DNA微阵列和qRT-PCR产生的数据。各数据点是以一式三份重复两次定量测定6个相同处理的孔的读数平均值。qRT-PCR数据显示，与未处理的对照细胞相比，R1881处理的LNCaP细胞中SSAT基因表达增加了50倍。还应注意，SSAT只在用1nMR1881(诱导氧化应激)处理的细胞，而不在0.05nMR1881处理的细胞中过度表达，在后一情况下未观察到氧化应激增加。因此，可以假定雄激素诱导的SSAT基因表达是雄激素依赖性前列腺癌细胞中细胞ROS产生的重要原因。图4显示利用二乙基去甲精胺(BE-3-3-3)(研究)SSAT在细胞ROS产生中的作用。BE-3-3-3已知能在包括雄激素-依赖性LNCaP和雄激素-非依赖性DU-145前列腺癌细胞在内的各种细胞系中诱导SSAT酶活性。用浓度递增的BE-3-3-3处理DU-145细胞72小时。依据2’，7’-二氯荧光素二醋酸酯染料(“DCF”)氧化实验在96-孔板中检测氧化应激。各数据点是一式三份重复两次定量测定6个相同处理的孔的平均值。数据证明BE-3-3-3(非细胞毒性剂量，＜1μM)能增加多胺氧化，提高细胞ROS水平，并且多胺氧化是前列腺细胞中产生氧化应激的重要因素。图5A-5E显示用所述N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物预处理LNCaP细胞(用和不用R1881处理)对多胺和乙酰基多胺水平的作用。采用HPLC定量方法来定量测定用1nMR1881±25μMMDL72，527处理的LNCaP细胞中的多胺和乙酰基多胺水平。各数据点是从三个独立定量实验收集的细胞沉淀物的两次测定的平均值。图5A-5E显示用R1881(终浓度为1nM，处理96小时)处理能显著增加腐胺和亚精胺水平，降低精胺水平，并提高N-乙酰基亚精胺和N-乙酰基精胺水平。图5A-5E支持R1881处理能增加SSATmRNA水平，同时增强SSAT酶活性这一结论。在R1881细胞中，用所述N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物预处理几乎完全阻断腐胺和亚精胺水平的诱导增加(1nMR1881所致)，其导致N-乙酰基-亚精胺和N-乙酰基亚精胺水平显著增加，而不会明显改变精胺水平。在用所述N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物处理的细胞中观察到N-乙酰基-精胺水平略有增加。还观察到用25μMMDL72，527处理的细胞高效且有效地阻断APAO活性。观察到乙酰基多胺水平极大增加提示给予MDL72，527在雄激素处理的细胞中对SSAT基因表达和/或酶活性没有显著影响。图6所示的数据证明预先给予25μMMDL72，527预处理在LNCaP细胞中有效阻断雄激素诱导ROS产生。采用浓度递增的R1881处理96小时(用和不用MDL72，527预处理)来诱导LNCaP细胞中的ROS水平。采用DCF氧化实验方法测定结果。各数据点是一式三份重复两次定量测定6个孔的读数平均值。用N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物预处理细胞的ROS水平的有关数据根据单独给予MDL72，527的作用标准化。图6的数据提示用MDL72，527(≥1nM)预处理能有效阻断R1881-诱导的ROS产生。数据还提示利用MDL72，527抑制多胺氧化酶能显著降低雄激素-依赖性前列腺癌细胞的细胞ROS水平，MDL72，527是特异性阻断雄激素依赖性人前列腺癌细胞中雄激素-诱导的ROS产生的有效抗氧化剂。图7A-7D显示给予N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物能降低TRAMPxFVB动物体内前列腺组织中的氧化应激。将采用氢化乙啶(HEt)染料氧化的方法标准化以观察体内前列腺肿瘤中的氧化应激。HEt通过ROS(41)特异性氧化成2-羟基乙啶。2-羟基乙啶在488nm激发频率和595nm发射频率下发出荧光。可以在处死前至少1小时将HEt染料安全地注射入动物。在处死前1小时给20周龄的TRAMPxFVB动物注射HEt(8mg/kgBW)。处死后，收集前列腺，用福尔马林固定并进行石蜡包埋。将石蜡块进行显微切片，使组织脱石蜡，利用荧光显微镜观察并进行数字图像分析。图像示于图7A-7D。图7A显示只用运载体处理的动物的前列腺切片的相差显微照片。图7B显示图7A所示前列腺切片的荧光显微照片。图7C显示用给予6次25mg/kgBWMDL72，527处理后两周处死的动物的前列腺切片的相差显微照片。图7D显示图7C所示前列腺切片的HEt荧光显微照片。利用奥林巴斯BH-2荧光显微镜以20倍放大率获得图7A-7D所示照片，所述显微镜利用480nm激发/600nm发射滤光片并与索尼DSC-V3数码照相机耦联，所述照相机设置为F2.8和30秒曝光时间。在前列腺腔中普遍观察到高荧光(HEt氧化所致)，特别是在开始形成前列腺上皮内肿瘤(PIN)的侵入细胞的边缘。相反，随后的H&E染色证实在用MDL72，527处理的前列腺TRAMP小鼠组织中未检测到染料氧化(参见图7D)。图7A-7D所示数据提示N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物在体内显著抑制开始形成PIN的TRAMP小鼠前列腺腔内的氧化应激，从而进一步提示多胺氧化是培养的人前列腺细胞和TRAMP小鼠体内前列腺腔中氧化应激的重要原因。DCFH氧化实验.利用俄勒冈州尤金市分子探针公司(MolecularProbes，Inc.，Eugene，OR)的染料2′，7′-二氯荧光素二醋酸酯(DCF)检验96-孔培养物或新鲜切除的动物或人组织的完整细胞中ROS的估算值。用200μLKreb林格缓冲液(116mMNaCl，4.2mMKCl，2.5mMCaCl2，1.6mMNaH2PO4，1.2mMMgSO4，22mMNaHCO3和11mMD-葡萄糖)洗涤切除的组织或细胞培养物，预热至37℃，37℃下在100μL含10μg/mL(终浓度)DCF染料的Kreb林格缓冲液中温育45分钟。利用加利福尼亚州福斯特城应用生物系统公司(AppliedBiosystems，FosterCity，CA)的CytoFluor2350TM平板扫描仪，采用485激发/530发射频率扫描各96-孔培养板。扫描各组织样品。氢化乙啶实验.先将氢化乙啶染料溶解于DMSO(100mg/ml)中，用等渗盐水稀释至1mg/ml，再注射。可在处死前1小时经尾静脉将该染料静脉内注射入小鼠(体内)，或者可用等渗PBS洗涤新鲜切除的人和动物组织并浸泡在37℃预热的Kreb林格缓冲液配制的8mg/ml染料溶液中60分钟(离体)，再进行加工。对于体内实验，对动物先施以安乐死，放血，再收集肿瘤和其它组织。将处理后的组织包埋在石蜡块中。将石蜡块的显微切片固定在载玻片上，以488nm激发/595nm发射频率定量测定荧光。DNA实验.将50uL含Hoechst33342染料的Kreb林格缓冲液(40ug/mL)加入各孔孵育45分钟)，并加入所有组织孵育60分钟，然后检测荧光，所述染料含有以360nm激发/460nm发射测定DNA荧光。所有DCF或氢化乙啶荧光根据DNA荧光标准化，以适当定量测定氧化应激。BD生物图像仪.利用加利福尼亚州拉格那希尔市BD生物科学公司(BDBiosciences，LagunaHills，CA)的BD路径生物图像仪自动、共聚焦、实时、单细胞运动和终点成像系统(BDPathwayBioimagerautomated，confocal，real-time，singlecellkineticandendpointimagingsystem)定量测定所有的荧光读数。图8所示数据提示给予N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物增加TRAMP小鼠的总存活率(“OS”)。检测在20-22周龄自发形成前列腺肿瘤的TRAMP小鼠，这些小鼠大多数在30-32周龄死于肿瘤负荷。还检测了在12-14周龄开始形成前列腺肿瘤的TRAMPxFVB小鼠，这些小鼠大多数在20-22周龄死于肿瘤负荷(数据示于图9-11)。如图9所示，MDL72，527所用的剂量是25mg/kgBW，该剂量耐受良好(即，未观察到毒性、行为异常或体重降低等明显迹象)。完全抑制小鼠乙酰基多胺氧化酶需要20mg/kgBW以上的剂量。在TRAMP小鼠研究中，在22周时给予N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物，其中若干小鼠开始显示有可触知的肿瘤。采用每两周一次的方案，以25mg/kgBW给小鼠(每组5只)腹膜内注射3次MDL72，527。OS示于图8，可以看出与用运载体治疗的小鼠相比，OS有明显提高。在利用TRAMPxFVB小鼠的研究中，MDL72，527-治疗组中有8只小鼠，运载体-治疗组中有8只小鼠。由于这些小鼠开始产生前列腺肿瘤的周龄早于TRAMP小鼠，故而在8周龄开始治疗。治疗包括采用每两周一次的给药方案，以25mg/kgBW腹膜内注射6次MDL72，527。结果示于图11，其提示与用运载体对照相比，用MDL72，527治疗的小鼠的OS显著提高。MDL72，527-治疗的TRAMPxFVB小鼠有60％以上在治疗结束后存活至少8周，并在运载体治疗的对照小鼠组全部死亡后存活了至少6周。图8和9的数据显示TRAMP小鼠的不同品系可再现地显示与运载体治疗的小鼠相比，MDL72，527-治疗的小鼠有60％以上获得存活益处。图10所示数据提示给予N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物延迟TRAMPxFVB小鼠的肿瘤产生时间。每周两次监测可触知的前列腺肿瘤产生的迹象。MDL72，527-治疗(以25mg/kgBW，每两周给予一次)停止后第11周(29周龄小鼠)，40％以上的治疗小鼠的前列腺或任何其它身体部位没有可触知肿瘤的迹象。图1-18显示的数据证明N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物有效阻断人前列腺癌细胞中和TRAMP小鼠的前列腺中雄激素诱导的氧化应激。数据还显示MDL72，527延迟TRAMP小鼠的肿瘤产生时间，从而导致OS统计学显著地提高。本发明的另一方面是改进N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺的合成。MDL72，527是哺乳动物多胺氧化酶的强效不可逆抑制剂，其抗猪肝多胺氧化酶的Ki为0.9mM。已知的MDL合成方法包括将N-Boc-保护的炔丙基胺转化成相应的(双)丙二烯，然后将2当量的受保护丙二烯与1，4-二碘丁烷偶联。使得到的N-Boc-保护的(双)丙二烯脱保护产生MDL72，527。已知合成方法的问题在于丙二烯部分的亲电性质会在二碘化物的烷化期间产生多种副产物。总产率偏低。本发明制备N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺的方法的产率高。本发明方法还避免产生不良的副产物。本发明方法示于图19。将市售的腐胺1作(双)-N-Boc保护以产生化合物2(85.2％产率)。在氢化钠存在下，用化合物2烷化2当量的炔丙基溴以产生化合物3(59.5％产率)。利用1∶5的二甲基甲酰胺(“DMF”)和四氢呋喃(“THF”)的混合物可进一步提高该转化率。在CuBr、甲醛和二异丙胺存在下，将化合物3中的炔丙基转化成相应的丙二烯，从而获得中间体化合物4(38.7％产率)。在HCl存在下使化合物4脱保护从而获得所需的靶分子MDL72，527(白色固体，65.8％产率)。标准化定量测定细胞提取物以及人和动物血清中的MDL、天然多胺及其乙酰基衍生物的HPLC方法。因此，可以测定MDL72，527的药代动力学和药效学特性。所述N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物的盐可以是药学上合适的(即，药学上可接受的)盐，包括但不限于通过将MDL化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成的酸加成盐。药学上可接受的酸可以是盐酸、甲磺酸、延胡索酸盐、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。本领域熟知各种药学上可接受的盐，这些盐可与N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺一起使用，例如以下文献所述的盐，这些文献通过引用的方式纳入本文BergeSM等，“PharmaceuticalSalts(药物盐)”，J.Pharm.Sci.661-19(1977)和HaynesDA等，“OccurrenceofpharmaceuticallyacceptableanionsandcationsintheCambridgeStructuralDatabase(剑桥结构数据库中药学上可接受的阴离子和阳离子的出现)”，J.Pharm.Sci.942111-2120(2005)。例如，FDA-批准的可上市销售的盐清单包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、月桂酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐(mitrate)、双氢萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐或三乙基碘化物。可将N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺化合物(或其盐或溶剂化物)作为口服剂型给药，口服剂型包括例如未包衣的片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、粉末剂、胶囊、弹丸剂、溶液剂、混悬剂、酏剂或乳剂。可根据某种给药方案给予口服剂型以实现合适的疗效。口服剂型还可以限定为含药学活性成分(API)和各种药学上可接受/合适的载体(水性、非水性溶液、悬浮液或乳液)、赋形剂、溶剂、添加剂、运载体、稳定剂、惰性稀释剂、粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁)等的药物组合物。例如，药学上可接受的水性载体包括但不限于树胶、淀粉、糖、乳糖、蔗糖、纤维素物质、水、醇/水混合物、磷酸盐缓冲液(0.01-0.1M，或更优选0.05M)和0.9％盐水。非水性溶剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油、油酸乙酯等)。还可使用各种药学上可接受的、USP批准的赋形剂，包括但不限于白蛋白、明胶、去垢剂(例如，吐温20、吐温80、普流罗尼克F68、胆酸盐等)、增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇等)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠等)、防腐剂(例如，硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯等)、脂肪酸、蜡、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamines)、填充剂或张力修饰剂(例如，乳糖、甘露糖醇等)、用于共价连接或与金属离子络合的聚合物、聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶剂、脂质体、微乳剂、胶束剂、单层剂(milamellaragent)、多层囊泡、血影剂(erythrocyteghostagent)或球形体剂(spheroplastagent)。权利要求1.一种降低男性前列腺中活性氧中间体浓度的方法，该方法包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性氧中间体是选自下组的一种或多种物质过氧化氢、超氧化物、氢氧自由基和氧化氮。3.一种预防性治疗男性前列腺癌的方法，该方法包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物。4.一种治疗男性前列腺癌的方法，该方法包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述盐是二盐酸盐。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗量是约1-100mg/kgBW，所述治疗量在每两周一次到每日一次的范围内给予。7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗量是约10-40mg/kgBW，所述治疗量每周给予一次。8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述治疗量是约25mg/kgBW，所述治疗量每两周给予一次。9.一种口服药物组合物，该组合物包含治疗有效量的活性药物成分，其含有N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物，和一种或多种选自下组的药学上合适的物质载体、赋形剂、溶剂、添加剂、运载体、稳定剂、惰性稀释剂、粘合剂、崩解剂或粘合剂。10.如权利要求9所述的药物组合物，所述组合物的形式选自未包衣的片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、粉末剂、胶囊、弹丸剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和乳剂。11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括通过离体检测氧化的2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光DNA荧光之比来测定降低的活性氧中间体浓度。12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括通过离体检测氧化的氢化乙啶荧光DNA荧光之比来测定降低的活性氧中间体浓度。13.一种抑制男性前列腺中乙酰基多胺氧化酶的方法，所述方法包括给予治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其盐或溶剂化物。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，与未治疗的男性相比，所述乙酰基多胺氧化酶被抑制至少50％。15.一种测定人组织中氧化应激的方法，所述方法包括离体检测氧化的2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光DNA荧光之比。16.一种测定人组织中氧化应激的方法，所述方法包括离体检测氧化的氢化乙啶荧光DNA荧光之比。17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述人组织是获自肿瘤生物活检样品的男性前列腺组织。18.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于，所述人组织取自除前列腺以外身体部位的肿瘤生物活检样品。19.一种治疗雄犬的前列腺癌的方法，所述方法包括将治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物给予该犬。20.一种降低人组织中活性氧中间体浓度的方法，该方法包括将治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其药学上合适的盐或溶剂化物给予该人。21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述活性氧中间体是选自下组的一种或多种物质过氧化氢、超氧化物、氢氧自由基和氧化氮。22.一种离体或体内检测哺乳动物细胞、器官或生物活检物中活性氧中间体浓度的试剂盒，所述试剂盒装有包含氢化乙啶染料的第一组分，和包含活细胞DNA染色剂的第二组分。23.一种利用权利要求22所述试剂盒离体检测源自哺乳动物细胞、器官或生物活检样品的组织中活性氧中间体浓度的方法，所述方法包括用所述氢化乙啶染料染色第一组织以产生第一个荧光单位数值，用所述活细胞DNA染色剂染色第二组织以产生第二个荧光单位数值，和按照所述第二个荧光单位数值标准化所述第一个荧光单位数值，从而定量测定活性氧中间体的浓度。24.如权利要求1-4、11-14和19-21中任一项所述的方法，其特征在于，所述盐选自乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、月桂酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐(mitrate)、双氢萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐或三乙基碘化物。25.如权利要求9或10所述的口服药物组合物，其特征在于，所述盐选自乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、月桂酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐(mitrate)、双氢萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐或三乙基碘化物。26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗量是与未治疗对照男性中的活性氧中间体的浓度相比，足以将前列腺中一种或多种活性氧中间体的浓度降低至少50％的用量。27.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述治疗量是与以前诊断出或未诊断出前列腺癌的未治疗男性对照相比，足以防止或降低前列腺癌发生和/或复发的用量。28.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述治疗量是足以终止或降低前列腺癌的进展、发病率和/或死亡率的用量。29.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述治疗量是与未治疗人组织中的活性氧中间体的浓度相比，足以将前列腺中一种或多种活性氧中间体的浓度降低至少50％的用量。30.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括通过离体检测氧化的氢化乙啶荧光∶DNA荧光之比来测定降低的活性氧中间体浓度。31.一种测定男性前列腺组织中氧化应激的方法，包括检测体内氧化的2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光∶DNA荧光之比。32.如权利要求22所述的试剂盒，其特征在于，所述活细胞DNA染色剂包含33.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述活细胞DNA包含34.一种离体或体内检测哺乳动物细胞、器官或生物活检物中活性氧中间体浓度的试剂盒，所述试剂盒装有包含2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯染料的第一组分，和包含活细胞DNA染色剂的第二组分。35.如权利要求34所述的试剂盒，其特征在于，所述活细胞DNA包含36.一种利用权利要求34所述试剂盒离体检测源自哺乳动物细胞、器官或生物活检样品的组织中活性氧中间体浓度的方法，所述方法包括用所述2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯染料染色第一组织以产生第一个荧光单位数值，用所述活细胞DNA染色剂染色第二组织以产生第二个荧光单位数值，和按照所述第二个荧光单位数值标准化所述第一个荧光单位数值，从而定量测定活性氧中间体的浓度。37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述活细胞DNA包含全文摘要本发明提供了N1，N4-双(丁-1，3-二烯基)丁-1，4-二胺二盐酸盐(也称为MDL72,527和N，N′-二-2，3-丁二烯基-1，4-丁二胺二盐酸盐)或其盐或溶剂化物，其作为抗氧化剂的应用，其在预防和/或治疗男性前列腺癌中的应用，及其在降低人前列腺或任何其它身体组织中活性氧中间体浓度中的应用，和制备该化合物的方法。其它方法包括抑制人前列腺组织或其它人身体组织中的乙酰基多胺氧化酶，包括将治疗量的N，N′-双(2，3-丁二烯基)-1，4-丁二胺或其盐或溶剂化物给予该人，和测定人前列腺组织或其他人体或动物身体组织中氧化应激的方法，包括离体或体内检测氧化的2′，7′-二氯二氢荧光素二醋酸酯荧光:DNA荧光和氢化乙啶染料荧光之比。文档编号C07C11/09GK101677975SQ200780021323公开日2010年3月24日申请日期2007年5月3日优先权日2006年5月3日发明者H·S·巴苏,D·R·丘奇,P·M·沃斯特,G·维尔丁申请人:威斯康星校友研究基金会,韦恩州立大学