C-苯基1-硫代山梨醇化合物的制作方法

专利名称：：C-苯基1-硫代山梨醇化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有与小肠上皮的葡萄糖等的吸收有关的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)活性抑制、或者除该作用外还具有与肾脏的葡萄糖再吸收有关的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)活性抑制的C-苯基1-硫代山梨醇化合物。
背景技术：
：如果患有糖尿病，则空腹时的血糖值显示126mg/dL以上。另外，空腹时的血糖值即使正常，但在餐后显示140~200mg/dL的高血糖值时，会被诊断为糖耐量异常(以下称为IGT(impairedglucosetolerance))。认为从IGT推迟糖尿病的发病，可以降低心血管障碍的危险，并获得了显示这种观点的一些知识。例如，1997年在中国进行的大庆IGT和糖尿病研究(DaQingIGTandDiabetesStudy)中，报告了通过减肥和运动可以显著抑制从IGT转变成2型糖尿病(参见非专利文献l)。另外，作为药物治疗有效的例子，报告了如果给与抑制糖的水解酶、使小肠对糖的吸收延迟的oc-葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖，可以抑制从IGT转变成2型糖尿病，而且也可以显著抑制高血压的发病(参见非专利文献2)。由以上内容可知，对于抑制糖尿病的发病，通过食物疗法、运动和药物疗法控制IGT是重要的。尽管如此，糖尿病发病时，还是有必要随时控制血糖。糖尿病治疗的根本是食物疗法和运动疗法，但即使采用这些疗法也不能得到充分的效果时，有必要采取药物疗法。在哺乳动物的小肠上皮以高频率表达钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)。已知该SGLT1在小肠中，依赖于钠，负责葡萄糖或半乳糖的主动转运。因此，基于抑制吸收来源于食物的葡萄糖，从而预防或治疗IGT的想法，报道了抑制SGLT1活性的吡唑衍生物(参见专利文献1~6)。另外，在肾脏中以高频率表达钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)，在肾小球通过SGLT2已经被过滤的葡萄糖被再次吸收(参4见非专利文献3)。而且，将SGLT2抑制剂给与糖尿病大鼠，促进尿的糖排泄，引起血糖降低作用，因而认为SGLT2特异性抑制剂是新型糖尿病治疗药的目标分子(参见非专利文献4)。在这种背景下，对SGLT2抑制剂进行研究，提供了各种O-芳基糖苷衍生物(参见专利文献7和8)。因此，考虑如果可以同时抑制SGLT1和SGLT2的活性，则可以提供同时具有基于抑制SGLT1的餐后高血糖抑制作用以及基于抑制SGLT2的随时血糖降低作用的新型糖尿病治疗药。迄今为止，报道了对SGLT2具有选择性抑制活性的C-苯基山梨醇衍生物(参见专利文献9),但对于强力抑制SGLT1和SGLT2两者的C-苯基1-硫代山梨醇衍生物尚没有报道。专利文献1国际公开第WO2002/098893号说明书专利文献2国际公开第WO2004/014932号说明书专利文献3国际公开第WO2004/018491号说明书专利文献4国际公开第WO2004/019958号说明书专利文献5国际公开第WO2005/121161号说明书专利文献6国际公开第WO2004/050122号说明书专利文献7欧洲专利申请公开第0850948号说明书专利文献8国际公开第WO2001/068660号说明书专利文献9国际公开第WO2001/027128号说明书非专利文献1PanXR,etal.DiabetsCare，第20巻，534页，1997年非专利文献2J,L,Chiasson，etal.Lancent,第359巻,2072页，2002年非专利文献3E.MWright,Am.J.Physiol,Renal,Physiol.,第280巻，F10页，2001年非专利文献4JG.Toggenburger，etal.Biochem.Biophys.Acta.,第688巻，557页，1982年
发明内容本发明的课题在于提供通过抑制SGLT1的活性，抑制葡萄糖等的吸収，从而预防糖尿病，或者抑制糖尿病的餐后高血糖的C-苯基l-疏代山梨醇化合物。而且，本发明的课题在于提供作为抑制SGLT1和SGLT2两者的活性，同时具有葡萄糖等的吸収抑制和尿糖排泄作用的糖尿病予防剂、糖尿病治疗剂受期待的C-苯基1-硫代山梨醇化合物。本发明人等为了解决上述课题，进行了悉心研究，结果发现在糖苷配基末端引入了特异性侧链的c-苯基1-硫代山梨醇化合物(以下称为"本发明化合物")具有优良的SGLT1活性抑制作用，或者除该作用外还具有SGLT2活性抑制作用，从而完成了本发明。也就是说，本发明是下式(I)表示的C-苯基1-疏代山梨醇化合物或其可药用盐或它们的水合物。式中，X是氢原子或d-6烷基，Y是d-6亚烷基或-a(CH2)n-(n表示1至5的整数)，z表示-conhra或-nhconhr8(其中，Z表示-NHC0NHRB时n不为1)。其中，RA是被选自羟基和-CONH2的1~3个基团取代的C"烷基，RB表示氢原子、或者被选自羟基和-CONH2的1~3个基团取代的C"6坑基。本发明另一方式是，Y是C"6亚烷基，RB是氢原子、或者被羟基取代的C"6烷基的上述C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物。本发明另一方式是钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)活性抑制剂，其特征在于，含有上述C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物作为有效成分。本发明另一方式是钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)和钠化1依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)活性抑制剂，其特征在于，含有上述C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物作为有效成分。本发明另一方式是糖尿病的予防或治疗剂，其特征在于，含有上述C-苯基1-疏代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物作为有效成分。按照本发明，可以提供具有SGLT1活性抑制，或者除该作用外还具有SGLT2活性抑制的C-苯基1-硫代山梨醇化合物。具体实施例方式本发明中使用的用语定义如下。"Cw烷基"是指具有1-6个碳原子的直链状或支链状的烷基。可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基。"CL6亚烷基"是指由CL6烷基的碳原子再除去1个氢得到的2价基团。可以例举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、丙烷-l，2-二基、丁烷-l,2-二基等。"被选自羟基和-CONH2的1~3个基团取代的d-6烷基"表示C"烷基上的氢原子被1~3个羟基和-CONH2中的至少1种取代得到的烷基。可以例举羟基曱基、羟基乙基、2-羟基-l，l-二甲基乙基、1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基、1，3-二羟基-2-羟基甲基丙烷-2-基、氨基曱酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基。另外，"可药用盐"是指与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐，可以例举钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磧酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢殃酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐。"水合物"是指本发明化合物或其盐的可药用的水合物。本发明的化合物或其盐有时暴露在大气中，或者通过重结晶等，会吸收水分，带有吸附水，有时会形成水合物。本发明的水合物中也包含这种水合物。由于部分本发明化合物和中间体具有手性中心，有时会以非对映异构体或对映异构体存在。另外，有时部分本发明化合物和中间体会作为例如酮，烯醇互变异构体存在。另外，有时部分本发明化合物和中间体会作为几何异构体(e、z体)存在。因此，本发明化合物和中间体包括所有上述的各种异构体以及这些异构体的混合物。本发明化合物的优选方式例举如下。X的优选方式是氢原子。Y的优选方式是d-6亚烷基，更优选C2-4亚烷基。z为-conhra时，ra的优选方式是被选自羟基和-CONH2的1~3个基团取代的cm烷基。另外，z为-nhconhrb时、rb的优选方式是被1~3个幾基取代的Cm坑基，更优选被羟基取代的d-4烷基。以下举例详细说明本发明化合物(I)的制备方法，但并不受例举的制备方法的特别限定。制备方法1本发明化合物(I)中，X是氢原子或CL6烷基，Y是C2-6亚烷基，z是-conhra的化合物可以按照以下方法合成。其中，丫1表示单键或d-4亚烷基，r1、r"相同或不同，表示氢原子或CM烷基，A表示氯原子或溴原子，其他符号与上迷含义相同。化2(1)步骤1(Heck反应)通过使化合物(II)与烯属羧酸(III)在钯催化剂和膦配基以及适当的碱存在下，进行Heck反应，可以合成化合物(IV)。作为这时使用的钯催化剂，可以例举乙酸钯、四(三苯基膦)钯、二亚千基丙酮钯、二(三笨基膦)二氯化钯、二(三环己基膦)二氯化钯、钯活性炭等。作为膦配基，可以例举三笨基膦或三(2-甲基苯基)膦等。另外，碱可以使用三乙胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺、碳酸钾、碳酸4丐、碳酸铯、叔丁醇钾等。作为反应使用的溶剂，可以例举乙腈、曱苯、四氢呋喃等。反应温度为or至回流温度，也有时使用微波。(2)步骤2(转变成酰氨基)将化合物(IV)用胺(RANH2)脱水缩合，得到化合物(V)。作为该反应使用的溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等，作为脱水缩合剂，优选N,N，-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙基-N'-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(WSC)、l,l，-羰基二咪唑(CDI)、WSC/1-羟基笨并三唑1水合物等。其中，反应温度为0°C~60°C。(3)步骤3(还原、脱保护)使用钯活性炭、氢氧化钯、或铂-钯活性炭等催化剂，使上述得到的化合物(V)在氬气环境下催化加氮，可以同时进行烯烃的还原和脱苯甲基化，得到本发明化合物(I)。其中，优选钯活性炭、氢氧化钯作为催化剂。作为该反应中使用的溶剂，可以例举甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸、以及这些溶剂的混合溶剂。反应温度为室温至回流温度，优选室温。另外，在脱苯甲基化时，也可以使用BC13、BC13，Me2S、BBr3、A1C13、CF3COOH、TfOH等酸。作为该反应中使用的溶剂，可以例举氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲基硫醚、苯甲醚等。其中，优选在二甲基硫醚中使用CF3COOH、TfOH、乙二硫醇的方法。反应温度可以为-78。C~40°C。制备方法2本发明化合物(I)中，X是氢原子或cl6烷基，Y是C2-6亚烷基，z是-nhconhrb的化合物可以按照以下的方法合成。式中的符号与上述含义相同。化3(4)步骤4(Heck反应)使化合物(II)与链烯基脲衍生物(VI)进行步骤1所述的Heck反应，可以衍生为化合物(VII)。(5)步骤5(还原、脱保护)对上述得到的化合物(VII)进行步骤3所述的催化加氢或用路易斯10酸脱保护，可以得到本发明化合物(I)。制备方法3本发明化合物(I)中，X是氢原子或C"6烷基，Y是-0-(CH2)n-,Z是-CONHRA的化合物可以按照以下方法合成。其中，113表示(^.6烷基，其他符号与上述定义相同。化4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(6)步骤6(偶联)对芳基卤使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机金属试剂，可以配制芳基锂试剂(ix)。向其中加入中间体化合物(vm)，可以得到化合物(x)。作为反应使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、乙醚、曱苯等。反应温度为-80。C至室温，优选-78'C~-25°C。另外，使用1当量的金属镁，也可以制备格式(Grignard)试剂(IX)。作为反应使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等。(7)步骤7(还原、脱保护)使上述得到的化合物(X)与Et3SiH、i-Pr3SiH、t-BuMe2SiH或Ph2SiHCl在路易斯酸的存在下进行反应，可以制备化合物(XI)。作为该反应使用的路易斯酸，可以例举BF3.Et20、CF3COOH、InCl3等，作为溶剂，可以例举氯仿、二氯甲烷、乙腈或这些溶剂的混合溶剂，优选乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等与乙腈的混合溶剂。其中的反应温度为-60。C~25。C,优选-3(TC~25。C。(8)步骤8(烷基化)使化合物(XI)与试剂(XII)在碱性条件下进行反应，可以得到化合物(XIII)。作为该反应使用的碱，优选碳酸钠、碳酸钾、氬氧化钾、氢化钠、吡啶、三乙胺等。作为溶剂，可以例举二氧六环、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。另外，反应温度优选20~100'C。(9)步骤9(水解、酰胺化)将化合物(XIII)在碱性条件下对酯进行水解，可以转变成对应的羧酸。作为该反应使用的碱，优选碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、三乙胺等，作为溶剂，可以例举甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或这些溶剂与水的混合溶剂。另外，反应温度优选20~IOO'C。使这里得到的羧酸与RANH2按照上述步骤2所述的方法进行缩合，可以衍生为化合物(XIV)。(10)步骤10(脱保护)按照步骤3所述的方法可以使化合物(XIV)衍生为标题化合物(I)。制备方法4本发明化合物(I)中，X是氢原子或d-6烷基，Y是-O-(CH2)n-，Z是-NHCONHR8的化合物可以按照以下方法合成。其中，式中YS表示C2-5亚烷基，其他符号与上述含义相同。化5OMOM步*111>n-BuU等2(XVI)一IOBnO、'丫'OBn!)Br>OMOM步樣12还原、脱保护(，>BnO'步猓13步*14脱邗笨二甲狭亚胺BnO、、'丫'OBn<XV川>BnO'BnO、(XX),0-Y2-NH:步錄15脲化BnO"i,r-拔基二咪唑等2>NHjRBBnO、'丫"OBnOBn(XXI)(11)步骤u(偶联)由化合物(XV)(可以按照国际公开第WO06/073197号说明书制备)和(XVI)按照与步骤6同样的方法，可以合成化合物(XVII)。(12)步骤12(还原、脱保护)按照与步骤7同样的方法进行化合物(XVII)的轻基还原及保护基的除去，可以合成化合物(XI)。化合物(XI)也可以按照上述步骤7合成(13)步骤13(取代反应)使化合物(XI)与试剂(XVIII)在碱性条件下反应，可以得到化合物(XIX)。作为该反应使用的碱，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氪化钠、吡"定、三乙胺等。作为溶剂，可以例举二氧六环、乙腈、曱苯、二曱氧基乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。另外，反应温度优选20~100。C。(14)步骤14(脱邻苯二甲酰亚胺)步錄16脱保护13通过使化合物(XIX)与肼水合物或甲基肼在适当的溶剂中反应，可以得到胺(xx)。作为其中使用的溶剂，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、以及这些溶剂的混合溶剂。反应温度为室温~100°C，优选室温~60。C。(15)步骤15(脲化)由化合物(XX)使用羰基化试剂和NH2RB，可以合成化合物(XXI)。作为其中使用的羰基化试剂，有U，-羰基二咪唑、对硝基苯基氯甲酸酯、三光气等。该反应中使用三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉等碱较好。作为其中使用的溶剂，有氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二曱基亚砜等，也可以使用这些溶剂的混合溶剂。优选的混合溶剂是氯仿/N，N-二甲基甲酰胺、氟仿/二甲基亚砜、四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺。另外，反应温度是室温8(TC，反应进行慢的情况下，可以提高温度。(16)步骤16(脱保护)由化合物(XXI)按照与步骤3同样的方法脱保护，可以合成标题化合物(I)。制备方法5中间体(II)的制备方法制备本发明化合物(I)所必需的中间体(II)和(VIII)的制备法如下所示。其中，D1表示Li或^lgBr,其他符号与上述含义相同。化6(XXIV)D，-U或Ms)Br(17)步骤17(偶联)对中间体化合物(XXII)使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机金属试剂，可以配制芳基锂试剂。通过向其中加入硫代内酯(XVI)，可以得到化合物(XXIII)。作为这时反应使用的溶剂，可以例举四氩呋喃、乙醚、甲苯等。反应温度为-80。C至室温，优选-78'C~-25'C。(18)步骤18(酸水解)使用盐酸、对甲苯磺酸1水合物等将化合物(XXIII)中的缩醛基水解，可以制备化合物(VIII)。作为这时使用的溶剂，优选四氢呋喃、乙醇、甲醇、水、或这些溶剂的混合溶剂。反应温度为4。C至室温，优选室温。另外，反应时间根据反应温度有所不同，为1小时~24小时。(19)步骤19(偶联)对4-卣代-溴苯衍生物，使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等1当量，可以制备一锂化合物(XXIV)。作为反应使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、乙醚、甲苯等。反应温度为-80。C至室温，优选-78。C~-25。C。反应时间优选5分钟至30分钟。另外，也可以使用1当量的金属镁制备格氏(Grignard)试剂(XXIV)。作为反应使用的溶剂，可以例举四氬呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚等。接着，通过在化合物(XXIV)中加入中间体化合物(VIII)，可以制备化合物(XXV)。反应温度为-8(TC至室温，优选-78'C~-25'C。(20)步骤20(羟基的还原)使上述得到的化合物(XXV)在步骤7的条件下进行反应，可以制备标题化合物(II)。制备方法6硫代内酯(XVI)的制备方法化合物(XVI)可以按照Yuasa，H.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1,2763页，1990年记栽的方法合成。或者按照以下方案进行制备。化7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(21)步骤21(羟基的保护)用在碱性条件下呈耐性，在中性或酸性条件下可以脱保护的保护基，保护化合物(XVIa)(可以按照国际公开第WO04/106352号说明书进行制备)的l位羟基。例如，使用3,4-二氢-2H-吡喃(3，4-DHP)和对甲苯磺酸l水合物、吡啶維-甲苯磺酸(PPTS),用四氢吡喃基保护，合成化合物(XVIb)。作为该反应使用的溶剂，可以例举N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二曱氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲笨等。(22)步骤22(脱保护、保护)然后，除去乙酰基。乙酰基的除去可以使用甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺等碱进行，溶剂可以使用甲醇、乙醇、含水甲醇等。接着，使用适当的碱使苯甲基溴或苯甲基氯作用，可以得到化合物(XVIc)。作为碱，可以例举三乙胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、t-BuOK等，优选碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢化钠。作为该反应使用的溶剂，可以例举N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷等，反应温度为-20。C~25°C。(23)步骤23(脱保护)然后，将l位的保护基脱保护，得到化合物(XVId)。例如，通过在甲醇或乙醇中用对甲苯磺酸1水合物、或PPTS处理化合物(XVIc),可以除去THP基。(24)步骤24(酸化)最后，用适当的氧化剂处理化合物(XVId)，可以制备硫代内酯(XVI)。作为该反应使用的氧化剂，优选二甲基亚砜-乙酸酐、Dess-Martinperiodinane、IBX等，反应温度为0。C~40'C。本发明化合物可以抑制SGLT1活性，抑制消化道对葡萄糖的吸収。或者，可以抑制SGLT1和SGLT2两者的活性，除抑制葡萄糖吸收外，还通过尿糖排泄作用，改善IGT，预防或治疗糖尿病。因此，本发明的化合物可以用作SGLT1或SGLT2抑制剂、或者糖尿病、糖尿病相关疾病和糖尿病并发症的预防或治疗剂的有效成分。其中，"糖尿病"中除l型糖尿病、2型糖尿病外，还包括由特定原因引起的其他类型的糖尿病。其中，"糖尿病相关疾病"可以例举肥胖、高胰島素血症、糖代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢异常、高血压、充血性心力表竭、浮肿、高尿酸血症、痛风等。其中，"糖尿病并发症"可以分为急性并发症和慢性并发症。"急性并发症，，可以例举高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮肤、软组织、胆道系统、呼吸系统、尿路感染等)等。"慢性并发症"可以例举细小血管病(肾病、视网膜病)、动脉硬化(粥样动脉硬化、心肌梗塞、脑梗塞、下肢动脉闭塞等)、神经障碍(感觉神经、运动神经、自律神经等)、足坏疽等。主要的并发症是糖尿病视网膜病、糖尿病肾病、糖尿病神经障碍。本发明化合物以增强该化合物的作用或者降低该化合物的给药量等为目的，可以与SGLT1和SGLT2活性抑制药以外的作用机理的糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、抗高脂血症剂、降压剂、抗肥胖刑、利尿剂、抗血栓剂等药物(以下简称为联用药物)组合使用。这时，本发明化合物与联用药物的给药时间没有限定，可以将这些药物同时给与给药对象，也可以设定时间差给药。而且，本发明化合物与联用药物可以作为分别含有活性成分的2种制剂给药，也可以作为含有两种活性成分的单一制剂给药。联用药物的给药量可以以临床上使用的用量作为标准适当选择。另外，本发明化合物与联用药物的配比可以根椐给药对象、给药途径、对象疾病、症状、組合等适当选择。例如，给药对象为人的情况下，相对于本发明化合物1质量份，可以使用联用药物0.01~100质量份。另外，作为糖尿病治疗剂，可以例举胰岛素制剂(例如，由牛、猪17的胰脏提取的动物胰岛素制剂；使用大肠菌或酵母，利用基因工程学合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如INS-1等)、口服胰岛素制剂)、胰岛素抵抗性改善剂(例如，吡格列酮(Pioglitazone)或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮(Rosiglitazone)或其盐(优选马来酸盐)、利格列酮(Rivoglitazone)(CS-011)(R-l19702)、Sipoglitazar(TAK-654)、Metaglidasen(MBX-102)、Naveglitazar(LY-519818)、MX-6054、巴格列酮(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131(AMG131)、PPARy激动剂、PPARy拮抗剂、PPARy/oc双重激动剂、oc-糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖(Voglibose)、阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、Emiglitate)、双胍类药(Biguanides)(例如，苯乙双胍(Phenformin)、二甲双胍(Metformin)、丁双胍(Buformin)或它们的盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类药(例如，甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列本脲(Glibenclamide)、格列齐特(Gliclazide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、曱磺氮卓脲(Tolazamide)、乙酰磺环己脲(Acetohexamide)、氯碌吡脲(Glyclopyramide)、才各列美脲(Glimepiride)、格列吡。秦(Glipizide)、氨磺丁唑(Glybuzole)等)、瑞格列奈(RepagUnide)、色那列奈(Senaglinide)、那格列奈(Nateglinide)、米格列奈(謹glinide或其钙盐水合物)、GPR40激动剂、GPR40拮抗剂、GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1、GLP-1MR剂、利拉鲁肽(Liraglutide)(NN-2211)、艾塞那肽(Exenatide)(AC-2993)(exendin-4)、艾塞那肽LAR、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2、CJC-1131、AVE0010、GSK-716155)、胰淀素(Amylin)激动剂(例如，普兰林肽(pramlintide))、磷酸化酪氨酸磷酸酶(Phosphotyrosinephosphatase)抑制剂(例如，钒酸钠)、二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase)IV抑制剂(例如，WO02/038541记栽的化合物、NVP-DPP-278、PT-IOO、P32/98、维达列汀(Vildagliptin)(LAF-237)、P93/01、西他列汀(Sitagliptin)(MK画431)、Saxagliptin(BMS-477118)、SYR-322、MP-513、T-6666、GRC-8200等)、(33激动剂(例如，AJ-9677、AZ40140等)、糖异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂)、SGLT(钠葡萄糖共转运栽体，sodium-glucosecotransporter)抑制剂(例如，WO04/014931、WO04/089967、WO06/073197记栽的化合物、T-簡、Sergliflozin(GSK-869682)、GSK醫189075、KGT-1251、KGT-1681、KGA-2727、BMS-512148、AVE2268、SAR7226等)、Up-羟化类固醇脱氢酶抑制剂(例如，WO06/051662记栽的化合物、BVT-3498、INCB13739)、GPR119激动剂(例如，PSN-632408、APD-668)、脂联素(adiponectin)或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、AMPK活化剂、瘦素(leptin)抵抗性改善剂、促生长素抑制素受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(Orlistat)、ATL-962)、DGAT-1抑制剂。作为糖尿病性并发症治疗剂，可以例举醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他(Tolrestat)、依巾白司他(Epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(Minalrestat)、菲达司他(fidarestat)、CT-112)、神经营养因子及其增强剂(例如，NGF、NT-3、BDNF、神经营养蛋白产生及分泌促进剂)、神经再生促进剂(例如，Y-128)、PKC抑制剂(例如,鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurinmesylate;LY-333531))、AGE抑制剂(例如，ALT946、匹马吉定(pimagedine)、pyratoxathine、N-phenacylthiazolium淡化物(ALT766)、ALT-711、EXO-226、Pyridorin、吡多胺(Pyridoxamine))、活性氧清除剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，硫必利(Tiapride)、美西律(Mexiletine))、促生长素抑制素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosissignal-regulatingkinase-1)(ASK-1)4卬制剂。作为抗高脂血症刑，可以例举他汀类化合物(例如，普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿伐他汀(Atorvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、伊伐他汀(Itavastatin)、罗伐他汀(Rosuvastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)或它们的盐(例如，钠盐、钙盐))、角鲨烯合成酶抑制剂(例如，TAK-475)、贝特类化合物(例如，笨扎贝特(Bezafibrate)、氯贝特(Clofibrate)、双贝特(Simfibrate)、克利贝特(Clinofibrate))、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布(Avasimibe)、依鲁麦布(Eflucimibe))、阴离子交换树脂(例如，消胆胺(Cholestyramine))、丙丁酚(Probucol)、烟酸类药物(例如，尼可莫尔(nicomol)、烟酸戊四醇酯(niceritrol))、廿六烷五烯酸乙酉旨(ethylicosapentate)、植物甾醇(例如，soysterol、丫-谷维素(丫-oryzanol))、CETP抑制剂(例如，Torcetrapib、JTT-705、J丁T-302、19FM-VP4等)、胆固醇吸收抑制剂(例如，依泽替米贝(Ezetimibe)等)。作为降压剂，可以例举血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利(C叩topril)、依那普利(Enal叩ril)、地拉普利(Delapril))、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦酯(Candesartancilexetil)、氯沙坦(Losartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齐沙坦(Azilsartan)(TAK-536))、4丐拮抗剂(例如，马尼地平(Manidipine)、》肖苯地平(Nifedipine)、氨氯地平(Amlodipine)、依福地平(Efonidipine)、尼卡地平(Nicardipine))、钟通道开放剂(例如，左色满卡林(Levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121)、可乐定(Clonidine)。作为抗肥胖剂，可以例举中枢性抗肥胖药(例如，右旋酚氟拉明(Dexfenfluramine)、芬氟4立明(Fenfluramine)、苯^又丁胺(Phentermine)、西布茶明(Sibutramine)、安非拉酮(Amfepramone)、右旋苯丙胺(Dexamfetamine)、氯苯咪吲哚(Mazindol)、苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)、氯千苯丙胺(Clobenzorex);MCH受体拮抗剂(例如，WO06/035967记栽的化合物、SB-568849;SNAP-7941、T-226296);神经肽Y拮抗刑(例如,CP-422935);大麻素(cannabinoid)受体拮抗剂(例如,利莫那班(Rimonabant)(SR-141716)、SR-147778);脑肠肽(ghrelin)拮抗剂；11|3-羟化类固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498、INCB13739))、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他(Orlistat)、ATL-962)、DGAT-1抑制剂、(33激动刑(例如，AJ-9677、AZ40140)、肽性食欲抑制剂(例如，痩素(Leptin)、CNTF(睫状神经营养因子))、缩胆嚢肽(Cholecystokinin)激动剂(例如，林替曲特(Lintitript)、FPL-I5849)、摄食抑制刑(例如,P-57)。作为利尿剂，可以例举黄嘌呤衍生物(例如，可可4^水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻。秦类制剂(例如，乙噻嗪(Ethiazide)、环戊噻嗪(Cyclopenthiazide)、三氯噻。秦(Trichlormethiazide)、氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、氪氟逸漆(Hydroflumethiazide)Bentylhydrochlorothiazide、戊氟噻，秦(Penflutizide)、多噻嗪(Polythiazide)、甲氯噻嗪(Methyclothiazide))、抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯(Spironolactone)、氨苯蝶啶(Triamterene))、碳酸脱水20酶抑制剂(例如，乙酰唑胺(acetazolamide))、氯苯磺酰胺类制剂(例如，氯噻酮(Chlorthalidone)、美夫西特(Mefruside)、"引达帕胺(Indapamide))、阿佐塞米(Azosemide)、异山梨醇(Isosorbide)、依他尼酸(Ethacrynicacid)、苯吡碌苯酸(Piretanide)、bumetanide、吹塞米(Furosemide)。作为抗血栓剂，可以例举肝素(例如，肝素钠、肝素钓、达肝素钠(dalteparinsodium)、AVE-5026)、华法林(例如，华法林钾等)、抗凝血酶药(例如，阿加曲班(Argatroban)、希美加群(Ximelagatran)、达比加群(Dabigatran)、Odiparcil、来匹卢定(Lepirudin)、比伐卢定(Biva"rudin)、地西卢定(Desirudin)、ART-123、依达肝素(Idraparinux)、SR-123781、AZD-0837、MCC-977、TGN-255、TGN-167、RWJ-58436、LB-30870、MPC-0920、培莫西卢定(Pegmusirudin)、Org-426751等)、血栓溶解药(例如，尿激酶(urokinase)、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)等)、血小板凝集抑制药(例如，盐酸噻氯匹定(ticlepidinehydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)、廿六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)、贝前歹寸素钠(beraprostsodium)、盐酸沙冲各雷酯(sarpogrelatehydrochloride)等)、抗Xa抑制剂(例如,磺达肝素(Fondaparinux)、BAY-59-7939、DU-176b、YM-150、SR-126517、阿哌沙班(Apixaban)、雷扎沙班(Razaxaban)、LY-517717、MLN-102、Octaparine、奥米沙班(Otamixaban)、EMD-503982、TC-IO、CS-3030、AVE-3247、GSK-813893、KFA-1982等)、血浆中羧肽酶B(或者作为活性型凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制物(thrombin-aetivatablefibrinolysisinhibitor[TAFIa])已知的)抑制剂(例如，AZD-9684、EF-6265、MN-462)等。本发明化合物作为药物提供时，可以适当选择固体制剂、液体制剂等各种形式的制剂形态。这时，也可以配合制药学允许的栽体。作为这种栽体的实例，可以例举一般的赋形剂、增量剂、粘结剂、崩解剂、包衣剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂或者水性或非水性溶剂等。由本发明化合物和这些栽体，可以配制片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、溶液剂、乳剂、悬浊剂、注射剂等。另外，本发明化合物也可以用a、(3或丫-环糊精或者甲基化环糊精等包合，以改善其溶解性。本发明化合物的给药量根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等有所不同，对于成人优选1日为0.1~1000mg/kg体重，更优选0.1200mg/kg体重，进一步优选0.1~10mg/kg体重。可以将其1日1次或分数次给药。实施例以下结合参考例、实施例和试验例，进一步详细说明本发明。参考例12，3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫代-D-葡萄糖酸(glucono)-l，5-内酯(化合物(XVI))的制备化8OBn(XVI)(1)四氢-2H-吡喃-2-基2,3,4，6-四-0-乙酰基-S-疏代-D-p比喃葡萄糖的制备在2，3，4,6-四-0-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.0g,S.^mmoL)的氯仿(40mL)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.5mL,16.5mmoL)和对甲苯^f黄酸1水合物(104mg，0,549mmoL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去千燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=1:1)精制得到的残渣，得到淡黄色无定形的标题化合物(2.56g)。(2)四氢-2H-吡喃-2-基2,3，4,6-四-0-苯甲基-S-硫代-D-吡喃葡萄糖的制备接着，在四氬-2H-吡喃-2-基2，3,4,6-四-0-乙酰基-5-硫代。-吡喃葡萄糖(2.5g)的甲醇(40mL)溶液中，加入25wt。/。甲醇钠的甲醇溶液22(O.llmL,0,55mmoL)，搅拌3小时。加入少量的干水，中和反应液后，浓缩反应液。将得到的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。在水冷条件下将该溶液滴加到氩化钠U.3g,32.9mmol;60%oil)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的悬浊液中。在室温下搅拌反应液20分钟后，冷却至4。C，加入苯甲基溴(5.6g，32.9mmoL)。在室温下搅拌反应液12小时，加入曱醇(5mL),搅拌30分钟。在反应液中加入水水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去千燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色傳法(己烷:乙酸乙酯-6:l)精制得到的残渣，得到标题化合物(3.36g，96%;2步)。(3)2，3,4,6-四-0-苯甲基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的制备将四氢-2H-吡喃-2-基2，3，4,6-四-0-苯曱基-5-硫代-D-p比喃葡萄糖(3.30g,5.15mmoL)、吡啶镇对甲苯磺酸(518mg,2.06mmoL)和乙醇(58mL)的混合物在8(TC下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，浓缩溶剂。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水疏酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1)精制残渣，得到无色晶体的标题化合物(2.89g,q腦t)。13C腿(125MHz,CHLO,ORM-d)541.3,67.8,71.6,73,0,73.2,75.6,76,2,81.9,82.9,84.4,127.5,127.7,127.8,127.9,128.0,128,3,128.4,128.5,137.8,138.3,138.8.(4)2，3，4，6-四-O-苯甲基-5-硫代-0-葡萄糖酸-1>内酯的制备将2,3,4，6-四-0-笨甲基-5-硫代-D-p比喃葡萄糖(2.82g,5.07mmoL)、二甲基亚砜(47mL)和乙酸酐(39mL)的混合物在室温下搅拌12小时在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯-6:l)精制得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(2.3g，82%)。'HNMR(200MHz,CHLOROFORM-d)5ppm3.70(d,J=4,8Hz,2H)3,86-4.02(ro,2H)4.09-4.22(m，2H〉4,40-4.68(m,7H)4.83(d,J-11.4Hz,1H)7.12-7.41(m,20H).参考例22-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1,3-二氧戊环(化合物(XXII))的制备(1)1-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]乙酮的制备在4，-羟基-2，-甲基苯乙酮(3.06g，20mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸钾(3.66g，26.4mmo1)、笨甲基溴(2.7mL，22.4mmo1)和n-Bu4NI(0.75g，2.03mmo1)，在室温下搅拌14小时。在水冷条件下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，接着，加入水和乙酸乙酯，分离有机层后，用20wt.。/o硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谗法(己烷:乙酸乙酯=8:1—6:1)精制得到的残渣，得到无色粉末状的标题化合物(5,05g，quant.)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM—d)Sppm2,55(s,3H)2.57(s,3H)5,11(s,2H)6,78一6.86(m,2H)7.30一7.47(m,5H)7.75(dd,J=7,93,1.09Hz,1H),(2)4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯甲酸的制备在l-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]乙酮(20.9g,87.1mmol)的丙酮(300mL)溶液中加入NaBr(9.86g，95.9mmol)的水溶液(lOOmL)、水(200mL)和Oxone(注册商标，oxone—过硫酸盐化合物，Aldrich)(59.0g,95.9mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在水冷条件下，在反应液中加入亚硫酸钠(20g)的水溶液(50mL)，接着，加入水和乙酸乙酯，分离有机层。用20wt。/。亚硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到i-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]乙酮和l-[4-(苯甲氧基)-3-溴-2-曱基笨基]乙酮的混合物(27.2g)。在其中加入5%次氯酸钠溶液(300mL，255mmol)和氢氧化钾(4.80g，85.3mmol)的水溶液(10mL)，化9(XXII〉24在120'C下搅拌1小时后，冷却至室温，过滤析出的不溶物。在该不溶物中加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取后，用2N盐酸、饱和食盐水洗涤有机层，用无水疏酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用甲醇洗涤得到的残渣，得到无色粉末状的标题化合物(16.6g，59%,2步)。NMR(300MHz,DMS0—D6)Sppm2.45—2.57(m,3H)5.28(s,2H〉7,18(s,1H)7.31—7.54(m,5H〉8.03(s,1H)12.83(brs,1H).(3)2-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1，3-二氧戊环的制备在4-(笨甲氧基)-5-溴-2-甲基苯曱酸(16.6g、51.7mmo1)的氟仿(80mL)悬浊液中加入草酰氯(5mL，56.9mmo1)和N,N-二甲基甲酰胺(6滴)，在室温下搅拌l小时后，浓缩反应液，得到4-(苯甲氧基)-5-溴-2-曱基苯甲酰氯。接着，在N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.55g,56.9mmo1)和三乙胺(15mL，103mmo1)的氯仿(60mL)悬浊液中，在水冷条件下，滴加4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯曱酰氯的氯仿(60mL)溶液，在室温下搅拌l小时。在水冷条件下，加入水和氯仿，分离有机层后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到4-(笨甲氧基)-5-溴-1^甲氧基->1-二甲基苯甲酰胺。在其THF(150mL)溶液中在-10。C下加入氢化锂铝(1.96g,51.7mmo1),在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸，加入乙酸乙酯，分离有机层后，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁千燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到4-(苯甲氧基)-5-浹-2-甲基苯曱^。在其甲苯(120mL)溶液中加入乙二醇(30mL,517mmo1)和对曱苯石黄酸一水合物(0.50g，2.58mmo1)，用Dean-Stark装置加热回流1.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯，分离有机层后，用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机层，用无水疏酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色镨法(己烷:乙酸乙酯=5:1)精制得到的残渣。再用NH型硅胶柱色谮法(氯仿)精制，得到无色粉末状的标题化合物(12.8g,71%，3步)。H,R(300MHz,CHLOROFORM—d)dppm2.34(s,3H)3.92一4.19(m,4H)5.15(s，2H〉5.87(s，1H)6.74(s,1H)7,27-7,51(m,5H)7.72(s,1H).BSIWz=348,350(M+2).参考例3(IS)-1，5-脱水(&111^(11"0)-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-D-山梨醇的制备(1)2，3,4,6-四-0-苯甲基-1-(:-[2-(苯曱氧基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基).4-甲基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>1、一种电磁炉加热线圈盘，由盘架[l]、加热线圈、电源线及若干条铁氧体磁条[2]组成，其特征是所述的铁氧体磁条[2]安装在盘架[1]背面，铁氧体磁条[2]与加热线圈由盘架的隔层[4]分隔开，在盘架[l]表面、加热线圈外侧开有环形凹槽，凹槽里固定有防磁分散泄漏的胶条[3]。2、根据权利要求l所述的电磁炉加热线圈盘，其特征是所述的加热线圈为密绕线圈，盘架[l]上的加热线圈线槽为平板环形。3、根据权利要求l所述的电磁炉加热线圈盘，其特征是所述的加热线圈为疏绕线圈，对应的盘架[1]上有线槽壁[5]，线槽壁[5]与线槽壁[5]之间以及线槽壁[5]与盘架内外侧均形成股线的线槽。4、根据权利要求l所述的电磁炉加热线圈盘，其特征是所述的铁氧体磁条[2]为F型，且F型的凹口与盘架[1]的隔层[4]紧贴。1、一种电磁炉加热线圈盘，由盘架[l]、加热线圈、电源线及若干条铁氧体磁条[2]组成，其特征是所述的铁氧体磁条[2]安装在盘架[1]背面，铁氧体磁条[2]与加热线圈由盘架的隔层[4]分隔开，在盘架[l]表面、加热线圈外侧开有环形凹槽，凹槽里固定有防磁分散泄漏的胶条[3]。2、根据权利要求l所述的电磁炉加热线圈盘，其特征是所述的加热线圈为密绕线圈，盘架[l]上的加热线圈线槽为平板环形。3、根据权利要求l所述的电磁炉加热线圈盘，其特征是所述的加热线圈为疏绕线圈，对应的盘架[1]上有线槽壁[5]，线槽壁[5]与线槽壁[5]之间以及线槽壁[5]与盘架内外侧均形成股线的线槽。4、根据权利要求l所述的电磁炉加热线圈盘，其特征是所述的铁氧体磁条[2]为F型，且F型的凹口与盘架[1]的隔层[4]紧贴。在2-[4-(苯甲氧基)-5-溴-2-甲基苯基]-1,3-二氧戊环(12.9g，36.9mmol)的THF(100mL)溶液中，在氮气环境下，在-78。C滴加2.67M正丁基锂己烷溶液(14.5mL，36.9mmo1)，在相同温度下搅拌30分钟。接着，滴加2，3，4,6-四-0-苯甲基-5-疏代-0-葡萄糖酸-1，5_内酯。."g，17，6mmoU的四氢呋喃(40mL)溶液，在相同温度下搅拌"分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1—2:1)精制得到的残渣，得到无色透明的无定形的标题化合物(10,6g，73%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)<5ppm2.39(s,3H)3,46—3.72(m,2H〉3.86-4,22(m，8H)4.43-5.00(m,8H)5.10(s,2H)5.92(s,1H)6.66—6.90(m,3H)7.00-7.38(m,23H)7.57(brs'1H),ESIm/z=847(M+Na).(2)2，3,4，6-四-0-笨甲基小(:-[2-(苯曱氧基)-5-甲酰基-4-曱基苯基]-5-硫代-D-p比喃葡萄糖的制备在2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-0[2-(苯甲氧基)-5-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(ll.lg，13.5mmo1)的四氩呔喃(lOOmL)溶液中，在冰冷条件下，加入6N盐酸(100mL)，在室温下搅拌12小时。在水冷条件下，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色镨法(己烷:乙酸乙酯=2:1)精制得到的残渣，作为淡黄色油状化合物得到标题化合物(10,lg,q謹t，)。'H隨(300MHz,CHLOROFQRM-d)Sppm2.64(s,3H)3,51-3.70(m,2H)3.84-4.29(m,4H)4.46—4,97(m,8H)5.04—5.24(m,2H)6.62-6.82(m,3H)6.99-7.38(m,23H)7,60(brs,1H)10.05(s,1H).ESIm/z=803(,a).(3)(IS)-1,5-脱水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备在1,4-二溴苯(6.08g,25.8mmo1)的四氢呋喃(50mL)溶液中，在氮气环境下，在-78。C下滴加2.67M正丁基锂己烷溶液(10.0mL，25.8mmo1)。接着，滴加2，3,4,6-四-0-苯甲基-l-C-[2-(苯甲氧基)-5-曱酰基-4-甲基苯基]-5-疏代-D-p比喃葡萄糖(10.0g，13.Ommo1)的四氢呋喃(30mL)溶液，在相同温度下搅拌15分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色语法(己烷:乙酸乙酯=3:1—2:1)精制得到的残渣，得到黄色无定形的粗化合物(8.89g)。在该粗化合物(8.89g)的乙腈(60mL)溶液中，在氮气环境下，在-10。C下加入Et3SiH(4.6mL，28.4mmo1)和BF3'Et20(2.88mL，22.7mmo1),在相同温度下搅拌20分钟。将反应溶液升温至室温，加入氯仿(30mL)，搅拌3个半小时。在水冷条件下，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=15:1—10:1)精制得到的残渣，得到无色透明的无定形的标题化合物(2.34g,20%;2步)。27H隨(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm2.14(s,3H)3.05-3,18(m,1H)3.55(t,J-8.63Hz,1H)3.64-4.10(m,7H)4,48一4.69(m,5H)4,81一5.13(m,5H)6.71-6.95(m,4H)7.03-7.52(m,27H).已SIm/z=922(M+NH4),924(M+2+NH4),参考例4(IS)-1,5-脱水-2，3，4,6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯曱氧基)-5-(4-氯-2-甲基苯甲基)斗曱基苯基]小硫代-D-山梨醇的制备化11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在2-澳-5-氯曱苯(2.59g，12.6mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在氩气环境下，在-78。C下滴加2.64M正丁基锂己烷溶液(4.6mL，12.2mmol)。接着，滴加2,3，4,6-四-0-苯甲基-l-C-[2-(苯甲氧基)-5-甲酰基-4-甲基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(3.19g，4,08mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用NH型硅胶柱色镨法(氯仿)精制得到的残渣，得到黄色无定形的粗化合物(3.44g)。在该粗化合物(3.44g)的乙腈-氯仿(1:1，76mL)溶液中，在氮气环境下，在(TC下加入Et3SiH(1.8mL，11.4mmol)和BF3'Et20(0.53mL，4.16mmol),在室温下搅拌2小时。在水冷条件下，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用无水疏酸镁干燥有机层。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=10:1)精制得到的残渣，得到无色透明的无定形的标题化合物(1.39g，39%)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.15(s,3H)2.21(s,3H)3.06-S■18(m,1H)3.48-3.61(m,1H)3.62-3.92(m，6H)3.95—4.07(m,1H)4.45-4.64(m,5H)4.73-.4.94On,3H)5.00—5.14(m,2H)6,52-6.65(m,1H)6.75-6.89(m,3H)6,95-7.50(m,26H).参考例5(lS)-l,5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-l-(2-(苯曱氧基)-5-[4-((IE)-3-羧基丙-1-烯-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-疏代-D-山梨醇的制备在(IS)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇(l,Og,U0mmol)的乙腈(llmL)溶液中，加入乙烯基乙酸(227mg，2,64mmo1)、乙酸钯(II)(49mg,0,218mmo1)、三-O-甲苯基膦(135mg，0.218mmo1)、三乙胺(558mg,5.51mmo1),使用Biotage公司制微波在120。C下反应20分钟。在减压条件下蒸馏除去反应液，用硅胶柱色谱法(己烷乙酸乙酯-5:1—1:1—1:2)精制得到的残渣，得到橙黄色无定形的标题化合物(598mg，60%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.15(s,3H)3.00—3.34(m,3H)3.35-4.18(m,8H〉4.45-4.68(m,5H)4.82-4.95(m,3H)4.97-5.16(m,2H)6.00-6,26(m,1H)6.33-6,50(m,1H)6.68-7.51(m,31H).ESIm/z=909(M-H).参考例6N-烯丙基-N，-(2-羟基-l，l-二甲基乙基)脲的制备化1229化13HH在烯丙胺(1.5g，26.3mmo1)的氯仿(60mL)溶液中加入三乙胺(4.9mL,35.5mmo1),在4'C下加入4-硝基苯基氯甲酸酯(6.09g，30.2mmo1),搅拌1小时。在该反应液中在相同温度下加入2-氨基-2-曱基丙醇(2.58g，28.9mmo1)的氯仿(3mL)溶液，在室温下搅拌过夜。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂，用硅胶柱色谗法(己烷乙酸乙酯=1:1—氯仿:甲醇-10:l)精制得到的残渣，作为黄色油状化合物得到标题化合物(1.09g,24%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)6pptn1.26(s,6H)3,55(s,2H)3.71-3.80(m,2H)4.85-5.08(m'2H)5.08-5.24(m,2H)5.77-5,91(m,1H).ESIm/z=195(M+Ka).实施例1(1S)-1，5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-(4-[(2-羟基-U-二甲基乙基)氨基]斗氧代丁基)苯曱基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备化14H(1)(1S)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯甲基小[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-l-烯-l-基)苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的制备在(1S)-1,5-脱水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-{2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-1-彿-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇(410mg,0.449mmo1)的氯仿(4.5mL)溶液中，加入2-氨基-2-甲基-l-丙醇(100mg，1.12mmo1)、1-轻基苯并三唑1水合物(114mg，0.846mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(162mg,0.846mmo1)，搅拌过夜。在反应液中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谙法(己烷:乙酸乙酯H:1—1:2)精制得到的残渣，作为橙黄色的油状化合物得到标题化合物(200mg，45%)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm1.26(s,6H)2.16(s,3H)3,05-3.16(m,3H)3.49-3,61(m,3H)3.64-3.98(m,6H)4.00-4.13(m,1H)4.49-4.65(m,5H)4.81—4.94(m,3H)4.99-5.11(m,2H)5.55-5,62(m,1H)6.04-6.20(m,1H)6.39-6.49(m,1H)6.71-6,83(m,3H)6.92-7.46(m,28H〉.ESIm/z=1005(國a).(2)(IS)-1，5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-(4-[(2-羟基-l,l-二曱基乙基)氨基]-4-氧代丁基}苯曱基)-4-甲基苯基]小硫代-D-山梨醇的制备在(lS)-l,5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯甲基小[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯曱基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇(190mg，0.193mmo1)的乙醇(6mL)溶液中加入氢氧化钯(200mg),在氢气环境下，在室温下搅拌过夜。将反应液硅藻土过滤后，在减压条件下蒸熘除去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇=5:1)精制得到的残渣，得到无色粉末状的标题化合物U6mg,83%)。NMR数据和MS数据如表1-1所示。实施例2(1S)-1,5-脱水-1-{2-幾基-5-[4-(4-([2-羟基-1-(羟基甲基)-1-曱基乙基]氨基)-4-氧代丁基)笨甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的制备化15H(1)(IS)-1，5-脱水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1'(2-(苯曱氣基)-5-[4-((IE)-4-{[2-羟基-1-(羟基甲基)-l-甲基乙基]氨基)-4-氧代丁-1-烯-l-基)笨甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇的制备用2-氨基-2-甲基-l，3-丙二醇代替2-氨基-2-甲基-l-丙醇，按照与实施例1(1)同样的方法，得到淡黄色无定形的标题化合物(310mg)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm1.18(s，3H)2.17(s,3H〉3.06-3.19(m,3H)3.48-4.12(m,12H)4.49-4.64(m,5H)4,81-5.11(m，5H)5,99-6.22(m'2H)6.42-6.52(m,1H)6.72-6.85(m,3H)6.93-7.03(m,2H)7.06-7.44(m,26H).ESIm/z-1021(M+Na).(2)(1S)-1，5-脱水-1-(2-羟基-5-[4-(4-{[2-羟基-1-(轻基甲基)-l-甲基乙基]氨基)-4-氧代丁基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的制备用(1S)-l，5-脱水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-4-([2-羟基-1-(羟基甲基)-l-甲基乙基]氨基)-4-氧代丁-1-烯-l-基)苯甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-轻基-1,1-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基)苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-D-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(62mg,36%)。NMR数据和MS数据如表1-1所示。实施例3(1S)-1，5-脱水-1-{2-羟基-5-[4-(4-{[2-羟基-1,1-二(羟基甲基)乙基]氨基卜4-氧代丁基)苯甲基]-4-甲基苯基卜l-疏代-D-山梨醇的制备化16H(1)(IS)-1,5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-{2-(苯曱氧基)-5-[4-((IE)-4-{[2-羟基-1,1-二(羟基甲基)乙基]氨基卜4-氧代丁小烯-l-基)苯甲基]-4-甲基苯基卜l-硫代-D-山梨醇的制备使用三(羟基甲基)氨基甲烷代替2-氨基-2-甲基-1-丙醇，按照与实施例l(1)同样的方法，得到淡黄色粉末状的标题化合物(290mg，70。/0)。隨(600MHz,CHLOROFORM-d)5ppm2.19(s,3H)3.06—3.23(m，3H)3.47_4.05(m,15H)4.45-4.69(m,5H〉4.79-4.94(m,3H)4.97-5,11(m,2H)6.09-6.23(m,1H)6.48(d,J-17.88Hz,1H)6.64-6.84(m,4H〉6.92-7.02(m,2H)7.09-7.44(m,25H)'ES1m/z=1036(M+Na),(2)(1S)-1,5-脱水-1-{2-羟基-5-[4-(4-{[2-羟基-1，1-二(羟基甲基)乙基]氨基}-4-氧代丁基)苯甲基]-4-甲基笨基)-l-硫代-D-山梨醇的制备用(1S)-1,5-脱水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-{2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-4-{[2-羟基-1,1-二(羟基甲基)乙基]氨基}-4-氧代丁-1-烯-1-基)苯曱基]斗甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1，5-脱水-2，3,4,6-四-0-苯曱基-1-[2-(笨甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]_4-氧代丁-1-烯-1-基}笨甲基)-4-甲基笨基]-1-硫代。-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(45mg，28%)。NMR数椐和MS数椐如表1-1所示。实施例4(1S)-1-[5-(4-{4-[(2-氨基-1,l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁基)苯甲基)-2-羟基-4-曱基苯基]-1，5-脱水-1-硫代-0-山梨醉的制备3化17(1)(IS)-1-[5-(4-((IE)-4-[(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脱水-2，3,4,6-四-O-苯甲基-1-硫代-D-山梨醇的制备用2-氨基-2-甲基丙酰胺代替2-氨基-2-甲基-l-丙醇，按照与实施例1(1)同样的方法，作为无色油状化合物得到标题化合物(183mg,45%)。lHNMR(600MHz,CHLOROFORM-d)SppmL57(s,6H)2.15(s,3H)3.12(d,J-7.34Hz,3H)3,46-4.02(m'8H)106(d,J-11.46Hz,1H〉4.46-4,73(m,5H)4.78-4.96(m,3H)4,96-5.13(m,2H)6.04-6,26(m,2H)6.39-6,56(m，2H)6.67-6.85(m,3H)6.90-7.03(m,2H)7,08_7.43(m,26H),ESIm/z=1017(M+Na).(2)(IS)-l-[5-(4-{4-[(2-氨基-l,l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]斗氣代丁基)苯曱基)-2-羟基-4-甲基苯基]-1，5-脱水-1-硫代-0-山梨醇的制备用(IS)-1-[5-(4-((IE)-4-[(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-l-硫代-D-山梨醇代替(IS)-1，5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((IE)-4-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(59mg,59%)。NMR数椐和MS数椐如表1-1所示。实施例5(1S)-1,5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-{4-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁基)-2-甲基笨甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备化18H(1)(IS)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((IE)-4-[(2-羟基-l,l-二曱基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}-2-甲基苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的制备在(1S)-1,5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-氯-2-甲基笨甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇(661mg，0.755mmo1)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，加入乙烯基乙酸(0.15mL，1.81mmo1)、二(三环己基膦)二氯化钯(172mg,0.233mmo1)、碳酸铯(836mg，2.57mmo1)，用Biotage公司制微波，在16(TC下搅拌2时间在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥有机层。将干燥剂和钯催化剂硅藻土过滤后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色语法(己烷:乙酸乙酯=4:1)精制得到的残渣，得到淡黄色无定形的粗化合物(577mg)。接着，用得到的粗化合物(324mg)代替(1S)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-O-苯甲基-l-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-1-烯-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇,按照与实施例1(1)同样的方法，得到标题化合物(43mg，10%)。薩(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm1.26(s,6H)2.17(s,3H)2,25(s,3H)3.03-3.19(m,3H)3.46-3.65(m,3H〉3.63-3.94(m,6H)3.97-4,10(m，1H)4.43-4.71(m,5H)4.74—4,95(m,3H)4,98-5.17(m,2H)5.64-5.73(m,1H)6.04-6,24(m,1H)6.43(d,J-14.77Hz,1H)6.55一7.54(m,30H),(2)(1S)-1,5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-{4-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁基}-2-甲基苯甲基)斗甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的制备用(1S)-l,5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-l-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)35-4-[(2-轻基-1，1-二曱基乙基)氨基]4-氧代丁-1-烯-1-基}-2-甲基苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇(43mg)代替(1S)-1,5-脱水-2，3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4曙[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁小烯-l-基)苯甲基)4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到标题化合物(22mg,93%)。NMR数据和MS数椐如表1-1所示。实施例6(is)小{5_[4-(3-([(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基羰基]氨基)丙基)苯甲基]-2-羟基-4-甲基苯基)-1，5-脱水-1-硫代。-山梨醇的制备化19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(1)(IS)-1-(5-[4-(UE)-3-([(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基羰基]氨基)丙-l-烯-l-基)苯曱基]-2-(笨甲氧基)-4-甲基苯基}-1,5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯曱基-l-硫代-D-山梨醇的制备在(1S)-1，5-脱水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(笨甲氧基)-5-(4-溴苯甲基)-4-甲基笨基]-1-硫代-0-山梨醇(318mg,0.351mmo1)的乙腈(3.5mL)溶液中，加入N-烯丙基-N，-(2-羟基-l,l-二甲基乙基)脲(181mg，1.05mmo1)、乙酸钯(II)(20mg，0.0912mmo1)、三-O-曱苯基膦(70mg,0.231mmo1)、三乙胺(0.24mL,1.75mmo1),使用Biotage公司制微波在120。C下搅拌20分钟。在减压条件下蒸馏除去反应溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿—氯仿:甲醇=50:1)精制得到的残渣。再用NH型硅胶柱色谱法(氯仿—氯仿:甲醇=50:1)精制，得到淡黄色无定形的标题化合物(！37mg，40%)。H隨(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm1,21(s,6H)2.14(s'3H)3.06-3.18(m,1H)3.45-3.62(m,2H)3.62-3.99(m,8H)4.01-4.13(m,1H〉4.32-4.70(m,5H)4.79—5.17(m,6H)5.52—5,65(m,1H)5.96—6.12(m,1H)6.31-6.43(m,1H〉6,70-6.84(m,3H)6.89-7.46(m,28H),ESIm/z=997(M+H).(2)(IS)-1-(5-[4-(3-([(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基羰基]氨基}丙基)苯曱基]-2-轻基-4-甲基苯基}-1,5-脱水-1-疏代-0-山梨醇的制备用(IS)-1-(5-[4-((IE)-3-([(2-羟基-l，l-二曱基乙基)氨基羰基]氨基)丙-l-烯-l-基)苯甲基]-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基)-1,5-脱水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羟基-l，l-二曱基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-曱基苯基]-l-硫代-D-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(20mg，30%)。NMR数据和MS数据如表1-1所示。实施例7(1S)-1-[5-(4-(3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯甲基)-2-羟基-4-甲基苯基]-1，5-脱水-1-硫代-D-山梨醇的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(1)(1S)-1-[5-(4-(3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯曱基)-2-(苯甲氧基)-4-甲基苯基]-1，5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-硫代-0-山梨醇的制备用烯丙基脲代替N-烯丙基-N，-(2-羟基-l,l-二甲基乙基)脲，按照与实施例6(1)同样的方法，作为黄色油状化合物得到标题化合物(200mg，53%)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.15(s,3H)3.06-3.18(m,1H)3,42-4.13(m,10H)4,32-4.75(m,5H)4.78-5,22(m,5H)5.94-6.12(tn,1H)6.39(d，J-16.16H,1H)6.67-6.84(m,3H)6,86-7.46(m,28H).ESIm/z=947(,a).(2)(1S)-1-[5-(4-{3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯甲基)-2-羟基-4-曱基苯基]-l，5-脱水-l-硫代-D-山梨醇的制备用(is)小[5_(4-(3-[(氨基羰基)氨基]丙基)苯甲基)-2-(苯曱氧基)-4，甲基苯基]-1，5-脱水-2，3,4,6-四-0-苯曱基-1-硫代-0-山梨醇代替(1S)-1,5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)曙4-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法,得到无色粉末状的标题化合物(51mg，52%)。NMR数据和MS数椐如表1-2所示。实施例8(1S)-1,5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-(5-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备化21H(1)(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯曱氧基)-5-[4-((1E)-4-羧基丁-1-烯-1-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的制备用4-戊烯酸代替乙烯基乙酸，按照与参考例5同样的方法，作为褐色油状物质得到标题化合物(470mg，92%)。NMR(300MHz'CHLOROFORM-d)<5ppm2.20(s,3H)2.33-2,55(m，4H)3.02-5.13(m,19H)5.45-5.93(m,2H)6,70-7.46(m,31H).ESIm/z=923(M-H).(2)(1S)-1，5-脱水-2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-5-[(2-羟基-l，卜二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊-1-烯-1-基}苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备用(1S)-1，5-脱水-2，3，4,6-四-0-苯甲基-l-(2-(苯甲氧基)-5-[4腳((1E)-4-羧基丁-1-烯-1-基)苯曱基]-4-甲基苯基}-l-疏代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-l-烯-l-基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-疏代-D-山梨醇，按照与实施例1(1)同样的方法，作为淡褐色油状物质得到标题化合物(4i0rng,81。/0)。NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm1.28(s,6H)2.12-2.54(m,7H)2.85-5.15(m,21H)5.39-5.90(m,2H)6.71-7.47(m,31H).已SIm/z=1018(M+Na),(3)(IS)-1，5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-(5-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊基)苯甲基)斗甲基苯基H-硫代-D-山梨醇的制备用(1S)-l,5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-l-[2-(苯甲氧基)-5-(4-{(1E)-5-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-5-氧代戊-1-烯-1-基}苯曱基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇代替(13)-1,5-脱水-2，3，4，6-四-0-笨甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1_烯_1_基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(92mg,41%)。NMR数据和MS数据如表1-2所示。实施例9(1S)-1，5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-(3-[(2-羟基-l,l-二曱基乙基)氨基]-l-曱基-3-氧代丙基)苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备(1)(IS)-1,5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基-1-甲基乙烯基)苯甲基]-4-曱基苯基}}-l-疏代-D-山梨醇的制备用丁烯酸代替乙紼基乙酸，按照与参考例5同样的方法，得到含有标题化合物的粗混合物(280mg)。NMR(300MHz'CHLOROFORM-d)6ppm2.17(s,3H)2.47—2.54(m,3H)3,06-4,11(m,11H)4.44-5.12(m,10H)6.05-6.09(m,1H)6.71-7.46(m,31H〉.ES1m/z=933(M+Na),(2)(1S)-1，5-脱水-2,3，4,6-四-0-笨甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-3-[(2-轻基-l，l-二甲基乙基)氨基]-l-甲基-3-氧代丙-l-烯小基}苯曱基)4-曱基苯基]-l-疏代-D-山梨醇的制备用(lS)-l,5-脱水-2,3,4,6-四-0-苯曱基-l-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基-1-甲基乙烯基)苯甲基]斗甲基苯基)}-1-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-l-烯-l-基)笨甲基]-4-甲基苯基)小硫代-D-山梨醇，按照与实施例1(l)同样的方法，作为无色油状物质得到标题化合物(120mg，15%(2步))。!HNMR(300MHz，CHLOROFORM-d)5ppm1.33(s,6H)2.19(s,3H)2.40-2.52(m,3H)3,07-3.17(m'1H)3,48—4.07(m,10H)4,44-4.63(m,5H)4.83-5.10(m，5H)5.48(brs,1H)5.81-5.86(m,1H)6.73—6.81(n,3H)6.97-7,46(m'28H).ESIm/z=1004(M+Na).(3)(IS)-1,5-脱水小(2-羟基-5-(4-(3-((2-幾基-l，l-二甲基乙基)氨基)小甲基-3-氧代丙基)苯甲基)-4-甲基笨基)-卜硫代-D-山梨醇的制备用(1S)-l,5-脱水-2,3,4,6-四-0-苯甲基小[2-(苯曱氧基)-5-(4-{(1E)-3-[(2-羟基-U-二甲基乙基)氨基]-卜甲基-3-氧代丙-l-烯小基}苯甲基)一4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯甲基-1-[2画(苯甲氧基)-5-(4-{(IE)-4-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-疏代-0-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(31mg，48%)。NMR数据和MS数据如表1-2所示。实施例10(1S)-1,5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-(3-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备(1)(1S)-1,5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基乙烯基)笨甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇的制备用丙烯酸代替乙烯基乙酸，按照与参考例5同样的方法，得到淡黄色粉末状的标题化合物(365mg，74%)lHNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.16(s,3H)3.05-3.19(m，1H)3.47-4.12(m,7H〉4.52(s,6H)4,80—5.12(m,5H〉6.25-6,38(m,1H〉6,73-6.82(m,3H)6,95-7.47(m,28H)7.60-7.73(m,1H),(2)(IS)-1，5-脱水-2，3，4,6-四-0-苯甲基小[2-(笨甲氧基)-5-(4-((IE)-3-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-3-氣代丙-l-烯小基)苯甲41基)斗甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇的制备用(1S)-1，5-脱水-2，3,4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((E)-2-羧基乙烯基)苯甲基]-4-甲基苯基)-l-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脱水-2，3,4,6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-((1E)-3-羧基丙-1-烯-l-基)笨曱基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇，按照与实施例1(1)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(342mg，88%)。^NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm1.36(s'6H)2.16(s,3H)3.05-3,19(m,1H)3.48-4.09(m,10H)4.34-5.12(m,10H)6.23(d,J=16,32Hz,1H)6.75(s,3H〉6,95-7.59(m,29H).(3)(IS)-1，5-脱水-1-[2-轻基-5-(4-(3-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-3-氧代丙基}苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备用(1S)-l，5-脱水-2，3，4,6-四-0-苯曱基-l-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-3-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-3-氧代丙-1-晞-1-基}苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇代替(13)-1,5-脱水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-((1E)-4-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-l-烯-l-基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(84mg,46%)。NMR数据和MS数椐如表1-2所示。实施例11(1S)-1,5-脱水-1-[2-羟基-5-(4-(2-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙氣基)苯曱基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇的制备(1)2,3，4,6-四-0-苯甲基-1《-[2-(苯甲氧基)-5-(羟基[4-(甲氧化24基甲氧基)苯基]甲基)-4-甲基苯基]-5-硫代-01-0-吡喃葡萄糖的制备在l-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯(1.55g，7.13mmol)的四氩呋喃(7,5mL)溶液中，在氮气环境下，在-6(TC下滴加2.67M正丁基锂己烷溶液(2.58mL，6.9mmo1)。接着，滴加2，3，4,6-四-0-苯甲基-1-0[2-(苯甲氧基)-5-甲酰基-4-甲基苯基]-5-硫代-0』比喃葡萄糖U.80g,2.30mmo1)的四氢呋喃(10mL)溶液，在-78'C下搅拌IO分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯=3:1—1:1)精制得到的残渣，得到黄色无定形的标题化合物(1.2g，57%)。lH隨(300MHz,CHLOROFORM-d)<5ppm2.19(br.s.,3H)3.46(s,7H)3.89-4.03(m,2H)4.47-4.56(m,2H)4,64(d,J-11.35Hz,1H)4.73-4.97(m,4H)4,99-5.22(m,5H)5.79-5,95(m,1H)6.66-7.39(m,31H).ES1m/z=942(M十Na).(2)(1S)-1，5-脱水-2,3，4，6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-羟基苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-山梨醇的制备在上述得到的2,3,4,6-四-0-苯甲基-1-(:-[2-(苯甲氧基)-5-(羟基[4-(曱氧基甲氧基)苯基]甲基)-4-曱基苯基]-5-硫代-01-0-他喃葡萄糖(410mg)的乙腈溶液中，在-15。C下加入Et3SiH(0.214mL,1,34mmo1)和BF3.Et20(0.062mL，0.491mmo1)，在相同温度下搅拌10分钟。在反应液中加入氯仿，升温至0。C后，加入BF3.Et2CK0,062mL,0.491mmo1)，搅拌30分钟。在水冷条件下，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谙法(己烷:乙酸乙酯=4:1)精制得到的残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(0.420g、40%)。'HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)5ppm2.17(s,3H)3.06-3.18(m,1H)3.75-3.98<m,4H)4.09-4.15(m,1H)4,43-4.66(m'5H)4.68-4.74(m,1H)4.80-4.95(m,3H)4.98-5.11(m，2H)6.52-7,47(m'31H).(3)(IS)-1，5-脱水-2,3,4,6-四-0-苯曱基-1-(2-(苯甲氧基)-5-[4-(2-曱氣基-2-氣代乙氣基)苯甲基]-4-甲基苯基}-l-硫代-D-山梨醇的制43备在上述得到的(IS)-1,5-脱水-2,3，4,6-四-0-苯曱基-1-[2-(苯曱氧基)-5-(4-羟基苯甲基)-4-甲基苯基]-l-硫代-D-山梨醇(256mg，0.304mmo1)、碳酸钾(147mg,1.06mmo1)的DMF(2.5mL)悬浊液中，加入溴代乙酸甲酯(139mg，0.912mmo1)、四丁基碘化铵(5mg),在室温下搅拌7小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色语法(己烷:乙酸乙酯=4:1)精制得到的残渣，作为无色油状物质得到标题化合物(0.230g,83%)。1H固R(300MHz,CHLOROFORM-d)Sppm2.16(s,3H)3.06-3.17(m,1H)3.45-4,13(m，10H)4.34-4,72(m,7H)4.79-4,96(m,3H)4.96-5.11(m,2H)5.19-5.24(in,.H)S.55-7.49(m，31H),ESIm/z=933(画H).(4)(1S)-1，5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯甲氧基)-5-(4-(2-[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-山梨醇的制备在上述合成的(1S)-1，5-脱水-2，3,4，6-四-0-苯甲基-1-(2-(苯甲氧基)-5_[4-(2-曱氧基-2-氧代乙氧基)笨甲基]-4-曱基苯基)-l-硫代-D-山梨醇(210mg，0.229mmo1)的THF(lmL)溶液中，加入2MNaOH，在50。C下搅拌3小时。冷却至4。C后，用1NHC1中和反应液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到无色液体的残渣(230mg)。(5)在得到的残渣的氯仿(2.0mL)溶液中，依次加入2-氨基-2-甲基-l-丙醇(31mg，0.344mmo1)、1-羟基苯并三唑1水合物(53mg,0.344mmo1)、1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(66mg，0.344mmo1)，搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色语法(己烷:乙酸乙酯=1:1)精制得到的残渣，作为无色油状化合物得到标题化合物U50mg,67%)。'H,(300MHz'CHLOROFORM-d)Sppm1.31(s,6H)2.17(s,3H)3.07-3,16(m,1H)3.49-3.63(m,3H)3.64-4.09(m,7H)4.25-4.69(m,7H)4.84(s,2H)4.91(d，J-10.72Hz,1H)5.01-5,11(m,2H)6.51-6.82(m,5H)6.90-7.46(m,26H).ESIm/z=945(國a).(6)(1S)-1,5-脱水小[2-羟基-5-(4-(2誦[(2-羟基-l,l-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-疏代-0-山梨醇的制备用(lS)-l，5-脱水-2，3，4，6-四-0-苯甲基-l-[2-(苯曱氧基)'5-(4-(2-[(2-羟基-U-二甲基乙基)氨基]-2-氣代乙氧基)苯甲基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-山梨醇代替(1S)-1,5-脱水-2,3,4，6-四-0-苯甲基-1-[2-(苯曱氧基)_5-(4曙((1E)-4-[(2-羟基-l，l-二甲基乙基)氨基]-4-氧代丁-1-烯-1-基}苯甲基)-4-曱基苯基]-1-硫代-0-山梨醇，按照与实施例1(2)同样的方法，得到无色粉末状的标题化合物(40mg,50%)。NMR数据和MS数据如表1-2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表1-2实施例结构式■、MS0HNMR(600MHiMETHANOL-d4>sppm1.72-1.79(叫2H)2,08(s,3H)2.58(t,W,"Hz>2H)2.99-3.12(m,3H)3.29-3.33(m,1H)3.62-3,68(m.1H)3.74-3.95(m.5H)4,33(d,J-10.55HaIH)6.63(s,1H)6.97-7.09(n、,5H),ESIm/z■499(M十Na).8o2工o、、o工1HNMR(600MHz<METHANOL-d4)sppm1.24(s,6H>1.55■1.62(m,4H)2.07(s,3H)2,13-2.19(m,2H)2.S4-2.60(m,2H)2.95-3,02(m,1H)3.26(t,Hz>1H)3.533,61(m,3H)3.73(dd,W1.46,6.42Hz<1H)3.81-3.87(m,3H)3,94|dd>J-l1.46,3,67Hz,1H)4.29(d,j-10.55HaIH)6.60(s,1H)6,97-7,02(m，2H)7.03-7,07(m,3H).ESlm/z-570(^M+Na).9IHNMR(600MHz>METHANOL-d4>Sppm1.09,1.10,1,13,U4(的ch"H".24(d,J6.S8Ha3H)2.07(s,3H)2.31-2.40(m,2H>2.96'3.01(m,IH)3,0$.3.17(m,1H)3,27(t,Ha1H)3.38-3."(n\,2H)3.58(t,63Hz1H.)3.73(dd,J-l1,46,6.42Hz,1H)3.81-3,89(m,3H)3.95(dd,Jl1.46,3,67Ha，H>4.29(d,Hz>1H)6.60(s,1H)7.00-7.05(m,2H)7.07.7.12(m>3H).￡S1m/z-556(M+Na).10OH1HNMR(600MHz,METHANOL-d4>fippm1,16(s,6H)2,05(s,3H)2.39(d,W""Hz,2H2.80(,,〗-7.572H)2.93-3,00(m,1H)3,24(、J-8.94Hz,1H>3.48(s,2H)3.S6(dd,W0.S5,8.94Ha1H)3.72(del,JH1.46,6.8SHz>1H)3,79-3.87(m,3H)3.93抓W1,46,3.67Hz,IH)4.27(4J-10.55Hz>IH)6,58(s,1H)6,97-7.01(m,2H)7.03-7.09(m'3H).ESIm/z-542(M+Na),S20(M+H).11a一S^■^vxW^hho、、'S^"'ohOH1HNMR(600MtkMETHANOL-d4)sppm,.26(a6H)2.01(s,3H)2.恥-2.95(m,1H)3,21(t,"8.94Hz>1H)3,50(s,2H)3.52(时J-l0,55,8.94H;^)H)3.67J濕l!.46,Hz,1H)3.74-3.80(m,3H)3.88(d(l,J-,1.",3.67Hz>1H)4.24(4J-10.55Hz,1H)4.33(s,2H)6.55(s,1H>6.79((U=871Hz,2H)6.96.7,0'l(m,3H).ESIm/z-544(M十Na),522(M十H),47制剂实施例制备方法将药物(本发明化合物)与乳糖一水合物、结晶纤维素、羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素混合，用粉碎机粉碎该混合物。将粉碎的混合物用搅拌造粒机混合l分钟，然后，用水造粒4~8分钟。在70'C下干燥得到的造粒物40分钟。将造粒干燥粉末用500pm的筛过筛。将过筛后的造粒干燥粉末与硬脂酸镁用V型混合机以30rpm混合3分钟。用旋转式压片机将得到的压片用颗粒压缩成型，制成片剂，得到片剂重量为200mg，片径为8mm(圆形)的片剂。各种原料的用量如表2所示。表2药物含量100mg片刑的处方:l片中的含量:药物108.35mg乳糖一水合物38.65mg结晶纤维素22.00mg羧甲基纤维素钙20.00mg羟丙基纤维素10.00mg硬脂酸镁1.00nig魏OOmg试验例1(1)人SGLT1与人SGLT2的克隆和导入表达栽体由来源于人小肠的mRNA将人SGLT1序列(NM—000343)逆转录后扩增，导入pCMV-tag5A(Stratagene公司)。另外，人SGLT2序列(NM_003041)由来源于人肾的mRNA按照同样的方法配制，导入pcDNA3.1+hygro(Invitrogen公司)。确认各克隆的序列与报道的序列一致。(2)制作稳定表达人SGLT1和人SGLT2的CHO-kl细胞将人SGLT1和人SGLT2表达栽体用脂转染胺2000(Hpofectamine2000)(Invitrogen公司)转染至CH0-K1细胞。SGLT表达细胞在500ng/niL的浓度的遗传霉素(Geneticin)(SGLT1)或潮霉素B(HygromycinB)(SGLT2)存在下进行培养，选择耐性林，通过下述系统获得糖摄取比活性作为指标。(3)细胞的钠依赖性糖摄取抑制试验将稳定表达人SGLT1或人SGLT2的细胞用于钠依赖性葡萄糖摄取活性抑制试验。将预处理用緩沖液(M0mM氯化胆碱、2mMKCl、lmMCaCl2、lmMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4)200^iL加入到人SGLT1表达细胞中，或将该预处理用緩冲液2mL加入到人SGLT2表达细胞中，温育20分钟。除去预处理用緩冲液，加入含有试验化合物的摄取用緩冲液(含有["C]甲基a-D-吡喃葡糖苷的甲基a-D-吡喃葡糖苷(lmM)、145mMNaCl、2mMKCl、lmMCaCl2、lmMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4)75pL(SGLT1的场合)或200jaL(SGLT2的场合)，在37。C下进行摄取反应30分钟(SGLT1的场合)或1小时(SGLT2的场合)。反应后用洗涤用緩冲液(10mM曱基a-D-吡喃葡糖苷、140mM氯化胆碱、2mMKCl、lmMCaCl2、lmMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4)200fxL(SGLT1的场合)或2mL(SGLT2的场合)洗涤细胞2次，溶于0.2MNaOH溶液75pL(SGLT1的场合)或400)aL(SGLT2的场合)中。加入液体闪烁体(PerkinElmer公司)，充分混合后，用microBETA(SGLT1的场合)或液体闪烁计数器(SGLT2的场合)(BeckmanCoulter公司)测定放射活性。作为对照组，配制不含试验化合物的摄取用緩冲液。另外，作为基础摄取用緩冲液，配制含有氯化胆碱代替NaCl的摄取用緩冲液。计算ICso值时，使用适当的6种浓度的试验化合物，计算出相对于对照组的糖摄取量(100°/。)，糖摄取量50%被抑制的试验化合物浓度(ICso值)。试验结果如表3所示。表3实施例人SGLTI(nM>人SOLT2(nM)1"17222213353t474920996223287938试验例2链脲菌素糖尿病模型大鼠的血糖值上升抑制作用确认试验(1)糖尿病模型大鼠的制作将7周龄的SD/IGS大鼠(日本CharlesRiver抹式会社，雄性)断食约16小时后，在乙醚麻醉下尾静脉内给与链脲菌素(STZ)50mg/kg，制作糖尿病模型大鼠。同样在乙醚麻醉下，尾静脉内给与1.25mmol/L枸橼酸生理盐水lmL/kg，制作正常对照大鼠。给与STZ或1.25mmol/L枸橼酸生理盐水l周后(8周龄)，进行口服葡萄糖负荷试验。(2)口服葡萄糖负荷试验将大鼠断食约16小时后，对于给药组，口服给与0.5%羧甲基纤维素(CMC)水溶液中悬浊的药物(lmg/kg)，对于对照组，仅口服给与0.5。/。CMC水溶液。给药5分钟后，口服给与葡萄糖溶液(2g/kg)，在给药前(Otime)以及口服给药0.25、0.5、1、2小时后共计5个点取血。取血在乙醚麻醉下由大鼠眼窝静脉洞使用肝素涂覆采血管进行，离心分离后，分离血浆。血浆中葡萄糖浓度的定量使用葡萄糖CII-TestWako(和光純药株式会社)进行测定。对于血糖值上升抑制作用强度，作为由各给药组的0至1小时的血糖值使用梯形法计算出血糖值-时间曲线下面积(AUC)，减去basal,得到的血糖增加面积(厶AUC)表记，用相对于对照組的降低比例表示。结果如表4所示。50表4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>工业实用性按照本发明，可以期待提供含有通过抑制在小肠上皮表达的SGLT1(钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1)的活性，具有葡萄糖等的吸収抑制作用的C-苯基1-疏代山梨醇化合物作为有效成分的糖尿病的预防或治疗剂。而且，按照本发明，可以期待提供含有通过抑制SGLT1活性，还抑制在肾脏表达的SGLT2(钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2)的活性，除基于抑制SGLT1活性的作用以外，还同时具有基于抑制SGLT2活性的尿糖排泄作用的C-苯基1-硫代山梨醇化合物作为有效成分的糖尿病的预防或治疗剂。权利要求1.下式(I)表示的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或它们的水合物，化1式中，X是氢原子或C1-6烷基，Y是C1-6亚烷基或-O-(CH2)n-(n表示1至5的整数)，Z表示-CONHRA或-NHCONHRB(其中，Z表示-NHCONHRB时n不为1)，其中，RA是被选自羟基和-CONH2的1～3个基团取代的C1-6烷基，RB表示氢原子、或者被选自羟基和-CONH2的1～3个基团取代的C1-6烷基。2.如权利要求1所述的C-笨基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物，其中，Y是Cw亚烷基，RB是氢原子、或者被羟基取代的Cw烷基。3.钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)活性抑制剂，其特征在于，含有权利要求l或2中任一项所述的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物作为有效成分。4.钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)和钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)活性抑制剂，其特征在于，舍有权利要求1或2中任一项所述的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物作为有效成分。5.糖尿病的予防或治疗剂，其特征在于，含有权利要求1或2中任一项所述的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或者它们的水合物作为有效成分。全文摘要右式(I)表示的C-苯基1-硫代山梨醇化合物或其可药用盐或它们的水合物，作为抑制SGLT1活性，具有葡萄糖等的吸収抑制作用，或者抑制SGLT1和SGLT2两者的活性，除抑制葡萄糖等的吸収以外还具有尿糖排泄作用的糖尿病预防或治疗剂有用。[式中，X是氢原子或C_1-6烷基，Y是C_1-6亚烷基或-O-(CH₂)n-(n表示1至5的整数)，Z表示-CONHR^A或-NHCONHR^B(其中，Z表示-NHCONHR^B时n不为1)，其中，R^A是被选自羟基和-CONH₂的1～3个基团取代的C_1-6烷基，R^B表示氢原子、或者被选自羟基和-CONH₂的1～3个基团取代的C_1-6烷基。]文档编号C07D335/02GK101479254SQ20078002425公开日2009年7月8日申请日期2007年6月28日优先权日2006年6月29日发明者大井隆宏,小桥阳平,柿沼浩行,桥本优子,高桥仁美申请人:大正制药株式会社