专利名称：：作为g蛋白偶联受体(gpr119)激动剂的氮杂环丁烷衍生物的制作方法作为G蛋白偶联受体(GPR119)激动剂的氮杂环丁烷衍生物
背景技术：
：本发明涉及G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明涉及GPR119激动剂，其可用于治疗肥胖症(例如作为饱满感调节剂)、代谢综合征和糖尿病。肥胖症的特征为相对于身材的过多的脂肪组织质量。临床上，体脂量通过体重指数(BMI;体重(kg)/身高(m)勺或腰围进行评价。当个体的BMI大于30且存在确定的超重的医学后果时，其被认为肥胖。一段时期内医学上接受的观点认为，体重增加，尤其是由于腹部体脂导致的体重增加，与糖尿病、高血压、心脏病以及许多其他健康并发症例如关节炎、卒中、胆囊疾病、肌肉和呼吸疾患、背痛甚至某些癌症的风险增加有关。治疗肥胖症的药理学方法主要与通过改变能量摄取和消耗之间的平衡来减少脂肪量有关。许多研究已经清楚地确定了肥胖和与能量稳态调节有关的大脑回路之间的联系。直接和间接的证据表明，除许多神经肽途径(例如神经肽Y和黑皮质素)以外，能量摄取和消耗的中枢控制牵涉血清素能、多巴胺能、肾上腺素能、胆碱能、内源性大麻素、阿片样物质和组胺能途径。下丘脑中枢还能感知与维持体重和肥胖程度有关的外周激素例如胰岛素和痩素，以及脂肪组织衍生肽类。针对与胰岛素依赖性I型糖尿病和非胰岛素依赖性II型糖尿病有关的病理生理学的药物具有许多潜在的副作用，并且不能充分地处理在高比例的患者中的血脂异常和高血糖。治疗通常集中于个体患者的需要，采用饮食、锻炼、降血糖药剂和胰岛素进行，然而对新的抗糖尿病药剂，特别是那些可以更好地耐受并且不良反应更少的药剂，仍然有持续的需求。类似地，代谢综合征(X综合征)将人们置于冠状动脉疾病的高风险状态中，其特征为一组危险因素，包括向心性肥胖(腹部脂肪组织过量)、葡萄糖耐受不良、高甘油三酯和低HDL胆固醇以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是己确认的与未经治疗或控制不良的代谢综合征有关的病态。对新的抗肥胖症药剂和抗糖尿病药剂，尤其是那些耐受良好、不良反应很少的药剂，具有持续的需求。GPR119(以前称为GPR116)为在WO00/50562(其中公开了人和大鼠的受体)中鉴定为SNORF25的GPCR，US6,468,756还公开了小鼠的受体(登录号AAN95194(人)，AAN95195(大鼠)和ANN95196(小鼠))。在人类中，GPR119在胰、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人GPR119受体的表达谱表明其作为治疗肥胖症和糖尿病的靶点的潜在效用。国际专利申请WO2005/061489、WO2006/070208和WO2006/067532公开了作为GPR119受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请WO2006/067531公开了GPR119受体激动剂。本申请优先权日以后公布的国际专利申请WO2007/003960、WO2007/003961、WO2007/003962和WO2007/003964也公开了GPR119受体激动剂。本发明涉及GPR119的激动剂，其可用于治疗糖尿病和用作饱满感外周调节剂，例如用于治疗肥胖症和代谢综合征。发明概述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(I)为GPR119的激动剂，可用于治疗糖尿病和用作饱满感的外周调节剂，例如用于治疗肥胖症和代谢综合征。发明详述本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐-10X=W(I)其巾w为CR2或氮；V和X各自独立地为CR或氮；U和Y各自独立地为CR"或氮，条件是U、V、W、X和Y中至多有3个为氮；W为苯基、萘基、6-至10-元杂芳基、6-元杂环基、<:3.8环烷基、2，3-二氢苯并呋喃基或<:3.8垸基；它们中任一个可以任选地被至多3个选自卤素、C—4烷基、Cm稀基、C2—4炔基、CM卤代烷基、(CH2)mCN、C(0)nr9r10、C(o)r6、s(o)nR6、S02nr9r10、NR"C(0)NR9r10、(CH2)mOR5、(CH;苯基、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基的基团取代，取代基苯基、杂芳基或杂环基基团中的任一个本身可被一个或多个CM烷氧基、卤素、氰基、Cl4焼基、d.4卤代垸基、(CH2)mCN、C(0)NR9R10、C(O)R6、S(0)nR6、S02NR9R10、NRUC(0)NR9r10或(CH2)mOR5基团取代；R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、Cm焼基、<:2.4烯基、C2—4炔基、CM卤代垸基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)NR9R10、S(0)2NR9R1Q、NR"C(0)NR9r"、C(O)R6、苯基或者5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基基团中的任一个可任选地被卤素、Cm院基、d，4烷氧基、羟基、CM卤代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)NRV0、C(O)R6、NR1^(0)NR9r^或S02NR9R1()取代；或者W和W基团或R和邻近的W基团可形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，两者中任一个可任选地被卤素、Cm院基、Cm卤代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(O)R6、C(0)NR9R10或S02NR9R10取代；R5为氢、Cm院基、C,-4卤代烷基、(CH2)mNR7R8或(CH2)m苯基，所述苯基可任选地被卤素、C,-4垸基、d-4烷氧基、C,.4卤代垸基或CN取代；R6为任选地被羟基或NR7R8取代的CM垸基；W和RS独立地选自氢和CM烷基，或者R"和RS可形成任选地被羟基或甲基取代的5-至7-元杂环；W和111()独立地选自氢和任选地被羟基或NI^RS取代的d-4烷基，或者，W和R^—起可形成任选地被羟基或Cm焼基取代的5-或6-元杂环；R"为氢或甲基；m为0、1、2或3;且n为0、1或2;条件是当W为CR2，V和X为CR3，且U和Y为CR4时，则R1不为在氮上被苯基或6-元含氮杂芳基取代的哌啶-4-基。可以提及的特殊的一组化合物为式(n)的化合物和其药学上可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(ii)其中W为CR2或氮；V和X各自独立地为CRS或氮；U和Y各自独立地为CR"或氮，条件是U、V、W、X和Y中至多有3个为氮；Ri为苯基、萘基、6-至10-元杂芳基、6-元杂环基、(:3.8环烷基、2，3-二氢苯并呋喃基或C3—8烷基；它们中任一个可以任选地被至多3个选自卤素、d-4烷基、C2—4烯基、C2-4炔基、C-4卤代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH^苯基、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基的基团取代，取代基苯基、杂芳基或杂环基基团中的任一个本身可被一个或多个q-4烷氧基基团取代；R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、Cm院基、C2-4烯基、C2-4炔基、CM卤代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基基团中的任一个可任选地被卤素、Cm烷基、CM烷氧基、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(0)NR9r"或S02NR9R10取代；或者f和W基团或R和邻近的W基团可形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，两者中任一个可任选地被卤素、Cm院基、Cm卤代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9r"或802服9111()取代；R5为氢、Cm綜基、cl4卤代垸基、(CH2)m苯基或(CH2)mNR7R8;W为任选地被羟基取代的Cm院基；117和118独立地选自氢和Cm院基；rs和r"独立地选自氢和任选地被羟基取代的cm垸基，或者，W和R^—起可形成任选地被羟基取代的5-或6-元杂环；m为0、1、2或3;且n为0、1或2;条件是当W为CR2，V和X为CR3，且U和Y为CR4时，则R1不为在氮上被苯基或6-元含氮杂芳基取代的哌啶-4-基。特别关心的一亚组化合物为式(III)所代表的化合物V和X各自独立地为CR"或氮；U和Y各自独立地为CR"或氮，条件是U、V、X和Y中至多有3个为氮；Ri为苯基、萘基、6-至10-元杂芳基、6-元杂环基、(^3.8环垸基、2，3-二氢苯并呋喃基或(:3.8烷基；它们中任一个可以任选地被至多3个选自卤素、Cw烷基、<:2.4烯基、<:2_4炔基、d-4卤代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、其中:13(CH2)m苯基、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基的基团取代，取代基苯基、杂芳基或杂环基基团中的任一个本身可被一个或多个Q-4烷氧基基团取代；R2选自卤素、Cm院基、<:2.4烯基、C2-4炔基、CM卤代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基基团中的任一个可任选地被卤素、Cl4院基、C,-4卤代烷基、(CH2)mCN、S(0)nr6、C(0)NR9r"或S02NR9r"取代；113独立地选自氢、卤素、CL4烷基、C24烯基、C2V炔基、C,4卤代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)R6;W独立地选自氢、卤素、d4烷基、C2-4烯基、C2—4炔基、C"4卤代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)Jl6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基基团中的任一个可任选地被卤素、d-4烷基、CM卤代烷基、(CH2)mCN或S(0)nR6取代；或者R2和R3基团可形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，两者中任一个可任选地被卤素、d—4烷基、Cm卤代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mor5、S(0)nr6、C(0)NR9r^或S02NR9r'o取代；R5为氢、C,V烷基、CM卤代垸基、(CH2)m苯基或(CH2)JvfR7R8;RS为任选地被羟基取代的Cm院基；R7和R8独立地选自氢和CM烷基；W和RW独立地选自氢和任选地被羟基取代的CL4垸基，或者，W和R^—起可形成任选地被羟基取代的5-或6-元杂环；m为0、1、2或3;且n为0、1或2;或其药学上可接受的盐；条件是当W为CR2，V和X为CR3，且U和Y为CR4时，则R1不为在氮上被苯基或6-元含氮杂芳基取代的哌啶-4-基。式(I)和(II)的化合物的分子量适当地低于800，特别地低于600，特别地低于500。在本发明的一个实施方案中，U、V、W、X和Y均不代表氮。在本发明的第二实施方案中，U、V、W、X和Y中的1个，例如X或Y，代14表氮。在本发明的第三实施方案中，U、V、W、X和Y中的2个，例如X和Y、U和Y、V和X、或X和U，代表氮。在本发明的第四实施方案中，U、V、W、X和Y中的3个，例如X、Y禾卩U、或X、Y和V，代表氮。R'适当地为苯基、吡啶基或(:3.8垸基，特别地为苯基；它们任选地被至多3个如上所述的基团取代。当R'被取代时，其被1或2个基团适当地取代。特别关心的Ri取代基为cm烷基、cm垸氧基、芳基、芳氧基、苄氧基和三氟甲氧基。W适当地代表苯基或6-元杂芳基基团，两者中任一个可如上所述地任选地被取代。当R"基团被取代时，其被1或2个基团适当地取代。特别关心的R2取代基为(CH^CN(如CN)和S(0)nR6。rs适当地代表氢、cm烷基或卤素，特别是氢。W适当地代表氢、cl4烷基或卤素，特别是氢。RS适当地代表Cm院基、Cm卤代垸基或(CH2^苯基。在本发明的一个实施方案中，W代表Cm院基。在本发明的第二实施方案中，^代表被羟基取代的cm烷基。在本发明的一个实施方案中，R"和R^独立地代表氢或任选地被羟基或NR&s取代的CM烷基。在本发明的第二实施方案中，W和R'o—起形成任选地被羟基取代的5-或6-元杂环。m适当地为0、l或2;特别地为0或1。n适当地为1或2。适当地，X和V各自独立地代表N或CR3，例如N和N;CR3和CR3;或N和CR3，其中W代表氢、cl4垸基或卤素，特别是氢。在本发明的一个实施方案中，W和W基团形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，它们任选地被卤素、C"烷基、cl4卤代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9R"或S02NR9r"取代(例如R2和R3基团形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，它们任选地被卤素、Cm院基、d-4卤代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5或S(0)。R6取代)。在本发明的另一个实施方案中，W和W基团不形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环。15虽然对于各个变量的优选基团已在上文针对各个变量分别地列出，但本发明优选的化合物包括这样的化合物，其中式(I)中几个或各个变量选自所述针对各个变量的优选的、更优选的或特别列出的基团。因此，本发明意在包括优选的、更优选的和特别列出的基团的所有组合。可提及的本发明的特定化合物为包括在实施例中的化合物及其药学上可接受的盐。除非另有说明，本文中所用的"垸基"以及其他在英文中含有前缀"alk"的基团例如烯基、炔基等，意指直链或支链的碳链或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基例如正戊基、2-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基等。"烯基"、"炔基"等术语包含至少具有一个不饱和碳-碳键的碳链。术语"卤代烷基"包括被一个或多个卤素原子特别是氟原子取代的烷基，例如CH2F、CHF2和CF3。术语"环烷基"表示不含杂原子的碳环，包括单环饱和和部分饱和的碳环。环垸基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。部分饱和的环烷基基团的实例包括环己烯。环烷基通常共含有3至8个环碳原子，例如3至6个。术语"卤素"包括氟、氯、溴和碘原子。术语"芳基"包括苯基和萘基，尤其是苯基。除非另有说明，术语"杂环基"包括5-至6-元单环饱和的和部分饱和的环，其含有至多3个选自N、O和S的杂原子。杂环的实例包括四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩、四氢噻喃、吡咯烷、哌啶、[1,3]二噁烷、噁唑垸、哌嗪、吗啉等。杂环的其他实例包括含硫环的氧化形式，因此，四氢噻吩l-氧化物、四氢噻吩1,1-二氧化物、四氢噻喃1-氧化物以及四氢噻喃l，l-二氧化物也被当作杂环。除非另有说明，术语"杂芳基"包括单和双环5-至10-元(例如单环5-或6-元)杂芳环，其含有至多4个选自N、O和S的杂原子。所述杂芳环的实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。双环杂芳基包括双环芳香杂环基，其中5-或6-元杂芳环与苯环或另一个芳香杂环基稠合。所述双环芳香杂环基环的例子有苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉和嘌呤。本文中所述的化合物可含有一个或多个不对称中心，且可由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这种可能的非对映异构体及其外消旋混合物，其基本上纯的拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体，及其药学上可接受的盐。所示的上述式(I)在某些位点没有确定的立体化学。本发明包括式(I)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在制备所述化合物的合成过程中，或采用对本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，该过程的产物可以是立体异构体混合物。当式(I)的化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及其混合物，除非特别画出或另外说明。当式(I)的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂合物或多晶型物的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂合物和多晶型。对形成溶剂合物的溶剂没有特别的限制，只要所述溶剂是药学上可接受的。例如可使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。术语"药学上可接受的盐"表示由药学上可接受的的无毒碱或酸所制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)方便地制备。得自所述无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(n价和i价)、高铁、亚铁、锂、镁、钾、钠、锌等盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。得自药学上可接受的的有机无毒碱制备的盐包括伯、仲、叔胺，以及环胺和取代的胺例如天然和合成的取代胺。其他可形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、iV',iV'-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、W-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗琳、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可由药学上可接受的的无毒酸(包括无机和有机酸)方便地制备。所述酸包括如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、17樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。由于式(I)的化合物是为药用的，其优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯、更合适地至少75%(例如90%或95%)纯、尤其是至少98%纯(％基于重量/重量)。式(I)的化合物可按如下制备，其中各种基团如上述定义。式(I)的某些化合物可如路线1所述制备。氮杂环丁烷1可商购或如Syn.Comm.,33(24),4297-4302;2003中所述制备。氮杂环丁烷2可以通过在溶剂例如乙醇中在炭载钯的存在下界氢源例如三乙胺和甲酸处理1而制备。类型4的化合物可通过用适当的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠使醛3还原性胺化而制备。羟基可转化为离去基团例如甲磺酰基，在碱存在下，允许用酚6替换所述离去基团，提供式00的化合物。或者，类型4的化合物可通过其与对应的酚6用标准技术的Mitsonobu反应而直接转化为式(I)的氮杂环丁垸。路线1式(I)类的化合物还可以如路线2所述制备。如此，包含氮保护基(在该情况下为2，4-二甲氧基苄基)的类型8的氮杂环丁烷可经由活化的类型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>17的芳基硼酸酯或酸可与类型18的芳基卤偶联。或者，所述芳基卤可以包含羟基取代基。所述芳基硼酸或芳基卤还可以替代为杂芳族化合物。171819路线4类型22的氟吡啶可类似地用标准Suzuki偶联反应制备，如路线5所述。如此，类型20的芳基硼酸酯或酸可与二卤代吡啶如21偶联，提供类型22的氟吡啶。路线5其他的式(I)化合物可通过与上述方法类似的或本领域已知的方法制备。有关式(I)化合物的制备的进一步的细节见于实施例中。式(I)的化合物可单独制备或作为化合物库制备，所述化合物库包括至少2个，例如5-1000个式(I)的化合物，更优选10-100个式(I)的化合物。可采用本领域技术人员己知的方法，采用溶液或固相化学，通过组合的"均分和混合(splitandmix)"方法或多并行(multipleparallel)合成法制备化合物库。在式(I)化合物的合成中，中间体化合物中的不稳定官能团，例如羟基、羧基和氨基可以被保护。保护基可在式(I)的化合物合成的任何步骤去除，或存在于最终的式(I)的化合物上。有关可保护各种不稳定官能团的方法和分裂所得的被保护衍生物的方法的广泛的讨论可参见于例如ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,T.W.Greene禾口P.G,M.Wuts,(1991)Wiley-Interscience,NewYork，第二版。20如以上所定义的任何新的中间体可用于式(I)的化合物的合成，因此也包括在本发明的范围之内。如上文所指示，式(I)的化合物用作GPR119激动剂，例如用于治疗和/或预防肥胖症和糖尿病。为此用途的式(I)的化合物通常会以药物组合物的形式给药。本发明还提供为用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物与药学上可接受的载体。优选地，所述组合物包含药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明还提供药物组合物，其用于治疗由GPR119调节的疾病，从而预防或治疗肥胖症(例如通过调节饱满感来治疗)，或用于治疗糖尿病，其包含药学上可接受的载体和无毒的治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。所述药物组合物可任选地包含其他治疗成分或辅剂。所述组合物包括适于口服、直肠和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，但是在任何特定病例中最适合的途径取决于特定的主体以及为其而给药所述有效成分的病症的性质和严重程度。所述药物组合物可以以单位剂型方便地提供，并以任何药学领域公知的方法制备。实际上，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为紧密混合物中的活性成分，可根据常规药物配制技术与药用载体合并。根据期望的用于给药例如口服或肠胃外(包括静脉)给药的制剂形式，所述载体可以采用各种各样的形式。因此，所述药物组合物可作为适于口服给药的离散单位提供，例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可以作为散剂、颗粒剂、溶液剂、在水成液中的混悬剂、非水液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂提供。除上述普通剂型外，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可通过控制释放的方法和/或递送装置给药。所述组合物可通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括将所述活性成分与含有一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，所述组合物通过将所述活性21成分与液体载体或细分的固态载体或两者均匀并紧密地混合而制备。然后，可方便将产品成形为所期望的外观。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可与一种或多种其他治疗活性化合物结合，包含在药物组合物中。所使用的药用载体可以是，例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物的过程中，可采用任何合适的药用介质。例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可用于形成口服固体制剂，例如散剂、胶囊和片剂。因为片剂和胶囊给药的方便性，它们为优选的使用固体药用载体的口服剂量单位。任选地，片剂可通过标准水性或非水性技术进行包衣。含有本发明组合物的片剂可任选地与一种或多种助剂或辅剂，通过压縮或模压制备。压縮片剂可通过在适当的机器中将任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的以自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分压縮而制备。模压片剂可通过在适当的机器中模压用经惰性稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制备。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁胶囊或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于给人类口服给药的制剂可含有约0.5mg至约5g活性成分，其与适当和合适量的载体材料(约为总组合物的约5%至约95%)混合。单位剂型通常会含有约lmg至约2g的活性成分，典型地含有25mg、50mg、層mg、200mg、300mg、柳mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。适于肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备为在水中的活性化合物的溶液剂或混悬剂。可加入适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散剂还可以在甘油、液态聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。适于注射施用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散剂。此外，所述组合物可以为无菌粉末的形式，用于临时制备上述无菌水溶液或分散剂。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且为容易的注射必须是有效流动的以使之容易的注射。所述药物组合物在生产和存储条件下必须是稳定的；因此，其优选应防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或含有如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物的分散介质。本发明的药物组合物可以为适于局部施用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏剂、洗剂或扑粉等。此外，所述组合物可以为适于在经皮装置中使用的形式。这些制剂可利用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐经常规加工方法制备。例如，通过将亲水材料和水与约5重量％至约10重量％的所述化合物一起混合而制备乳膏或软膏剂，以生产具有期望稠度的乳膏或软膏剂。本发明的组合物可以为适于直肠给药的形式，其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。所述栓剂可通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中放冷成型而方便地制备。除了前述的载体成分外，上述药物制剂可适当地包含一种或多种其他载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。而且，还可包含其他辅剂以使得所述制剂与预期的受者血液等渗。因此，含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备为散剂或液体浓縮剂的形式。通常，0.01mg/kg至约150mg/kg体重/天，或约0.5mg至约7g/患者/天的剂量水平在治疗上述病症中是有效的。例如，肥胖症可以通过给药约0.01-50mg/kg体重/天，或者约0.5mg-3.5g/患者/天的本发明化合物而有效地治疗。然而应当理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平会取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药和在治疗中的特定疾病的严重性。式(I)的化合物可用于治疗其中GPR119起作用的疾病或病症。23因此，本发明还提供用于治疗其中GPR119起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。其中GPR119起作用的疾病或病症包括肥胖症和糖尿病。在本申请的范围内，肥胖症的治疗意在包括例如通过降低食欲和体重，维持体重降低和防止反弹来治疗疾病或症状如肥胖症和其他与过量的食物摄取相关的饮食障碍，以及治疗糖尿病(包括1型和2型糖尿病，葡萄糖耐量降低，胰岛素抵抗，和糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病变、白内障、心血管并发症和血脂异常)。以及治疗对摄入的脂肪异常敏感而导致功能性消化不良的患者。本发明的化合物也可用于治疗代谢疾病，例如代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平和高血压。本发明还提供用于调节饱满感的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗肥胖症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗糖尿病(包括1型和2型糖尿病，特别是2型糖尿病)的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或嵩血压的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。本发明还提供用于治疗如上定义的病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产治疗如上定义的病症的药物中的用途。在本发明的方法中，术语"治疗"包括治疗性和预防性治疗。与已知的GPR119激动剂相比，式(I)的化合物可显示出有利的性质，例如，所述化合物可显示出改善的溶解度，从而改善吸收性质和生物利用度，或对用作药物的化合物有利的其他性质。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可单独或与一种或多种其他治疗活性化合物联合给药。所述其他治疗活性化合物可用于治疗与式(I)的化合物所治疗疾病相同疾病或病症，或不同的疾病或病症。所述治疗活性化合物可同时、先后或单独给药。式(I)的化合物可与其他治疗肥胖症和/或糖尿病的药物一起给药，例如胰岛素和胰岛素类似物、胃脂肪酶抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、磺酰脲及类似物、双胍类、oc2激动剂、格列酮类、PPAR-Y激动剂、混合的PPAR-ot/Y激动剂、RXR激动剂、脂肪酸氧化抑制剂、a-葡糖苷酶抑制剂、卩-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、降脂剂、糖原磷酸化酶抑制剂、抗肥胖症药剂例如胰脂肪酶抑制剂、MCH-1拮抗剂和CB-1拮抗剂(或反相激动剂)、胰淀素拮抗剂、脂氧合酶抑制剂、生长抑素类似物、葡萄糖激酶活化剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素信号激动剂、PTP1B抑制剂、糖异生抑制剂、抗脂肪分解齐lj(antilypoliticagents)、GSK抑制剂、加兰肽受体激动剂、厌食剂、CCK受体激动剂、瘦素、血清素能/多巴胺能抗肥胖症药物、重摄取抑制剂例如西布曲明、CRF拮抗剂、CRF结合蛋白、拟甲状腺素化合物、醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、NHE-1抑制剂或山梨醇脱氢酶抑制剂。包括给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其他抗肥胖症药剂的联合治疗，代表本发明的另一个方面。本发明还提供治疗哺乳动物例如人类的肥胖症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂用于治疗肥胖症的用途。本发明还提供式0O的化合物或其药学上可接受的盐在生产与另一种抗肥胖症药剂联合用于治疗肥胖症的药物的用途。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂可同时、先后或单独给药。联合给药包括给药包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂的制剂，或者同时或单独给药每种药剂的不同制剂。在式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖药剂的药理学性质允许的情况下，可优选联合给药所述两种药物。本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另一种抗肥胖症药剂在生产治疗肥胖的药物中的用途。.本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和另一种抗肥胖症药剂，以及药学上可接受的的载体。本发明还包括这些组合物在上述方法中的用途。GPR119激动剂特别地与中枢作用性抗肥胖症药剂联用。根据本发明此方面的用于联合治疗的另一种抗肥胖症药剂优选为CB-1调节剂，例如CB-1拮抗剂或反相激动剂。CB-1调节剂的实例包括SR141716(利莫那班)和SLV-319((4S>(-)-3-(4-氯苯基甲基-7V-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氢-lH-吡唑-l-咪唑羧酰胺)；以及在EP576357、EP656354、WO03/018060、WO03/020217、WO03/020314、WO03/026647、WO03/026648、WO03/027076、WO03/040105、WO03/051850、WO03/051851、WO03/053431、WO03/063781、WO03/075660、WO03/077847、WO03/078413、WO03/082190、WO03/082191、WO03/082833、WO03/084930、WO03/084943、WO03/086288、WO03/087037、WO03/088968、WO04/012671、WO04/013120、WO04/026301、WO04/029204、WO04/034968、WO04/035566、WO04/037823WO04/052864、WO04/058145、WO04/058255、WO04/060870、WO04/060888、WO04/069837、WO04/069837、WO04/072076、WO04/072077、WO04/078261和WO04/108728以及其中的参考文献中公开的那些化合物。己表明其中GPR119起作用的其他疾病或病症包括在WO00/50562和US6,468,756中描述的那些，例如心血管病症、高血压、呼吸病、妊娠畸形、胃肠道病症、免疫病变、肌肉骨骼病症、抑郁、恐怖症、焦虑、情绪障碍和阿尔茨海默氏病。本申请说明书中引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请均引入本文作为参考，如同各个出版物均特别而各自地表明以全文引入本文作为参考。26本发明将通过参考以下实施例进行描述，所述实施例仅用于说明本发明，而不应解释为对本发明范围的限制。LCMS实验方案WatersXterraMSCI8，5pm(4.6x50mm,流速1.5mL/min)，在12min内用含0.1%(体积/体积)铵的H20-MeCN梯度洗脱，在215和254nmUV检测。梯度信息0.0陽8.0min:从95%H20-5%MeCN升至5。/。H20-95%MeCN;8.0-9.9min:保持在5%H20-95%MeCN;9.9—10.0min:回到95%H20-5%MeCN;10.0-12.0min:保持在95%H20-5%MeCN。采用以阳离子(ESI+)或阴离子(ESr)模式的电喷雾电离源获得质谱图。制备LCMS实验方案用于质谱指导的高效液相色谱纯化的梯度如下WatersXterraMSC18，5toi(19x50mm，流速25mL/min)，在10min内用含0.1。/。(体积/体积)铵的H20-MeCN梯度洗脱，在215和254nmUV检测。0.0-0.50min:保持在95%H20-5%MeCN;0.5-7.5min:从95%H20-5%MeCN升至50/。H20-95%MeCN;7.5-8.4min:保持在5%H20-95%MeCN;8.4隱8.5min:回到95%H20-5%MeCN;8.5画10,0min:保持在95%H20-5%MeCN。采用以阳离子(ESI+)或阴离子(ESI';)模式的电喷雾电离源检测分子离子。1000:1，柱后分流器使用LC-填充Acurate分流器。尾吹流量，含0.1%v/v甲酸的MeCN，lmL/min。縮写和简称AcOH:乙酸；HPLC:高效液相色谱法；LCMS:液相色谱-质谱法；RT:保留时间；rt:室温；SCX:强阳离子交换色谱法。制备1:l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-醇向1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(30.5g，0.13mol)的乙醇(500mL)溶液中加入预混的三乙胺(55mL，0.39mol)和甲酸(15mL,0.39mol)的乙醇(100mL)溶液。加入炭载钯(2.4g)，将混合物回流加热3h。将混合物冷却至rt，经硅藻土过滤。向滤液加入4-苯氧基苯甲醛(30.4g,0.15mo1)，将混合物搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(108g，0.51mol)。在rt下搅拌24h后，将反应混合物倾入1MHC1，并用乙醚洗涤。含水混合物用饱和NaHC03溶液中和，产物用DCM萃取。将DCM溶液干燥(MgS04)，蒸发，提供标题化合物RT=5.09min;m/z(ES+)=256.16[M+H]+。制备2:l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基甲磺酸酯在氮氛下在-40。C，向1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-醇(2g,7.8mmol)和三乙胺(制备1,2.4mL,17.0mmol)的DCM(30mL)溶液加入甲磺酰氯(0.75mL，9.7mmol)。在-40。C搅拌30min后，允许将混合物温热至rt。用乙醚(400mL)稀释混合物，并用饱和NaHC03溶液洗涤，接着用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgS04)并蒸发，提供标题化合物:RT=5.85min;m/z(ES+)=334.11[M+H]+。制备3:4-(6-(甲磺酰基)吡啶-3-基)苯酚将5-溴-2-甲磺酰基吡啶(3g，12.7mmol)、4-苯酚硼酸酯(phenolboronicacid)(2.1g,15.3mmol)、Na2C03(3M水溶液，5.1mL,15.3mmol)、[1，1'-二(二苯基膦基]二氯钯(11)(0.9g,1.3mmol)和4:l，二甲氧基乙烷:乙醇(30mL)装入微波管。在微波反应器中，将混合物在120°C加热20min。允许将反应混合物冷却至rt，然后将其经硅藻土过滤，用甲醇洗涤。蒸发滤液，通过快速色谱法用40%-100%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，将粗物质纯化。将产物通过乙酸乙酯研磨进一步纯化，提供标题化合物:RT=1.82min;m/z(ES+)=250.07[M+H]+。制备4:5-溴-2-(l-(4-苯氧基苄基銜杂环丁-3-基氧基)吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-醇(制备1,200mg)、5-溴-2-氟吡啶(166mg)和叔丁醇钾(106mg)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在rt下振荡15h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机溶液干燥(MgS04)并蒸发，提供标题化合物RT=6.55min;m/z(ES+)=410.92[M+H]+。制备5:l-(2，4-二甲氧基苄基)氮杂环丁-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>将三乙胺(35mL,251mmol)和甲酸(9.5mL,251mmol)的乙醇(100mL)溶液加入到1-二苯甲基氮杂环丁-3-醇(20g,84mmol)的乙醇(250mL)溶液中。加入炭载钯，将混合物回流加热lh。允许将混合物轻微地冷却，然后经硅藻土过滤，并用乙醇洗涤。将滤液转移到2L圆底烧瓶中，加入2,4-二甲氧基苯甲醛(16.7g,lOOmmol)。在rt下搅拌10min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(71g,335mmol)，并将混合物在rt下搅拌过夜。通过加入1MHC1终止反应，然后用乙醚洗涤。水相用NaHC03中和并用DCM萃取。LCMS分析显示，期望的化合物主要包含在水相中，且不能被DCM或乙酸乙酯萃取。蒸发水相，将残余物在DCM(250mL)、乙酸乙酯(250mL)和甲醇(100mL)的混合物中搅拌。过滤悬浮液，将滤液蒸发，得到粗产物。将粗产物在乙酸乙酯中搅拌，滤去不溶物质，蒸发滤液，提供标题化合物:RT=3.22min;m/z(ES+)=224.16[M+H]+。希lj备6:l-(2，4-二甲氧基苄基)氮杂环丁-3-基甲磺酸酯将1-(2，4-二甲氧基苄基)氮杂环丁-3-醇(制备5,10g，44.8mmol)和三乙胺(14mL,98.7mmol)的DCM(200mL)溶液冷却至-40。C，然后滴加入甲磺酰氯(4.2mL,53.8mmo1)。将混合物在-40。C搅拌20min，然后用DCM稀释，并用饱和NaHC03溶液洗涤，接着用盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgS04)并浓縮，提供标题化合物RT=3.94min;m/z(ES+)=302.03[M+H]+。制备7:5-(4-(l-(2，4-二甲氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧萄苯基)-2-(甲磺酰基)吡啶将叔丁醇钾(7.55g,67.3mmol)加入到4-(6-(甲磺酰基)B比啶-3-基)苯酚(制备3，13.4g,53.8mmol)的二甲基亚砜(50mL)溶液中。将混合物在rt下搅拌20min，然后加入1-(2,4-二甲氧基苄基)氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(14.2g，95%,44.8mmol)的二甲基亚砜(25mL)溶液。将混合物在60°C加热1h。允许将混合物冷却至rt，然后在DCM和盐水之间分配。然后用盐水洗涤有机相。合并的盐水洗液用乙醚萃取。将合并的有机物干燥(MgS04)并蒸30发。通过SCX纯化，提供标题化合物RT=5.00min;m/z(ES+)=454.98[M+H]+。N将三氟乙酸酐(4.2mL，29.6mmol)缓慢加入5-(4-(l-(2,4-二甲氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(甲磺酰基)吡啶(制备7,6.7g,14.8mmol)和三乙胺(4.6mL,32.6mmol)的DCM(70mL)(冰浴)冷却溶液。冷却搅拌30min后，用DCM稀释反应混合物，并用饱和NaHC03溶液洗漆。将有机溶液干燥(MgS04)，蒸发并用快速色谱法纯化，提供标题化合物:RT=4.45min;m/z(ES+)=400.84[M+H]+。制备9:5-(4-潔杂环丁-3-基氧基)苯萄-2-(甲磺酰基)吡啶oII将碳酸钾(1.5g，11.1mmol)加入到2,2,2-三氟-l-(3-(4-(6-(甲磺酰基)口比啶-3-基)苯氧基)氮杂环丁-l-基)乙酮(制备8,3.0g,7.4mmol)在甲醇(60mL)和水(6mL)的混合物中的悬浮液中。将混合物在rt下搅拌lh。蒸发混合物，残余物用20。/。的甲醇DCM溶液搅拌。过滤混合物，冲洗滤液通过二氧化硅短柱，再用20%的甲醇DCM溶液洗脱，然后用100%甲醇洗脱，提供标题化合物RT=3.62min;m/z(ES+)=305.02[M+H]+。制备8:2,2,2陽l-基)乙酮丁<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>制备10:4-(4-羟基苯基)-2-氰基吡啶在微波中，在酵C下，使4-溴-2-氰基吡啶(2.05g,11.21mmol)、4-(4,4，5，5-四甲基-1，3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯酚(2.47g，11.21mmol)、3MNa2C03(3.74mL,11.21mmol)和[l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(n)(0.82g,1.12mmol)在4:l乙二醇二甲醚:乙醇(10mL)中的混合物反应。通过LCMS监测反应进程。反应混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液。粗物质通过快速色谱法纯化，然后用乙醚研磨，提供标题化合物RT=2.07min;m/z(ES+)=197.07[M+H]+。以下化合物通过与上述类似的方法制备。制备11:4'-甲磺酰基联苯-4-醇制备12:4-(5-甲磺酰基吡锭-2-基)苯酚制备13:3-(6-羟基吡啶-3-基)节腈制备14:4-(6-甲磺酰基吡症-3-基)苯酚制备15:4'-羟基联苯-3-腈制备16:3-(5-羟基吡啶-2-基)苄腈制备17:4-(2-甲基吡啶-4-基)苯酚制备18:6-(4-甲磺酰基苯基)吡啶-3-醇制备19:6-间甲苯基吡啶-3-醇制备20:2-氟-5-(4-甲磺酰基苯基)吡啶制备21:6，-氟-5-甲磺酰基-[2,3']联吡啶制备22:6-氟-[3，4，]联吡啶-2'-腈制备23:6-氟-6，-甲磺酰基-[3,3']联吡啶。实施例一般方法A帝恪4-(4-(1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧萄苯基)-2-氰基吡啶0,将4-(4-羟基苯基)-2-氰基吡啶(92mg，0.47mmol)和叔丁醇钾(53mg,0.47mmol)在二甲基亚砜(0.75mL)中的混合物在rt下振荡15min，然后加入l-(4-苯氧基节基)氮杂环丁-3-基甲磺酸酯(制备2，78mg，0.23mmol)。将反应混合物在60。C搅拌15h。粗混合物用AcOH酸化，并用反相HPLC纯化法纯化，提供标题化合物RT=6.75min;m/z(ES+)=434.02[M+H]+。一般方法B帝lJ备3-(6-(l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基)吡啶-3-基)节腈将5-溴-2-(l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基)吡啶(制备4，l(Bmg)、3-氰基苯基硼酸(44mg)、[1，1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(11)(18mg)和3MNa2C03(0.1mL)在4:l乙二醇二甲醚:乙醇(0.6mL)中一起混合，并在微波反应器中在100。C加热10min。反应混合物经硅藻土过滤，用AcOH酸化，并通过反相HPLC纯化法纯化，提供标题化合物RT=6.97min;m/z(ES+)=434,04[M+H]+。一般方法c制备5-(甲磺酰基)-6'-(l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基)-2，3'-联吡啶将l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-醇(制备1,60mg,0.235mmol)、6'-氟-5-(甲磺酰基)-2，3'-联吡啶(71mg，0.282mmol)和叔丁醇钾(32mg，0.282mmol)在二甲基亚砜(0.5mL)中的混合物在rt下振荡15h。反应混合物用AcOH酸化，并通过反相HPLC纯化法纯化，提供标题化合物RT=6.07min;m/z(ES+)=488.06[M+H]+。一般方法D制备2-甲磺酰基-5-{4-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)氮杂环丁-3-基氧基苯基}吡啶将5-(4-(氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-2-(甲磺酰基)吡啶(制备9,97mg,62%,0.197mmol)和6-甲氧基烟醛(6画methoxynicotinaldehyde)(32.5mg,0.237mmol)在DCM(lmL)中的混合物在rt下振荡。10min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(84mg,0.395mmol)。2h后用DCM(lmL)稀释混合物，加入水(0.25mL)。用相分离柱分离各相，蒸发有机溶液。粗产物通过反相HPLC纯化法纯化，提供标题化合物RT=5.29min;m/z(ES+)=425.98[M+H]+。34以下化合物用上述一般方法制备。实施例结构名称方法RTm/z13-(4-甲磺酰基苯氧基)-l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁烷A6.72410.002〕〕6-[l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁_3_基氧基]萘-2_腈A8.28407.003-(7-甲氧基萘-2-基氧基)-l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁垸A8.62412.044亂龟,{4-[1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]苯基}乙腈A7.28371.073-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁垸A7.89390.086〕、3-{4_[1_(4_苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]苯基}丙腈A7.40385.117亂飾1-(4-苯氧基苄基)-3-(3-苯氧基苯氧基)氮杂环丁垸A9.02424.0484-[l-(4-苯氧基节基)氮杂环丁-3-基氧基]苄腈A7.47357.103594'-[l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]联苯画4-腈A8.55433.04103-(联苯-3-基氧基)-l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁烷A9.05408.03111,-[L(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]苯基}乙酮A7.30374.0712亂"》2_甲基_3-[1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]吡啶A6.92347.14132'-甲基-5-[L(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]-[2,4']联吡啶A6.20424.06143-氟-4-[l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]苄腈A7.53375.02153-(4'-甲磺酰基联苯-4-基氧基)-l-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁烷A6.600216Sf。5-甲磺酰基-2-{4-[1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]苯基}吡啶A6.32487.03172-甲磺酰基-5-{4-[1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]苯對吡啶A6.28487.04184-{4-[1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁-3-基氧基]苯基}吡啶-2-腈A6.75434.0236<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>本发明化合物的生物活性可在以下测定系统中检验酵母报道基因测定(YeastReporterAssay)基于酵母细胞的报道基因测定以前已在文献(例如参见MiretJ.J.等,2002,J.Biol.Chem.,277:6881-6887;CampbellR.M.等，1999,Bioorg.Med.Chem.Lett.,9:2413-2418;KingK.等，1990,Science,250:121-123;WO99/14344;WO00/12704;和US6,100,042)中描述。简而言之，酵母细胞经过改造使内源性的酵母G-a(GPA1)缺失并被用多种技术构建的G蛋白嵌合体置换。此外，使内源性酵母a-细胞GPCR、Ste3缺失以允许选择的哺乳动物GPCR同源表达。在所述酵母中，在真核细胞中保守的信息素信号转导途径(例如促分裂原活化蛋白激酶途径)的元件驱动Fusl的表达。通过将P-半乳糖苷酶(LacZ)置于Fusl启动子(Fuslp)的控制下而建立系统，借此受体激活导致酶读出。通过适应性改变醋酸锂方法使酵母细胞转化，所述方法由Agatep等描述(Agatep,R.等，1998,TransformationofSaccharomycescerevisiaebythelithiumacetate/single-strandedcarrierDNA/polyethyleneglycol(LiAc/ss-DNA/PEG)protocol.TechnicalTipsOnline,TrendsJournals,Elsevier)。简而言之，酵母细胞在酵母胰蛋白胨平板(YT)上生长过夜。将载体单链DNA(10吗)、两个各为2路的Fuslp-LacZ报道基因质粒(一个具有URA选择标记，一个具有TRP)、在酵母表达载体中的2(igGPR119(人或小鼠受体)(2吗复制起点)以及醋酸锂/聚乙二醇/TE缓冲液用移液管移入微量离心管中。含有受体/无受体对照的酵母表达质粒带有LEU标记。将酵母细胞接种到该混合物中，在30°C反应进行60min。随后在42。C将所述酵母细胞热激15min。然后清洗细胞，涂布于选择平板上。所述选择平板为合成的确定成分酵母培养基减去LEU、URA和TRP(SD-LUT)。在30°C培养2-3天后，用LacZ测定检测生长在所述选择平板上的菌落。为了进行P-半乳糖苷酶的荧光酶含量测定，载有人或小鼠GPR119受体的酵母细胞在液体SD-LUT培养基中生长过夜至不饱和浓度(即所述细胞仍然在分裂，还未达到稳定期)。在新鲜的培养基中将其稀释至最佳含量测定浓度，在96孔黑聚苯乙烯平板(Costar)中加入90pL酵母细胞。将化合物溶解于DMSO，在10%DMSO溶液中稀释至10X浓度后加入平板，将平板在30。C放置4h。4小时后，向每个孔中加入P-半乳糖苷酶底物。在这些试验中，采用荧光素双((3-D-吡喃半乳糖苷)(FDG)，其为释放荧光素的酶底物，允许荧光读出。每孔加入20500pMFDG/2.5%TritonX100(该洗涤剂对于使细胞通透是必须的)。将所述细胞与底物孵育60min后，每孔加入20pLlM碳酸钠以终止反应和增强荧光信号。然后将平板在485/535nm处于荧光计中读数。本发明的化合物使荧光信号比背景信号(即在1%DMSO无化合物存在下得到的信号)增加至少1.5倍。产生至少5倍的增加的本发明的化合物可能是优选的。cAMP测定建立表达重组人GPR119的稳定细胞系，该细胞系用于研究本发明化合物对于胞内环AMP(cAMP)水平的影响。将细胞单层用磷酸缓冲盐溶液清洗，在37°C用含不同浓度的化合物的剌激缓冲液和l%DMSO剌激30min。随后裂解细胞，用PerkinElmerAlphaScreen(AmplifiedLuminescentProximityHomogeneousAssay)cAMP试剂盒测定cAMP含量，缓冲液和含量测定的条件如生产商的实验方案所述。本发明的化合物导致胞内cAMP水平产生浓度依赖性的增加，并且通常EC5o〈0^iM。在cAMP测定中显示ECso小于1|iM的化合物可能是优选的。体内饮食研究(Invivofeedingstudy)本发明化合物对于体重和食物及水的摄取的影响可在自由饮食的雄性斯普拉格-道禾U(Spmgue-Dawley)大鼠(饲养在反相光照下)中进行研究。在该实验中，本发明的化合物和参比化合物通过适当的给药途径(例如腹膜内或口服)给药，在随后的24h进行测量。大鼠在带金属网格门的聚丙烯笼中单独饲养，温度为21士4。C，湿度为55±20%。在各个笼子下面放置带笼垫子的聚丙烯托盘，以检测任何食物溢出。动物词养在反相光-暗循环(光熄灭8h，从09.30-17.30h)，在此期间房间用红光照明。在两周的适应期内，动物可以自由进食标准的粉末化的大鼠饲料和自来水。饲料储存在带铝盖的玻璃词养罐中。每个盖有3-4cm的洞，使得食物可以获取。动物、饲养罐和水瓶均在黑暗期开始时进行称重(精确至O.lg)。所述饲养罐和水瓶随后在给药本发明化合物后的1、2、4、6和24h迸行称重，并测量基线时治疗组和安慰剂对照组之间任何显著性差异。在剂量S100mg/kg时，在一个或多个时间点，表现出降低食欲的效力的本发明的化合物可能是优选的。本发明化合物在胰腺P细胞(HIT-T15)体外模型中的抗糖尿病效力细胞培养HIT-T15细胞(传代60)可从ATCC获得，在RPMI1640培养基(添加10%胎牛血清和30nM亚硒酸钠)中培养。所有的试验应采用第70代之前的细胞进行，根据文献，该细胞系在传代超过81时，性质会发生变化(ZhangHJ,WalsethTF,RobertsonRP.InsulinsecretionandcAMPmetabolisminHITcells.Reciprocalandserialpassage-dependentrelationships.1989Jan;38(l):44-8)。cAMP测定将HIT-T15细胞在96孔板中铺于标准培养基中，100，000细胞/0.1mL/孔，培养24小时，然后弃去培养基。细胞在室温下用100pL刺激缓冲液(Hanks缓冲盐溶液，5mMHEPES,0,5mMIBMX，0.1%BSA,pH7.4)孵育4415min。弃去该刺激缓冲液，并在0.5。/。DMSO存在下，用化合物稀释度为0.001,0.003，0.01，0.03，0.1，0,3,1，3,10,30一的刺激液替换。细胞在室温下孵育30min。随后每孔中加入75裂解缓冲液(5mMHEPES，0.3%Tween-20,0.1%BSA,pH7.4)，平板在900rpm振荡20min。通过在3000rpm离心5min去除颗粒物，随后将双份样本转移至384孔板中，根据PerkinElmerAlphaScreencAMP含量测定试剂盒说明处理。简单地说，制备25pL反应物，其中含有8样品，5)iL受体小球混合物和12|iL检测混合物，使得最终反应成分的浓度与试剂盒说明书所规定相同。反应物在室温下孵育150min，平板采用PackardFusion仪进行读数。cAMP测量值与已知cAMP量(O.Ol,0.03，0.1,0.3，1，3,10,30，100,300,1000nM)的标准曲线进行比较，将读数转化为绝对cAMP量。数据用XLfit3软件分析。发现本发明的代表性化合物以低于10pM的ECso增加cAMP。在cAMP测定中显示低于lpM的ECs。的化合物可能是优选的。胰岛素分泌测定将HIT-T15细胞在12孔板中铺于标准培养基中，106细胞/1ml/孔，培养3天，然后弃去培养基。细胞用补充的Krebs-Ringer缓冲液(KRB)(含119mMNaCl，4.74mMKC1,2.54mMCaCl2，1.19mMMgS04,1.19mMKH2P04，25mMNaHC03,10mMHEPES、pH7.4和0.1%牛血清白蛋白)清洗两次。在37。C用lmlKRB孵育细胞30min，然后弃去KRB。然后，再用KRB孵育细胞30min后，收集细胞，测量各个孔的基础胰岛素分泌水平。随后在含lmlKRB(添加5.6mM葡萄糖)的平行两个孔中加入化合物稀释液(0,0.1，0.3,1,3,10jiM)。在37。C下孵育30min后，取样测定胰岛素水平。胰岛素测量采用MercodiaRat胰岛素ELISA试剂盒，根据生产商说明书，用已知的胰岛素浓度标准曲线进行。每个孔的胰岛素水平通过减去在无葡萄糖预保温时的基础分泌水平进行校正。数据用XLfit3软件进行分析。在胰岛素分泌测定中显示低于lpiM的EC5o的化合物可能是优选的。口服葡萄糖耐量试验本发明化合物对于口服葡萄糖(Glc)耐量的影响在雄性C57B1/6或雄性W/o6小鼠中进行评价。在施用葡萄糖前5h撤去食物，并在整个研究过程中保持撤去。在研究过程中小鼠应该可自由饮水。在施用Glc负荷前45min，可断尾取血(20^L)，测量基础Glc水平。然后，再次取血和施用Glc负荷(2-5gkg—1p.o.)前30min称重小鼠，口服给药供试化合物或安慰剂(20°/。羟基丙基->环糊精水溶液或25%Gelucire44/14水溶液)。可在施用葡萄糖后的25,50,80,120和180min取血(20(^L)。用于测定Glc水平的20血样从尾断端采集至一次性微量吸管(DadeDiagnosticsInc.,PuertoRico)中，加入到480iiL溶血剂。然后，将平行两份20稀释的已溶血加入在96孔含量测定板中的180jiLTrinders葡萄糖试剂(Sigma酶(Trinder)比色法)。混合后，样品在室温下保留30min，随后对照GIc标准(Sigma葡萄糖/尿素氮复合标准系)读数。在该试验中，特别有意义的本发明的化合物一般会在剂量^100mgkg—1下，导致具有统计学显著性的Glc波动(Glcexcursion)降低。权利要求1、式(I)的化合物其中W为CR2或氮；V和X各自独立地为CR3或氮；U和Y各自独立地为CR4或氮，条件是U、V、W、X和Y中至多有3个为氮；R1为苯基、萘基、6-至10-元杂芳基、6-元杂环基、C3-8环烷基、2，3-二氢苯并呋喃基或C3-8烷基；它们中任一个可以任选地被至多3个选自卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、(CH2)mOR5、(CH2)m苯基、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基的基团取代，取代基苯基、杂芳基或杂环基基团中的任一个本身可被一个或多个C1-4烷氧基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(CH2)mCN、C(O)NR9R10、C(O)R6、S(O)nR6、SO2NR9R10、NR11C(O)NR9R10或(CH2)mOR5基团取代；R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10、NR11C(O)NR9R10、C(O)R6、苯基或者5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基基团中的任一个可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4卤代烷基、(CH2)mCN、S(O)nR6、C(O)NR9R10、C(O)R6、NR11C(O)NR9R10或SO2NR9R10取代；或者R2和R3基团或R3和邻近的R4基团可形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，两者中任一个可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(O)nR6、C(O)R6、C(O)NR9R10或SO2NR9R10取代；R5为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(CH2)mNR7R8或(CH2)m苯基，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或CN取代；R6为任选地被羟基或NR7R8取代的C1-4烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-4烷基，或者R7和R8可形成任选地被羟基或甲基取代的5-至7-元杂环；R9和R10独立地选自氢和任选地被羟基或NR7R8取代的C1-4烷基，或者，R9和R10一起可形成任选地被羟基或C1-4烷基取代的5-或6-元杂环；R11为氢或甲基；m为0、1、2或3；且n为0、1或2；或其药学上可接受的盐；条件是当W为CR2，V和X为CR3，且U和Y为CR4时，则R1不为在氮上被苯基或6-元含氮杂芳基取代的哌啶-4-基。2、权利要求1的化合物，其为式(III)的化合物(III)其中V和X各自独立地为CRS或氮；U和Y各自独立地为CW或氮，条件是U、V、X和Y中至多有3个为氮；Ri为苯基、萘基、6-至10-元杂芳基、6-元杂环基、C3-8环烷基、2，3-二氢苯并呋喃基或C3—8烷基；它们中任一个可以任选地被至多3个选自卤素、Cm院基、(:2.4烯基、<:2.4炔基、Q.4卤代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)m苯基、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基的基团取代，取代基苯基、杂芳基或杂环基基团中的任一个本身可被一个或多个cl4烷氧基基团取代；R2选自卤素、Cm烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、CM卤代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基基团中的任一个可任选地被卤素、Cl4院基、Cm卤代烷基、(CH2)mCN、S(0)nr6、C(0)NR9r"或S02NR9r"取代；R独立地选自氢、卤素、Cm院基、C2—4烯基、C2-4炔基、C,4卤代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)R6;W独立地选自氢、卤素、Cm院基、C2—4烯基、C2V块基、CM卤代烷基、(CH2)mOR5、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(O)R6、苯基或者5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基基团中的任一个可任选地被卤素、Cm院基、d-4卤代烷基、(CH2)mCN或S(0)。r6取代；或者R2和R3基团可形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，两者中任一个可任选地被卤素、cm垸基、Cm卤代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9r^或S02NR9r"取代；R5为氢、Cm院基、Cw卤代垸基、(CH2V苯基或(CH^NR7R8;Re为任选地被羟基取代的Cm院基；R7和R8独立地选自氢和C,.4烷基；W和R^独立地选自氢和任选地被羟基取代的cm烷基，或者，W和R"—起可形成任选地被羟基取代的5-或6-元杂环；m为0、1、2或3;且n为0、1或2;或其药学上可接受的盐；条件是当W为CR2，V和X为CR3，且U和Y为CR4时，则R1不为在氮上被苯基或6-元含氮杂芳基取代的哌啶-4-基。3、权利要求1或2任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U、V、W、X和Y均不代表氮。4、权利要求1或2任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U、V、W、X和Y中的1个代表氮。5、权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X代表氮。6、权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y代表氮。7、权利要求1或2任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U、V、W、X和Y中的2个代表氮。8、权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X和Y代表氮。9、权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U和Y代表氮。10、权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中V和X代表氮。11、权利要求7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U和X代表氮。12、权利要求1或2任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U、V、W、X和Y中的3个代表氮。13、权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ri代表苯基、吡啶基、C3，8烷基，它们任选地被至多3个选自卤素、Cw垸基、C2-4烯基、C2-4炔基、d-4卤代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH^苯基、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基的基团取代，取代基苯基、杂芳基或杂环基基团中的任一个本身可被一个或多个QV烷氧基基团取代。14、权利要求14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R'代表苯基，其任选地被至多3个选自卤素、C,-4烷基、<:2.4烯基、C2—4炔基、Cm卤代垸基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、(CH2)m苯基、5-或6-元杂芳基或者5-或6-元杂环基的基团取代，取代基苯基、杂芳基或杂环基基团中的任一个本身可被一个或多个cm烷氧基基团取代。15、权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R'被1或2个基团取代。16、权利要求1-15中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R'被至少l个选自Q-4垸基、d—4垸氧基、芳基、芳氧基、苄氧基或三氟甲氧基的基团取代。17、权利要求1-16中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R"代表苯基或6-元杂芳基基团，两者中任一个可任选地被卤素、CM烷基、CM卤代垸基、(CH2)mCN、S(0)nR6、C(0)NR9R"或S02NR9R"取代。18、权利要求1-17中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2被1或2个基团取代。19、权利要求1-18中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2被(CH2)mCN或S(0)nR6取代。20、权利要求1-19中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W代表氢、cl4垸基或卤素。21、权利要求20的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W代表氢。22、权利要求1-21中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R"代表氢、C,-4烷基或卤素。23、权利要求22的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R"代表氢。24、权利要求1-23中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RS代表Cm院基、Cw卤代垸基或(CH2)m苯基。25、权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RS代表Cm院基。26、权利要求1-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W代表被羟基取代的Cm院基。27、权利要求1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m代表O、l或2。28、权利要求27的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m代表O或l。29、权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n代表l或2。30、权利要求1-16或18-29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中112和113基团形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环，所述稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环任选地被卤素、Cm院基、Cm卤代烷基、(CH2)mCN、(CH2)mOR5、S(0)nR6、C(0)NR9r"或S02NR9r"取代。31、权利要求1-29中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中112和尺3基团不形成稠合的6-元芳基或含氮杂芳基环。32、权利要求l的化合物，其如实施例l-62所述。33、权利要求32的化合物，其如实施例1-6或8-62所述。34、药物组合物，其包含权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。35、用于治疗其中GPR119起作用的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。36、用于调节饱满感的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。37、用于治疗肥胖症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。38、用于治疗糖尿病的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。39、用于治疗代谢综合征(X综合征)、葡萄糖耐量降低、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。40、用作药品的权利要求l-33中任一项的化合物。全文摘要式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，为GPR119的激动剂，其用于治疗糖尿病和用作饱满感外周调节剂，例如用于治疗肥胖症和代谢综合征。文档编号C07D205/04GK101466667SQ200780021753公开日2009年6月24日申请日期2007年4月11日优先权日2006年4月11日发明者C·M·拉沙米熊,M·C·T·法伊夫,W·加特赖尔申请人:普罗西迪恩有限公司